KR20120087131A - ２?［（３，５?디플루오로?３′?메톡시?１，１′?바이페닐?4?일）아미노］니코틴산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 제공하는 단계,
b) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 제조하고 단리시키는 단계, 및
c) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.

Description

２?［（３，５?디플루오로?３′?메톡시?１，１′?바이페닐?4?일）아미노］니코틴산의 제조 방법{PROCESS FOR MANUFACTURING 2-[(3,5-DIFLUORO-3'-METHOXY-1,1'-BIPHENYL-4-YL)AMINO]NICOTINIC ACID}
본 발명은 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 제조 방법이 국제 특허 출원 WO 2008/077639 A1 에 기술되어 있다:
Figure pct00001
일반적으로, 약학 물질 중에 존재하는 불순물은 약학 물질과 연계된 조절적 제약으로 인해 감소되어야 하거나 가능한 경우 제거되어야만 하는 것으로 공지되어 있다.
특히, European Medicines Agency (EMEA) 로부터 금속 촉매 또는 금속 시약의 잔류에 대한 한계치 설명서의 가이드라인에서, 상기 약학 물질의 제조를 위한 합성 공정에서 특정 금속 촉매 또는 금속 시약의 사용으로 인해 약학 물질 중에서 존재하는 금속 잔기에 대한 농도 한계가 수립되어 있다.
또한, European Medicines Agency (EMEA) 로부터 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 의 유전자독성 불순물 한계치의 가이드라인에서, 약물 물질에서 유전자독성 불순물의 농도 한계를 설정해 놓고 있다. 약학 물질에서 자주 잔류하는 불순물 중 몇몇은, 이들이 유전자독성물 및/또는 발암성물질 (예를 들어, 알킬화제) 로서 공지되어 있거나 이들이 유전자독성 면에서 "변경 구조"를 나타내는 물질이기 때문에 잠재적인 유전자독성물 (시약, 중간체 또는 부산물) 이다 (Judson P, J Toxicol Sci , 2002, 27(4), 278).
WO 2008/077639 A1 는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 2 단계 제조 방법을 기술하고 있다:
Figure pct00002
본 발명자들은, 반응 조건을 적절하게 선택함으로써, 특히 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리함으로써, WO 2008/077639 A1 에 기술된 방법을 최적화하여, 반응 수율을 유지하거나 증가시키면서, 금속-계 촉매로부터 금속 잔류물일 수 있는 불순물, 유전자독성으로 의심되는 반응 공정의 부산물 또는 반응하지 않은 중간체의 함량을 감소시킬 수 있음을 예상치 못하게 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산 사이의 커플링 반응에 대해 Pd/C 촉매를 사용함으로써, 전체적인 반응의 수율이 WO 2008/077639 에 기술된 방법과 비교시 현저히 증가될 수 있음을 예상치 못하게 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태는, 하기 단계를 포함하는, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법을 제공하는 것이다:
a) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 제공하는 단계,
b) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 제조하고 단리시키는 단계, 및
c) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.
본 발명의 추가의 양태는, 하기 단계를 포함하는, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법을 제공하는 것이다:
i) Pd/C 촉매의 존재 하에 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계, 및
ii) 단계 i) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.
본 발명의 추가의 양태는 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
[식 중,
X- 는 무기산 또는 유기산의 음이온임].
전형적으로, 단계 a) 에서, 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민은, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시킴으로써 수득된다. 상기 공정의 단계 a) 는 전형적으로 할로아렌과 아릴보론산의 커플링 반응에 상응하고 WO 2008/077639 A1 에 기술된 바와 같이 또는 스즈키 (Suzuki) 반응 조건 하에서 수행될 수 있다 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem . Rev . 1995, 95, 2475). 전형적으로 상기 반응은, 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메톡시에탄 (DME) 중에서, 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에 70 내지 140℃ 의 온도에서 디클로로메탄과 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐 (II) 과의 착물 (1:1), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 에 의해 촉매된다.
바람직한 구현예에서, 단계 a) (즉, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계) 는 탄소 상에 지지된 불균질 팔라듐 촉매 (Pd/C 촉매) 에 의해 촉매된다. 전형적으로, 상기 Pd/C 촉매에서, 팔라듐 대 탄소의 몰비는 0.5 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 15% 의 범위이다. 전형적으로, Pd/C 촉매는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 수용액 중에서 현탁 적용된다. Pd/C 촉매는 전형적으로 기제의 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%의 양으로 적재된다.
단계 a) 가 Pd/C 촉매에 의해 촉매되는 경우, 극성 용매 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 글리세롤이 반응 매질 중에서 존재할 수 있다. 특히 바람직한 용매는 에탄올이다.
전형적으로, 단계 a) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민은, 단계 b) 를 수행하기 전에, 즉, 아미늄 염 (즉, 비-4차 암모늄 염) 의 형성 전에 표준 정제 기술을 사용하여 단리되고 정제된다. 표준 정제 기술은 문헌 [Purification of Laboratory Chemicals, third edition, 1988, Ed. Pergamon Press] 에 기술되어 있고, 용매 중에서 산-염기 추출 및 상기 용매의 후속적 증류를 포함한다.
단계 b) 로부터의 아미늄 염은 전형적으로, 무기산 또는 유기산을 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민과 혼합함으로써, 바람직하게는 상기 산을 C5-C8 알칸, C1-C8 할로알칸, 알코올, 에스테르, 에테르, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 용액 또는 현탁액과 혼합함으로써 형성된다.
본 발명에 따르면, 용어 무기산 (mineral acid) 은 무기 광물 (inorganic mineral) 로부터 화학 반응에 의해 유래된 산을 지칭한다. 바람직한 무기산은 브롬화수소산, 염산, 불화수소산, 질산, 인산, 황산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 용어 유기산은 산성 특성을 갖는 유기 화합물을 지칭한다. 바람직한 유기산은 사이클람산, 에탄-1,2-디술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 티오시안산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 4-클로로 벤젠술폰산, 4-브로모 벤젠술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 산은 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 산은 염산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 산 (무기 또는 유기) 은 수용액 형태이다. 전형적으로, 상기 수용액의 농도는 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 범위이다.
바람직한 용매는 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 클로로메탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 글리콜 아세테이트, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
하나의 구현예에서, 단계 b) 로부터의 아미늄 염은, 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 수용액 형태로 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민과 혼합함으로써 형성된다.
또다른 구현예에서 단계 b) 로부터의 아미늄 염은, 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을, 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 수용액 형태로, n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 용액 또는 현탁액과 혼합함으로써 형성된다.
바람직한 구현예에서, 단계 b) 로부터의 용매 부피 (ℓ) 대 단계 a) 로부터의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 질량 (Kg) 의 비는 2:1 내지 50:1, 바람직하게는 4:1 내지 25:1, 보다 바람직하게는 5:1 내지 18:1, 심지어 보다 바람직하게는 6:1 내지 9:1 범위이다. 이러한 비는 수율과 불순물 사이의 최적조건을 나타낸다. 보다 높은 용매 함량은 결정화 수율을 감소시키는 반면, 보다 낮은 용매 함량은 불순물의 양, 특히 팔라듐 함량을 증가시킨다.
전형적으로, 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염은 여과에 의해 단리되고 단계 c) 를 수행하기 전에 적절한 용매로 세척된다. 바람직하게는, 상기 용매는 단계 b) 에 사용되는 용매에 상응한다.
전형적으로, 단계 c) 는 하기 단계 c1) 또는 c2) 중 하나를 포함한다:
c1) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계, 또는
c2) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 가수분해하여 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하고, 이에 따라 수득된 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계.
하나의 구현예에서 (단계 c1), 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 건조시키거나 반건조시켜 용매를 제거하거나 부분적으로 제거한 다음, 2-클로로니코틴산과 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득한다.
또다른 구현예에서 (단계 c2), 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을, 임의로 건조시키거나 반건조시켜 용매를 제거하거나 부분적으로 제거한다. 그 후, 상기 아미늄 염을 물의 존재 하에 익히 공지되어 있는 반응 조건 하에서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민으로 가수분해하고, 최종적으로, 아민 형태의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 2-클로로니코틴산과 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득한다.
본 발명에 따르면, 단계 c1) 또는 c2) 는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 용매는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디옥산, 1,3-디옥산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 용매는 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 용매는 에탄올이다.
하나의 구현예에서, 단계 c2) 는 바람직하게는 아미늄 염의 가수분해 반응에 의해 수득되는 아민 형태로 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 단리하지 않고, 물 중에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계 c1) 또는 c2) 중에서, 무기산 또는 유기산이 반응 혼합물에 첨가되는 것이 바람직하다.
그러나, 단계 c2) 가 물 중에서 일어날 때, 무기산 또는 유기산은 반응 혼합물에 임의로 첨가될 수 있다.
단계 c1) 또는 c2) 에서 사용되는 바람직한 무기산은 브롬화수소산, 염산, 불화수소산, 질산, 인산, 황산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 유기산은 사이클람산, 에탄-1,2-디술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 티오시안산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 4-클로로 벤젠술폰산, 4-브로모 벤젠술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 산은 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 산은 염산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 산 (무기 또는 유기) 은 수용액 형태이다. 전형적으로, 상기 수용액의 농도는 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 7 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 8 내지 20 중량% 범위이다.
바람직한 구현예에서, 용매 대 산의 부피 비는 1:5 내지 1:15, 바람직하게는 1:2 내지 1:10, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5 범위이다.
전형적으로, 단계 c1) 또는 c2) 에서 수득되는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산은 표준 정제 기술, 예컨대 용매의 증류, 여과, 추출 및/또는 용제처리를 사용하여 추가로 정제된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계,
b) 단계 a) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리시키는 단계, 및
c1) 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계, 또는
c2) 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 가수분해하여 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하고 이에 따라 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계.
바람직한 구현예에서, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계,
b) n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 용액 또는 현탁액과 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 혼합함으로써, 단계 a) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리시키는 단계,
c1) 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계.
본 발명에 따르면, 단계 c1) 에서 무기산 또는 유기산이 반응 혼합물에 첨가되는 것이 바람직하다.
바람직한 무기산은 브롬화수소산, 염산, 불화수소산, 질산, 인산, 황산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 유기산은 사이클람산, 에탄-1,2-디술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 티오시안산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 4-클로로 벤젠술폰산, 4-브로모 벤젠술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 산은 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 산은 염산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 산 (무기 또는 유기) 은 수용액 형태이다. 전형적으로, 상기 수용액의 농도는 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 7 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 8 내지 20 중량% 범위이다.
본 발명에 따르면, 단계 c1) 는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 일어나는 것이 바람직하다.
바람직한 용매는 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 클로로메탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 글리콜 아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a1) 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계,
a2) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 정제하는 단계,
b) 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 용액 또는 현탁액과 혼합함으로써, 단계 a2) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리시키는 단계,
c1) 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시켜 용매 또는 용매 혼합물 중에서 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하고 무기산 또는 유기산을 반응 혼합물에 첨가하는 단계,
d) 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 정제하는 단계.
전형적으로, 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 (단계 a2) 및 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 (단계 d) 은 표준 정제 기술, 예컨대 적합한 용매 중에서의 산-염기 추출을 사용하여 정제된다. 또한, 상기 용매의 후속 증류가 필요에 따라 수행될 수 있다.
증류라는 용어는 비등 액체 혼합물 중에서 이들의 휘발물 중에서의 차이에 기초한 혼합물 분리 방법을 지칭한다. 전형적으로, 증류는 용매를 제거하는데 사용된다.
산-염기 추출이라는 용어는 이들의 화학적 특성에 기초하여 혼합물로부터 산 및 염기를 정제하기 위해 순차적인 액체-액체 추출물을 사용하는 과정을 지칭한다. 통상적으로, 혼합물을 적합한 용매 중에서 용해시키고 분별 깔때기에 붓는다. 산 또는 염기 수용액을 첨가하고, 관심 화합물을 이의 요구되는 형태로 만들기 위해 수성 상의 pH 를 조절한다. 진탕 및 상 분리 후, 관심 화합물을 함유하는 상을 수집한다. 이어서, 이 과정을 반대 pH 범위에서 이러한 상으로 반복한다. 단계의 순서는 중요하지 않고 분리를 증가시키기 위해 공정을 반복할 수 있다.
전형적으로, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 또는 이의 혼합물은 pH 를 알칼리성 상태로 맞추기 위해 사용된다. 본 발명에 따르면, 바람직한 염기는 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 암모니아 또는 이의 혼합물이다. 염기 (또는 염기 혼합물) 은 수용액 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 수용액의 농도는 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 30 중량% 범위이다.
전형적으로, 시트르산, 인산, 염산, 질산, 황산 또는 이의 혼합물이 pH 를 산성 상태로 맞추기 위해 사용된다. 본 발명에 따르면, 바람직한 산은 염산, 인산, 황산 또는 이의 혼합물이다. 산 (또는 산의 혼합물) 은 수용액 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 수용액의 농도는 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 범위이다.
전형적으로, 산-염기 추출에서 사용하는데 적합한 용매는 물 중에서 비-혼화성인 용매, 예컨대 예컨대, 펜탄, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄, n-옥탄, 클로로메탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 글리콜 아세테이트 및 방향족 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 클로로벤젠, p-자일렌, m-자일렌, o-자일렌, 스티렌, 이소프로필벤젠, n-프로필벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, tert-부틸벤젠, s-부틸벤젠, 이소부틸벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, n-부틸벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디이소프로필벤젠, 1,4-디이소프로필벤젠, 2-니트로톨루엔, 3-니트로톨루엔, 4-니트로톨루엔 및 이의 혼합물이다. 바람직한 용매는 n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 2-니트로톨루엔, 3-니트로톨루엔, 4-니트로톨루엔 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민 (단계 a2) 은, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 암모니아 및 이의 혼합물로부터 선택되는 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 30 중량%의 염기 수용액을 사용하여 산-염기 추출한 후 용매를 증류함으로써 정제된다.
바람직한 구현예에서, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 (단계 d) 은 n-헥산, 시클로헥산, p-자일렌, m-자일렌, o-자일렌, 톨루엔, 2-니트로톨루엔, 3-니트로톨루엔, 4-니트로톨루엔 및 이의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 암모니아 및 이의 혼합물로부터 선택되는 염기의 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 30 중량% 수용액을 사용하여 산-염기 추출한 다음; 염산, 인산, 황산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 산의 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 수용액을 사용하여 침전시킴으로써 정제된다.
또다른 바람직한 구현예에서, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산은, 30 내지 210℃의 비점을 갖는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 후속적인 용제처리 (단계 e) 에 의해 추가로 정제된다.
용제처리라는 용어는 물 또는 몇몇 다른 용매 중에서 용해시킴으로써 불용성 물질로부터 용해물을 분리시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 구현예에서, 용제처리 단계 (e) 에서, 30 내지 210 ℃ 의 비점을 갖는 용매 또는 용매 혼합물은 케톤, 에테르 (시클릭 에테르 포함), C5-C8 알칸 (C5-C8 시클로알칸 포함) 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기는 용제처리를 수행하는데 사용될 수 있는 용매의 몇몇 예이다: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소부틸 케톤 (MIK), 페닐 에틸 케톤, 시클로펜타논, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸테트라히드로푸란, 에틸테트라히드로푸란, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올 및 tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올). 바람직한 용매는 아세톤, n-헥산 또는 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 용매는 아세톤이다.
본 발명의 방법의 단계 (i) 은 탄소 상에 지지된 불균질 팔라듐 촉매 (Pd/C 촉매) 에 의해 촉매된다. 전형적으로, 상기 Pd/C 촉매에서, 팔라듐 대 탄소의 몰비는 0.5 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 15% 범위이다. 전형적으로, Pd/C 촉매는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 수용액 중에서 현탁 적용된다. Pd/C 촉매는 전형적으로 기제의 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량% 범위의 양으로 적재된다. 극성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 글리세롤은 전형적으로 반응 매질 중에서 존재한다. 특히 바람직한 용매는 에탄올이다.
본 발명의 방법의 단계 (ii) 는 전형적으로 상기 정의된 바와 같은 단계 b) 및 c) 를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법의 단계 (ii) 는 전형적으로 하기 단계를 포함한다:
b) 단계 a) 에서 제공된 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리시키는 단계, 및
c) 단계 b) 에서 수득된 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.
단계 b) 및 c) 의 바람직한 구현예는 상기 정의된다.
본 발명의 화합물에서, X- 는 전형적으로 상기 기술된 무기산 또는 유기산의 음이온이다. X- 는 바람직하게는 Cl- 이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 예시적 방법을 나타내나, 이로써 본 발명의 범주를 한정하고자 함이 아니다.
실시예
실시예 1
1) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 제조 (단계 a)
10 kg의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (48.08 mol) 및 67ℓ의 톨루엔을 질소 분위기 하에서 반응기에 충전하고 완전히 용해될 때까지 20℃ 에서 교반하였다. 1.67 kg의 Pd(PPh3)4 (1.44 mol) 를 충전하고 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 48ℓ의 Na2CO3 20 중량% 수용액을 충전한 후 메탄올 (32 ℓ) 중의 3-메톡시보론산 (8.77 kg, 57.7 mol) 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 72℃ 에서 가열하고, 이어서 20℃ 로 냉각시켰다.
2) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 정제
2.1. 123ℓ의 Na2CO3 10% 수용액, 1.5ℓ의 암모니아 25 중량% 수용액 및 2.0 kg의 여과 수지 (Dicalite) 의 용액을 반응기에 충전하고 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 액이 맑아질 때까지 (35분) 필터를 통해 재순환시키고 반응기에 충전하였다. 60ℓ의 이소프로필 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하고 상 (A1+O1) 을 분리시켰다. 수성 상 (A1) 을 상이한 반응기로 이동시키고 60ℓ의 이소프로필 아세테이트를 충전하였다. 혼합물을 교반하고 상 (A2+O2) 을 분리시켰다. 둘 모두의 유기 상 (O1+O2) 을 반응기에 충전하고 108ℓ의 Na2CO3 10 중량% 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 상 (A3+O3) 을 분리시켰다. 유기 상 (O3) 을 108ℓ의 Na2CO3 10 중량% 수용액으로 교반하고 상 (A4+O4) 을 분리시켰다. 유기 상 (O4) 을 100ℓ 탈염수로 교반하고 상 (A5+O5) 을 분리시켰다. 유기 상 (O5) 을 필터 중에서 여과 수지 (Dicalite) 상에서 여과하고 반응기에 충전하였다.
2.2. 증류: 유기 상 (O5) 을 감압 (대략 750 mm Hg) 하에서 2 시간 동안 증류하면서 증류되는 혼합물을 65℃ 미만의 온도에서 유지하였다.
3) 아미늄 염의 제조 (단계 b)
증류 잔류물을 100ℓ의 이소프로필 아세테이트 중에서 용해시키고, 혼합물을 0-5℃ 로 냉각하고 4.2ℓ의 35 중량% HCl 수용액을 pH 가 2 미만일 때까지 적가하였다. 진한 갈색 용액으로부터 백색 고체로서 아미늄 염을 침전시켰다. 슬러리를 0-5℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 50ℓ의 미리 냉각된 이소프로필 아세테이트로 2 회 세척하였다. 케이크를 감압 하에서 건조시켰다. 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아미늄 클로라이드를 베이지색 고체로서 단리시켰다. 습윤-케이크의 중량은 13.83 kg 이었고, 10.25 kg의 건조 생성물 (37.73 mol) 과 등가이고 이는 78.5% 수율에 상응한다.
4) 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 (단계 c1)
습윤 케이크로서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아미늄 클로라이드 (10.25 kg (건조), 37.73 mol 에 등가) 및 30ℓ의 96% 에탄올을 반응기에 충전하고 20℃ 에서 강하게 교반하였다 (150 rpm). 그 후, 하기 물질을 충전하였다: 100ℓ의 HCl 10 중량% 수용액, 3.5 kg의 p-톨루엔술폰산 (18.4 mol) 및 11.6 kg의 2-클로로니코틴산 (73.6 mol). 슬러리를 강한 교반 하에서 환류 가열하였다 (90-95℃). 반응 8 시간 후, 2.9 kg의 2-클로로니코틴산 (18.4 mol) 을 충전하고 혼합물을 추가의 8 시간 동안 교반하였다.
증류 온도가 100℃ 에 도달할 때까지 반응물을 증류시켜, 모든 에탄올이 제거된 것을 확실히 하였다. 에탄올의 완전한 증류 후, 150ℓ의 탈염수를 첨가하고, 혼합물을 95℃ 로 가열하고 고온 슬러리를 폐쇄 필터 중에서 95℃ 에서 여과시켰다. 케이크를 고온수로 2 회 세척하였다 (2×100ℓ).
5) 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 정제
5.1. 80ℓ의 NaOH 4 중량% 수용액 및 15℃ 로 미리 냉각된 50ℓ의 톨루엔의 혼합물을 케이크가 완전히 용해될 때까지 필터를 통해 재순환시키고 반응기에 충전하였다. 층을 분리시켰다 (A1+O1). 수성 상 (A1) 을 50ℓ의 톨루엔으로 교반하고 층을 분리시키고 (A2+O2), 수성 상 (A2) 을 여과 수지 (Dicalite) 상에서 여과시키고 반응기에 충전하였다. 필터를 10ℓ의 NaOH 4 중량% 수용액, 및 15ℓ의 탈염수로 세척하고 둘 모두의 여과물을 수성 상 A2 를 함유하는 반응기에 충전하였다.
수성 상 A2 를 0-5℃ 로 냉각하고 35 중량% 수용액 형태로 HCl 을 첨가하면서 혼합물의 pH 가 1 이 될 때까지 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 케이크를 미리 냉각된 탈염수로 3 회 세척하였다 (3×100ℓ).
5.2. 고체를 80ℓ 아세톤 중에서 현탁시키고, 30 분 동안 환류하고, 혼합물을 0-5℃ 로 냉각시켰다. 1 시간 후, 슬러리를 여과하고 케이크를 미리 냉각된 아세톤 (2×10ℓ) 으로 2 회 세척하였다.
케이크를 중량이 일정해질 때까지 감압 하에 60℃ 에서 건조시키고 0.8 mm 체를 사용하여 1600 rpm 에서 분쇄하였다.
2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 백색 고체로서 단리시켜 66.2% 수율에 상응하는 8.9 kg (24.98 mol) 을 수득하였다.
실시예 2
1) Pd/C 촉매를 사용하는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 제조 (단계 a)
100 g의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (0.481 mol) 을 질소 분위기 하에서 750 ㎖의 96% 에탄올 중에서 용해시키고 20℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 38.85 g (18 mmol, 3.75% mol) 의 Pd/C 50 중량% (습윤) 를 첨가하고 이어서 1.25ℓ의 20 중량% Na2CO3 수용액을 첨가하면서, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 최종적으로, 87.67 g (0.577 mmol, 1.2 당량) 의 3-메톡시보론산을 첨가하고 반응물을 8 시간 동안 60℃ 로 가열하고 이어서 20℃ 로 냉각시켰다.
2) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 정제
2.1. 600 ㎖의 이소프로필 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반하고 상 (A1+O1) 을 분리시켰다. 수성 상 (A1) 을 600 ㎖의 이소프로필 아세테이트로 10 분 동안 교반하고 상 (A2+O2) 을 분리시켰다. 둘 모두의 유기 상 (O1+O2) 을 600 ㎖ 탈염수로 교반하고 상 (A3+O3) 을 분리시켰다. 유기 상 (O3) 을 필터 중에서 여과 수지 (Dicalite) 상에서 여과시켰다.
2.2. 증류: 유기 상 (O3) 을 감압 (대략 750 mm Hg) 하에서 증류하면서 증류되는 혼합물의 온도를 65℃ 미만으로 유지하여 진한 색의 오일 잔류물을 수득하였다.
3) 아미늄 염의 제조 (단계 b)
증류 잔류물을 800ℓ의 이소프로필 아세테이트 (8 vol/w) 중에서 용해시키고, 혼합물을 0-5℃ 로 냉각하고 50 ㎖의 HCl 35 중량% 수용액을, pH 가 2 미만이 될때까지 적가하였다. 진한 갈색 용액으로부터 백색 고체로서 아미늄 염을 침전시켰다. 슬러리를 2 시간 동안 0-5℃ 에서 교반하고, 여과하고 케이크를 50 ㎖의 미리 냉각된 이소프로필 아세테이트로 2 회 세척하였다. 케이크를 감압 하에서 건조시키고 감압 (대략 750 mm Hg) 하에서 60℃ 에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 총 117 g (0.431 mmol, 89% 수율) 의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아미늄 클로라이드를 베이지색 고체로서 단리시켰다.
4) 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 (단계 c1)
실시예 1 에 기술된 실험 절차를 따랐다.
5) 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 정제
케이크를 아세톤 중에서 현탁하였다. 고체를 650 ㎖ 아세톤 중에서 현탁하고, 30 분 동안 환류하고 혼합물을 0-5℃ 로 냉각시켰다. 1 시간 후, 슬러리를 여과하고 케이크를 미리 냉각된 아세톤으로 2 회 세척하였다 (2×65 ㎖).
2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 백색 고체로서 단리시켜 75% 전체 수율에 상응하는 129 g (0.362 mol, 84% 수율) 을 수득하였다.
비교예 1
WO 2008/077639 A1 에 기술된 공정에 따라 33.44 g의 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하고 (53.4% 수율에 상응) 정제하였다.
실시예 1 및 2 (본 발명에 따름) 및 비교예 1 (C1) 에서 수득되는 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 팔라듐 함량 및 총 불순물의 함량을 표 1 에 나타냈다. 상기 불순물을, 고성능 액체 크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatograph; HPLC) 및/또는 모세관 전기영동 (Capillary electrophoresis; CE) 에 의해 측정하였다. 추가로, 반응 수율을 또한 나타냈다.
표 1 - 상이한 공정에서의 불순물 함량 및 반응 수율
Figure pct00004
1 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 총 중량에 대한 중량%
실험 결과로부터, 본 발명에 따른 방법이, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산 중의 불순물 함량을 감소시키는 반면, 반응 수율을 증가시키는 것으로 결론 지을 수 있다. 이러한 불순물의 감소는 Pd 함량의 경우 특히 명백하다.
또한, 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하기 위한 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 3-메톡시페닐보론산 사이의 커플링 단계가 Pd/C 촉매에 의해 촉매되는 경우, 반응 수율이 추가로 증가한다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 포함하는, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법:
    a) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 제공하는 단계,
    b) 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 제조하고 단리시키는 단계, 및
    c) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시킴으로써, 단계 a) 에서 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 c) 가 하기 단계를 포함하는 방법:
    c1) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계, 또는
    c2) 단계 b) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 가수분해하여 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하고 이에 따라 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, C5-C8 알칸, C1-C8 할로알칸, 알코올, 에스테르 및 에테르, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서, 무기산 또는 유기산을 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 용액 또는 현탁액과 혼합함으로써, 단계 b) 에서의 아미늄 염을 형성시키는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    - 무기산이 브롬화수소산, 염산, 불화수소산, 질산, 인산, 황산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    - 유기산이 사이클람산, 에탄-1,2-디술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 티오시안산, 포름산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 4-클로로 벤젠술폰산, 4-브로모 벤젠술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
    - 용매가 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 클로로메탄, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 글리콜 아세테이트, 물 및 이의 혼합물, 바람직하게는 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 에서의 용매의 부피 대 단계 a) 로부터의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린의 질량의 비가 2:1 내지 50:1, 바람직하게는 5:1 내지 25:1 의 범위인 방법.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c1) 또는 c2) 가 용매 또는 용매 혼합물 중에서 일어나는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 용매가 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, tert-펜틸 알코올 (tert-아밀 알코올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디옥산, 1,3-디옥산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c1) 또는 c2) 에서, 제 4 항 또는 제 5 항에서 정의된 바와 같은 무기산 또는 제 4 항 또는 제 5 항에서 정의된 바와 같은 유기산을 반응 혼합물에 첨가하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 산을 수용액 형태로 첨가하고/하거나; 용매 대 산의 부피 비가 1:5 내지 1:15, 바람직하게는 1:2 내지 1:10 의 범위인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계,
    b) n-헥산, 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 염산, 질산, 인산, 황산, p-톨루엔술폰산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 용액 또는 현탁액과 혼합함으로써, 단계 a) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 형성시키고 단리시키는 단계, 및
    c1) 단계 b) 로부터의 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민의 아미늄 염을 2-클로로니코틴산과 반응시키는 단계.
  12. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 가 Pd/C 촉매에 의해 촉매되는 방법.
  13. 하기 단계를 포함하는, 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산의 제조 방법:
    i) Pd/C 촉매의 존재 하에 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린을 3-메톡시페닐보론산과 반응시켜 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 수득하는 단계; 및
    ii) 단계 i) 에서 수득되는 3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-아민을 추가로 반응시켜 2-[(3,5-디플루오로-3'-메톡시-1,1'-바이페닐-4-일)아미노]니코틴산을 수득하는 단계.
  14. 제 13 항에 있어서, 단계 ii) 가 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 단계 b) 및 c) 를 포함하는 방법.
  15. 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00005

    [식 중,
    X- 는 무기산 또는 유기산의 음이온임].
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
JP7343373B2 (ja) * 2019-12-02 2023-09-12 花王株式会社 香料組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090090352A (ko) * 2006-12-22 2009-08-25 알미랄 에스.에이. Ｄｈｏｄｈ 억제제로서의 아미노 니코틴 및 이소니코틴산 유도체

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ310990A (en) 1995-06-21 2000-03-27 Asta Medica Ag Pharmaceutical powder cartridge, with an integrated metering slide, and inhaler therefor
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
PL352430A1 (en) 1999-06-10 2003-08-25 Warner Lambert Co Method of inhibiting agreggation of amyloid proteins and visualising amyloid deposits
DE60226855D1 (de) 2001-04-05 2008-07-10 Aventis Pharma Inc Verwendung von (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-ensäure-(4'-trifluoromethylphenyl)-amid zur behandlung der multiplen sklerose
PE20030120A1 (es) 2001-06-19 2003-02-12 Merck & Co Inc Sal amina de un antagonista de receptor de integrin
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
CN1630642A (zh) * 2002-02-13 2005-06-22 葛兰素集团有限公司 苯磺酰胺衍生物
US20070135488A1 (en) * 2002-04-13 2007-06-14 Chung You S Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
PE20040844A1 (es) * 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP1581478A1 (en) 2002-12-23 2005-10-05 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US20070219224A1 (en) 2004-05-21 2007-09-20 Uab Research Foundation, The Compositions and Methods Relating to Pyrimidine Synthesis Inhibitors
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
WO2006044741A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating inflammatory bowel disease
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
CN1696100B (zh) * 2005-06-01 2010-11-24 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法
ATE508108T1 (de) 2007-02-06 2011-05-15 Chelsea Therapeutics Inc Neue verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
UY31272A1 (es) 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate
EP2210615A1 (en) 2009-01-21 2010-07-28 Almirall, S.A. Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors
EP2239256A1 (en) 2009-03-13 2010-10-13 Almirall, S.A. Sodium salt of 5-cyclopropyl-2-{[2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-yl]amino}benzoic acid as DHODH inhibitor
EP2230232A1 (en) 2009-03-13 2010-09-22 Almirall, S.A. Addition salts of tromethamine with azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as DHODH inhibitors
EP2228367A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 Almirall, S.A. Addition salts of amines containing hydroxyl and/or carboxylic groups with amino nicotinic acid derivatives as DHODH inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090090352A (ko) * 2006-12-22 2009-08-25 알미랄 에스.에이. Ｄｈｏｄｈ 억제제로서의 아미노 니코틴 및 이소니코틴산 유도체

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Publication number Publication date
PT2488497E (pt) 2014-05-28
AU2010306098A1 (en) 2012-03-15
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WO2011045059A1 (en) 2011-04-21
CA2776328A1 (en) 2011-04-21
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