RU2182903C2 - Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты - Google Patents
Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2182903C2 RU2182903C2 RU2000122637/04A RU2000122637A RU2182903C2 RU 2182903 C2 RU2182903 C2 RU 2182903C2 RU 2000122637/04 A RU2000122637/04 A RU 2000122637/04A RU 2000122637 A RU2000122637 A RU 2000122637A RU 2182903 C2 RU2182903 C2 RU 2182903C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nicotinic acid
- diethylamine
- solvent
- solution
- synthesis
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диэтиламида никотиновой кислоты, который может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Кордиамин". Описывается способ получения диэтиламида никотиновой кислоты, включающий конденсацию никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора, при этом реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор диэтиламина и никотиновой кислоты добавляют к кипящему раствору хлорокиси фосфора в том же растворителе. Технический результат - уменьшение себестоимости продукта за счет повышения выхода, снижения расхода растворителя, упрощения процесса. 1 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Кордиамин".
Известен одностадийный каталитический метод синтеза диэтиламида никотиновой кислоты (ДЭАНК), заключающийся в пропускании смеси никотиновой кислоты с диэтиламином над водоотнимающим катализатором (например, силикагель) при температурах 250-300oС (А.с. СССР 218185). Недостатками этого метода являются: образование ряда побочных продуктов за счет реакции диспропорционирования диэтиламина и декарбоксилирования никотиновой кислоты, что приводит к увеличению расходных коэффициентов основного сырья и низкому выходу целевого продукта (75-77%); необходимость высоких температур. Следствием указанных недостатков является непригодность данного способа для промышленного использования.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является известный способ конденсации никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора (Пат. Польши 43588 и 125222).
Согласно этому способу к 900 мл толуола добавляют 123 г (0,69 моль) никотиновой кислоты, отгоняют около 300 мл толуола с целью обезвоживания смеси, затем после охлаждения до 20-25oС через обратный холодильник прикапывают 88 г (1,2 моль) диэтиламина, растворенного в 70 мл безводного толуола, далее к содержимому реактора прикапывают при температуре 25-40oС 76 г (0,5 моль) хлорокиси фосфора, нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре (100-110oС) 10 часов.
По окончании процесса конденсации реакционную массу охлаждают до 20oС, добавляют 100 мл воды и соды до щелочной реакции по фенолфталеину. Полученный продукт экстрагируют толуолом, отделяют от водного слоя, растворитель отгоняют. После охлаждения очищают водным раствором перекиси водорода и активированным углем, фильтруют, удаляют растворитель. ДЭАНК доводят до рН 6,0-6,8 с помощью серной кислоты и перегоняют под вакуумом. Выход: 85-87%.
Этот способ позволяет повысить выход целевого продукта до 85-87%, что, однако, недостаточно для эффективного промышленного использования. С этой точки зрения существенным недостатком также является большой расход растворителя.
В рамках данной заявки решается проблема уменьшения себестоимости продукта за счет повышения выхода, снижения расхода растворителя, упрощения процесса (исключена операция азеотропной отгонки толуола с целью обезвоживания смеси), практически количественной регенерации растворителя, что позволяет на этой основе разработать более эффективный промышленный способ производства диэтиламида никотиновой кислоты.
Эта задача решается тем, что реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор никотината диэтиламина в растворителе, полученный путем добавления диэтиламина в раствор никотиновой кислоты в растворителе, прикапывают к кипящему раствору хлорокиси фосфора в растворителе. В качестве растворителя используются алкилароматические растворители, в т.ч. толуол, ксилолы.
Указанные приемы позволяют повысить выход целевого продукта даже при выделении продукта простым разделением водного и органического слоев до 91,5%, а при дополнительной экстракции водного слоя растворителем - до 93,0%; исключить операцию азеотропной отгонки растворителя; существенно снизить расход растворителя (в 2,5 раза).
Синтез диэтиламида никотиновой кислоты можно представить следующими уравнениями:
1. С5Н5N-СООН+NН(С2Н5)2-->С5Н5N-СООН•NН(С2Н5)2
2. 3C5H5N-COOH•NH(C2H5)2+РОСl3--> 3C5H5N-CON(C2H5)2•HCl+Н3РO4
3. 3C5H5N-CON(C2H5)2•HCl+Н3РO4+КОН--> С5Н5N-СОN(С2Н5)2+KCl+К3РO4
Пример 1.
1. С5Н5N-СООН+NН(С2Н5)2-->С5Н5N-СООН•NН(С2Н5)2
2. 3C5H5N-COOH•NH(C2H5)2+РОСl3--> 3C5H5N-CON(C2H5)2•HCl+Н3РO4
3. 3C5H5N-CON(C2H5)2•HCl+Н3РO4+КОН--> С5Н5N-СОN(С2Н5)2+KCl+К3РO4
Пример 1.
В колбу с мешалкой загружают 43,52 г (0,35 моль) никотиновой кислоты и 70 мл (0,66 моль) толуола и при перемешивании добавляют 28,44 г (0,385 моль) диэтиламина. Перемешивание продолжают до полного растворения никотиновой кислоты. Полученный раствор переносят в капельную воронку.
В стеклянный реактор емкостью 500 мл, снабженный холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой с раствором никотината диэтиламина, загружают 27,10 г (0,175 моль) хлорокиси фосфора и 60 мл (0,56 моль) толуола. Раствор нагревают до кипения и начинают приливать раствор никотината диэтиламина из капельной воронки в течение 2,5-3 часов, затем реакционную массу перемешивают при кипении до завершения реакции. После этого реакционную массу охлаждают до 70oС и при перемешивании добавляют 27 г (1,5 моль) воды и продолжают охлаждение до 20-25oС. При этой температуре в реакционную смесь добавляют из капельной воронки 50%-ный раствор КОН (109,61 г) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе не поднималась выше 30oС. После добавления всей щелочи реакционную массу выдерживают при перемешивании еще 30 мин, образовавшийся органический и водный слой разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют толуолом. Экстракт объединяют с органическим слоем и отгоняют толуол, который повторно используют в следующей операции синтеза. Кубовый остаток последовательно обрабатывают окислителем, адсорбентом, доводят рН до 6,8-7,8 и перегоняют под вакуумом.
Получают 58,59 г (93,0%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Тзатверд=22,5oС; d=1,065; n4 D=1,526. Литературные данные: d=1,0650; n4 D=1,5252 (ЖПХ, 1969, т. 42, с. 666-671).
Пример 2.
Способ по примеру 1, но в качестве растворителя используют о-, м- и п-ксилолы.
Получают 58,90 г (93,5%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Тзатверд=23,0oС; d=1,064; n4 D=1,526.
Пример 3.
Способ по примеру 1, но продукт выделяют простым разделением водного и органического слоев без дополнительной экстракции водного слоя.
Получают 57,68 г (91,5%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Тзатверд=22,5oС; d=1,065; n4 D=1,526.
Claims (1)
- Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты, включающий конденсацию никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора, отличающийся тем, что реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор диэтиламина и никотиновой кислоты добавляют к кипящему раствору хлорокиси фосфора в том же растворителе.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000122637/04A RU2182903C2 (ru) | 2000-08-30 | 2000-08-30 | Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2000122637/04A RU2182903C2 (ru) | 2000-08-30 | 2000-08-30 | Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2182903C2 true RU2182903C2 (ru) | 2002-05-27 |
RU2000122637A RU2000122637A (ru) | 2002-07-20 |
Family
ID=20239629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000122637/04A RU2182903C2 (ru) | 2000-08-30 | 2000-08-30 | Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2182903C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104387319A (zh) * | 2014-12-07 | 2015-03-04 | 河南领先科技药业有限公司 | 一种n,n-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法 |
-
2000
- 2000-08-30 RU RU2000122637/04A patent/RU2182903C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104387319A (zh) * | 2014-12-07 | 2015-03-04 | 河南领先科技药业有限公司 | 一种n,n-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2954284C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
CN102311392A (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
RU2182903C2 (ru) | Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты | |
CN108084078B (zh) | 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法 | |
CN115197153B (zh) | 一种1,4-二氮杂环烷类化合物的制备方法 | |
JP3899834B2 (ja) | 2−(4−ピリジル)エタンチオールの製造方法 | |
KR100635892B1 (ko) | 2-(4-피리딜)에탄티올의 제조 방법 | |
JP2001187760A (ja) | 1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトンの精製方法 | |
JP5896521B2 (ja) | 2,2−ジメチルプロパンチオアミドの製造方法 | |
JP3750000B2 (ja) | フェノキシエタノールの回収方法及びフルオレン誘導品の製造方法 | |
KR101154722B1 (ko) | 알콕시인다논 유도체의 제조 방법 | |
CN116874392B (zh) | 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法 | |
EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
RU2273635C2 (ru) | Способ получения тетрахлорпиколиновой кислоты | |
JP4913589B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
SU829631A1 (ru) | Способ получени мононатриевой солифЕНилСилАНТРиОлА | |
JP2000264871A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルクロリドの製造方法 | |
RU2123003C1 (ru) | Способ получения 3-метакрилоксисульфолана | |
JP3962467B2 (ja) | 1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸アリールエステル類の製造方法 | |
JP2590206B2 (ja) | 8−ヒドロキシキノリン−7−カルボン酸の製造方法 | |
CN117327008A (zh) | 多替拉韦中间体的绿色合成工艺 | |
JPS6270333A (ja) | 2,6−ジヒドロキシナフタレンの製造方法 | |
JP2003119185A (ja) | N−メチルピペラジントルイル酸誘導体の製造方法 | |
JP5585291B2 (ja) | ヘキサフルオロアセトン一水和物の製造方法 | |
JP2001106672A (ja) | 2,5−ジクロロピリジンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030831 |