JP2001106672A - ２，５−ジクロロピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−アミノー５−クロロピリジンから
２，５−ジクロロピリジンを高収率で製造する方法を提
供する。 【解決手段】 第１工程で２−アミノー５−クロロピ
リジンを塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させることに
より２，５−ジクロロピリジンと５−クロロー２−ヒド
ロキシピリジンを併産させ、第２工程で５−クロロー２
−ヒドロキシピリジンをさらにジメチルホルムアミドの
存在下にオキシ塩化リンと反応させ、２，５−ジクロロ
ピリジンに変換させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬中間体
として有用な２，５−ジクロロピリジンの製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来、２，５−ジクロロピリジンの製造
方法としては、３−クロロピリジンーＮ−オキサイドを
オキシ塩化リンで塩素化する方法（Chem. Pharm. Bul
l., 36,2244〜2247(1988)）、２−クロロピリジンを塩
素ガスにより塩素化する方法（特開昭５８−２０６５６
４号公報、特開平１ー１２１２６７号公報）、２−アミ
ノー５−クロロピリジンをジアゾ化して塩素化する方法
（英国特許第１２１５３８７号公報）等が知られてい
る。しかしながらこれらの方法は、工業的に満足できる
製造方法とは言い難く、いくつかの問題点を有してい
る。

【０００３】例えば、３−クロロピリジンーＮ−オキサ
イドを塩素化する方法は、塩素化の選択性が低く、２，
３−ジクロロ体、３，４−ジクロロ体が副生し、２，５
−ジクロロピリジンの収率は２８％にすぎない。また、
２−クロロピリジンを塩素化する方法も、選択性が低
く、２，３−ジクロロ体、２，３，５−トリクロロ体、
２，３，５，６−テトラクロロ体が副生し、２，５−ジ
クロロピリジン収率は４０〜５０％程度である。

【０００４】２−アミノー５−クロロピリジンをジアゾ
化して塩素化する方法は、収率が８６％と良好である
が、ジアゾ化剤として使用している亜硝酸ブチルが比較
的高価であり、かつその使用量も原料に対して２倍モル
と多いため、経済的に有利な方法とは言えない。また、
塩化水素ガスを使用するため、設備面における制約があ
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
２，５−ジクロロピリジンを工業的に容易にかつ収率良
く製造することできないかにつき、鋭意検討を行った。
その結果、工業的に入手可能な２−アミノー５−クロロ
ピリジンを原料とし、これに塩酸と亜硝酸ナトリウムを
作用させることによって２，５−ジクロロピリジンと５
−クロロー２−ヒドロキシピリジンを併産させ、後者に
さらにジメチルホルムアミド存在下でオキシ塩化リンを
作用させることによって２，５−ジクロロピリジンに変
換せしめるときに、全体として高収率で２，５−ジクロ
ロピリジンが合成できることを見出し、本発明に到達し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、第１
工程で２−アミノー５−クロロピリジンを塩酸中で亜硝
酸ナトリウムと反応させることにより２，５−ジクロロ
ピリジンと５−クロロー２−ヒドロキシピリジンを併産
させ、第２工程で５−クロロー２−ヒドロキシピリジン
をさらにジメチルホルムアミドの存在下にオキシ塩化リ
ンと反応させることにより２，５−ジクロロピリジンに
変換させることを特徴とする２，５−ジクロロピリジン
の製造方法である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の第１工程は、２−アミノ
ー５−クロロピリジンを塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反
応させ、ジアゾ化と同時に塩素化及び加水分解を行い、
２，５−ジクロロピリジンと５−クロロー２−ヒドロキ
シピリジンの反応混合物を得る工程である。本工程は、
２−アミノー５−クロロピリジンと塩酸、必要に応じさ
らに有機溶媒を仕込んだ混合液中に、亜硝酸ナトリウム
を添加することによって行うことができる。

【０００８】上記工程で使用される塩酸の量は、原料の
２−アミノー５−クロロピリジンに対し、モル比で１．
３〜１０．０倍、とくに１．５〜５．０倍の範囲とする
ことが好ましい。すなわちその使用量が１．３倍より少
ないと、２，５−ジクロロピリジンと５−クロロー２−
ヒドロキシピリジンの総合収率が低下する傾向となり、
一方その使用量が多すぎても反応には支障はないが、塩
素化効率が低下することになるので好ましくない。使用
する塩酸の濃度はとくに限定されないが、塩酸濃度が低
い場合には、反応生成物中の５−クロロー２−ヒドロキ
シピリジンの生成比率が高くなるため、できるだけ高濃
度のものを使用することが望ましい。通常は、工業的に
入手容易な濃塩酸である３５％品が好適に使用できる。

【０００９】第１の工程でジアゾ化剤として使用される
亜硝酸ナトリウムは固体であり、そのまま反応系に添加
してもよいが、通常は水溶液として使用する。亜硝酸ナ
トリウムの好適な使用量は、反応温度、撹拌効率等の反
応条件により分解量が異なるため一概には決められない
が、通常、原料の２−アミノー５−クロロピリジンに対
して０．９〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．８当
量の範囲となるようにする。すなわち亜硝酸ナトリウム
の使用量が少なすぎると、原料の反応率が低くなり好ま
しくなく、逆にその量が多くなりすぎると、目的生成物
である２，５−ジクロロピリジンと５−クロロー２−ヒ
ドロキシピリジンとさらに反応するため、収率が低下し
好ましくない。亜硝酸ナトリウムの添加方法にはとくに
制限は無く、反応液に滴下する方法、反応液中に添加す
る方法のいずれの方法を採用してもよい。

【００１０】第１工程の反応は、有機溶媒の存在下又は
不存在下に行うことができる。使用可能な有機溶媒とし
ては、反応に不活性のものであればとくに制限はなく、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン
等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン等の脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素な
どを挙げることができる。有機溶媒の使用は、反応自体
に大きな影響を与えるものではないが、蒸気圧の高い
２，５−ジクロロピリジンのコンデンサーにおける閉塞
を抑制するとともに反応副生物である窒素ガスに基づく
発泡を抑制するのに効果的である。好ましい溶媒は、ト
ルエン、キシレンなどである。これは、本発明の第２工
程においては、ジメチルホルムアミド中で無水状態で反
応を行う必要があるが、第１工程の反応生成物にジメチ
ルホルムアミドを添加するに際し、これら溶媒が含まれ
ていれば予めこれを濃縮することにより共沸脱水できる
ためである。有機溶媒の使用量にはとくに制約はない
が、通常、原料に対し、重量比で１〜１０倍程度であ
る。

【００１１】亜硝酸ナトリウムの添加及び反応の温度
は、ー１０℃〜８０℃、とくに０〜６０℃の範囲に設定
するのが好ましい。上記範囲より低温では、塩素化及び
加水分解反応が円滑に進行せず、副生成物が多く生成す
るので好ましくない。逆に上記範囲より高温になると、
亜硝酸ナトリウムの分解量がが増えるばかりでなく、着
色が激しくなるので好ましくない。亜硝酸ナトリウムの
添加速度は、生成する窒素ガスによる発泡状況や反応系
の冷却能力に合わせて決定すれば良く、通常０．１〜２
４時間かけて添加すればよい。亜硝酸ナトリウムの添加
終了後、すぐに反応を終了させてもよいが、さらに０．
１〜２時間程度撹拌を継続させて反応を完結させること
もできる。

【００１２】有機溶媒を使用して反応を行った場合、反
応終了後の反応液は有機層と水層に分かれており、有機
層に２，５−ジクロロピリジンが、水層に５−クロロー
２−ヒドロキシピリジンがそれぞれ溶解している。した
がって反応液全体を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリで中和
するか、あるいは分液した水層を中和することにより５
−クロロー２−ヒドロキシピリジンの結晶が析出してく
るため、これを例えば遠心分離や減圧濾過等の常法にし
たがって回収することができる。一方、２，５−ジクロ
ロピリジンは、反応液全体を中和・濾過することにより
得られる濾液、もしくは反応液を分液した有機層から回
収することができる。

【００１３】有機溶媒を使用しないで反応を行った場合
には、反応液を冷却することにより２，５−ジクロロピ
リジン結晶が、また反応液を中和することにより５−ク
ロロー２−ヒドロキシピリジン結晶が析出するため、そ
れらを遠心分離、減圧濾過等の常法にしたがって回収す
ればよい。あるいは反応終了後の反応液に有機溶媒を加
え、有機溶媒を使用して反応を行った場合と同様の後処
理によりそれぞれを回収することができる。

【００１４】本発明の第２工程は、上記のように得られ
た５−クロロー２−ヒドロキシピリジンに、ジメチルホ
ルムアミド溶媒中でオキシ塩化リンを作用させ、２，５
−ジクロロピリジンに変換させる工程である。本工程
は、５−クロロー２−ヒドロキシピリジンとジメチルホ
ルムアミド溶媒を仕込んだ液中に、オキシ塩化リンを添
加することによって行うことができる。オキシ塩化リン
を使用するため、できるだけ無水状態で反応を行う必要
がある。したがって前述した方法によって得られる水分
を含んだ５−クロロー２−ヒドロキシピリジン結晶を乾
燥して用いるか、あるいは該結晶にトルエン等の溶媒を
加え、共沸脱水後に反応を行えばよい。前工程でトルエ
ン等の溶媒を使用した場合、２，５−ジクロロピリジン
がトルエン等に溶解した溶液として回収できるが、上記
共沸脱水用の溶媒源としてこのような溶液を使用するこ
とができる。

【００１５】共沸脱水により留去したトルエン等の溶媒
は、前工程の反応溶媒として使用可能である。一般には
このような留去したトルエン等の溶媒中には、少量の
２，５−ジクロロピリジンが含まれているので、このよ
うにリサイクル使用することによりロスを低減すること
ができる。

【００１６】前工程で溶媒を使用せずに反応を行った場
合でも、反応終了後の反応液にトルエン等を加えて同様
の操作で得られる２，５−ジクロロピリジン溶液を、上
記目的に使用することができる。この場合も上記同様の
効果を得ることができる。

【００１７】第２工程の反応に使用されるジメチルホル
ムアミドの使用量は、反応液を撹拌することが可能な量
であればとくに制限はないが、通常、５−クロロー２−
ヒドロキシピリジンに対して重量比で０．５〜５倍程度
である。この場合、上述のようなトルエン等の溶媒が混
ざっていてもなんら問題はない。

【００１８】第２工程の塩素化剤として使用されるオキ
シ塩化リンの使用量は、５−クロロー２−ヒドロキシピ
リジンに対してモル比で１．０倍以上、好ましくは１．
０〜２．０倍である。オキシ塩化リンの使用量が上記範
囲より少ないと、５−クロロー２−ヒドロキシピリジン
の反応率が低下するので好ましくなく、一方その量が多
い場合は、反応面での問題はないが経済的でなく、また
精製に伴う排水処理に余分な負荷がかかる結果となり、
好ましくない。

【００１９】オキシ塩化リンの添加及び反応の温度は、
７０〜１５０℃、とくに８０〜１２０℃の範囲に設定す
るのが好ましい。すなわちあまり低温過ぎると反応速度
が遅く、また反応温度が高すぎると着色が激しくなるの
で好ましくない。オキシ塩化リンの添加速度にはとくに
限定はなく、反応系の冷却能力に合わせて決定すれば良
く、通常０．１〜２４時間かけて添加すればよい。オキ
シ塩化リンの添加終了後、すぐに反応を終了させてもよ
いが、撹拌を０．１〜２時間程度継続させて反応を完結
させることもできる。

【００２０】反応終了後、反応液に水を添加してオキシ
塩化リンを分解させ、冷却もしくはアルカリで中和後冷
却することによって２，５−ジクロロピリジンが結晶と
して得られるので、これを遠心分離、減圧濾過等の常法
によって単離すればよい。２，５−ジクロロピリジンは
また、反応液に水を加えた後、有機溶媒で抽出して回収
することも可能である。使用可能な抽出溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等
の脂肪族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、酢酸
エチル、メチルエチルケトンなどを挙げることができ
る。

【００２１】高純度の２，５−ジクロロピリジンが必要
な場合には、このようにして得られた２，５−ジクロロ
ピリジンを再結晶、蒸留等の手段により精製すればよ
い。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。尚、実施例中の濃度の％は重量％を示し、収率の％
はモル％を示す。

【００２３】［実施例１（第１工程）］撹拌機、温度計
及び還流冷却器を備えた１０００ｍｌガラス製フラスコ
に２−アミノー５−クロロピリジン１２８．５ｇ（１．
０ｍｏｌ）、３５％塩酸２１０ｇ（２．０ｍｏｌ）を入
れ、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次に亜硝酸ナト
リウム１０３．５ｇ（１．５ｍｏｌ）を水１９２．２ｇ
に溶解した水溶液を滴下ロートを用いて温度４０〜５０
℃に保ちながら２時間かけて滴下し、さらに１時間、同
温度で保持した。

【００２４】反応終了後、反応液にトルエン１５０ｇを
加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７
まで中和し、析出した結晶を濾過後、トルエン５０ｇで
洗浄して結晶９３．５ｇを得た。この結晶をガスクロマ
トグラフィ（内部標準法、標準物質:ナフタリン、以下
同じ）で分析したところ、５−クロロー２−ヒドロキシ
ピリジン７９．８％であり、２，５−ジクロロピリジン
は検出されなかった。

【００２５】一方、濾液をトルエン層と水層に分液し
て、トルエン層２４７ｇを得た。このトルエン層をガス
クロマトグラフィで分析したところ、５−クロロー２−
ヒドロキシピリジン１．８％、２，５−ジクロロピリジ
ン１７．０％であった。５−クロロー２−ヒドロキシピ
リジンと２，５−ジクロロピリジンを合計した収率は、
８９．４％であった。結果を表１にまとめる。

【００２６】［実施例２（第１工程）］撹拌機、温度計
及び還流冷却器を備えた２００ｍｌガラス製フラスコに
２−アミノー５−クロロピリジン１２．８５ｇ（０．１
ｍｏｌ）、３５％塩酸２１．０ｇ（０．２ｍｏｌ）、ト
ルエン２５．０ｇを入れ、撹拌しながら４０℃まで加熱
した。次に亜硝酸ナトリウム８．３ｇ（０．１２ｍｏ
ｌ）を水１５．４ｇに溶解した水溶液を温度４０〜４５
℃に保ちながら０．８時間かけて滴下し、さらに１時
間、同温度で保持した。

【００２７】反応終了後、反応液を４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてｐＨ＝７まで中和し、析出した結晶
を濾過後、トルエン２０ｇで洗浄して結晶７．５ｇを得
た。この結晶をガスクロマトグラフィで分析したとこ
ろ、５−クロロー２−ヒドロキシピリジン９１．４％で
あり、２，５−ジクロロピリジン０．１％であった。

【００２８】一方、濾液をトルエン層と水層に分液し
て、トルエン層５０．２ｇを得た。このトルエン層をガ
スクロマトグラフィで分析したところ、５−クロロー２
−ヒドロキシピリジン１．０％、２，５−ジクロロピリ
ジン９．８％であった。５−クロロー２−ヒドロキシピ
リジンと２，５−ジクロロピリジンを合計した収率は、
９０．１％であった。結果を表１にまとめる。

【００２９】［実施例３〜６（第１工程）］実施例２で
塩酸量、亜硫酸ナトリウム量、反応温度、反応時間を変
えて反応した場合の結果を表１にまとめる。

【００３０】

【表１】 ACP:２−アミノー５−クロロピリジン CHP:５−クロロー２−ヒドロキシピリジン DCP:２，５−ジクロロピリジン

【００３１】［実施例７（第２工程）］実施例３の結晶
８９．８ｇとトルエン層４２８．２ｇを混合し、トルエ
ンを減圧下に濃縮した後、ジメチルホルムアミド１４４
ｇを加えてジメチルホルムアミド溶液３１２．７ｇを得
た。該溶液をガスクロマトグラフィで分析したところ、
５−クロロー２−ヒドロキシピリジン２６．３％、２，
５−ジクロロピリジン１８．６％であった。両者の合計
単離収率は９１．８モル％であった。

【００３２】撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた１
００ｍｌガラス製フラスコに上記溶液５０ｇ（５−クロ
ロー２−ヒドロキシピリジン０．１０ｍｏｌ、２，５−
ジクロロピリジン０．０６ｍｏｌ）を入れ、撹拌しなが
ら１００℃まで加熱した。次にオキシ塩化リン１８．７
ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下ロートを用いて温度１００
〜１１０℃に保ちながら０．５時間かけて滴下し、さら
に２時間、同温度で保持した。

【００３３】反応終了後、反応液を冷却し、水１００ｇ
を入れたビーカーに反応液を少量ずつ添加した。次に４
８％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７まで中和
し、析出した結晶を濾過後、水２０ｇで洗浄して結晶２
６．５ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィで分
析したところ、２，５−ジクロロピリジン８８．７％で
あり、５−クロロー２−ヒドロキシピリジンは検出され
なかった。ジメチルホルムアミド溶液からの２，５−ジ
クロロピリジンの収率は９６．６％であった。結果を表
２にまとめる。

【００３４】［実施例８〜９（第２工程）］実施例７の
ジメチルホルムアミド溶液を原料とし、オキシ塩化リン
の使用量を変えて反応した場合の結果を表２にまとめ
る。

【００３５】

【表２】 DMF:ジメチルホルムアミド CHP:５−クロロー２−ヒドロキシピリジン DCP:２，５−ジクロロピリジン 全収率：２−アミノー５−クロロピリジンからの収率

【００３６】［実施例１０（全工程）］撹拌機、温度計
及び還流冷却器を備えた５００ｍｌガラス製フラスコ
に、２−アミノー５−クロロピリジン６５ｇ（０．５１
ｍｏｌ）、３５％塩酸１３１．９ｇ（１．２６ｍｏ
ｌ）、トルエン１３０ｇを入れ、撹拌しながら４０℃ま
で加熱した。次に亜硝酸ナトリウム３８．４ｇ（０．５
６ｍｏｌ）を水７１ｇに溶解した水溶液を滴下ロートを
用いて温度４０〜５０℃に保ちながら４時間かけて滴下
し、さらに１時間、同温度で保持した。

【００３７】反応終了後、反応液を４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてｐＨ＝７まで中和し、析出した結晶
を濾過後、トルエン６５ｇで洗浄して結晶３６．０ｇを
得た。この結晶をガスクロマトグラフィで分析したとこ
ろ、５−クロロー２−ヒドロキシピリジン８５．７％で
あり、２，５−ジクロロピリジン０．１％であった。

【００３８】一方、濾液をトルエン層と水層に分液し
て、トルエン層２２６．５ｇを得た。このトルエン層を
ガスクロマトグラフィで分析したところ、５−クロロー
２−ヒドロキシピリジン０．３％、２，５−ジクロロピ
リジン１３．６％であった。５−クロロー２−ヒドロキ
シピリジンと２，５−ジクロロピリジンを合計した収率
は、８９．３％であった。

【００３９】上記結晶３６．０ｇとトルエン層２２６．
５ｇを混合し、トルエンを減圧下に濃縮した後ジメチル
ホルムアミド１００ｇを加えてジメチルホルムアミド溶
液１６１．４ｇを得た。該溶液をガスクロマトグラフィ
で分析したところ、５−クロロー２−ヒドロキシピリジ
ン２１．８％、２，５−ジクロロピリジン１５．９％で
あった。両者の合計単離収率は８８．０％であった。

【００４０】撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた３
００ｍｌガラス製フラスコに上記溶液１６１．４ｇ（５
−クロロー２−ヒドロキシピリジン０．２７ｍｏｌ、
２，５−ジクロロピリジン０．１７ｍｏｌ）を入れ、撹
拌しながら１００℃まで加熱した。次にオキシ塩化リン
５０．０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を滴下ロートを用いて温
度１００〜１１０℃に保ちながら０．７時間かけて滴下
し、さらに２時間、同温度で保持した。

【００４１】反応終了後、反応液を冷却し、水２７７ｇ
を入れたビーカーに反応液を少量ずつ添加した。次に４
８％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７まで中和
し、析出した結晶を濾過後、水６５ｇで洗浄して結晶６
７．９ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィで分
析したところ、２，５−ジクロロピリジン９３．２％で
あり、ジメチルホルムアミド溶液からの２，５−ジクロ
ロピリジンの収率は９６．１％であり、２−アミノー５
−クロロピリジンからの収率は８４．５％であった。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、２−アミノー５−クロ
ロピリジンから高収率で２，５−ジクロロピリジンを得
ることができる。また副生物が少ないため精製が容易で
あり、高純度品を経済的に得ることが可能である。した
がって医薬・農薬の中間原料の製造方法としてとくに適
している。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 第１工程で２−アミノー５−クロロピリ
   ジンを塩酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させることによ
   り２，５−ジクロロピリジンと５−クロロー２−ヒドロ
   キシピリジンを併産させ、第２工程で５−クロロー２−
   ヒドロキシピリジンをさらにジメチルホルムアミドの存
   在下にオキシ塩化リンと反応させることにより２，５−
   ジクロロピリジンに変換させることを特徴とする２，５
   −ジクロロピリジンの製造方法。
2. 【請求項２】 ５−クロロー２−ヒドロキシピリジンの
   ジメチルホルムアミドの存在下におけるオキシ塩化リン
   との反応を、第１工程の反応で得られる２，５−ジクロ
   ロピリジンの共存下に行う請求項１記載の２，５−ジク
   ロロピリジンの製造方法。