KR900006208B1 - 신규 염소화 방법 - Google Patents
신규 염소화 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900006208B1 KR900006208B1 KR1019880004705A KR880004705A KR900006208B1 KR 900006208 B1 KR900006208 B1 KR 900006208B1 KR 1019880004705 A KR1019880004705 A KR 1019880004705A KR 880004705 A KR880004705 A KR 880004705A KR 900006208 B1 KR900006208 B1 KR 900006208B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methoxynicotinic acid
- chloro
- chlorination
- reaction
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 12
- DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(O)=O DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 alkalimetal hypochlorite Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BZWMYDJJDBFAPE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylphenol Chemical group C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BZWMYDJJDBFAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=CC=C1C(O)=O XCMJQQOMGWGGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMBKRZPSAKTOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 YFMBKRZPSAKTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100343194 Aspergillus niger gaaC gene Proteins 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101100343195 Hypocrea jecorina lga1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은, 각종 술포닐우레아 혈당 강하제의 합성에 있어서 공지된 유용성을 갖는 중간체를 생성하는, 피리딘 화학의 분야에서 신규하고, 유용한 염소화 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-메톡시니코틴산 분자의 5번 위치를 염소화시켜 5-클로로-2-메톡시니코틴산을 제조함으로써, 특정 벤젠술포닐우레아의 경구용 혈당 강하제 제조에 있어서 유용한 것으로 알려진 중간체를 얻는 신규의 방법에 관한 것이다.
종래에는, 5-클로로-2-메톡시니코틴산은 2-메톡시니코틴산을 디.이. 쿠울라(D.E Kuhla)등의 미합중국 특허 제3,879,403호에 기재된 방법으로 염소로 염소화시켜 제조하여 왔었다. 그러나 이 방법은 염소가스를 사용함으로써 이와 관련한 잠재적 위험을 갖게 되고, 수용성 용매개를 사용함으로써 불균일한 반응조건을 갖게 되는 결점들을 갖는다. 이 특정 분야에 있어서, 보다 새롭고, 더욱 개량된 제조 방법의 연구에서, 다른 염소화제가 비헤테로시클릭 화학의 분야에 있어서 가변적 성공으로 이용되기는 하였을지라도, 피리딘 고리계와 상기 다른 염소화제의 사용에 대해서 알려진 것은 없다. 예를 들면, 종래에 알칼리금속 차아염소산염 용액은 제이 비. 틴달(J.B.,Tindall)의 미합중국 특허 게2,365,981호에 기재된 방법으로 특정 제한 pH범위(예, pH l0-14)내에서 니트로 파라핀을 염소화하기 위해서 사용되어온 반면, 또한 이와 유사한 용액들이 이 에프. 그레터(E.F. Grether)의 미합중국 특허 제1,832,484흐에 기재된 방법으로 p-히드록시비페닐을 염소화시켜 3-클로로-4-히드록시 비페닐을 얻는데 사용되어 왔었다.
본 발명에 의해, 본 발명자는 수용성 용매계 중에서 염소화제로서 알칼리금속 차아염소산염을 사용하여 2-메톡시니코틴산 분자의 5번 위치를 선택적으로 염소화시킴으로써 5-클로로-2-메톡시니코틴산을 순수한 형태로, 높은 수율로 얻을 수 있음을 발견했다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규 방법은, 2-에톡시니코틴산을, 염소화 반응이 실질적으로 종료될 때까지, 약 10°내지 최대로 약 30°의 온도에서, 균일한 수용성 용매계 중에서 알칼리금속 차아염소산염으로 염소화시키는 것이다. 이러한 방법으로 2-메톡시니고틴산을, 가스상 염소 사용과 관련된 상기한 결점없이, 매우 용이한 방법으로 5-클로로-2-메톡시니코틴산으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 의해, 2-메톡시니고틴산의 5번 위치에서 목적하는 염소화를 행하기 위하여, 출발 물질인 2-메톡시니코틴산 대 염소화제로서 사용되는 알칼리금속 차아염소산염의 비는 통상적으로 약 1.0 : 1.0내지 약 1.0 : 6.0, 적합하기로는 약 1.0 : 1.2 내지 약 1.0 : 2.0이다. 본 발명의 방법은 통상으로, 5-클로로-2-메톡시니코틴산으로 전환시키는 염소화 반응이 실질적으로 종료될 때까지, 상기한 온도 범위, 즉 약10-30℃에서, 균일한 수용성 용매계 중에서 2-메톡시니코틴산 기질 및 알칼리금속 차아염소산염 시약을 접촉시킴으로써 행한다. 이러한 목적의 적합한 반응 조건은, 반응을 실온 또는 실온에 가까운 온도에서 적어도 약 16시간 동안 행하는 것이다. 본 발명의 방법에서 임의의 알칼리금속 차아염소산염(예, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 차아염소산염)을 사용할 수 있을지라도, 적합한 시약은 나트륨 차아염소산염이다. 그 결과, 본 발명자는 반응을 묽은 차아염소산 나트륨 수용액, 예를들면 5.25% 차아염소산나트륨 수용액(상표명 Clorox로 시판됨) 중에서 행하는 것이 가장 펀리함을 발견하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 단순히 산성화시키고, 여과시키거나, 또는 산성화시키고, 적합한 용매, 예를 들면 클로로포름으로 추출하고, 이어서 필요에 따라서 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용하는 적당한 용매(예, 헥산)으로 처리하여 더욱 정제함으로써 목적 생성물, 즉 5-클로로-2-메톡시니코틴산을 반응 혼합물에서 용이하게 회수할 수 있다.
상기한 바와같이, 본 발명의 방법에 의해 얻은 생성물인 5-클로로-2-메톡시니코틴산은 공지된 화합물로서, 최종적으로 디.이. 쿠울라 등(D. E. Kuhla et al.)의 미합중국 특허 제3,879,403호에 기재되어 있는 특정 벤젠 술포닐우레아 경구용 형당 강하제를 생성하는 유용한 중간체이다. 더욱 구체적으로, 5-클로로-2-메톡시니코틴산은 디.이. 쿠울라 등(D. E Kuhla et al )의 상기 미합중국 특허에 기재된 선행 기술의 다단계 방법에 의해, 처음에 5-클로로-2-메톡시니코티노일 클로라이드로 전환시키고, 이어서 최종적으로 1-시클로헥실-3- {4-[2-(5-클로로-2-메톡시니코틴아미도)에틸]벤젠술프닐}우레아또는 1-(비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2-일-엔도 -메틸)-3-{4-[2-(5-클로로-2-메톡시니코틴아미도)에틸벤젠술포닐}우레아 또는 생성하기전에 4-[2-(5-클로로-2-메톡시니코틴아미도)에틸]벤젠술폰아미드로 전환시킨다. 그리하여, 본 발명의 신규 방법은 독특한 1단계 선택적 염소화 방법에 의해서 5-클로로-2-메톡시니코틴산으로 알려진 유용한 중간체를 순수하고, 높은 수율로 제공하며, 이 방법은 합성의 용이점에서 종래 기술을 크게 개량하였으며, 제조 원가를 현저히 낮추게 된다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 염소 가스의 사용 및 관련된 위험을 피하고, 반응을 통상적으로 균일한 반응 상태에서 행하게 함으로써 다루기 힘들고, 방해가 되는 현탁액의 생성을 피하게 해준다.
[제조예 A]
메탄올 400ml중의 2-클로로니코틴산[뉴저지주 페어론 소재, 론자 인크.(Lonza Inc.)제품] 35g(0.22몰)으로 되는 교반시킨 슬러리에, 소듐 메틸레이트 25.4g(0 47몰)을 조금씩 첨가하여 처리했다. 이어서, 맑은용액이 얻어질 때까지 계속 교반시켰다. 이때에, 액상의 반응 혼합물을 강절 고압솥에 넣고, l25℃에서 16시간 동안(즉, 철야) 가열하였다. 이 단계가 종료 후, 생성된 반응 혼합물을 실온(약 20t)까지 냉각시키고, 여과하고, 이어서 얻은 여과 케이크를 에탄올로 세척하였다. 이어서, 모은 유기여액 및 메탄올 세척액을 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물을 얻은 후, 이 고상물을 물 중에 용해시켰다. 이어서, 후자의 수용액을 6N 염산을 사용하여 pH 3.0으로 조정하고, 즉시로 여과하여 석출된 고상 생성물을 분리(즉, 회수)한후, 이 고상물을 약 16시간 동안(즉, 철야) 공기 건조시켜 일정한 중량의 생성물을 얻었다. 이러한 방법에 의해 순수한 2-메톡시니코틴산(융점 147o-148℃) 21.8g(64%)을 최종적으로 얻었다[디.이. 쿠울라 등(D. E Kuhla et al )의 미합중국 특허 제3,879,403호에 기재된 융점은 144。-146℃] 순수한 생성물은 핵자기공명 데이타에 의해서 더욱 특징지어졌다.
[실시예 1]
2-메톡시니코틴산(제조예 A의 생성물) 시료 306mg(0.002몰)을 잘 교반시킨 5.25% 차아염소산 나트륨수용액(C1orox) 20ml에 한번에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물(용액)을 실온(약 20℃)에서 약 18시간동안(즉, 철야) 교반시켰다. 이 단계 종료 후, 반응 혼합물을 1N 염산 10ml로 산성화하고, 이어서 생성되는 침전물을 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 모아서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 생성된 여액을 진공 중에서 농축시켜 순수한 5-클로로-2-메톡시니코틴산(융점 139°-141℃) 195mg(52%)을 얻었다.[디. 이. 쿠울라 등(D.E. Kuhla et al.)의 미합중국 특허 제3,879,403호에 기재된 융점은 149o-150℃임]. 순수한 생성물은 핵자기 공명 데이타와 질량 분광학적 데이타에 의해서 더욱특징지어졌다.
[실시예 2]
2-메톡시니코틴산(제조예 A의 생성물) 시료 217g(1.42몰)을 10℃에서 잘 교반시킨 5.25% 차아염소산나트륨 수용액(C1orox) 2.5ℓ에 조금씩 첨가하되, 첨가 도중 반응 혼합물을 충분히 냉각시켜서 반응 혼합물의 온도를 28℃이하로 유지시켰다. 이 단계 종료 후, 생성된 반응 혼합물을 실온(약 20℃)에서 약 16시간동안(즉, 철야) 교단시키고, 이어서 진한 염산으로 산성화하여 pH를 2.0으로 조정하였다. 이어서, 석출된 고상 생성물을 흡인 여과하여 모은 후, 헥산(500m1×2회)으로 처리하고, 이어서 고 진공하에서 건조시켜 최종적으로 순수한 5-클로로-2-메톡시니코틴산 20lg(75%)을 얻었다. 이 생성물은 모든 면에서 실시예1의 생성물과 동일하고, 이 사실은 특히 핵자기 공명 데이타에 의해 증명되었다.
[실시예 3]
온도계, 기계적 교반기 및 배출기가 장치된 22ℓ용 3구(口) 둥근 바닥 반응 플라스크에 5.25% 차아염소산 나트륨 수용액(Clorox) 12ℓ를 10℃에서 넣었다. 이 용액의 교반을 개시하고, 교반시킨 용액에 2-메톡시니코틴산 8689(5.66몰)을 75분 이상 동안 조금씩 첨가하고, 첨가 도중 반응 혼합뭍을 충분히 냉각시켜서 반응 혼합물의 온도를 30℃이하로 유지시켰다. 이 단계 종료 후, 생성된 백색 슬러리를 새로운 5.25% 차아염소산나트륩 수용액(C1orox) 4ℓ로 21℃에서 처리하여 반응 혼합물의 pH를 약 7.0으로 조정하였다. 그후, 후자의 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 생성된 갈색 슬러리를 클로로포름 3.785ℓ (lgal.)로 처리하고 이 혼합물에 진한 염산을 첨가하여 pH를 약 1.5로 조정한 후, 클로로포름 약 5678ℓ (1.5ga1.)로 더욱 희석시켰다. 이어서, 분리된 클로로포름 층을 여과하여 보관하고, 한편 수용액 층을 새로운 클로로포름 3.785/(lga1.)로 추출하였다. 이어서, 모은 유기층을 10% 염산 수용액 4ℓ로 1회 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 여과시켜 건조제를 제거하고, 감압 하에서 중발시켜 용매를 제거한 후, 황백색 고상물을 얻고, 이어서 이 고상물을 헥산 3ℓ로 처리한 후, 여과하였다. 이어서 생성된 회백색 고상물을 여과 깔때기 상에서 새로운 헥산 1ℓ로 세척하고, 약 16시간 동안 일정한 중량이 얻어질 때까지 공기 건조시켜서, 최종적으로 순수한 5-클로로-2-메톡시니코틴산(융점 137°-138℃) 7 8 2.4g(73%)을 얻었다. 이 생성물은 모든 면에서 실시예 1의 생성물과 동일하고, 이 사실은 특히 핵 자기 공명 데이타에 의해 증명되었다.
Claims (6)
- 2-메톡시니코틴산을 염소화 반응이 실질적으로 종료될 때까지 약 10o내지 최대로 약 30℃의 온도에서, 균일한 수용성 용매계 중에서 알칼리금속 차아염소산염으로 염소화 시키는 것으로 되는 2-메톡시니코틴산 분자의 5번 위치의 염소화 방법.
- 제1항에 있어서, 염소화제로 사용되는 알칼리금속 차아염소산염이 차아염소산염나트륨인 방법.
- 제1항에 있어서, 출발 물질인 2-메톡시니코틴산 대 차아염소산나트륨의 몰비가 약 1.0 : l.0 내지약 1.0 : 6.0인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 몰비가 약1.0 : 1.2 내지 약1.0 : 2.0인방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 실온에서 적어도 약 16시간 동안 행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 생성된 5-클로로-2-메톡시니코틴산을 반응 혼합물에서 회수하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US043,056 | 1987-04-27 | ||
| US07/043,056 US4716231A (en) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | Chlorination of 2-methoxynicotinic acid |
| US43056 | 1987-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR880012505A KR880012505A (ko) | 1988-11-28 |
| KR900006208B1 true KR900006208B1 (ko) | 1990-08-25 |
Family
ID=21925225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019880004705A KR900006208B1 (ko) | 1987-04-27 | 1988-04-25 | 신규 염소화 방법 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716231A (ko) |
| EP (1) | EP0289180B1 (ko) |
| JP (1) | JPH0625117B2 (ko) |
| KR (1) | KR900006208B1 (ko) |
| AT (1) | ATE82965T1 (ko) |
| AU (1) | AU581829B2 (ko) |
| CA (1) | CA1297114C (ko) |
| DE (1) | DE3876277T2 (ko) |
| DK (1) | DK168624B1 (ko) |
| ES (1) | ES2035917T3 (ko) |
| FI (1) | FI89044C (ko) |
| GR (1) | GR3006528T3 (ko) |
| HU (1) | HU202206B (ko) |
| IE (1) | IE61278B1 (ko) |
| IL (1) | IL86115A (ko) |
| NZ (1) | NZ224376A (ko) |
| PT (1) | PT87334B (ko) |
| ZA (1) | ZA882937B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133447A (en) * | 1998-02-27 | 2000-10-17 | Novartis Crop Protection, Inc. | Process for the preparation of substituted pyridines |
| JP5148836B2 (ja) * | 2005-04-21 | 2013-02-20 | 石原産業株式会社 | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1832484A (en) * | 1928-10-11 | 1931-11-17 | Dow Chemical Co | Derivatives of para-hydroxy-diphenyl |
| US2365981A (en) * | 1941-12-20 | 1944-12-26 | Commercial Solvents Corp | Production of chlorinated nitro hydrocarbons |
| US3879403A (en) * | 1973-05-04 | 1975-04-22 | Pfizer | Benzenesulfonylurea derivatives |
-
1987
- 1987-04-27 US US07/043,056 patent/US4716231A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 AT AT88303449T patent/ATE82965T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DE DE8888303449T patent/DE3876277T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 EP EP88303449A patent/EP0289180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 ES ES198888303449T patent/ES2035917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 IL IL86115A patent/IL86115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 CA CA000564980A patent/CA1297114C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-25 KR KR1019880004705A patent/KR900006208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 JP JP63102352A patent/JPH0625117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 NZ NZ224376A patent/NZ224376A/xx unknown
- 1988-04-26 ZA ZA882937A patent/ZA882937B/xx unknown
- 1988-04-26 FI FI881949A patent/FI89044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 HU HU882104A patent/HU202206B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 IE IE124688A patent/IE61278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 PT PT87334A patent/PT87334B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 AU AU15144/88A patent/AU581829B2/en not_active Ceased
- 1988-04-26 DK DK225888A patent/DK168624B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-14 GR GR920402902T patent/GR3006528T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89044C (fi) | 1993-08-10 |
| JPH0625117B2 (ja) | 1994-04-06 |
| DK225888A (da) | 1988-10-28 |
| PT87334B (pt) | 1992-08-31 |
| US4716231A (en) | 1987-12-29 |
| ZA882937B (en) | 1989-12-27 |
| DE3876277T2 (de) | 1993-04-01 |
| HU202206B (en) | 1991-02-28 |
| FI881949A0 (fi) | 1988-04-26 |
| IE61278B1 (en) | 1994-10-19 |
| FI89044B (fi) | 1993-04-30 |
| ATE82965T1 (de) | 1992-12-15 |
| KR880012505A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86115A0 (en) | 1988-11-15 |
| FI881949A (fi) | 1988-10-28 |
| DE3876277D1 (de) | 1993-01-14 |
| ES2035917T3 (es) | 1993-05-01 |
| AU1514488A (en) | 1988-10-27 |
| DK225888D0 (da) | 1988-04-26 |
| EP0289180A2 (en) | 1988-11-02 |
| NZ224376A (en) | 1989-12-21 |
| CA1297114C (en) | 1992-03-10 |
| HUT49331A (en) | 1989-09-28 |
| IL86115A (en) | 1992-02-16 |
| DK168624B1 (da) | 1994-05-09 |
| EP0289180A3 (en) | 1989-12-13 |
| EP0289180B1 (en) | 1992-12-02 |
| AU581829B2 (en) | 1989-03-02 |
| GR3006528T3 (ko) | 1993-06-30 |
| IE881246L (en) | 1988-10-27 |
| JPS63280065A (ja) | 1988-11-17 |
| PT87334A (pt) | 1988-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006208B1 (ko) | 신규 염소화 방법 | |
| JPH0774186B2 (ja) | ５−アミノサリチル酸の製造方法 | |
| JP2000191649A (ja) | ５，５’―ビ―１ｈ―テトラゾ―ル塩の製造方法 | |
| US6580002B2 (en) | Process for the preparation of trifluoromethyl-substituted biphenylcarboxylic acids and novel trichloromethyl-and trifluoromethyl-substituted biphenylcarbonitriles | |
| JPH0421674A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法 | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| JP2002524447A (ja) | ２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを調製するための化学プロセス | |
| JP3796280B2 (ja) | １−（２−クロロフエニル）−５（４ｈ）−テトラゾリノンの製造方法 | |
| JP2001106672A (ja) | ２，５−ジクロロピリジンの製造方法 | |
| JP2004503544A (ja) | 置換された５−アミノ−ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド類を製造する方法 | |
| JP3028168B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| JP2005529148A (ja) | 化学工程 | |
| JPH05320102A (ja) | 光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミンの製造方法および光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミン・ｐ−クロルマンデル酸塩 | |
| HU190369B (en) | Process for preparing 3-boromo-4-fluoro-benzoic acid | |
| RU2171804C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1h-имидазола | |
| JPH1095793A (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| JPH07224058A (ja) | ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサハイドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその塩の製造方法 | |
| JPH10310568A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル−ｌ−アスパラギン | |
| JPH06100539A (ja) | 置換ピリジニルスルホニルカーバメートの製造方法 | |
| JPH05320093A (ja) | ビフェニルジカルボン酸ジクロリドの製造方法 | |
| JPH08225572A (ja) | Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法 | |
| JP2002167349A (ja) | ４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテルの製造方法 | |
| JPS58103353A (ja) | パラヒドロキシベンゾニトリルの製造法 | |
| CA2046676A1 (en) | Process for the production of 2-hydroxy-3-halo-5-nitropyridines | |
| JPS6317065B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19960523 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |