RU2171804C1 - Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1h-имидазола - Google Patents
Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1h-имидазолаInfo
- Publication number
- RU2171804C1 RU2171804C1 RU2000118519A RU2000118519A RU2171804C1 RU 2171804 C1 RU2171804 C1 RU 2171804C1 RU 2000118519 A RU2000118519 A RU 2000118519A RU 2000118519 A RU2000118519 A RU 2000118519A RU 2171804 C1 RU2171804 C1 RU 2171804C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazole
- chlorophenyl
- diphenyl
- interaction
- chlorotrityl chloride
- Prior art date
Links
- -1 1-(2-chlorophenyl)-diphenyl-1h-imidazole Chemical compound 0.000 title claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IWUWHGXBCVDMST-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWUWHGXBCVDMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims abstract description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHPYLFZSCSNST-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(Cl)Cl MFHPYLFZSCSNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
Images
Abstract
1-(2-Хлорфенил)дифенил-1H-имидазол получают взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, причем 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. Технический результат - упрощение процесса. 1 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу - получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола (клотримазола), который используют в качестве антигрибкового препарата.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола(клотримазола), который включает хлорирование 2-хлорбензилхлорида (Cl2/PCl3), обработку полученного 2-хлорбензотрихлорида бензолом в присутствии катализатора треххлористого алюминия и последующую обработку полученного 2-хлортритилхлорида имидазолом в присутствии триэтиламина (см. J. G. Hoogerheide, В.Е. Wyka Anal. Profiles Drug Subst., 1982, vol. 11, p. 225-255).
Недостатками известного способа являются:
- использование в качестве катализатора на стадии получения 2-хлортритилхлорида треххлористого алюминия, который катализирует не только реакцию алкилирования, но и внутри- и межмолекулярную миграцию заместителей (в данном случае хлора) в бензольном кольце, что приводит к образованию побочных продуктов, от которых трудно освободиться;
- сложность отделения 2-хлортритилхлорида от катализатора;
- использование на стадии получения клотримазола токсичного триэтиламина, который требует дополнительной утилизации.
- использование в качестве катализатора на стадии получения 2-хлортритилхлорида треххлористого алюминия, который катализирует не только реакцию алкилирования, но и внутри- и межмолекулярную миграцию заместителей (в данном случае хлора) в бензольном кольце, что приводит к образованию побочных продуктов, от которых трудно освободиться;
- сложность отделения 2-хлортритилхлорида от катализатора;
- использование на стадии получения клотримазола токсичного триэтиламина, который требует дополнительной утилизации.
Задачей изобретения является разработка нового способа получения клотримазола с целью его упрощения и расширения ассортимента способов его получения.
Техническая задача решается способом получения клотримазола путем взаимодействия 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты до полного израсходования 2-хлорбензальдегида с последующим хлорированием в кипящем растворителе образующегося дифенил-(2-хлорфенил)метана в присутствии катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила), выделением 2-хлортритилхлорида и обработкой его при кипении растворителя имидазолом (см. схему в конце описания).
Решение технической задачи позволяет упростить способ получения клотримазола и расширить ассортимент способов его получения.
Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты при кипении бензола. Процесс ведут до полного израсходования 2-хлорбензальдегида. Выход продукта составляет 85%. Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 76-77oC.
Способ получения дифенил-(2-хлорфенил)метана прост по исполнению, в нем используют выпускаемые промышленностью исходные органические реагенты, которые получают в одну стадию из доступного сырья.
При хлорировании (II) используются катализаторы -2,2'-азо-бис-изобутиронитрил или перекись бензоила, которые легко удаляются с помощью перекристаллизации из гексана. На конечной стадии получения клотримазола (стадия В) в качестве реагента, связывающего выделяющийся в ходе реакции хлористый водород, используют имидазол, который после соответствующей регенерации можно вновь использовать в процессе.
Данное изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.
Пример 1. Стадия А: Смесь 41,7 г (0,3 моль) 2-хлорбензальдегида (I), 210 г (2,5 моль) бензола и 210 г (2 моль) концентрированной серной кислоты кипятят до полного израсходования 2-хлорбензальдегида (контроль осуществляют по спектру ЯМР 1H). Затем бензольный слой промывают водой, нейтрализуют. Избыток бензола отгоняют и выделяют 70,3 г (85%) дифенил-(2-хлорфенил)метана (II) в виде белых кристаллов с температурой плавления 77oC (лит. 76-77oC, см. Bradsher C.K., Smith A.S. J. Am. Chem. Soc., 1943, vol. 65, p.451-452). Спектр ЯМР 1H (в CCl4) ( δ м.д.): 5,9с (1H, C-H), 7,4- 6,8 (14H, м, аром.).
Данные элементного анализа (%):
Рассчитано: C 81,70; H 5,47; Cl 12,63.
Рассчитано: C 81,70; H 5,47; Cl 12,63.
Получено: C 81,75; H 5,45; Cl 12,65.
Стадия Б: 50 г (0,18 моль) (II) растворяют в 250 мл четыреххлористого углерода, добавляют 0,15 г (0,5 мол.%) катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила). Доводят до кипения и пропускают энергичный ток хлора. Хлорирование продолжают до исчезновения соединения (II) (контроль по спектру ЯМР 1H). При охлаждении выпадает 53,9 г (96%) 2-хлортритилхлорида (III). После перекристаллизации из гексана получают (III) в виде белых кристаллов с температурой плавления 134oC (лит. 133-134oC, см. C.S. Marvel, F.C.Dietz. Ch.M. Himel J.Org.Chem., 1942, vol. 7, P.392).
Стадия В: (а). 50 г (0,16 моль) 2-хлортритилхлорида (III), 21,8 г (0,32 моль) имидазола в 100 мл сухого толуола кипятят в течение 1,5 часа. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 0,5 М раствором щелочи до pH ~ 8, отделяют водный слой (используют в дальнейшем для выделения имидазола). Толуольный слой промывают водой, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 49,5 г (90%) клотримазола (IV) в виде белых с желтоватым оттенком кристаллов с температурой плавления 144oС (лит. 143-144oC, см. J. G. Hoogerheide. B. E. Wyka Anal. Protiles Drug Subst, 1982, vol. 11, p. 225-255).
Данные элементного анализа (%): C22H17ClN2, М.в. 344,5.
Рассчитано: C 76,63; H 4,93; N 8,13.
Получено: C 76,61; H 4,93; N 8,12.
(б). Водный слой упаривают досуха, к остатку добавляют толуол, отфильтровывают осадок. Фильтрат концентрируют, выделяющийся кристаллический имидазол отфильтровывают, сушат и вновь используют в синтезе. Т.пл. 90oC. (лит. т.пл. 90oC)
Пример 2. Аналогично примеру 1, но на стадии Б вместо 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила добавляют 0,5 мол.% перекиси бензоила. Выход: 85 %.
Пример 2. Аналогично примеру 1, но на стадии Б вместо 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила добавляют 0,5 мол.% перекиси бензоила. Выход: 85 %.
Примеры 3 и 4. В условиях примера 1 и 2 варьировалось количество катализатора в соотношении 0.3-1 мол.%. Выход при этом целевого продукта менялся в пределах 79-85%.
Пример 5. Аналогично примеру 1, но на стадии В вместо толуола берут ацетонитрил. Выход 75%.
Claims (2)
1. Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1Н-имидазола взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, отличающийся тем, что 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)-метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии хлорирования и взаимодействия 2-хлортритилхлорида с имидазолом проводят при кипении растворителя.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2171804C1 true RU2171804C1 (ru) | 2001-08-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107629006A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-01-26 | 青岛农业大学 | 一种克霉唑的合成方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107629006A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-01-26 | 青岛农业大学 | 一种克霉唑的合成方法 |
| CN107629006B (zh) * | 2017-11-09 | 2020-04-28 | 青岛农业大学 | 一种克霉唑的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109912606B (zh) | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 | |
| DK170335B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyano-10-nitro-5H-dibenz(b,f)azepin | |
| CN111269175B (zh) | 尼可地尔的制备方法 | |
| EP0490936A1 (en) | PRODUCTION OF TRIAZOLINONES. | |
| RU2171804C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1h-имидазола | |
| JPH0723351B2 (ja) | テトラクロロ−２−シアノ安息香酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| CN110563659B (zh) | 非均相铜催化一锅制备1,2,3-三唑类化合物的方法 | |
| CN109879865B (zh) | 一种2-芳基-5-(2-喹啉基)-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法 | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| US2734084A (en) | Synthesis of l-halo-z | |
| HU209288B (en) | A new method for producing 2-(chlorine, bromine or nitro)-4-(chlorine-sulfonyl)-benzoyl-chloride | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| CN108689914A (zh) | 一种采用中间体制备手性化合物的方法 | |
| JP4913589B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
| SU1616904A1 (ru) | Способ получени п-нитрофенилгидразина | |
| US6476280B1 (en) | Method for making nonanitroterphenyl | |
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid | |
| CN116178262A (zh) | 一种非甾体抗炎药塞来昔布的制备方法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JP4000490B2 (ja) | ４，６−ビス（ペルフルオロアルキル）−２−ピリジノールの製造方法、及びニコチンアミド誘導体とその製造方法 | |
| EA045147B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| SU1068415A1 (ru) | Способ получени пировиноградного альдегида | |
| JPS5829786B2 (ja) | アルフア − オキソチオジメチルアミドセイホウ | |
| SU539025A1 (ru) | Способ получени 1-хлор-2-бензоиламиноантрахинона |