EA045147B1 - Синтез омекамтива мекарбила - Google Patents
Синтез омекамтива мекарбила Download PDFInfo
- Publication number
- EA045147B1 EA045147B1 EA202290260 EA045147B1 EA 045147 B1 EA045147 B1 EA 045147B1 EA 202290260 EA202290260 EA 202290260 EA 045147 B1 EA045147 B1 EA 045147B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isopropanol
- pipa
- apyr
- solution
- omecamtiv mecarbil
- Prior art date
Links
- RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N omecamtiv mecarbil Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC(C)=CC=2)=C1F RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- 229950001617 omecamtiv mecarbil Drugs 0.000 title claims description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=N1 UENBBJXGCWILBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 17
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 101000603386 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 14
- WNYADZVDBIBLJJ-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosopyrrolidine Chemical compound O=NN1CCCC1 WNYADZVDBIBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 11
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 PIPA isocyanate Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 10
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(3-amino-2-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(N)=C1F QPDHXGBVJICHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC=1C=CN(CCOCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 XXUKNWCJFNYLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 10
- NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F NBCNUIXYBLFJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 6
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000012566 active pharmaceutical ingredient starting material Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1F MIESICVJNXXYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 2
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])Cl.N1CCNCC1 LZRZYVFJXGMPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl propionaldehyde Natural products CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCN(Cc2cccc(c2F)[N+]([O-])=O)CC1 QBSLBISOVGGPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- SNQGOINUTYFSFX-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)NC1=CC=CC=C1 SNQGOINUTYFSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Предусмотрены способы получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила и свободного основания омекамтива мекарбила.
Предпосылки к созданию изобретения
Сердечный саркомер является основной единицей мышечного сокращения в сердце. Сердечный саркомер представляет собой высокоупорядоченную структуру цитоскелета, состоящую из миозина, актина сердечной мышцы и набора регуляторных белков. Обнаружение и разработка низкомолекулярных активаторов миозина сердечной мышцы будет приводить к перспективным средствам лечения острой и хронической сердечной недостаточности, дилятационной кардиомиопатии (DCM) и состояний, связанных с систолической дисфункцией левого и/или правого желудочка или систолическим резервом. Миозин сердечной мышцы представляет собой двигательный белок цитоскелета в клетке сердечной мышцы. Он непосредственно отвечает за превращение химической энергии в механическую силу, обуславливающую сокращение сердечной мышцы.
Существующие средства с положительным инотропным действием, такие как агонисты бетаадренорецепторов или ингибиторы активности фосфодиэстеразы, повышают концентрацию внутриклеточного кальция, повышая тем самым сократительную способность саркомера сердца. Однако повышение уровней кальция обеспечивает повышение скорости сокращения сердечной мышцы и сокращение времени систолического выброса, что было связано с потенциально опасными для жизни побочными эффектами. Напротив, активаторы миозина сердечной мышцы работают посредством механизма, который обеспечивает непосредственную стимуляцию активности двигательного белка миозина сердечной мышцы без увеличения внутриклеточной концентрации кальция. Они ускоряют лимитирующую скорость стадию ферментативного цикла миозина и сдвигают его в пользу производящего силу состояния. Вместо повышения скорости сокращения сердца этот механизм увеличивает время систолического выброса, что приводит к повышению сократительной способности сердечной мышцы и минутного объема сердца потенциально более эффективным в отношении кислорода способом.
В патенте США № 7507735, включенном в данный документ посредством ссылки, раскрыт род соединений, включающий омекамтива мекарбил (AMG 423, CK-1827452), характеризующийся структурой:
Омекамтива мекарбил является первым в своем классе прямым активатором миозина сердечной мышцы, двигательного белка, который вызывает сокращение сердца.
Его оценивают как потенциальное средство лечения сердечной недостаточности как в виде внутри венных, так и пероральных составов с целью установления нового спектра средств для ухода за пациентами как в условиях больницы, так и в амбулаторных условиях.
Существует постоянная потребность в промышленном способе изготовления омекамтива мекарбила, который решает вопросы, специфические в отношении изготовления API, включая требования к надлежащей производственной практике (GMP) и одобрение контролирующими органами (например, Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и ЕМА).
Краткое описание изобретения
В данном документе предусмотрен способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий:
(а) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата оАзме (PIPA), трифосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране, с образованием изоцианата PIPA;
(b) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина n?N (APYR) с образованием
свободного основания омекамтива мекарбила (с) смешивание свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами соляной кислоты в изопропаноле и воде, с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
Также в данном документе предусмотрен способ получения свободного основания омекамтива мекарбила, включающий:
(а) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата °^Ме (PIPA), три-
- 1 045147 фосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране, с образованием изоцианата PIPA;
(b) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина свободного основания омекамтива мекарбила.
(APYR), с образованием
В некоторых случаях стадию (а) проводят посредством непрерывного процесса, включающего смешивание первого раствора, содержащего PIPA и триалкиламин в ацетонитриле, и второго раствора, содержащего трифосген в тетрагидрофуране, с применением чипа для микроперемешивания и реакционного контура, с образованием изоцианата PIPA.
В некоторых случаях стадию (b) проводят посредством непрерывного процесса, включающего смешивание раствора, содержащего изоцианат PIPA, и раствора, содержащего APYR, с применением Yобразной мешалки и реакционного контура.
В некоторых случаях APYR получают с помощью способа, включающего:
Me (i) гидрирование 2-метил-5-нитропиридина OzN (NPYR) в присутствии палладиевого катализатора, с образованием неочищенного APYR и (ii) кристаллизацию APYR из неочищенного APYR в изопропилацетате и гептане.
В различных случаях способ получения APYR может дополнительно включать перед стадией (i) промывание NPYR в изопропилацетате с помощью водного раствора гидроксида натрия, с последующим смешиванием промытого NPYR в изопропилацетате с активированным углем.
В некоторых случаях способ способ получения APYR может дополнительно включать очистку APYR с помощью способа, включающего:
(i) промывание раствора неочищенного APYR в изопропилацетате, где неочищенный APYR содержит не более 10 вес.% гидрохлорида APYR, с помощью водного раствора гидроксида натрия, и смешивание промытого APYR с активированным углем, с образованием раствора APYR после фильтрации; и (ii) кристаллизацию APYR из раствора APYR со стадии (i) из изопропилацетата и гептана.
В данном документе также предусмотрены способ получения PIPA, включающий:
мо2
N (а) смешивание метил-4-(2-фтор-3-нитробензил)пиперазин-1-карбоксилата о^оме (PIPN), водного раствора неорганического основания и толуола, с образованием раствора свободного основания PIPN;
(b) осуществление гидрирования раствора свободного основания PIPN в присутствии палладиевого катализатора в смеси растворителей из толуола и спирта, с образованием неочищенного PIPA, где спирт включает этанол или изопропанол; и (c) кристаллизацию PIPA из неочищенного PIPA в гептане и толуоле.
В различных случаях неорганическое основание предусматривает гидроксид натрия.
Подробное описание
Г идрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила используют в пероральном составе для лечения сердечной недостаточности. Конкретные условия включают без ограничения острую (или декомпенсированную) застойную сердечную недостаточность и хроническую застойную сердечную недостаточность; в частности, заболевания, связанные с систолической дисфункцией сердца.
Предыдущий способ изготовления гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила раскрыт в WO 2014/152270. Технологическая последовательность GMP, раскрытая в данном документе, отличается от предыдущей последовательности синтеза рядом моментов. Последовательность GMP увеличена с двух до шести стадий. Эта более длинная последовательность GMP обеспечивает альтернативные последовательности получения, которые включают отсутствие растворителей во время получения, которые сложно удалять (например, N-метилпирролидон, NMP), исключение использования кристаллизации выпариванием и выделение промежуточных веществ для исключения сложных замен растворителей.
Предыдущий способ изготовления гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила изображен на схеме 1 и подробно обсуждается в WO 2014/152270. Этот способ включает отличное от GMP получение исходных материалов для регуляторных API, пиперазиннитро-HCl (PIPN) и фенилкарбамата-HCl (PCAR), из коммерчески доступных сырьевых материалов FN-толуола (FNT) и 5-амино-2метилпиридина (APYR) соответственно. Выделенное промежуточное соединение согласно GMP, пиперазинанилин (PIPA), получают из PIPN посредством гидрирования и последующего сочетания с PCAR с образованием омекамтива мекарбила. Гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила изготавливают из
- 2 045147 соответствующего свободного основания посредством телескопического способа (т.е. свободное основание омекамтива мекарбила не выделяют) и выделения в виде гидрата дигидрохлорида фильтрацией после измельчения влажным способом. Все исходные материалы для API отмечены в рамках.
Схема
Для синтеза, раскрытого в данном документе, исходные материалы для API перемещали выше по потоку в последовательности с целью удовлетворения требований по выбору и обоснованию исходных материалов для API для различных контролирующих органов, например, ЕМА и FDA. Таким образом, раскрытый в данном документе способ включает шесть стадий по сравнению с двухстадийной последовательностью, раскрытой в WO 2014/152270. Эта более длинная последовательность согласно GMP обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с более короткой последовательностью. Фосфат метилпиперазин-1-карбоксилата, (РМЕС), используют вместо свободного основания РМЕС при образовании промежуточного соединения пиперазиннитро-HCl (PIPN). Свободное основание РМЕС представляет собой масло, которое содержит различные уровни пиперазина, что приводит к образованию примесей (например, BISN в продукте PIPN, см. схему 3). Напротив, фосфат РМЕС представляет стабильную кристаллическую соль, которая имеет низкие и постоянные уровни пиперазина. Таким образом, применение полугидрата полуфосфата РМЕС вместо свободного основания РМЕС обеспечивает значительное снижение образования примесей. Способ, раскрытый в данном документе, также позволяет прекращение образования N-метилпирролидинона (NMP) при получении PCAR, преимущество, поскольку NMP сложно удалять, и которое появилось в списке протоколов REACH в ЕС (перечень в отношении безопасности химических материалов).
Кроме того, способ, раскрытый в данном документе, обеспечивает изменение растворителя, в котором осуществляют гидрирование PIPN для получения Pipa, поскольку применение изопропилацетата в предыдущем способе включало операцию кристаллизации испарением, что часто приводило к загрязнению материала и нестабильным результатам. Раскрытый в данном документе способ обеспечивает замещение сложной замены растворителя, принимая во внимание очень низкую растворимость свободного основания омекамтива мекарбила в изопропаноле (~12 мг/мл) при 20°С и образование неперемешиваемой суспензии при замене растворителя с тетрагидрофурана (THF) на изопропанол.
Новый промышленный способ, раскрытый в данном документе для получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, показан на схеме 2. Он включает шесть стадий GMP. Обозначенные промышленные исходные материалы для API представляют собой 2-фтор-3-нитротолуол (FNT), 5-амино-2метилпиридин (APYR) и гидрат фосфата РМЕС.
- 3 045147
Схема 2
ог
FN-толувл (ENT) Каммфчески доступный
APfSM
no2
0·“ N
i. NBS, (BzO)2 AcOH ii. HP0(0Et}2 Толуол Стадия 1 GMP .Мв
ΝΟϊ
FN-брОмцд (FNB)
WaO N'^ 1(2 Н2О к^Нг 1Ώ НРО4*
Кристаллический твердый APiSM Полуфосфат РМЕС Подутпдрат f-Pr2NEt
II. HCl
Стадия 2 GMP
Невыделенный
Используют в виде раствора
HjN
Амнион иридии (APYR)
Коммерчески доступный
AP)SM cr>o^<
Фенилхлорформиат
Ацетонитрил
Стадия 3 GMP
i. Толуол/NaOH (води.) ii. Hj/Pd-C/толуол/зтанол I J
нА
О’^ТЭМе
Пнпера;ншнпро-НС1 (P1PN)
мо2 •HCl
СГ ОМо
Пиперазиннпгро-НС!
(PIPN)
Кристаллический GMP Промежуточное соединение Выход 81%
1е М -HCI
Фенилкарбамат-НС! (PCAR)
Кристаллический GMP Промежуточное соединение Выход 95% ,Ме
HCI
Н
Фенплкарбамат-НС! (PCAR) iii. Гептан (/'ТЗМ
GMP Стадия 4 nHliepejllHaHHJU1I1 (Рп*А) Промежуточное соединение GMP
Выход 90%
I. /-PrjNEt/THF
ACN ii. НгО
GMP Стадия 5
2-PrOH
HjO/HCI
GMP Стадия 6
ΜβΟ Ν^
L,N
.Ms .N •2HCl*H2O
Кристаллический DS
М(
А
Н I .N
Свободное основание омекямтива мекярбила Выход 85%
Выход 95%
FN-толуол представляет собой сырьевой материал, который изготовлен из толуола с помощью короткой последовательности синтеза. Фракционная перегонка смеси полученных изомеров обеспечивает требуемый региоизомер, 2-фтор-3-нитротолуол, с приемлемой чистотой, с не более чем 0,5% площади пика GC любых других изомеров. 2-фтор-3-нитротолуол (FNT), изготовленный с помощью этого способа, имеет воспроизводимое качество, и его можно определить как коммерческий исходный материал для API.
Изготовление PIPN. Фосфат РМЕС, например, гидрат фосфата РМЕС, представляет собой исходный материал для API, полученный посредством одной стадии из пиперазина. В предыдущем способе получения PIPN применяли свободное основание РМЕС в качестве сырьевого материала, который можно приобрести, но оно представляет собой масло, которое содержит различные количества пиперазина. При хранении при 25°С уровни пиперазина, составляющие до 18% площади пика LC, наблюдали в случае свободного основания РМЕС. Как показано на схеме 3, остаточный пиперазин приводит к образованию примеси BISN в PIPN-продукте.
Схема 3
Mel .NH
no2
Свободное основание РМЕС .N.
nO2
FN-бромнд (FNB)
Невыделенный
Нестабнльиьш/содержиг остаточный пиперазин I I ·Ι _ •HCl f-Fr2NEt
II. HCl
GMP Стадия 2
СГ ОМе
Пипе раз.............
(PIPN)
Кристаллический GMP Промежуточное соединение
NOZ
NH
Примесь пипераЗЕша в жидкости РМЕС
FN-бромпд (FNB)
O2N
• 2HCI
no2
BISN*2HCI примесь
Стабильная кристаллическая соль РМЕС с низкими и постоянными уровнями пиперазина рассматривалась как коммерческий исходный материал для API. Множество солей, таким образом, проверялось для определения подходящего кандидата. Фосфат РМЕС, например, гидрат фосфата РМЕС, как обнаружено, был менее гигроскопичным, чем соответствующие сульфатная и ацетатная соль, как показано на
- 4 045147 фиг. 1. Его можно хранить в воздухонепроницаемых алюминиевых пакетах, чтобы избежать контакта с влагой.
В качестве преимущества фосфат РМЕС, например, гидрат фосфата РМЕС, можно добавлять непосредственно в реакционную смесь для получения PIPN. Напротив, ацетат РМЕС следует превращать в свободное основание РМЕС перед добавлением в реакционную смесь, принимая во внимание образование побочного продукта из FN-бромида (FNB) и ацетат-аниона. Фосфат РМЕС, например, гидрат фосфата РМЕС, содержит низкие уровни пиперазина (<0,4% площади пика GC), которые не повышаются при хранении. Фосфат РМЕС, например, гидрат фосфата РМЕС, успешно применялся для изготовления PIPN. Партия PIPN, полученная таким образом (5 кг), содержала менее 0,1% площади пика LC остаточного BISN.
Разрабатывали способ для изготовления гидрата фосфата РМЕС, который включал обработку пиперазина метилхлорформиатом с последующим экстрагированием РМЕС в виде свободного основания в органическом слое после нейтрализации с помощью водного раствора гидроксида натрия, как показано на схеме 4. После замены растворителя с дихлорметана на трет-бутилметиловый эфир целевую соль кристаллизуют с помощью добавления фосфорной кислоты и фильтрации. Гидрат фосфата РМЕС выделяют с 45-50% выходом из пиперазина и >99% площади пика GC. Уровни пиперазина в образцах гидрата фосфата РМЕС, как наблюдалось, составляли <0,4% площади пика GC. Спектр DSC и порошковая рентгенограмма XRPD для гидрата фосфата РМЕС показаны на фиг. 2 и 3 соответственно. Фосфат РМЕС обладает стехиометрией приблизительно 2:1 РМЕС:фосфат и, таким образом, называется в данном документе взаимозаменяемо фосфатом РМЕС, или полуфосфатом РМЕС, фосфатной солью РМЕС. Гидрат фосфата РМЕС может быть образован, как подробно указано в данном документе, и такой гидрат обладает стехиометрией приблизительно 2:1:1 РМЕС: фосфат: вода и называется взаимозаменяемо гидратом фосфата РМЕС, полугидратом полуфосфата РМЕС или гидратом фосфата РМЕС. Понятно, что соотношение РМЕС, фосфата и воды в гидрате фосфата РМЕС может несколько отличаться от стехиометрического отношения 2:1:1, указанного выше, например, до соотношения 6:4:3 или тому подобного. Элементарный анализ и/или рентгеноструктурный анализ монокристаллов можно проводить на материале, полученном посредством способов, раскрытых в данном документе. Соотношение РМЕС, фосфата и воды в выделенной соли является постоянным, и определение точного соотношения РМЕС:фосфата:воды не влияет отрицательно на пригодность соли РМЕС, представляющей собой гидрат фосфата, в данном документе на предполагаемое использование в качестве исходного материала при получении гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
Схема 4
(1,0 эквив.) Вода 15-25 °C
HN^ k^NH
Пиперазин ii. Экстрагирование
Bis-PMEC (~20% выход анализ, вещества) Слой СН2С12
РМЕС (-60% выход анализ, вещества)
Соль пиперазина (-20% выход анализ, вещества)
Водный слой |О.Регулирование pH водн. NaOH iv.NaCl
v. Экстрагирование СН2С12
HN^ l^NH
Пиперазин ' Водный слой
1/2 Н2О Ι^|!|Η21/2ΗΡΟ4 2Полуфосфат РМЕС Полугидрат vi.Замена растворителя МТВЕ Н3РО4 (0,50 эквив.) vii. МТВЕ
40-45 °C
А Λ
MeO N^
L___.NH
РМЕС J
Слой CH2C12
Выход 45-50% >99 % площади пика GC
Общий способ синтеза для получения фосфата РМЕС, например, гидрата фосфата РМЕС, включает смешивание пиперазина и метилхлорформиата с образованием РМЕС, добавление 0,5 мол. экв. фосфорной кислоты (например, в водном растворе) с образованием фосфатной соли и необязательно фильтрование соли. Реакцию пиперазина и метилхлорформиата можно проводить при температуре 20-55°С в течение 1-12 ч.
Конкретные способы экстрагирования и процедуры обработки после реакции показаны на схеме 4 для очистки фосфата РМЕС. Однако можно применять другие процедуры обработки. РМЕС можно очищать из бис-РМЕС, образованного в реакционной смеси пиперазина и метилхлорформиата с помощью экстрагирования органическим растворителем, таким как метиленхлорид, дихлорэтан или 2метилтетрагидрофуран или их смесь. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель
- 5 045147 предусматривает метиленхлорид. Нежелательный бис-РМЕС отделяют в слое органического растворителя, а желаемый РМЕС остается в водном слое. РМЕС можно дополнительно очищать. Например, РМЕС в водном растворе можно регулировать до основного значения рН (например, 8-14) путем добавления основного водного раствора и экстрагировать с помощью органического растворителя, такого как метиленхлорид, дихлорэтан или 2-метилтетрагидрофуран или их смесь, где РМЕС находится в органическом растворителе. В некоторых случаях органический растворитель предусматривает метиленхлорид. РМЕС в органическом растворителе может подвергаться замене растворителя с экстрагирующего органического растворителя на метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и введению в реакцию с фосфорной кислотой с образованием фосфатной соли.
В некоторых конкретных вариантах осуществления пиперазин суспендируют в 4,0 объемах (V) воды при 20±5°С. Метилхлорформиат (1 эквив.) добавляют в течение > 1 ч, поддерживая температуру партии при <20°С. Реакционную смесь перемешивают при 20±5°С в течение > 1 ч. Проводят один или несколько циклов экстрагирования с помощью метиленхлорида, причем слой метиленхлорида отбрасывают каждый раз. Водный слой обрабатывают 10M водным раствором NaOH (0,8 экв.) для регулирования уровня рН до 9,5-10,3. NaCl (1,47 экв.) добавляют в водный слой и проводят промывки с помощью метиленхлорида (2x4 V). Слои метиленхлорида объединяют и подвергают перегонке до 2,5 V. Добавляют метилбутиловый эфир (МТВЕ) (8 V или 4,5 V) и раствор концентрируют до 2,5 V. Добавляют МТВЕ (3,5 или 4,5 V) и концентрируют до 2,5 V. Снова добавляют МТВЕ (3,5 V) и смесь окончательно фильтруют. Профильтрованный раствор нагревают до 45±5°С (например, 40-50°С) и добавляют 85% раствор фосфорной кислоты (0,5 экв.) в МТВЕ (1,5 V или 3,5 V) в течение > 3 ч при поддержании температуры партии 45±5°С (например, 40-50°С). Суспензию охлаждают до 20±5°С в течение 2 ч и встряхивают в течение 1 ч при 20±5°С. Суспензию фильтруют и полученный осадок промывают с помощью МТВЕ (2 V) и сушат (например, с помощью азота и вакуума в течение > 24 ч). Выход гидрата фосфата РМЕС составляет 48,5%, с 100% площади пика LC, 64,6 вес.% анализируемого вещества, 4,2 вес.% содержания воды согласно титрованию Карла Фишера, 0,44 вес.% остаточного МТВЕ и 0,2% площади пика GC остаточного пиперазина.
Процедура изготовления PIPN из FNT. FNT можно подвергать бромированию с образованием FNB, который, в свою очередь, может реагировать с гидратом фосфата РМЕС с образованием PIPN (см., например, вверху схемы 2). FNT можно подвергать бромированию с образованием FNB посредством реакции с NBS и бензоилхлоридом в уксусной кислоте при температуре 70-95°С. FNB можно необязательно экстрагировать с помощью толуола и/или промывать с помощью водного основного раствора для удаления примесей. Альтернативно, FNT можно подвергать бромированию с образованием FNB путем осуществления реакции с броматом натрия и бисульфитом натрия в изопропилацетате и воде. FNB, полученный с помощью реакции с броматом натрия и бисульфитом натрия, можно необязательно промывать водным раствором тиосульфата натрия и/или водным раствором хлорида натрия для удаления примесей. FNB, независимо от того, как он получен из FNT, можно необязательно обрабатывать диэтилфосфитом и триалкиламином (например, триэтиламином или диизопропилэтиламином) при температуре 30-65°С для снижения уровня нежелательной двубромистой примеси. FNB, независимо от того, как он получен из FNT, можно смешивать с основанием, представляющим собой триалкиламин (например, триэтиламином или диизопропилэтиламином), и гидратом фосфата РМЕС с образованием PIPN. PIPN можно затем превращать в гидрохлоридную солевую форму посредством смешивания с соляной кислотой и затем можно выделять.
В некоторых конкретных вариантах осуществления загружают в реактор 2-фтор-3-нитротолуол (3,0 кг, 1 экв.), а затем бензоилпероксид (0,03 экв.) и N-бромсукцинимид (0,56 эквив.). Уксусную кислоту (3 V) загружают в реактор и партию нагревают до 83°С. Через 1,5 ч загружают в реактор суспензию NBS (0,56 экв.) в уксусной кислоте (1 V). Через еще 1,5 ч вторую суспензию NBS (0,56 экв.) в уксусной кислоте (1 V) загружают в реактор. Через еще 5 ч раствор Н3РО3 (0,1 экв.) в уксусной кислоте (0,1 V) загружают в реактор и партию встряхивают в течение 30 мин, затем охлаждают до 20°С. Воду (5,5 V) и толуол (8 V) загружают в реактор и партию энергично встряхивают в течение 30 мин. Встряхивание затем прекращают и обеспечивают разделение слоев. Нижний водный слой отбрасывают. Раствор NaOH (1,7 экв.) в воде (7 V) загружают в реактор при поддержании температуры партии ниже 30°С. Партию энергично встряхивают в течение 30 мин. Встряхивание прекращают и обеспечивают разделение слоев. Партию отфильтровывают в чистый реактор и обеспечивают разделение слоев. Нижний водный слой отбрасывают. Загружают в реактор N,N-диизопропилэтиламин (0,53 экв.), а затем метанол (0,23 V) и партию нагревают до 40°С. Раствор диэтилфосфита (0,46 экв.) в метаноле (0,23 V) загружают в реактор и партию встряхивают в течение 3 ч. Партию охлаждают до 20°С. В раствор 1 экв. 2-фтор-3нитрофенилметилбромида в толуоле (9 V), полученный радикальным бромированием 2-фтор-3нитротолуола, добавляют 2,3 экв. Диизопропилэтиламина при 20°С. В перемешанный раствор добавляют по каплям раствор 1,05 экв. гидрата фосфата РМЕС в метаноле (2,6 V). После перемешивания в течение > 3 ч добавляют воду (5 V) и слои разделяют. Органическую фазу промывают дважды насыщенным водным NH4Cl (5 V), затем один раз насыщенным водным NaHCO3 (5 V). После окончательной фильтрации
- 6 045147 толуоловый слой разбавляют изопропанолом (9,7 V) и водой (0,5 V). Раствор нагревают до 55°С и добавляют концентрированную HCl (0,15 V) в течение 30 мин. В раствор вводят затравку PIPN-HCl (3 мол.%) и выдерживают при 55°С в течение 15 мин. Дополнительную концентрированную HCl (0,62 V) добавляют в течение 4 ч. Раствор выдерживают при 55°С в течение 15 мин и охлаждают до 20°С в течение > 1 ч. Раствор перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Кристаллы дважды промывают с помощью IPA (5,6 V). Осадок высушивают под вакуумом и в атмосфере азота с образованием PIPN-HCl (выход 82%, 98,6 вес.%, 99,6 LCAP).
В других конкретных вариантах осуществления 2-фтор-3-нитротолуол (3,0 кг, 1 экв.) загружают в реактор, а затем бензоилпероксид (0,03 экв.) и N-бромсукцинимид (NBS, 0,1 экв.). Уксусную кислоту (2 V) загружают в реактор и смесь нагревают до 83°С. Реакционную смесь встряхивают в течение 1,5 ч и добавляют суспензию NBS (0,4 экв.) в уксусной кислоте (0,9 V). Реакционную смесь встряхивают в течение 1,5 ч и добавляют вторую суспензию NBS (0,4 экв.) в уксусной кислоте (0,9 V). Реакционную смесь встряхивают в течение 1,5 ч и добавляют вторую суспензию NBS (0,8 экв.) в уксусной кислоте (1,6 V). Добавляют уксусную кислоту (1,0 экв.), реакционную смесь встряхивают в течение 1,5 ч и загружают в реактор раствор фосфорной кислоты (Н3РО3, 0,1 экв.) в уксусной кислоте (0,1 V). Смесь встряхивают в течение 60 мин и охлаждают до 20°С. Воду (5,5 V) и толуол (8 V) добавляют в сосуд и двухфазную смесь энергично встряхивают в течение 30 мин. Встряхивание прекращают и обеспечивают разделение слоев. Водный слой отбрасывают. Загружают раствор гидроксида натрия (1,7 экв.) в воде (7 V) при поддержании температуры ниже 30°С. Двухфазную смесь энергично встряхивают в течение 30 мин. Встряхивание прекращают и обеспечивают разделение слоев. Двухфазную смесь отфильтровывают и обеспечивают разделение слоев. Водный слой отбрасывают. Реакционную смесь переносят в отдельный чистый сосуд, исходный сосуд промывают толуолом (1,2 V), а объем промывки добавляют в реакционную смесь.N,Nдиизопропилэтиламин (0,53 экв.) и метанол (0,23 V) загружают в органический слой и смесь нагревают до 40°С. Загружают раствор диэтилфосфита (0,46 экв.) в метаноле (0,23 V) и реакционную смесь встряхивают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 20°С. В раствор FNB в толуоле, полученный радикальным бромированием 2-фтор-3-нитротолуола (FNT), добавляют диизопропилэтиламин (2,3 экв.) и толуол (1 V). Раствор FNB добавляют в раствор метанола (1,8 V) и гидрата фосфата РМЕС (1,05 экв.). Исходный сосуд, который содержал раствор FNB, промывают метанолом (0,8 V) и объем промывки добавляют в реакционную смесь. Реакционную смесь встряхивают в течение 4 ч при 25°С и добавляют воду (5 V) при поддержании температуры партии ниже 30°С. Двухфазную смесь встряхивают в течение 30 мин и слои разделяют. Органическую фазу дважды промывают 3 М водным хлоридом аммония (5 V) и один раз 1 М водным бикарбонатом натрия (5 V). Реакционную смесь переносят в отдельный чистый сосуд, исходный сосуд промывают толуолом (1 V), а объем промывки добавляют в реакционную смесь. После окончательной фильтрации добавляют изопропанол (9,7 V) и воду (0,6 V) в органический раствор. Раствор нагревают до 55°С и водную 32 вес.% соляную кислоту (0,25 экв.) добавляют в течение 30 мин. Раствор встряхивают при 55°С в течение 15 мин и вводят затравку суспензии PIPN (гидрохлоридную соль, 0,045 экв.) в изопропаноле (0,2 V). Суспензию встряхивают при 55°С в течение 30 мин. Дополнительную водную 32 вес.% соляную кислоту (1,0 экв.) добавляют в течение 4 ч. Суспензию встряхивают при 55°С в течение 30 мин и охлаждают до 20°С за 2 ч. Суспензию встряхивают в течение 30 мин и фильтруют. Осадок продукта дважды промывают изопропанолом (5,6 V). Осадок продукта сушат на фильтре/сушилке с образованием PIPN с выходом 82%, с 98,6 вес.% анализируемого вещества и 99,6% площади пика LC.
В некоторых конкретных вариантах осуществления 2-фтор-3-нитротолуол (5,1 г) растворяют в изопропилацетате (30 мл) и добавляют раствор бромата натрия (14,9 г) в воде (50 мл). Смесь охлаждают до 10°С. Раствор бисульфита натрия (10,3 г) в воде (100 мл) добавляют в течение 20 мин. Полученную смесь нагревают до 80°С в течение 3 ч. Реакционный сосуд характеризуется доступом к видимому свету. Содержимое охлаждают до 20°С и фазы разделяют. Органическую фазу затем промывают 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. 1-(бромметил)-2-фтор3-нитробензол (FNB) получают с выходом 74% анализируемого вещества, с выходом 11% анализируемого вещества двубромистого продукта.
Изготовление APYR
5-амино-2-метилпиридин (APYR) коммерчески доступен в качестве сырьевого материала, однако он содержит различные количества гидрохлоридной соли (3-5 вес.%) и обеспечивается в виде темнокоричневого или черного материала. Кроме того, он может содержать множество потенциально генотоксичных примесей, как изображено на схеме 5. Следовательно, для применения APYR в качестве промышленного исходного материала для API с высокой и постоянной чистотой желателен протокол очистки для APYR или способа синтеза для получения APYR.
- 7 045147
Схема 5
Fe/HCI
O2N
Нитронпридин (NPYR) Мутагенный in silico
Посредством данных промежуточных соединении:
Промежуточное азосо единение
Гидразнповое промежуточное соединение Музленный in silico
HOHN
Гндроксиламнн
Мутагенный in silico
Ампноппридин (APYR) Коммерчески доступный
Предусмотрен способ очистки APYR посредством промывания раствора APYR в изопропилацетате, содержащего не более 10 вес.% соответствующей гидрохлоридной соли, с помощью водного раствора гидроксида натрия, а затем смешивания органической фазы с активированным углем. APYR можно кристаллизовать из изопропилацетата и гептана, необязательно после азеотропной сушки органической фазы и окончательной фильтрации. Способ очистки APYR показан на схеме 6. Очистка APYR включает превращение гидрохлоридной соли APYR в свободное основание APYR и одновременное удаление неорганического материала с помощью промывки основным водным гидроксидом натрия раствора в изопропилацетате APYR. После обработки активированным углем (например, смешивания с активированным углем и фильтрования суспензии или рециркуляции раствора в изопропилацетате через капсулы с активированным углем) раствор, содержащий APYR, сушат азеотропно и окончательно фильтруют. Прозрачный раствор в изопропилацетате концентрируют, a APYR кристаллизуют с помощью добавления гептана. APYR выделяют с >99% площади пика LC и >99 вес.% анализируемого вещества.
Схема 6
H2N
APYR
Гидрохлорид
Темного цве та
Me
i. Води. NaOH IPAc
Й.Обработка актив, углем ill. Азеотропное высушивание
IV. Окончательная фильтрации
O2N
Раствор IPAc ампноипридина
Me
Прозрачный раствор
V. Гептан
Кристаллизация из IPAc/гептана
V. Концентрированная затравка при 50“С
>99 % площади инка LC >99 вес. %
Выход 90% j- Водн. NaOH IPAc -Обработка актив, углем
NPYR
До 5% гидрохлорида Темный цвет .Me
Η2Ν ^^
APYR API SM
Me
O2N Реакционная смесь IPAc iii . IPAc/Hi/Pd-C
IV .Фильтрация с катализатором
v. Концентрированная затравка при 50“С vi. Гептан
Высокая чистота Выход 85% >99 % площади инка LC >99 вес. %
Кристаллизация из IPAc/гептана
Me h2n Раствор IPAc амннопиридина
В некоторых конкретных вариантах осуществления раствор неочищенного 5-амино-2метилпиридина (APYR) в изопропилацетате (IPAc) (15 объемов) промывают 1 н. водным раствором NaOH (1,0 V) и обеспечивают циркуляцию через капсулы с активированным углем, пока цвет раствора (COS) в производственном контроле не будет соответствовать заданному (COS <20). Раствор азеотропно сушат с помощью концентрирования до примерно 6 объемов и добавляют изопропилацетат (8 объемов). Смесь окончательно фильтруют в отдельный сосуд. Исходный сосуд промывают изопропилацетатом (1,0 объем) и объем промывки добавляют в реакционную смесь. Раствор концентрируют, например, путем перегонки при пониженном давлении, и продукт кристаллизуют из изопропилацетата и гептана (1:4, 10 V). В некоторых случаях раствор концентрируют до 3 объемов при 60°С и вводят затравку из очищенного APYR (1 мол.%). Суспензию встряхивают в течение 30 мин, охлаждают до 20°С в течение 3 ч и встряхивают в течение 1 ч. Гептан (8 объемов) добавляют в течение 3 ч для завершения кристаллизации материала. Суспензию встряхивают в течение 1 ч, фильтруют и осадок продукта промывают гептаном (2x3 объема). Очищенный APYR выделяют с помощью фильтрации, сушат и получают выход 90% с >99% площади пика LC.
APYR из NPYR
В некоторых случаях APYR синтезируют из NPYR, как показано на схеме 6. Осуществляют гидрирование NPYR в присутствии палладиевого катализатора с образованием неочищенного APYR, который можно кристаллизовать из изопропилацетата и гептана. Гидрирование NPYR с образованием неочищенного APYR проводят после промывания основным водным раствором и обработки активированным углем. Обработка активированным углем включает смешивание с активированным углем и фильтрование суспензии или рециркуляцию раствора в изопропилацетате через капсулы с активированным углем. Рас- 8 045147 твор APYR сушат азеотропно и окончательно фильтруют. APYR кристаллизуют из изопропилацетата и гептана. В некоторых случаях NPYR очищают перед гидрированием путем промывания изопропилацетатом и водным гидроксидом натрия и осуществления обработки активированным углем (смешивания с активированным углем, затем отфильтровывания активированного угля).
В некоторых конкретных вариантах осуществления раствор 2-метил-5-нитропиридина (NPYR) в изопропилацетате (15 V) промывают 1 н. водным раствором NaOH (2 V) и водой (2 V). Необязательно обеспечивают циркуляцию раствора через капсулы с активированным углем, пока цвет раствора (COS) в производственном контроле не будет соответствовать требуемому (COS < 20). Осуществляют гидрирование NPYR при 4,5 бар водорода, например, при 70 фунтов на кв. дюйм/50-60°С (например, 55°С) в присутствии 5% Pd/C (на активированном угле, продаваемом BASF Escat™ 1421, загрузка 1,5 вес.%) в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и азеотропно сушат путем концентрирования до приблизительно 7 V, добавляют 8 V изопропилацетата и окончательно фильтруют. Раствор концентрируют до 3 V при пониженном давлении при 60°С. Продукт кристаллизуют из изопропилацетата и гептана (1:4), необязательно путем введения затравки из чистого APYR (1 мол.%) и/или необязательно путем охлаждения до 20°С. Продукт необязательно фильтруют и промывают гептаном (2x3 V). APYR выделяют с выходом 75% с >99% площади пика LC.
Изготовление PCAR
В ранее раскрытом способе получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила Nметилпирролидинон (NMP) используют как совместный растворитель при получении PCAR. Однако NMP сложно удалять из осадка продукта, поскольку для снижения его уровня в осадке ниже 5000 ppm необходимо промывание 30 объемами ацетонитрила. Кроме того, NMP является потенциально опасным растворителем, который был помещен в списки протоколов REACH, регламентируемые Европейским Союзом, принятые для усиления защиты здоровья людей и окружающей среды от рисков, которые могут представлять собой химические вещества. Обнаружено, что путем использования очищенного APYR, полученного, как описано выше, уровни гидрохлорида APYR в выделенном кристаллизованном PCAR можно легко поддерживать ниже 1% площади пика LC без применения NMP (см. схему 7). Это было не таковым в случае неочищенного APYR, поскольку 1-2% площади пика LC гидрохлорида APYR обнаружено в случае выделенного PCAR, полученного без NMP из данного исходного материала, и что представляет собой неожиданное открытие.
Таким образом, в данном документе предусмотрен способ получения PCAR посредством смешивания APYR и фенилхлорформиата в ацетонитриле и в отсутствие NMP. Реакция может происходить при 15-30°С в течение 1-15 ч. Способ может предусматривать использование APYR, который был очищен, как указано выше, например, для удаления гидрохлоридной соли APYR и темного цвета. APYR можно получать из NPYR, как описано выше. PCAR может образоваться в виде своей гидрохлоридной соли. PCAR может кристаллизоваться, например, в виде гидрохлоридной соли.
В некоторых конкретных вариантах осуществления обеспечиваю реакцию раствора 5-амино-2метилпиридина (APYR) в ACN (15 объемов) с фенилхлорформиатом (1,05 экв.) в течение 3 ч при 20±5°С, в то время как продукт кристаллизуется из реакционной смеси. Суспензию продукта фильтруют и осадок высушивают на фильтре/сушилке. PCAR выделяют с выходом 97%, чистотой согласно HPLC >99%, 0,3% APYR и 0,25% R-мочевины. В некоторых случаях в очищенный APYR добавляют ацетонитрил (14 объемов) и смесь встряхивают в течение 30 мин. Смесь окончательно фильтруют в отдельный сосуд. Исходный сосуд промывают ацетонитрилом (1,0 объема) и добавляют объем промывки в реакционную смесь. Добавляют фенилхлорформиат (1,05 экв.) в течение 5 ч при 20°С в присутствии затравки из PCAR (0,01 экв.). Смесь встряхивают в течение еще 2 ч. Продукт выделяют с помощью фильтрации и осадок промывают ацетонитрилом (2x2 объема). Осадок сушат на фильтре/сушилке. PCAR выделяют с выходом 97% с >99% площади пика LC PCAR и 0,3% площади пика LC остаточного APYR.
Схема 7
Фсиплхлорфо рушат
Ампноппрнднн (APYR) Оч hi ценный
Ацетоин три л
GMP Стадия 3
Фенн лк арб амат -НС1 (PCAR)
КристалличеекиИ GMP
Реактивная кристаллизация
Промежуточное соединение Выход 95%
Примесь APYR 0,2-0,8 % площади пика LC
Изготовление PIPA
Растворитель, применяемый при гидрировании PIPN с получением PIPA в предыдущем способе для получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, представлял собой изопропилацетат. Реакция
- 9 045147 гидрирования хорошо проходила в данном растворителе, однако кристаллизация с выпариванием (перегонка растворителя при кристаллизации продукта) была необходима по причине высокой растворимости
PIPA в смесях изопропилацетат:гептан при соотношениях выше 5:95. Высокие уровни используемого изопропилацетата необходимо было снижать с помощью перегонки после внесения затравки в раствор продукта, что, таким образом, приводит к загрязнению продукта и недостатку надежности способа. В случае способа, раскрытого в данном документе, изопропилацетат заменяли толуолом с устранением всех проблем, указанных выше, поскольку соотношение толуол:гептан, которое следует достигнуть непосредственно перед фильтрацией, составляет 30:70, что исключает кристаллизацию выпариванием. Кроме того, этанол применяют в качестве совместного растворителя во время реакции гидрирования с целью повышения растворимости PIPA и обеспечения способности смешивания побочного продукта с водой. Наконец, водный бикарбонат натрия заменяли водным гидроксидом натрия для работы с свободным основанием PIPN в случае промышленного способа с целью ограничения объемов растворов для водной промывки и исключения отхождения газов. Способ получения PIPA из PIPN, как раскрыто в дан ном документе, представлен на схеме 8.
Схема 8
no2
·) Толуол/NaOH (водн.)
Ϊ .) Hj/Pd-C/толуо л/этанол iii.) Гептан
nh2
Пиперазиннитро-НС1 (PIPN)
GMP Стадия 4
Пиперазинанилин (PIPA) Кристаллический GMP Промежуточное соединение
Выход 90%
Таким образом, в данном документе предусмотрен способ синтеза PIPA, включающий смешивание PIPN (который может содержать гидрохлоридную соль PIPN), водного раствора неорганического основания и толуола с образованием раствора свободного основания PIPN. Неорганическое основание может представлять собой, например, бикарбонат натрия или гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления неорганическое основание предусматривает гидроксид натрия. Затем осуществляют гидрирование раствора свободного основания PIPN в присутствии палладиевого катализатора в толуоле и спиртовом растворителе с образованием неочищенного PIPA. Спиртовой растворитель может предусматривать этанол или изопропанол. PIPA затем кристаллизуют из смеси растворителей из гептана и толуола.
В некоторых конкретных вариантах осуществления в смесь 1 экв. PIPN-HCl и толуола (4 V) добавляют 1 М водн. NaOH (3,3 V) при 20°С. Перемешивание продолжают в течение 1 часа до разделения фаз. Органический слой дважды промывают смесью воды (2,4 V) и насыщенного солевого раствора (0,6 V), затем органический слой подвергают перегонке до 3,8 V. Раствор фильтруют, реактор промывают толуолом (1 V) и раствор для промывания фильтруют перед объединением органических слоев. В слой толуола добавляют Pd/C (0,7 вес.%) и гетерогенную смесь загружают в сосуд для гидрирования. Добавляют этанол (1 V) в смесь. Гидрирование проводят при 20°С при 60 фунтах на кв. дюйм водорода. После завершения реакции смесь фильтруют и промывают толуолом (1 V). Смесь подвергают перегонке до 2,4 V, вносят затравку 1 мол. % PIPA в гептане (0,1 V) при 35°С, а затем охлаждают до 20°С. Добавление гептана (5,6 V) завершают в течение 3 ч. Смесь фильтруют и сушат под вакуумом и в атмосфере азота с образованием PIPA (выход 90%, > 97,0 вес.%, > 98,0 LCAP).
В некоторых других конкретных вариантах осуществления добавляют 1 н. водный гидроксид натрия (3,3 объема) в 1 экв. PIPN (гидрохлоридной соли), суспендированного в толуоле (4 объема). Двухфазную смесь встряхивают при 20°С в течение 1 ч и обеспечивают разделение фаз. Органический слой дважды промывают с помощью 0,9 М водного раствора хлорида натрия (3 объема). Реакционную смесь азеотропно сушат с помощью концентрирования до примерно 3,8 объемов и окончательно фильтруют. Линию переноса промывают толуолом (1 объем) и раствор для промывания объединяют с раствором PIPN. Добавляют этанол (1 объем) в раствор PIPN и осуществляют гидрирование исходного материала в присутствии 5% Pd/C (на активированном угле, продаваемом BASF как Escat 1421, загрузка катализатора 0,7 вес.%) с применением давления 4 бар водорода при 15°С. После завершения реакции смесь фильтруют. Автоклав для гидрирования и отфильтрованный катализатор промывают толуолом (1 V) и раствор для промывания объединяют с реакционной смесью. Раствор концентрируют до 2,4 объемов и вводят затравку 1 мол.% PIPA в гептане (0,1 объема) при 38°С. Смесь встряхивают в течение 30 мин при 38°С, охлаждают до 20°С в течение 2 ч и встряхивают при этой температуре в течение 30 мин. Добавляют гептан (5,6 объемов) на протяжении 3 ч и смесь встряхивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и сушат на фильтре/сушилке. Осадок промывают один раз гептаном:толуолом (7:3, всего 2 объема) и один раз гептаном (2 объема). PIPA выделяют с выходом 88% с > 98,0 вес.% анализируемого вещества и >98,0% площади пика LC.
Получение гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила
Предыдущий способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила предусматривал
- 10 045147 применение телескопической процедуры, в соответствии с которой омекамтива мекарбил получали в виде раствора в THF, а растворитель затем заменяли на изопропанол. Однако, принимая во внимание, что растворимость омекамтива мекарбила в изопропаноле при 20°С составляет приблизительно 10 мг/мл, и общий объем изопропанола в конце замены растворителя, 95% материала осаждается из раствора в конце замены растворителя, что приводит к образованию суспензии, которую сложно или невозможно перемешать. Перегонку далее невозможно проводить после того, как образуется данная суспензия, вследствие плохого массопереноса, что обеспечивает уровни THF в суспензии, превышающие требования производственного контроля (IPC), которые составляют, например, более 1% площади пика GC или равняются данному значению. На практике это приводит к задержкам при изготовлении по причине необходимости в повторной загрузке изопропанола, пока не станет возможным перемешивание смеси, с последующей дополнительной перегонкой и анализом остаточного THF. Кроме того, соотношение изопропанола и во ды следует проверять с помощью производственного контроля, принимая во внимание варьирующие количества изопропанола в конце перегонки и влияние соотношения растворителей (изопропанол/вода) в отношении потери исходного раствора после фильтрации.
Учитывая сложности, представленные телескопическим способом, о котором сообщалось ранее, было разработано выделение свободного основания омекамтива мекарбила, описанное в данном документе (см. схему 9). После образования омекамтива мекарбила в ацетонитриле и THF добавляют воду и выделяют свободное основание омекамтива мекарбила, например, с помощью кристаллизации. Агломераты кристаллов подвергают быстрой фильтрации и сушке. Свободное основание омекамтива мекарбила затем растворяют в изопропаноле и воде в присутствии соляной кислоты с получением гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила. Применяя эту модифицированную процедуру, избегают сложной замены растворителя, а измерение соотношения изопропанола и воды становится ненужным, поскольку добавляют известные количества обоих растворителей к кристаллическому свободному основанию омекамтива мекарбила в начале стадии образования соли.
Схема 9
ν'’ιβ i. /-Рг2МЕ1/ТНР/ацетонитрил Свободное основание омекамтива мекарбила
Пиперазинанилин iL Η,Ο/Кристаллшация (PIPA)
GMP Стадия 6
2-РгОН/Н2О/НС1
Выход 95%
Таким образом, в данном документе предусмотрен способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила посредством смешивания PIPA, PCAR и триалкиламина (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) в ацетонитриле и THF с образованием омекамтива мекарбила. Омекамтива мекарбил выделяют в виде свободного основания, а затем смешивают с 2-3 мол. экв. соляной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, который можно необязательно кристаллизовать из изопропанола и воды. Выделение свободного основания омекамтива мекарбила можно проводить посредством кристаллизации путем добавления воды и фильтрации. PIPA и PCAR можно получать, как раскрыто выше.
В некоторых вариантах осуществления загружают в реактор PIPA (2,1 кг, 1 эквив.), а затем PCAR (1,1 эквив.), потом THF (2,5 V) и, наконец, ацетонитрил (2,5 V). В полученную суспензию добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,2 эквив.) и партию нагревают до 55°С в течение 16 ч. Затем добавляют воду (5 V) в течение 15 мин и загружают в реактор затравку из свободного основания омекамтива мекарбила (0,05 эквив.). Партию встряхивают в течение 15 мин и добавляют воду (10 V) в течение 3 ч. Партию охлаждают до 20°С в течение 1 ч и фильтруют. Осадок промывают водой:ацетонитрилом 3:1 (3 V), а за тем ацетонитрилом (3x3 V). Осадок сушат на фильтре/сушилке. Свободное основание омекамтива мекарбила выделяют в виде твердого вещества с выходом 80%, с 99,9% площади пика LC и 99,3 вес.% ана лизируемого вещества.
Загружают в реактор свободное основание омекамтива мекарбила (2,6 кг, 1 экв.), а затем 2пропанол (2,6 V) и воду (1,53 V). Партию затем нагревают до 45°С. Добавляют 6 М водную HCl (2,2 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру партии ниже 60°С. Партию нагревают до 60°С в течение 30 мин и фильтруют в чистый реактор при 60°С. Исходный сосуд промывают смесью изопропанола:воды (1:1, всего 0,1 объема) и добавляют объем промывки в реакционную смесь. Раствор охлаждают до 45°С и суспензию затравки гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила (0,05 или 0,03 экв.) в изопропаноле (0,14 или 0,1 V) загружают в реактор. Суспензию встряхивают в течение 1 ч. Изопропанол (3,68 V) загружают в реактор в течение 2 ч. Смесь нагревают до 55°С в течение 1 ч и выдерживают в те
- 11 045147 чение 30 мин при данной температуре. Смесь охлаждают до 45°С в течение 1 ч. Смесь встряхивают в течение 2 ч, а затем добавляют в реактор изопропанол (7,37 V) в течение 3 ч. Смесь встряхивают в течение 1 ч, а затем охлаждают до 20°С в течение 2 ч. Смесь измельчают влажным способом, пока она не будет удовлетворять требованиям d90 (например, < 110 мкм), и суспензию фильтруют. Влажный осадок дважды промывают изопропанолом:водой (95:5, 2 V). Влажный осадок сушат под вакуумом до достижения уровней изопропанола ниже 1000 ppm. Осадок необязательно повторно гидратируют, при необходи мости с применением, например, пара увлажненного азота, пока содержание воды в твердых веществах не будет составлять 3,0-4,2 вес.%. Материал можно повторно кристаллизовать, если он не соответствует требованиям. Гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила выделяют в виде твердого вещества с выходом 91,3%, с 99,96% площади пика LC и 100,1 вес.% анализируемого вещества.
Получение гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила с применением непрерывного изготовления. В данном документе предусмотрен способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила с применением непрерывного способа изготовления. Общая процедура синтеза показана на схеме 10 ниже.
Схема 10 о
МеО
О С^А^СС, Трифосген (0,195 М) Скорость потока 1,16 мл/мин. (0,350 эквив.)
PIPA (0,538 М) Скорость потока 1,2 мл/мин. (1 эквив.) Основание Хунига (2 эквив.)
THF/CH3CN (11 V), 21 °C
Изоцианат PIPA (0,273 М) Скорость потока 2,36 мл/мин.
JA N .. ^А../\ /А. Л
МеО N Д О
Аминопиридин (0,629 М) Α^Ν
Скорость потока 1,18 мл/мин. J Η Н (1,15 эквив.)
------------: _--------Омекамтива мекарбил
CH3CN (6 V), 21 С Выход анализируемого вещества = 95,2%
Превращение = 98,2%
L-мочевина LCAP = 0%
Метилкарбамат PIPA LCAP = 1,49%
Скорость получения омекамтива мекарбила = 15,29 г/ч.
Таким образом, в данном документе предусмотрен способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий смешивание PIPA, трифосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране с образованием изоцианата PIPA; смешивание изоцианата PIPA и APYR с образованием свободного основания омекамтива мекарбила и смешивание свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами соляной кислоты в изопропаноле и воде с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила. Реакцию PIPA, трифосгена и триалкиламина (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) можно проводить посредством непрерывного изготовления с применением микромешалки и реакционного контура. Реакцию изоцианата PIPA и APYR можно проводить путем непрерывного изготовления с применением Y-образной мешалки и реакционного контура. PIPA и/или APYR можно получать, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления непрерывное изготовление проводят следующим образом. В 3-горлую 1 л колбу добавляют ацетонитрил (471 мл), а затем PIPA (100,09 г, 374 ммоль) и смесь перемешивают до растворения твердых веществ. Добавляют диизопропилэтиламин (135 мл, 770 ммоль) и смесь перемешивают до однородности. В отдельную 3-горлую 1 л колбу добавляют THF (620 мл), а затем трифосген (39,3 г, 131 ммоль) и смесь встряхивают до растворения твердых веществ. В отдельную 3-горлую 1 л колбу добавляют ацетонитрил (598 мл), а затем APYR (47,3 г, 431 ммоль). Смесь перемешивают до растворения твердых веществ. Колбы присоединяют к шприцевым насосам Asia. Обеспечивают начало потока раствора PIPA/диизопропилэтиламина при 1,2 мл/мин. (1,00 экв. PIPA) и обеспечивают начало потока раствора трифосгена при 1,16 мл/мин. (1,05 эквив. трифосгена). Технологические потоки смешивают посредством микромешалки, а затем пропускают через 3 мл реакционный контур. Превращение PIPA в соответствующий изоцианат контролируют с помощью ReactIR. Состояние равновесия достига ется практически сразу.
Обеспечивают начало потока раствора APYR начинается при 1,18 мл/мин. (1,15 экв.). Потоки изоцианата PIPA и APYR соединяют в Y-образной мешалке и пропускают через оборудование 51 мл реакционного контура (например, трехконтурная система с объемом первого контура 10 мл, второго контура - 25 мл, а третьего контура -16 мл). Реакционный поток пропускают через проточную ячейку ReactIR для контроля протекания реакции и собирают в сосуде, содержащем МеОН (100 мл). Эта установка работает непрерывно в течение 5,5 ч. с получением примерно 1,3 л раствора реакционного продукта.
В некоторых случаях раствор продукта переносят в 2 л реакционный сосуд и концентрируют до объема примерно 350 мл. Добавляют изопропанол (300 мл) и смесь концентрируют до объема 350 мл. Последнюю операцию повторяют три раза.
-
Claims (5)
- После последней перегоник сосуд заполняют азотом и добавляют дополнительные 300 мл изопропанола, а затем 125 мл воды. Температуру рубашки устанавливают при 50°С и медленно добавляют 6 М HCl (82 мл). Температуру рубашки снижают до 45°С и добавляют раствор 1:1 изопропанола:воды (50 мл). Кристаллизацию начинают путем введения затравки из дополнительных 5 г гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, суспендированных в 15 мл изопропанола, затем выдерживают в течение 1 ч при 45°С. Добавляют изопропанол (227 мл) в смесь и температуру повышают до 55°С на 1 ч. Температуру рубашки устанавливают при 45°С и смесь перемешивают приблизительно 16 ч. Изопропанол (670 мл) добавляют в течение 90 мин. Температуру рубашки снижают до 20°С и смесь перемешивают в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и осадок промывают с помощью 800 мл изопропанола:воды 95:5. Осадок сушат под вакуумом. Гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила выделяют с выходом 93,5% (99,09 г), с 99,17 вес.% и чистотой 99,7% LCAP.В некоторых случаях в реакционную смесь добавляют изопропанол (315 мл) и воду (125 мл). Смесь нагревают до 50°С и добавляют 6 М водной соляной кислоты (82 мл). Раствор охлаждают до 45°С и добавляют суспензию затравки гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила (5 г) в смеси изопропанола:воды (1:1, 50 мл). Суспензию встряхивают при 45°С в течение 1 ч. Добавляют изопропанол (227 мл) и смесь нагревают до 55°С в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до 45°С и встряхивают в течение 16 ч. Изопропанол (670 мл) добавляют в течение 90 мин. Смесь охлаждают до 20°С и встряхивают в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и осадок промывают раствором изопропанола:воды 95:5 (800 мл). Осадок сушат на фильтре/сушилке. Гидрат дигидрохлорида омекамтива мекарбила выделяют с выходом 93,5% (99,1 г), с 99,17 вес.% анализируемого вещества и 99,7% площади пика LC.Ряд способов, раскрытых в данном документе, включает стадии, указанные как необязательные. В некоторых случаях необязательную стадию не проводят. В других случаях необязательную стадию проводят.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила, включающий:(а) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA), трифос гена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране, с образованием изоцианата PIPA;Ми (b) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина lbN (APYR) с образованием о свободного основания омекамтива мекарбила(с) смешивание свободного основания омекамтива мекарбила с 2-3 молярными эквивалентами соляной кислоты в изопропаноле и воде, с образованием гидрата дигидрохлорида омекамтива мекарбила.
- 2. Способ получения свободного основания омекамтива мекарбила, включающий:П /у 'NH; ό(а) смешивание метил-4-(3-амино-2-фторбензил)пиперазин-1-карбоксилата (PIPA), три- фосгена и триалкиламина в ацетонитриле и тетрагидрофуране, с образованием изоцианата PIPA;(b) смешивание изоцианата PIPA и 5-амино-2-метилпиридина (APYR), с образованием свободного основания омекамтива мекарбила.
- 3. Способ по п.1 или 2, где стадию (а) проводят посредством непрерывного процесса, включающего смешивание первого раствора, содержащего PIPA и триалкиламин в ацетонитриле, и второго раствора, содержащего трифосген в тетрагидрофуране, с применением чипа для микроперемешивания и реакционного контура, с образованием изоцианата PIPA.
- 4. Способ по п.1 или 2, где стадию (b) проводят посредством непрерывного процесса, включающего смешивание раствора, содержащего изоцианат PIPA, и раствора, содержащего APYR, с применением Yобразной мешалки и реакционного контура.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где APYR получают с помощью способа, включающего:г II (i) гидрирование 2-метил-5-нитропиридина °2N (NPYR) в присутствии палладиевого катали--
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/527,174 | 2017-06-30 | ||
| US62/664,363 | 2018-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045147B1 true EA045147B1 (ru) | 2023-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102625774B1 (ko) | 오메캄티브 메카빌의 합성 | |
| JP6966590B2 (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
| EA045147B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| EA039850B1 (ru) | Синтез омекамтива мекарбила | |
| CN114560862A (zh) | 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法 | |
| JP2010526126A (ja) | バルサルタンの製造方法 | |
| KR20120022418A (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 |