CN107629006B - 一种克霉唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克霉唑的合成方法,属于化学合成技术领域。本发明的方法是以2‑氯代三苯甲基氯、咪唑为原料,以六氟异丙醇为溶剂,在碱环境下进行反应。本发明合成克霉唑的方法,原料2‑氯代三苯甲基氯和咪唑简单易得;在室温下即可反应,反应条件温和;较之前的多步反应,本方法一步合成,操作简单;本发明方法的反应活性高,产率高达92%,原料转化完全;产物分离方便,且反应具有绿色经济性,对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种克霉唑的合成方法。
背景技术
克霉唑(Clotrimazole)是一种合成的抗真菌药物;特别是对真菌的深度感染有较高疗效。克霉唑传统的化学合成方法有:采用酯+Grignard试剂缩合合成法和以邻氯甲苯为原料的合成法,后一条合成路线的总收率为32%左右,前一条合成路线总收率略高于后者,但前一条合成路线存在较多不安全因素;两者操作繁琐、收率低,三废多,生产周期长。
在上述两种方法的基础上,对其进行改进的方法有:
以邻氯甲苯为原料,邻氯甲苯经氯化生成邻氯三氯甲苯,邻氯三氯甲苯再与无水苯和无水AlCl3反应形成二苯基—(2’—氯苯基)一氯甲烷,二苯基—(2’—氯苯基)一氯甲烷最后与咪唑缩合成克霉唑,整个过程经优化后产率可达65%。
总之,目前合成克霉唑的方法存在较多不安全因素;而且操作繁琐、成本高、收率低,三废多,生产周期长。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明的目的是提供一种克霉唑的合成方法,本发明操作简单实用,产率好,且反应具有绿色经济性,对环境友好,易于工业化。
为了到达上述目的,本发明的技术方案如下:
一种克霉唑的合成方法,是以2-氯代三苯甲基氯、咪唑为原料,以六氟异丙醇为溶剂,在碱环境下进行反应。
在上述方案的基础上,所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
在上述方案的基础上,所述碳酸钠的用量为1~3当量。
在上述方案的基础上,所述碳酸钠的用量为2当量。
在上述方案的基础上,所述2-氯代三苯甲基氯和咪唑用量的摩尔比为1∶2。
在上述方案的基础上,合成时的反应条件为25℃、搅拌反应48h。
在上述方案的基础上,所述方法的反应式如下:
本发明的有益效果
本发明合成克霉唑的方法,原料2-氯代三苯甲基氯和咪唑简单易得;在室温下即可反应,反应条件温和;较之前的多步反应,本方法一步合成,操作简单;本发明方法的反应活性高,产率高达92%,原料转化完全;产物分离方便,且反应具有绿色经济性,对环境友好。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语,除非有另外说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例,并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例
一种克霉唑的合成方法,步骤如下:
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和8mmol的碳酸钠,加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。反应式如下:
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为92%。
将本发明实施例1制备的克霉唑加入氘代氯仿中(CDCl3),进行核磁共振分析,结果如下:
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=1.2Hz,7H),7.24(d,J=8.0H z,1H),7.20(d,J=1.3Hz,4H),7.06(s,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ140.90,140.38,139.13,135.59,132.23,130.42,130.19,129.87,128.43,128.17,128.03,127.04,121.59,75.10。
对比例1
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的四氟乙烯(TFE),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为72%。
对比例2
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为78%。
对比例3
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的iPrOH,在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为0%。
对比例4
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的H2O,在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为0%。
对比例5
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的甲苯(Toluene),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为0%。
对比例6
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的二甲基甲酰胺(DMF),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为0%。
对比例7
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的三乙胺(Et3N),加入20mL的二氯乙烷(DCE),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为0%。
对比例8
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的碳酸钾(K2CO3),加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为84%。
对比例9
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和2eq的氢氧化钠(NaOH),加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为81%。
对比例10
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯和8mmol的咪唑,加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为69%。
对比例11
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和3eq碳酸钠(Na2CO3),加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为89%。
对比例12
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和1eq碳酸钠(Na2CO3),加入20mL的六氟异丙醇(HFIP),在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。
反应完成后,通过TLC确定反应情况,浓缩、柱色谱分离。
经检测反应产率为82%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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