FI89044C - Nytt klorningsfoerfarande - Google Patents
Nytt klorningsfoerfarande Download PDFInfo
- Publication number
- FI89044C FI89044C FI881949A FI881949A FI89044C FI 89044 C FI89044 C FI 89044C FI 881949 A FI881949 A FI 881949A FI 881949 A FI881949 A FI 881949A FI 89044 C FI89044 C FI 89044C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- chloro
- methoxynicotinic acid
- methoxynicotinic
- chlorinating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 8
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 alkali metal hypochlorite Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(O)=O DPIJNAABZCWXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 abstract description 4
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=N1 SZFUWUOHDRMCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SKHLRJYKKLLICX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropyridin-2-one Chemical compound ClC=1C=CC(=O)N(Cl)C=1 SKHLRJYKKLLICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWVOLCQYBXARGY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyridin-2-one Chemical compound ClN1C=CC=CC1=O QWVOLCQYBXARGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWMYDJJDBFAPE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylphenol Chemical group C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BZWMYDJJDBFAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O OJZMQAUHFHMBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZFDCDSDQOJNB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(N)=O CZZFDCDSDQOJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMBKRZPSAKTOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 YFMBKRZPSAKTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000420100 Morinda lucida Species 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFXSECCHULRRO-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diol Chemical class OC1=CC=CC(O)=N1 WLFXSECCHULRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 89044
Uusi kloorausmenetelmä Tämä keksintö koskee uutta ja hyödyllistä klooraus-menetelmää pyridiinikemian alalla, joka johtaa välituot-. 5 teeseen, jolla on tunnettu arvo erilaisten sulfonyyli- ureaan perustuvien verensokeria alentavien aineiden synteesissä. Tarkemmin sanoen se koskee uutta menetelmää 5-kloori-2-metoksinikotiinihapon valmistamiseksi klooraamalla 2-metoksinikotiinihappo molekyylin 5-asemasta, jolloin 10 saadaan välituote, jolla tiedetään olevan arvoa tiettyjen bentseenisulfonyyliureaan perustuvien oraalisten verensokeria alentavien aineiden valmistuksessa.
Aikaisemmin 5-kloori-2-metoksinikotiinihappoa on saatu klooraamalla 2-metoksinikotiinihappo kloorilla sel-15 laisenaan sen menetelmän mukaisesti, jota D. E. Kuhia et ai. ovat kuvanneet US-patentissa nro 3 879 403. Tähän menetelmään liittyy kuitenkin kloorikaasun käyttö siihen liittyvine potentiaalisine vaaroineen ja vesipitoisen liuotinsysteemin käyttö, joka johtaa heterogeenisiin reak-20 tio-olosuhteisiin siitä seuraavine haittoineen. Uudempien ja parempien valmistusmenetelmien etsimisessä tällä nimenomaisella alalla tiedetään vain vähän muiden kloorausai-neiden käytöstä pyridiinirengassysteemin yhteydessä, vaikkakin näitä aineita on käytetty vaihtelevalla menestyksel-25 lä ei-heterosyklisen kemian alalla. Esimerkiksi alkalime-tallihypokloriittiliuoksia on aikaisemmin käytetty nitro-paraffiinien klooraukseen tietyllä rajoitetulla pH-alueel-la (esim. pH-välillä 10-14) sen menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut J. B. Tindall US-patentissa nro 30 2 365 581, samalla kun vastaavia liuoksia on käytetty myös p-hydroksibifenyylin klooraukseen, jolloin saadaan 3-kloo-ri-4-hydroksibifenyyliä sen menetelmän mukaisesti, jota E. F. Grether on kuvannut US-patentissa nro 1 832 484.
Julkaisusta A. R. Katritsky, et ai., Journal of 35 Organic Chemistry, voi. 49 (1984), s. 4784-4786 tunnetaan 2 89044 1 -kloori-2-pyridonin ja 1,5-dikloori-2-pyridonin valmistus halogenoimalla 2-pyridonia ja 5-kloori-2-pyridonia NaOClillä. Lähtöaineina käytettävät 2-pyridoni ja 5-kloo-ripyridoni ovat hyvin erityyppisiä molekyylejä kuin esillä 5 olevan keksinnön mukaisesti käytettävä 2-metoksinikotiinihappo, erityisesti koska edelliset muodostavat sisäisiä rengasamideja.
FI-patenttihakemuksesta 864790 tunnetaan 2-hydrok-sinikotiinihapon halogenointi vesipitoisen alkalimetalli-10 hypokloriittiliuoksen avulla. Myös tällöin on kysymys hyvin erityyppisestä lähtöaineesta, sillä 2-hydroksinikotii-nihappo voi muuttua takaisin vastaavaksi 2-pyridoniyhdis-teeksi tautomeriamuutoksen vaikutuksesta, kun taas 2-me-toksinikotiinihapolla tämä ei ole mahdollista.
15 GB-kuulutusjulkaisusta 1 357 559 tunnetaan 3- tai 5-asemassa halogenoitujen 6-hydroksi-2-pyridoniyhdisteiden valmistus halogenoimalla esim. aikaiimetallihypokloriitin avulla vastaavia yhdisteitä, jotka ovat substituoimattomia 3- ja/tai 5-asemassa. Tässäkin on kyse pyridoniyhdisteis-20 tä, jotka käyttäytyvät eri tavalla kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti käytettävä 2-metoksinikotiinihappo.
Nyt on havaittu, että on mahdollista selektiivisesti kloorata 2-metoksinikotiinihappo molekyylin 5-asemasta ja saada siten 5-kloori-2-metoksinikotiinihappoa puhtaassa 25 muodossa ja suurella saannolla käyttäen aikaiimetallihypo-kloriittia kloorausaineena vesipitoisessa liuotinsystee-missä.
Keksintö koskee menetelmää 2-metoksinikotiinihapon klooraamiseksi molekyylin 5-asemassa. Menetelmälle on tun-30 nusomaista, että saatetaan sanottu happo alkalimetallihy-pokloriitin klooraavan vaikutuksen alaiseksi homogeenisessa vesipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa, joka on välillä n. 10 - 30 °C, kunnes sanottu kloorausreaktio on mennyt oleellisesti loppuun.
35 Keksinnön mukaisesti 2-metoksinikotiinihappo kover- toidaan helposti 5-kloori-2-metoksinikotiinihapoksi mitä 3 89044 helpoimmalla tavalla ilman edellä selostettuja haittoja, jotka liittyvät kaasumaisen kloorin käyttöön.
Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti suhde 2-me-toksinikotiinihappolähtöaineen ja kloorausaineena käytetyn 5 alkalimetallihypokloriittireagenssin välillä on n.
1,0:1,0 - 1,0:6,0 edullisen alueen ollessa n. 1,0:1,2 - n. 1,0:2,0 halutun kloorauksen toteuttamiseksi molekyylin 5-asemassa. Prosessi suoritetaan normaalisti saattamalla 2-metoksinikotiinihapposubstraatti kosketukseen alkali-10 metallihypokloriittireagenssin kanssa homogeenisessa ve sipitoisessa liuotinsysteemissä lämpötilassa, joka on edellä mainitulla alueella n. 10 - 30 °C, kunnes klooraus-reaktio, joka saa aikaan konversion 5-kloori-2-metoksi-nikotiinihapoksi, on mennyt oleellisesti loppuun. Edul-15 lisiä reaktio-olosuhteita näihin tarkoituksiin on reaktion suorittaminen huoneenlämpötilassa tai lähellä sitä vähintään 16 tunnin ajan. Vaikka mitä tahansa alkalime-tallihypokloriittia, kuten litium-, natrium- tai kalium-hypokloriittia voidaan käyttää prosessissa, edullinen roa-20 genssi on natriumhypokloriitti. Tästä johtuen on havaittu mitä sopivimmaksi suorittaa reaktio laimeassa natriumhypokloriitin vesiliuoksessa, esimerkiksi 5,25-%:isessa natriumhypokloriitin vesiliuoksessa, jota on kaupallisesti saatavissa kauppanimellä Clorox. Reaktion päätyttyä halut-25 tu tuote, nimittäin 5-kloori-2-metoksinikotiinihappo saadaan helposti talteen reaktioseoksesta yksinkertaisella hapotuksella ja suodatuksella tai hapotuksella ja uutolla sopivalla liuottimena kuten kloroformilla, mitä seuraa tarvittaessa lisäpuhdistus hiertämällä sopivassa liuotti-30 messa, jota käytetään normaalisti näihin tarkoituksiin (esim. heksaanissa).
Kuten edellä mainittiin 5-kloori-2-metoksinikotii-nihappo, tämän keksinnön prosessin aikaansaama tuote on tunnettu yhdiste, joka toimii arvokkaana välituotteena, ·· 35 joka johtaa lopulta tiettyihin bentseenisulfonyyliureaa 4 89044 oleviin oraalisiin, verensokeria alentaviin aineisiin, joita 0. E. Kuhia et. ai. ovat kuivanneet ja joille he ovat esittäneet vaatimukset US-patentissa nro 3 879 403. Tarkemmin sanoen 5-kloori-2-metoksinikotiinihappo konver-5 toidaan ensin 5-kloori-2-metoksinikotinoyylikloridiksi ja sitten 4-[2-(5-kloori-2-metoksinikotinamidi)etyyli]bents-eenisulfonamidiksi ennenkuin lopulta saadaan joko 1-syklo-heksyyli-3-{4-[2-(5-kloori-2-metoksinikotinamido)etyyli]-bentseenisulfonyyli}ureaa tai l-(bisyklo[2.2.l]hept-5-en-10 2-yyli-endo-metyyli )-3-{4-[2-( 5-kloori-2-metoksinikotin- amido)etyyli]bentseenisulfonyyli}-ureaa tai l-(4-kloori-syklometoksinikotinamido)etyyli]bentseenisulfonyyli}ureaa alan aikaisemman prosessin monivaihemenetelmällä, jota D.
E. Kuhia et ai. ovat kuvanneet aikaisemmin edellä maini-15 tussa US-patentissa.
Tästä johtuen tämän keksinnön uusi prosessi saa aikaan arvokkaan välituotteen, joka tunnetaan 5-kloori-2-metoksinikotiinihappona, puhtaassa muodossa ja suurella saannolla ainutlaatuisella yksivaiheisella selektiivisellä 20 kloorausmenetelmällä, joka edustaa suurta parannusta ai kaisempaan tekniikkaan verrattuna mitä tulee synteesin helppouteen ja siihen liittyvien kustannusten voimakkaasti pienentyneeseen luonteeseen. Tarkemmin sanoen sillä vältetään kloorikaasun käyttö ja siihen liittyvät vaarat ja se 25 tekee reaktiolle mahdolliseksi tapahtua normaalisti homo geenisissa reaktio-olosuhteissa, millä vältetään tilaa vievät ja hankalat suspensiot.
Valmistus A
Sekoitettua lietettä, joka sisälsi 35 g (0,22 mol) 30 2-kloorinikotiinihappoa (saatavana yhtiöltä Lonza Inc.,
Fair Lawn, New Jersey) 400 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 25,4 g:11a (0,47 mol) natriummetylaattia, joka lisättiin siihen annoksittain. Sekoitusta jatkettiin sitten, kunnes saatiin kirkas liuos. Tässä vaiheessa nestemäinen reaktio-35 seos siirrettiin teräsautoklaaviin ja pidettiin 125 °C:ssa s 89044 suunnilleen 16 tunnin ajan (ts. yli yön). Tämän vaiheen päätyttyä saatu reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöti-. laan 20 °C), suodatettiin ja näin saatu suotokakku pes tiin metanolilla. Yhdistetyt orgaaninen suodos ja metano-5 liliuokset väkevöitiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin vakoista kiinteää materiaalia, joka sen jälkeen liuotettiin veteen. Viimemainittu vesiliuos säädettiin sitten pH-arvoon 3,0 6-N kloorivetyhapon avulla ja suodatettiin välittömästi saostuneen kiinteän tuotteen poistamiseksi 10 (ts. talteenottamiseksi), joka tämän jälkeen ilmakuivat-tiin vakiopainoon suunnilleen 16 tunnin ajan (ts. yli yön). Tällä tavoin saatiin lopulta 21,8 g (64 %) puhdasta 2-metoksinikotiinihappoa, sp. 147 - 148 °C (kirjallisuudessa sp. 144 - 146 °C D. E. Kuhia et ai.:n mukaan US-paten-15 tissa nro 3 879 403). Puhdas tuote karakterisoitiin tarkemmin ydinmagneettisen resonanssin tulosten avulla.
Esimerkki 1 306 mg:n (0,002 mol) näyte 2-metoksinikotiinihappoa (valmistuksen A tuote) lisättiin yhtenä annoksena 20 20 ml:aan hyvin sekoitettua 5,25-%:sta natriumhypokloriitin vesiliuosta (Clorox). Saadun seoksen (nyt liuos) annettiin sitten sekoittua huoneenlämpötilassa (^ 20 °C) suunnilleen 18 tunnin ajan (ts. yli yön). Tämän vaiheen päätyttyä reaktioseos hapotettiin 10 ml:11a 1-N kloorivetyhappoa ja 25 saatu sakka uutettiin tämän jälkeen kloroformilla. Tämän jälkeen orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin 195 mg (52 %) puhdasta 5-kloori-2-metoksinikotiinihappoa, 30 sp. 139 - 141 °C, (kirjallisuudessa sp. 149 - 150 °C, D. E. Kuhia et ai:n mukaan US-patentissa nro 3 879 403). Puhdas tuote karakterisoitiin tarkemmin ydinmagneettisen resonanssin tulosten ja massaspektroskopian avulla.
6 89044
Esimerkki 2 217 g:n (1,42 mol) näyte 2-metoksinikotiinihappoa (valmistuksen A tuote) lisättiin annoksittain 2,5 litraan hyvin sekoitettua 5,25 %:sta natriumhypokloriitin vesi-5 liuosta (Clorox) 10 °C:ssa ylläpitäen riittävää jäähdytystä koko lisäysvaiheen ajan reaktioseoksen lämpötilan pitämiseksi alle 28 °C:ssa. Tämän vaiheen päätyttyä saadun reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa (~20 °C) suunnilleen 16 tunnin ajan (ts. yli yön) ja se hapotettiin 10 sitten pH-arvoon 2,0 väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiinteä tuote kerättiin sitten talteen imusuodatuksella ja sitä hierrettiin sitten kahdessa 500 ml:n erässä heksaania, minkä jälkeen se kuivattiin suurtyhjössä 201 g:n (75 %) lopulliseksi saannoksi puhdasta 5-kloori-15 2-metoksinikotiinihappoa. Tämä tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa, mitä todistivat erityisesti ydinmagneettisen resonanssin tulokset.
Esimerkki 3 22 litran kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen reak-20 tiokolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, mekaanisella sekoittimella ja poistoventtiilillä, asetettiin 12 litraa 10 °C:ssa olevaa 5,25 %:sta natriumhypokloriitin vesiliuosta (Clorox). Sekoittaminen aloitettiin ja 868 g (5,66 mol) 2-metoksinikotiinihappoa lisättiin annoksittain 25 sekoitettuun liuokseen 75 minuutin aikana ylläpitäen riittävää jäähdytystä koko lisäysvaiheen kestoajan reaktio-seoksen lämpötilan pitämiseksi alle 30 °C:ssa. Tämän vaiheen päätyttyä saatua valkoista lietettä käsiteltiin 21 °C:ssa vielä 4 litralla 5,25 %:sta natriumhypokloriitin 30 vesiliuosta (Clorox) reaktioseoksen pH: n saattamiseksi arvoon n. 7,0. Viimemainittua seosta sekoitettiin tämän jälkeen ympäristön lämpötilassa suunnilleen 18 tunnin ajan. Saatu nahanruskeaa lietettä käsiteltiin sitten 3,79 litralla kloroformia ja pH säädettiin arvoon n. 1,5 li-35 säämällä väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seos lai- 7 89044 mennettiin edelleen 5,68 litralla kloroformia. Erottunut kloroformikerros suodatettiin sitten ja säästettiin, kun taas vesikerros uutettiin 3,79 litralla tuoretta kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin sitten kerran 5 4 litralla 10 %:sta kloorivetyhapon vesiliuosta ja kuivat tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saatiin keltavalkoinen kiinteä aine, jota hierrettiin sen jälkeen 3 litrassa heksaania ja 10 suodatettiin sitten. Saatu taitetun valkoisen kiinteä aine pestiin siten 1 litralla tuoretta heksaania suodatinsuppi-lossa ja ilmakuivattiin vakiopainoon suunnilleen 16 tunnin ajan, jolloin saatiin lopulta 782,4 g (73 % puhdasta 5-kloori-metoksinikotiinihappoa, sp. 137 - 138 °C. Tämä 15 tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa, mitä todistavat erityisesti ydinmagneettisen reso-nanssianalyysin tulokset.
Claims (6)
1. Menetelmä 2-metoksinikotiinihapon klooraamiseksi molekyylin 5-asemassa, tunnettu siitä, että saate-5 taan sanottu happo alkalimetallihypokloriitin klooraavan vaikutuksen alaiseksi homogeenisessa vesipitoisessa liuo-tinsysteemissä lämpötilassa, joka on välillä n. 10 - 30 °C, kunnes sanottu kloorausreaktio on mennyt oleellisesti loppuun.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reagenssina käytetty alkalimetalli-hypokloriitti on natriumhypokloriitti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-metoksinikotiinihappolähtöaineen 15 ja natriumhypokloriittireagenssin välinen moolisuhde on välillä n. 1,0:1,0 - n. 1,0:6,0.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sanottu moolisuhde on välillä n. 1,0:1,2 - n. 1,0:2,0.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktiota suoritetaan huoneenlämpö-tilassa vähintään n. 16 tunnin ajan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että näin tuotettu 5-kloori-2-metoksini- 25 kotiinihappo otetaan talteen reaktioseoksesta. 9 89044
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/043,056 US4716231A (en) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | Chlorination of 2-methoxynicotinic acid |
| US4305687 | 1987-04-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881949A0 FI881949A0 (fi) | 1988-04-26 |
| FI881949A FI881949A (fi) | 1988-10-28 |
| FI89044B FI89044B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89044C true FI89044C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=21925225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881949A FI89044C (fi) | 1987-04-27 | 1988-04-26 | Nytt klorningsfoerfarande |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716231A (fi) |
| EP (1) | EP0289180B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625117B2 (fi) |
| KR (1) | KR900006208B1 (fi) |
| AT (1) | ATE82965T1 (fi) |
| AU (1) | AU581829B2 (fi) |
| CA (1) | CA1297114C (fi) |
| DE (1) | DE3876277T2 (fi) |
| DK (1) | DK168624B1 (fi) |
| ES (1) | ES2035917T3 (fi) |
| FI (1) | FI89044C (fi) |
| GR (1) | GR3006528T3 (fi) |
| HU (1) | HU202206B (fi) |
| IE (1) | IE61278B1 (fi) |
| IL (1) | IL86115A (fi) |
| NZ (1) | NZ224376A (fi) |
| PT (1) | PT87334B (fi) |
| ZA (1) | ZA882937B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133447A (en) * | 1998-02-27 | 2000-10-17 | Novartis Crop Protection, Inc. | Process for the preparation of substituted pyridines |
| JP5148836B2 (ja) * | 2005-04-21 | 2013-02-20 | 石原産業株式会社 | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1832484A (en) * | 1928-10-11 | 1931-11-17 | Dow Chemical Co | Derivatives of para-hydroxy-diphenyl |
| US2365981A (en) * | 1941-12-20 | 1944-12-26 | Commercial Solvents Corp | Production of chlorinated nitro hydrocarbons |
| US3879403A (en) * | 1973-05-04 | 1975-04-22 | Pfizer | Benzenesulfonylurea derivatives |
-
1987
- 1987-04-27 US US07/043,056 patent/US4716231A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-18 AT AT88303449T patent/ATE82965T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DE DE8888303449T patent/DE3876277T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 EP EP88303449A patent/EP0289180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-18 ES ES198888303449T patent/ES2035917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 IL IL86115A patent/IL86115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 CA CA000564980A patent/CA1297114C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-25 KR KR1019880004705A patent/KR900006208B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 JP JP63102352A patent/JPH0625117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 NZ NZ224376A patent/NZ224376A/xx unknown
- 1988-04-26 ZA ZA882937A patent/ZA882937B/xx unknown
- 1988-04-26 FI FI881949A patent/FI89044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 HU HU882104A patent/HU202206B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 IE IE124688A patent/IE61278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 PT PT87334A patent/PT87334B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 AU AU15144/88A patent/AU581829B2/en not_active Ceased
- 1988-04-26 DK DK225888A patent/DK168624B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-14 GR GR920402902T patent/GR3006528T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0625117B2 (ja) | 1994-04-06 |
| DK225888A (da) | 1988-10-28 |
| PT87334B (pt) | 1992-08-31 |
| US4716231A (en) | 1987-12-29 |
| ZA882937B (en) | 1989-12-27 |
| DE3876277T2 (de) | 1993-04-01 |
| HU202206B (en) | 1991-02-28 |
| FI881949A0 (fi) | 1988-04-26 |
| IE61278B1 (en) | 1994-10-19 |
| FI89044B (fi) | 1993-04-30 |
| ATE82965T1 (de) | 1992-12-15 |
| KR880012505A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86115A0 (en) | 1988-11-15 |
| FI881949A (fi) | 1988-10-28 |
| DE3876277D1 (de) | 1993-01-14 |
| ES2035917T3 (es) | 1993-05-01 |
| AU1514488A (en) | 1988-10-27 |
| DK225888D0 (da) | 1988-04-26 |
| EP0289180A2 (en) | 1988-11-02 |
| NZ224376A (en) | 1989-12-21 |
| CA1297114C (en) | 1992-03-10 |
| HUT49331A (en) | 1989-09-28 |
| IL86115A (en) | 1992-02-16 |
| DK168624B1 (da) | 1994-05-09 |
| EP0289180A3 (en) | 1989-12-13 |
| EP0289180B1 (en) | 1992-12-02 |
| AU581829B2 (en) | 1989-03-02 |
| GR3006528T3 (fi) | 1993-06-30 |
| IE881246L (en) | 1988-10-27 |
| KR900006208B1 (ko) | 1990-08-25 |
| JPS63280065A (ja) | 1988-11-17 |
| PT87334A (pt) | 1988-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2954276C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| US5889183A (en) | β-Aminoethanesulphonylazide their use for the preparation of 2-aminoethane-sulphonamide (taurylamide), taurolidine or taurultam and their acid addition salts | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| US6635765B2 (en) | Processes for preparing torsemide intermediate | |
| FI89044C (fi) | Nytt klorningsfoerfarande | |
| NO168821B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bis(3,5-dioksopiperazinyl)alkaner eller -alkener | |
| JPH08505399A (ja) | 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法 | |
| JP2000191649A (ja) | ５，５’―ビ―１ｈ―テトラゾ―ル塩の製造方法 | |
| FI91255C (fi) | Menetelmä isotiatsolonien valmistamiseksi | |
| US6150528A (en) | Method for producing 5-aminomethyl-2-chloropyridines | |
| CN113943265A (zh) | 一种制备沃替西汀的方法 | |
| FI85271C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyridoyl-imidazol-2-oner. | |
| RU2160255C2 (ru) | Способ превращения замещенных 8-хлорхинолинов в замещенные 8-гидроксихинолины | |
| WO2021261172A1 (ja) | アピキサバンの新規製造方法 | |
| JPH01168672A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 | |
| KR20000018793A (ko) | 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조방법 | |
| JP3958851B2 (ja) | アミノフエニルケトン誘導体およびそれらの製造方法 | |
| JPS6248667A (ja) | チオカルバメ−ト誘導体の製造法 | |
| JPH10139751A (ja) | ２−ｎ−アルコキシカルボニル−２，３−ジアミノプロピオン酸の製造方法 | |
| JP2000226371A (ja) | ５−アミノ−２−ハロゲノピリジンの製造方法 | |
| JP2003335757A (ja) | エーテル化合物の製造法 | |
| JPH01168674A (ja) | １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPS62263159A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| PL195421B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-7-onu | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |