PT87334B - Novo processo de cloracao - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a um processo novo e util de cloração no campo da química das piri dinas, que conduz a um intermediário de conhecido valor na sínte se de vários agentes hipoglicêmicos de sulfonilureia. Mais em particular está relacionada com um novo processo para a preparação de ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico por cloração do ácido 2-metoxinicotínico na posição 5 da molécula, obtendo-se por esse meio um intermediário conhecido como sendo de valor na produção de certos agentes hipoglicêmicos orais de benzenosulfonilureias.
Anteriormente o ácido 5-cloro-2-metoxinicotlnico era obtido por cloração do ácido 2-metoxinicotíni co com cloro directamente de acordo com o método descrito por D. E. Kuhla et al. Patente U.S. N9. 3 879 403. Contudo este método envolve o uso de cloro gasoso com os seus perigos potenciais associados e o uso de um sistema de solvente aquoso que conduz a condições de reacção heterogéneas com as suas desvantagens conhe
cidas. Na procura de novos e melhorados métodos de produção nesta área particular, pouco se conhece ãcerca do uso de outros agentes de cloração com o sistema de anel da piridina, ainda que esses agentes tenham sido empregues com sucesso variável no campo da química não heterocíclica. Por exemplo, têm-se usado anteriormente soluções de hipoclorito de metal alcalino para clorar nitroparafinas dentro duma certa gama de pH restrita (p. ex., pH 10-14) de acordo com o método descrito por J.B. Tindal na Patente U.S. N9. 2 365 981, enquanto se têm usado também soluções similares na cloração de p-hidroxibifenilo para dar 3-cloro-4-hidroxibifenilo de acordo com o método descrito por E.F. Grether na Patente U.S. N9. 1 832 484.
De acordo com a presente invenção, verificou-se ser possível clorar selectivamente o acido 2-metox_i nicotínico na posição 5 da molécula e assim obter o ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico na forma pura e com um rendimento elevado usando um hipoclorito de metal alcalino como agente de cloração num sistema solvente aquoso. Mais em particular, o novo processo da invenção envolve submeter o acido 2-metoxinicotínico à activi dade de cloração de um hipoclorito de metal alcalino num sistema solvente aquoso homogéneo a uma temperatura que esteja na gama de cerca de 109 C até cerca de 309 C até que a dita reacção de cloração esteja substancialmente completa. Deste modo o ácido 2-metoxinicotínico é rapidamente convertido em ácido 5-cloro-2-me toxinicotínico de uma maneira mais fácil sem as desvantagens pre viamente discutidas relacionadas com o uso do cloro gasoso.
De acordo com o processo da presente invenção, a razão da matéria prima ácido 2-metoxinicotínico para o reagente hipoclorito de metal alcalino empregue como agen te de cloração ê geralmente da ordem de desde cerca de 1,0:1,0 até cerca de 1,0:6,0, com a gama preferida sendo de cerca de 1,0:1,2 ate cerca de 1,0:2,0, no sentido de efectuar a desejada cloração na posição 5 da molécula. O processo é normalmente realizado fazendo reagir o substracto de ácido 2-metoxinicotínico e o reagente hipoclorito de metal alcalino num sistema de solvente aquoso homogéneo a uma temperatura que estã na gama previamente • indicada de cerca de 10 a 309 C até que a reacção de cloração que faz a conversão em ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico esteja substancialmente completa. As condições de reacção preferidas pa ra este fim incluem realizar a reacção ã ou próximo da temperatu ra ambiente durante um período de pelo menos cerca de 16 horas. Ainda que qualquer hipoclorito de metal alcalino, tal como hipoclorito de lítio de sódio ou de potássio, possam ser empregues no processo, o reagente preferido é o hipoclorito de sódio. Por consequência, verificou-se ser mais conveniente realizar a reacção numa solução de hipoclorito de sódio aquosa diluída, por exen pio hipoclorito de sódio aquoso a 5,25%, que está comercialmente disponível sob o nome de marca registada Clorox. Depois da reacção estar completa, o produto desejado, ou seja, o ácido 5-cloro -2-metoxinicotínico, ê separado rapidamente da mistura reaccional por simples acidificação e filtração, ou por acidificação e extracção com um solvente adequado, tal como clorofórmio, seguida de posterior purificação, se necessário, via trituração com um solvente apropriado normalmente usado para este fim (p.ex., hexano).
Como indicado previamente, o ácido
5-cloro-2-metoxinicotínico, o produto preparado pelo processo da presente invenção, ê um composto conhecido que serve como intermediário valioso que conduz por fim a certos agentes hipoglicêmi cos orais de benzenosulfonilureias que são descritos e reivindicados por D.E. Kuhla et al. na Patente U.S. N9. 3 879 403. Mais especifícamente, o ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico ê convertido primeiro em cloreto de 5-cloro-2-metoxinicotínico e depois em 4-/2-(5-cloro-2-metoxinicotinamido)etil/benzenosulfonamida antes de dar por fim quer o l-ciclohexil-3-(4-/2-(5-cloro-2-metoxinico tinamido)etil7-benzenosulfonil)-ureia quer o 1-(biciclo/2.2.17 hept-5-eno-2-il-endo-metil)-3-(4-/2-(5-cloro-2-metoxinicotinamido)etil7-benzeno-sulfonil)-ureia ou o 1-(4-clorociclohexil)-3-(4-/2-(5-cloro-2-metoxinicotinamido)-etil7“benzenosulfonil)-ureia pelo método de fases múltiplas do processo da especialida de inicial descrito anteriormente por D.E. Kuhla na já citada pa tente dos U.S..
Assim, o processo da presente inven ção proporciona agora o valioso intermediário conhecido como áci do 5-cloro-2-metoxinicotínico sob forma pura e com elevado rendi mento por um método de cloração selectivo de tuna única fase, o que representa um enorme melhoramento sobre a técnica anterior tendo em vista a facilidade da síntese e a enorme redução dos custos envolvidos. Mais especificamente, evita o uso de cloro ga soso e os perigos a ele associados e permite que a reacção se rea lize sob condições de reacção homogéneas normais, evitando deste modo suspensões volumosas e densas.
PREPARAÇÃO A
Tratou-se uma suspensão agitada constituída por 35 g (0,22 mole) de acido 2-cloronicotmico (for necido por Lonza Inc. de Fair Lawn, New Jersey) em 400 ml de metanol com 25,4 g (0,47 mole) de metilato de sõdio, que lhe foi adicionado aos poucos. Continuou-se depois a agitação até se obter uma solução límpida. Nesta altura, a mistura reaccional líquida foi transferida para uma autoclave em aço e aquecida a 12K C durante um período de aproximadamente 16 horas (i.e, dum dia para o outro). Depois de completada esta fase arrefeceu-se a mis. tura reaccional resultante ã temperatura ambiente (~ 209C), filtrou-se e lavou-se o bolo do filtro assim obtido com metanol. Concentraram-se então sob vácuo o filtrado orgânico e as lavagens com metanol, obtendo-se um material sólido branco que foi em seguida dissolvido em água. Ajustou-se então o pH desta última solução aquosa a 3,0 com a ajuda de ácido clorídrico 6 N e filtrou -se para remover (i.e, recolher) o produto sólido precipitado, que foi em seguida seco ao ar até peso constante por um período de aproximadamente 16 horas (i.e., dum dia para o outro). Deste modo, foram por fim obtidos 21,8 g (64%) de ácido 2-metoxinicotí nico puro, p.f. 147-1489 C (literatura p.f. 144-1469 C, de acordo com D.E. Kuhla et al., na Patente dos U.S. No 3 879 403). O produto puro foi caracterizado posteriormente por meio de dados da ressonância magnética nuclear.
EXEMPLO 1
Adicionou-se uma amostra de 306 mg (0,002 mole) de ácido 2-metoxinicotínico (o produto da Preparação A), duma sõ vez, a 20 ml de uma solução de hipoclorito de só dio aquosa a 5,25% (Clorox) com boa agitação. A mistura resultan te (agora uma solução) permaneceu em agitação ã temperatura ambi. ente (-209C) por um período de aproximadamente 18 horas (i.e, dum dia para o outro). Depois de completada esta fase, acidificou-se a mistura reaccional com 10 ml de ácido clorídrico 1 N e extraíu-se seguidamente o precipitado resultante com clorofórmio. Combinaram-se então os extracto orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtraram-se, concentrou-se seguidamen te o filtrado resultante sob vácuo para dar 195 mg de (52%) de ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico puro, p.f. 139-1419 C (literatu ra p.f. 149-1509 C, de acordo com D.E. Kuhla et al. na Patente dos U.S. N$> 3 879 403) . O produto puro foi posteriormente caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear e ess pectroscopia de massa.
EXEMPLO 2
Adicionou-se pouco a pouco uma amos_ tra de 217 g (1,42 mole) de ácido 2-metoxinicotínico (o produto da Preparação A) a 2,5 litros de uma solução de hipoclorito de sódio aquosa a 5,25% (Clorox) bem agitada a 109 C, com um arrefe cimento suficiente para manter durante o decurso da fase de adição a temperatura da mistura reaccional abaixo de 289 C. Depois de completa esta fase, a mistura reaccional resultante foi manti da em agitação ã temperatura ambiente (~209 C) durante um período de aproximadamente 16 horas (i.e, dum dia para o outro) e depois acidificada a pH 2,0 com ácido clorídrico concentrado. 0 pro duto sólido precipitado foi então recolhido por meio de filtração com sucção e depois triturado com duas porções de 500 ml de hexano, seguida por secagem sob alto vácuo para dar por fim 201 g (75%) de ácido 5-cloro-2-metoxinicotínico puro. Este produto era idêntico em todos os aspectos ao produto do Exemplo 1, como foi particularmente verificado pelos dados da ressonância magnética nuclear.
EXEMPLO 3
Deitaram-se num balão de ensaio de fundo redondo de três tubuladuras e de 22 litros de capacidade, equipado com termómetro, agitador mecânico e saída, 12 litros de solução de hipoclorito de· sódio aquosa a 5,25% (Clorox) a 109 C. Começou-se a agitação e adicionaram-se pouco a pouco 868 g (5,66 mole) de ácido 2-metoxinicotínico ã solução em agitação durante um período de 75 minutos, com um arrefecimento suficiente durante o decurso da fase da adição para manter a temperatura da mistura reaccional abaixo de 309 C. Depois de completar esta fase, tratou-se o depósito branco resultante a 219 C com uns 4 litros adicionais de hipoclorito de sódio aquoso a 5,25% (Clorox) fresco para levar o pH da mistura reaccional atê cerca de 7,0. Ά mis. tura anterior foi em seguida agitada ã temperatura ambiente por um período de aproximadamente 18 horas. O depósito castanho amarelado que resultou foi então tratado com 1 gal. (3,785 1) de clorofórmio e ajustou-se o pH a um valor de ~ 1,5 pela adição de ácido clorídrico concentrado seguida de posterior diluição com
1,5 gal. (5,68 1) de clorofórmio. Filtrou-se depois de separada a camada de clorofórmio e guardou-se, enquanto se extraiu a fase aquosa com 1 galão (3,785 1) de clorofórmio fresco. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas um vez com 4 litros de ácido clorídrico aquoso a 10% e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção do agente secante por meio de filtração e do solvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se um sólido amarelo pálido que foi seguidamente triturado com 3 li tros de hexano e depois filtrado. Lavou-se então o sólido quase branco resultante com um litro de hexano fresco no filtro e secou-se ao ar atê peso constante durante um período de aproximada mente 16 horas para dar por fim 782,4 g (73%) de ãcido 5-cloro-2-metoxinicotínico puro, p.f. 137-1389 C. Este produto era idên tico em todos os aspectos ao produto do Exemplo 1, como particularmente verificado pelos dados de ressonância magnética nuclear.
Claims (2)
- Processo para cloração do ácido 2-metoxinicotínico na posição 5 da molécula, caracterizado por se submeter o referido ácido à actividade de cloração de um hipoclo rito de metal alcalino num sistema solvente aquoso homogéneo a uma temperatura situada na gama de desde cerca de 109 C até cerca de 309 C até que a reacção de cloração mencionada esteja subs tancialmente completa.Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por o hipoclorito de metal alcalino empregue como reagente ser o hipoclorito de sódio.Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por a relação molar da matéria prima ácido
- 2-metoxinicotínico para o reagente hipoclorito de sódio estar si tuada na gama de desde cerca de 1,0:1,0 até cerca de 1,0:6,0.Processo de acordo com a reivindica ção 3 caracterizado por a referida relação molar estar situada na gama de cerca de 1,0:1,2 atê cerca de 1,0:2,0.Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por a reacção ser conduzida ã temperatura am biente por um período de pelo menos cerca de 16 horas.Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por o acido 5-cloro-2~metoxinicotínico assim produzido ser isolado a partir da mistura reaccional.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Amêri ca em 27 de Abril de 1987, sob o número de serie 43,056.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/043,056 US4716231A (en) | 1987-04-27 | 1987-04-27 | Chlorination of 2-methoxynicotinic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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