JPH04235165A - 鎮痛性抗炎症剤として有効な２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物製造用中間体 - Google Patents

鎮痛性抗炎症剤として有効な２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物製造用中間体

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JPH04235165A
JPH04235165A JP3132826A JP13282691A JPH04235165A JP H04235165 A JPH04235165 A JP H04235165A JP 3132826 A JP3132826 A JP 3132826A JP 13282691 A JP13282691 A JP 13282691A JP H04235165 A JPH04235165 A JP H04235165A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な３−アシル−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドの誘導体を製造
するための中間体に関する。
【０００２】該誘導体は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
）とリポキシゲナーゼ（ＬＯ）の両酵素の阻害剤である
。
【０００３】上記誘導体は哺乳動物、特にヒトにおける
鎮痛薬として有用であり、手術または外傷からの回復期
にある患者が経験する痛みのような、疼痛の改善または
解消に有用である。
【０００４】上記誘導体は疼痛解消のための急性投与に
有効である他、リウマチ性関節炎及び変形性関節炎に付
随する炎症及び疼痛のような、慢性疾患の症状を軽減す
るために哺乳動物特にヒトに慢性的に投与するのに有効
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）で
表される新規な３−アシル−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド化合物及び薬剤学的に受容できるその
塩
【０００６】
【０００７】〔式中、Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロ
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４の
アルキルチオ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のア
ルキルスルフイニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニ
ル、ニトロ、フエニル、炭素数２〜４のアルカノイル、
ベンゾイル、テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド
、ベンズアミド、及び各アルキル基が炭素数１〜３であ
るＮ，Ｎ−ジアルキルスルフアモイルから成る群から選
択し、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ及
びトリフルオロメチルから成る群から選択する；またＸ
とＹが一緒にされる場合には、４，５−、５，６−もし
くは６，７−メチレンジオキシル基または４，５−、５
，６−もしくは６，７−メチレンジオキシル基である〕
を製造するための、式（ＩＩ）　の中間体を提供する。
【０００８】
【０００９】式（ＩＩ）　の化合物は、２−オキシイン
ドール、すなわち次式の二環式アミドの誘導体である。
【００１０】
【００１１】本発明の式ＩＩの２−オキシインドール−
１−カルボキサミドは２方法によって製造することだで
きる。第一の方法では、式ＩＶの２−（２−ウレイドフ
エニル）酢酸化合物をトリフルオロ酢酸と無水トリフル
オロ酢酸で処理することによって環化する：すなわち
【
００１２】
【００１３】一般に、トリフルオロ酢酸に溶かした式Ｉ
Ｖの化合物の溶液を２〜５モル当量、好ましくは約３モ
ル当量の無水トリフルオロ酢酸で処理し、生成する溶液
を０．５　〜３時間、通常は約１時間還流加熱する。次
に、溶媒を除去することによって式ＩＩの化合物が得ら
れる。式ＩＩの化合物を望ましい場合には、再結晶のよ
うな標準的な方法によって精製することができる。
【００１４】式ＩＶの化合物は式Ｖの化合物の塩基性加
水分解によって製造することができる：
【００１５】
【００１６】（式中、ＸとＹは前記で定義した通りであ
り、Ｒ２は低級アルキル基または低級シクロアルキル基
である）。Ｒ２として特に有効な基はイソブチルとシク
ロヘキシルである。
【００１７】式Ｖの化合物（Ｒ２はイソブチルまたはシ
クロヘキシルである）の塩基性加水分解は通常、式Ｖの
化合物を約室温または室温よりもやや高い温度において
非常に過剰量の希薄な水酸化カリウム水溶液（例えば、
０．５　Ｎ〜３．０　Ｎ、通常１．０　Ｎ）で処理する
ことによって行われる。反応は通常、かなり迅速に行わ
れ、通常１〜２時間内に終了する。次に、反応混合物を
酸性化（ＨＣｌ）してから、生成物を濾過によって、ま
たは揮発性の、水と混和しない有機溶媒を用いた溶媒抽
出法によって単離する。式ＩＶの化合物を任意に例えば
、再結晶によって精製することができる、または直接環
化して、式ＩＩの２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドにすることができる。
【００１８】式Ｖの化合物は式ＩＶの適当な２−オキシ
インドールと式Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアシル
イソシアネートとの反応によって製造する。
【００１９】
【００２０】ＶＩからＶの転化は還流するトルエン中で
２種類の反応物の実質的な等モル量を数時間、例えば２
時間加熱することによって実施することができる。
【００２１】式ＩＩの２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド化合物を製造する第二の方法では、式ＶＩの
２−オキシインドールをクロロスルホニルイソシアネー
トと反応させて、中間体の式ＶＩＩ　のＮ−クロロスル
ホニル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
生成し、次に加水分解によってクロロスルホニル基を除
去する：
【００２２】
【００２３】この反応系列の第一段階、式ＶＩの適当な
２−オキシインドール化合物とクロロスルホニルイソシ
アネートとの反応は反応に不活性な溶媒媒質、すなわち
クロロスルホニルイソシアネートまたは式ＶＩＩ　のＮ
−クロロスルホニル−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド生成物のいずれとも反応しないような溶媒中
で行われる。
【００２４】前記溶媒は反応物を完全に溶解する必要は
ない。代表的な溶媒はジエチルエーテルのようなジアル
キルエーテル；ジオキサンとテトラヒドロフランのよう
な環状エーテル；ベンゼン、キシレン及びトルエンのよ
うな芳香族炭化水素；塩化メチレン及びクロロホルムの
ような塩素化炭化水素；アセトニトリル；及びこれらの
混合物である。
【００２５】反応は一般に、周囲温度（約２０℃）から
使用溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われる。一般
に、２５℃から１１０℃の温度が好ましい。２０℃以下
、例えば−７０℃までの温度も望ましい場合には用いら
れる。しかし、実際には、０℃以下の温度は、目的生成
物の収量の見地から、経済的な理由のために使用されな
い。
【００２６】式ＶＩの２−オキシインドール化合物とク
ロロスルホニルイソシアネートを一般に、等モルからク
ロロスルホニルイソシアネートが３０％過剰のモル比、
すなわち１：１から１：１．３　までの範囲のモル比で
反応させる。これ以上過剰なクロロスルホニルイソシア
ネートは利点がないように思われ、経済的な理由のため
に使用されない。
【００２７】このように生成された式ＶＩＩ　のクロロ
スルホニル誘導体は、任意に単離することができ、また
は単離することなく、同じ反応容器で直接式ＩＩの化合
物へ転化することができる。式ＶＩＩ　の中間体クロロ
スルホニル化合物の単離は、当業者に周知の手段によっ
て、例えばろ過または溶媒の蒸発によって行われる。
【００２８】式ＶＩＩ　のクロロスルホニル誘導体の加
水分解は式ＶＩＩ化合物を単離する、しないにもかかわ
らず、水、酸水溶液または塩基水溶液で処理することに
よって行われる。水のみまたは酸水溶液は、例えば加水
分解段階が２相系を含むとしても、一般に加水分解剤と
して好ましい。加水分解の速度は反応物の溶解度の問題
を克服しうるほど十分に速い。しかし、大規模な反応の
見地から、水のみの使用が他の加水分解方法より経済的
である。
【００２９】加水分解剤としての有機酸水溶液の使用は
、時には、２相反応系の発生を克服できる。これは、酢
酸水溶液を用いた場合にしばしば云えることである。 酸の量は加水分解段階に重要でない、酸の量は、等モル
量以下から等モル量以上までの範囲をとりうる。一般に
、酸水溶液が加水分解段階で用いられる時、式ＶＩＩ　
の化合物１モルにつき約０．１　モルの酸から、式ＶＩ
Ｉの化合物１モルにつき３モルの酸までが使用される。 約１モルから６モルまでの酸濃度が、取り扱い易さから
、一般に使用される。式ＶＩＩ　の中間体を単離し、単
相の加水分解混合物が望ましい場合には、酸水溶液がし
ばしば用いられる。代表的な酸は、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、及び安息香酸である。
【００３０】式ＩＩの２−オキシインドール−１−カル
ボキサミド化合物の幾つかは、ＸまたはＹ置換基から異
なるＸまたはＹ置換基への転化によって、式ＩＩの他の
化合物から慣習的に製造され得る。例えば、Ｘがアルキ
ルスルフイニルまたはアルキルスルホニルである式ＩＩ
の化合物は、酸化によってＸがアルキルチオである式Ｉ
Ｉの適当な化合物から製造され得る。この酸化は、標準
的な方法、例えば３−クロロ過安息香酸のようなペルオ
キシカルボン酸を用いることによって行われる。アルキ
ルチオをアルキルスルフイニルへ転化するためには、１
．０　から１．２　モル当量の酸化剤を使用し、チオア
ルキルをアルキルスルホニルへ転化するためには、２．
０　から２．４　モル当量の酸化剤を使用する。さらに
、Ｘがアルカンアミドまたはベンズアミドである式ＩＩ
の化合物は、Ｘがアミノである対応する化合物のアシル
化によって製造され得る。 これは、標準的な手段に従った塩化アルカノイルまたは
塩化ベンゾイルによるアシル化によって行われる。
【００３１】式ＶＩの２−オキシインドール化合物は、
次のような公知の方法、または公知の方法に類似した方
法によって製造される。参照：「Ｒｏｄｄ′ｓ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂ−ｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ，　」第２版、編集者Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ４巻Ａ部、
ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂ−ｌｉ
ｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，（１９７３年）、４４８
−４５０頁；Ｇａｓｓｍａｎ　等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　４２巻、
１３４０頁（１９７７年）；Ｗｒｉｇｈｔ等、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　　　ｏｆｔｈｅ　　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ，７８巻、２２１頁
（１９５６年）；Ｂｅｃｋｅｔｔ　等、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，２４巻、６０９３頁（１９６８年）；米国特
許第３，８８２，２３６　号、第４，００６，１６１　
号及び第４，１６０，０３２　号；Ｗａｌｋｅｒ，　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　　Ａｍｅｒｉｃ
ａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ，７７巻、３
８４４頁（１９５５年）；Ｐｒｏｔｉｕａ　等、Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎｏｆ　　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋｉａ
ｎ　　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，　４４巻、２１０８頁（１９７９年）；ＭｃＥ
ｖｏｙ等、Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻、３３５０頁（１
９７３年）；Ｓｉｍｅｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ　　　ｏｆ　
　Ｏｒｇａｎｉｃ　　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８巻、
３５８０頁（１９６３年）　；　　Ｗｉｅｌａｎｄ　等
、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　　　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ９６巻、
２５３頁（１９６３年）；及びこれらの中に記載されて
いる引用文献。
【００３２】本発明の中間体、すなわち式：
【００３３
】
【００３４】（式中、ＸとＹは前記で定義した通り）で
表わされる適当な２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド化合物から式Ｉの化合物を製造する方法は、２−
オキシインドール核の３−位に置換基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
１を結合させることによる。
【００３５】この−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１置換基は式ＩＩの
化合物を式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのカルボン酸の活性化
誘導体と反応させることによって結合される。この反応
は不活性溶媒に溶かした式ＩＩの前記化合物を１モル当
量の、またはやや過剰な、式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化
合物の活性化誘導体と１〜４当量の塩基性剤の存在下で
反応させることによって行われる。不活性溶媒は反応物
の少なくとも１つを溶解し、反応物または生成物のいず
れとも不利に反応しないような溶媒である。しかし、実
際にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチル
スルホキシドのような非プロトン性溶媒が一般に用いら
れる。式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸を活性化するには慣
習的な方法が用いられる。例えば酸クロリドのような、
酸ハロゲン化物、対照的な酸無水物、すなわちＲ１−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、酸無水物と立体障害
のある低分子量カルボン酸との混成物、すなわち　　Ｒ
１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｒ３は
ｔ−ブチルのようなかさのある低級アルキル基を表わす
）及びカルボン酸−炭酸無水物の混成物、すなわちＲ１
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４は
低分子量アルキル基を表わす）　が全て用いられる。そ
の他、Ｎ−ヒドロキシイミド・エステル（Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシフタルイミド・エ
ステルのような）、４−ニトロフエニルエステル、チオ
ールエステル（チオールフエニルエステルのような）及
び２，４，５−トリクロロフエニル・エステル等が用い
られる。さらに、式ＩＩの２−オキシインドール化合物
の３位に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１置換基を結合させる際に、
Ｒ１がヘテロアリール基（例えば、フリル）であるよう
な場合には、式　　Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（式中
、Ｒ４は例えばエチルのような、低分子量アルキル基を
表わす）　の簡単なアルキルエステルが時には、式Ｒ１
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの酸の活性化誘導体として用いられ
る。
【００３６】式ＩＩの化合物と式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
Ｈの酸の活性化誘導体との反応には、広範囲な種類の塩
基性剤を用いることができる。しかし、好ましい塩基性
剤は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン
のような第三アミンである。
【００３７】式ＩＩの化合物と式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
Ｈの酸の活性化誘導体との間の反応は通常、−１０〜２
５℃の温度範囲において行われる。反応時間は通常、３
０分〜数時間である。反応終了時に、反応媒質を通常、
水で希釈して酸性化し、次に生成物を濾過によって回収
する。生成物は標準的な方法、例えば再結晶などにより
精製できる。
【００３８】式Ｉの化合物は鎮痛活性を有し、疼痛の治
療、例えば術後痛及び外傷痛のための哺乳動物への急性
投与に有用である。さらに、式Ｉの化合物は抗炎症作用
を有し、リウマチ性関節炎の炎症及び変形性関節炎と他
の筋骨格障害に関連した疼痛のような慢性疾患の症状の
緩和のための哺乳動物への慢性投与に有効である。
【００３９】
【実施例】本発明を下記例により詳細に説明する。
【００４０】
【実施例　　１】２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド トリフルオロ酢酸４ｍｌに溶かした２−（２−ウレイド
フエニル）酢酸１９４ｍｇ（１．０　ミリモル）の溶液
に無水トリフルオロ酢酸６３０ｍｇ（３．０　ミリモル
）を加え、次に混合物を約１時間還流下で加熱した。反
応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発によって除去した。 残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液５〜８ｍｌ下ですりつ
ぶし、溶解せずに残留した物質を濾過によって回収した
。このようにして得られた固体をエタノールから再結晶
させ、無色針状結晶としての標題化合物（　融点１７９
−１８０℃やや分解）６１ｍｇを得た。
【００４１】分析値：　　Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２　として
計算Ｃ，６１．３６　；　Ｈ，４．５８；　Ｎ，１５．
９１　％実験値：Ｃ，６１．４０　；　Ｈ，４．８０；
　Ｎ，１５．７７　％
【００４２】
【実施例　　２】５−クロロ−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド実施例１の方法に従った、トリフル
オロ酢酸７５ｍｌに溶かした無水トリフルオロ酢酸８．
０ｇ（０．０６３　モル）による２−（５−クロロ−２
−ウレイドフエニル）酢酸４．７８ｇ　（０．０２１　
モル）の環化及び次のアセトニトリルからの粗生成物の
再結晶によって、標題化合物（融点２１１℃分解）８０
ｍｇを得た。
【００４３】分析値：　　Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２として
計算Ｃ，５１．３２；　Ｈ，３．３５；　Ｎ，１３．３
０％実験値：Ｃ，５１．３７；　Ｈ，３．３７；　Ｎ，
１３．５３％
【００４４】
【実施例　　３】２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド クロロスルホニルイソシアネート（１．２０ｇ，　８．
４ミリモル）を、エーテル（３０ｍｌ）に混合した２−
オキシインドール（０．９４ｇ　，７．１　ミリモル）
の混合物へ加え、反応物を２０時間室温で撹拌した。エ
ーテルを真空下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）と１Ｎ
　ＨＣｌ（１０　ｍｌ）　で処理した。酢酸エチル（１
２５ｍｌ）　を加え、混合物を１時間撹拌した。酢酸エ
チル相を分離し、１Ｎ　ＨＣｌ　（１×５０ｍｌ）と食
塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾
燥させた。濃縮によって、粗生成物０．９７ｇ（７７％
）が生じた。エタノールからの再結晶によって、標題生
成物（融点１７７　−１７９　℃）０．１８ｇ　を得た
。
【００４５】
【実施例　　４】２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド ２−オキシインドール（５．８６ｇ　，４４．０ミリモ
ル）と無水トルエン（１６０ｍｌ）　の撹拌した混合物
へクロロスルホニルイソシアネート（７．４７ｇ　，５
２．８ミリモル）を加えた。塩化水素が直ちに蒸発した
。混合物を１５分間還流下で撹拌し、次にそれを室温ま
で冷却した。水（５０ｍｌ）を冷却した混合物（幾らか
のＨＣｌ　が最初に蒸発した）へ加え、次に混合物を１
．５　時間撹拌した。形成された固体を濾過によって回
収し、乾燥させた。（４．１０ｇ　）濾液を酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出し、生成した抽出物を食塩水（２
×１００ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた
。減圧下での抽出物の蒸発によって、固体４．１６ｇ　
が得られた。結合させた固体をアセトニトリル（２００
ｍｌ）に溶解させ、次に減圧下で、約７５ｍｌまで溶液
を濃縮することによって再結晶した。分離した無定形物
質の少量を濾別した。濾液を脱色し、減圧下で約５０ｍ
ｌ量で濃縮し、次に晶出させた。これによって、暗赤色
結晶としての標題化合物を得、この結晶を濾過し、乾燥
させた。（３．０ｇ：３８％）
【００４６】
【実施例　　５】６−フルオロ−５−メチル−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド 実施例４の方法に従って、標題化合物をトルエン（３０
ｍｌ）中の６−フルオロ−５−メチル−２−オキシイン
ドール（１．０ｇ，６．０　ミリモル）とクロロスルホ
ニルイソシアネート（１．０３ｇ　，７．３　ミリモル
）から製造した。水（５ｍｌ）を加水分解段階に用いた
。収量＝０．５８ｇ　、４６％、融点２００−２０３℃ 分析値：　　Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｆとして計算Ｃ，５７
．６９；　Ｈ，４．３６；　Ｎ，１３．４６　％実験値
：　Ｃ，５７．０２；　Ｈ，４．４１；　Ｎ，１２．８
５　％クロロスルホニル中間体のサンプルを加水分解す
る前に取り出し、正確な質量測定のために質量スペクト
ル分析を行った：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ：３０７．
９８４８
【００４７】
【実施例　　６】２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド トルエン（１５０ｍｌ）　中の２−オキシインドール（
１３．３ｇ　，０．１０モル）のスラリーにクロロスル
ホニルイソシアネート（１５．６ｇ　，０．１１モル）
を加え、反応混合物を１０分間蒸気浴で加熱した。（約
３分間以内で透明な溶液が形成され、そのほとんど直後
に沈殿が形成された。）反応混合物を３０分間氷浴で冷
却し、次に固体を濾別し、風乾させた。
【００４８】このようにして得られたクロロスルホニル
中間体を酢酸と水の２：１混合物（２４０ｍｌ）へ加え
、生成したスラリーを１０分間蒸気浴が加熱した。それ
を氷浴で冷却し、形成された黄白色の固体を濾別し、風
乾させた。母液を泥状になるまで濃縮し、これを濾過す
ることによって、さらに生成物１２ｇ　を得た。結合さ
せた固体をエタノール約２５０ｍｌから再結晶させた；
収量＝１１．４８ｇ（６５％）
【００４９】
【実施例　　７】２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド置換体 実施例６の方法を用いて、適当な２−オキシインドール
とクロロスルホニルイソシアネートを反応させ、次に加
水分解することによって、次の化合物を製造した。
【００５０】
【００５１】
【実施例　　８】５，６−メチレンジオキシ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド 実施例６の方法を用いて、５，６−メチレンジオキシ−
２−オキシインドールとクロロスルホニルイソシアネー
トを反応させ、次に加水分解することによって、５，６
−メチレンジオキシ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドを製造した。生成物は、酢酸からの再結晶後
、２３７　〜２３８　℃で溶融した。（分解）
【００５
２】
【実施例　　９】６−メチルチオ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド クロロスルホニルイソシアネート（５．６６ｇ　、０．
０４モル）を５°〜１０℃で、アセトニトリル（６０ｍ
ｌ）中の６−メチルチオ−２−オキシインドール（６．
０ｇ、０．０３３　モル）のスラリーに加えた。反応混
合物を１時間撹拌した。次に、水（１００　ｍｌ）　を
加え、撹拌を１０分間続けた。水溶液を酢酸エチル（６
００ｍｌ）で抽出し、次に抽出液を水及び食塩水で効果
的に洗浄し、　（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて、灰色固体を得、この固体をアセトニトリルか
ら再結晶させた。収量＝３．０ｇ。さらに生成物０．７
１ｇ　を母液から得た。総収量＝３．７１ｇ（５０．６
％）；融点　　１７６〜１７９℃
【００５３】
【実施例　　１０】５，６−ジメトキシ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド 実施例９の方法に従って、標題化合物を５，６−ジメト
キシ−２−オキシインドール（８．０ｇ、０．０４２　
モル）、クロロスルホニルイソシアネート（７．０８ｇ
　、０．０５モル）及びアセトニトリル（７５ｍｌ）か
ら製造した。酢酸エチル抽出液の蒸発に基づいて得られ
た粗生成物をアセトニトリル／酢酸（１：１）から再結
晶させた。収量＝６．０２（６０％）；融点２０６．５
　〜２０９　℃
【００５４】
【実施例　　１１】６−トリフルオロメチル−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド アセトニトリル（８０ｍｌ）　中の６−トリフルオロメ
チル−２−オキシインドール（８．０ｇ、０．０４モル
）のスラリーへクロロスルホニルイソシアネート（６．
６５ｇ　、０．０４７　モル）を加え、混合物を４５分
間撹拌した。次に水（１００ｍｌ）を加え、水性混合物
を１時間撹拌した。形成された沈殿を濾別し、アセトニ
トリルから再結晶させて、標題生成物０．９２ｇ　を得
た。水性反応混合物からの濾液を酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、次にＭｇＳＯ４　の上で抽出液を乾燥さ
せ、さらにそれを減圧下で蒸発させることによって、さ
らに生成物を得た。アセトニトリルからの再結晶によっ
て、さらに生成物２．２ｇを得た。アセトニトリル再結
晶からの母液を結合させ、それらを減圧下で濃縮するこ
とによって、さらに生成物（１．８５ｇ）　を回収した
。 総収量＝４．９７ｇ　（５１％）；融点２０７．５　〜
２１０　℃
【００５５】
【実施例　　１２】適当な置換２−オキシインドールを
用いた点以外は、実施例１１の方法のくり返しによって
、次の化合物を得た。
【００５６】
【００５７】１　　溶媒としてのトルエン中で行った反
応。出発物質と生成物の両方は、若干の対応する４−ク
ロロ−５−フルオロ異性体で汚染されていた。
【００５８】
【実施例　　１３】６−フエニル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミド トルエン１００ｍｌとテトラヒドロフラン２５ｍｌの混
合物中の６−フエニル−２−オキシインドール４．５ｇ
（２１．５ミリモル）に、５℃で撹拌しながら、クロロ
スルホニルイソシアネート２．２ｍｌ　（２５．８ミリ
モル）を加えた。撹拌を０〜５℃で１時間続け、次に水
１００ｍｌを加えた。固体を濾過によ回収し、氷酢酸４
０ｍｌと水８０ｍｌの混合物に加えた。生成した混合物
を１時間１００℃で加熱し、冷却し、濾過した。残渣を
乾燥させ、標題化合物（融点１８８〜１８９℃）３．１
ｇを得た。
【００５９】
【実施例　　１４】５−ベンゾイル−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド ５−ベンゾイル−２−オキシインドール１０．１ｇ　（
４２ミリモル）、クロロスルホニルイソシアネート４．
４ｍｌ　（５１ミリモル）及びテトラヒドロフラン３０
０ｍｌの混合物を６時間室温で撹拌し、次に溶媒を真空
蒸発によって除去した。残渣を氷酢酸１５０ｍｌと水３
００ｍｌに加え、生成した混合物を２時間還流下で加熱
した。反応混合物を冷却し、上清液をデカンテーション
によって除去した。 残留するゴム状残渣をアセトニトリル下でつぶし、固体
を得、その固体を濾過によって回収し、ｎ−プロパノー
ルとアセトニトリル１：１混合物から再結晶させた。こ
れによって、固体としての標題化合物（融点２１０〜２
１１℃）４．１ｇを得た。
【００６０】
【実施例　　１５】実際に実施例１４の方法に従って、
５−アセチル−２−オキシインドール及び５−（２−テ
ノイル）−２−オキシインドールとクロロスルホニルイ
ソシアネートを反応させ、次に酢酸水溶液で加水分解す
ることによって、次の化合物をそれぞれ得た：５−アセ
チル−２−オキシインドール−１−カルボキサミド、３
４％収量（融点２２５℃　　分解）（ＣＨ３ＣＮ　から
）及び５−（２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−カルボキサミド、５１％収量（融点２００℃　　分
解）（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ　から）
【００６１】
【実施例　　１６】５−アセトアミド−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド ５−アミノ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドの０．５ｇ（２．６　ミリモル）及び４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン０．３５ｇのスラリ−を１０
℃で撹拌し、次に塩化アセチル０．２０ｍｌ（２．８ミ
リモル）を加えた。撹拌を−１０℃で２０分間及び室温
で１５分間続け、次に１Ｎの塩酸２０ｍｌを加えた。固
体を濾過により回収し、乾燥させて、クリーム色固体と
しての標題化合物０．２０ｇ　を得た。前記の方法にお
いて塩化アセチルの代りに塩化ブタノイルを用いること
によって、５−ブタンアミド−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドが製造される。
【００６２】
【実施例　　１７】５−ベンズアミド−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミド 実際に実施例１６の方法に従った塩化ベンゾイルによる
５−アミノ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドのアシル化によって、クリーム色固体としての標題化
合物（融点２２３〜２２６℃）収量９０％を得た。
【００６３】
【実施例　　１８】４−メチルスルホニル−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド 標題的な方法に従って、室温において、テトラヒドロフ
ラン中で３−クロロ過安息香酸２．４　モル等量により
４−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド２．５ｇを酸化させて、標題化合物を製造した。 生成物を固体として単離した。（０．８１ｇ、２８％収
量）
【００６４】
【実施例　　１９】６−メチルスルホニル−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミド 標準的な方法に従って、室温においてテトラヒドロフラ
ン中で３−クロロ過安息香酸２．１　モル等量により６
−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド１．２５ｇ　を酸化させて、対応するスルホキシド
で汚染された標題化合物１．１３ｇ　を得た。
【００６５】
【実施例　　２０】４−メチルスルフイニル−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド 約０℃においてテトラヒドロフラン中で３−クロロ過安
息香酸１．１　モル当量により４−メチルチオ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドを酸化させて、標
題化合物（融点１９８．５　〜２００℃）０．９ｇを得
た。
【００６６】同じやり方で、３−クロロ過安息香酸によ
り６−メチルチオ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを酸化させて、６−メチルスルフイニル−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドを得た。
【００６７】
【参考例　　１】５−クロロ−３−（２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミドＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２００ｍｌ中で５−クロロ−２−オ
キシドインドール−１−カルボキサミド２１．１ｇ（　
０．１モル）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン２６．９ｇ　（０．２２モル）を撹拌したスラリー氷
浴温度まで冷却し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌに溶かした塩化２−テノイル１６．１ｇ　（
０．１１モル）の溶液を滴加した。撹拌を約３０分間続
け、次に反応混合物を水１ｌ　と３Ｎ塩酸７５ｍｌの混
合物中に注入した。生成した混合物を氷浴中で冷却し、
次に固体を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、次
に酢酸１８００ｍｌから再結晶させて、標題化合物２６
．６ｇ　をふわふわした黄色結晶（融点２３０℃、分解
）として得た。同様な実験から得た標準化合物のサンプ
ルは元素分析で次の結果を生じた。
【００６８】分析値：　Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ　と
して計算Ｃ，５２．４２；　Ｈ，２．８３；　Ｎ，８．
７４　％実験値：Ｃ，５２．２２；　Ｈ，２．８１；　
Ｎ，８．５３　％
【００６９】
【参考例　　２】５−クロロ−３−アセチル−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中で５−クロロ
−２−オキシインドール−１−カルボキサミド８４２ｍ
ｌ（４．０ミリモル）　と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミノ）ピリジン１．０８ｇ（８．８　ミリモル）を
撹拌したスラリーを氷浴温度まで冷却し、次に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かした無水酢酸４４
９ｍｇ（４．４ミリモル）の溶液を滴加した。撹拌を約
３０分間続け、次に反応混合物を水７５ｍｌと３Ｎ塩酸
３ｍｌの混合物中に注入した。 生成した混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過により回
収した。固体を酢酸から再結晶させて、ふわふわした淡
ピンク色結晶（融点２３７．５　℃、分解）　６００ｍ
ｇを得た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 〔式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロム、炭素数１
    〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
    数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
    トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフイ
    ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フ
    エニル、炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、テ
    ノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズアミド
    または各アルキル基が炭素数１〜３であるＮ，Ｎ−ジア
    ルキルスルフアモイルであり；Ｙが水素、フルオロ、ク
    ロロ、ブロム、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７
    のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数
    １〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチルであり
    、またはＸとＹが一緒にされる場合には、４，５−、５
    ，６−または６，７−メチレンジオキシ基あるいは４，
    ５−、５，６−または６，７−エチレンジオキシ基であ
    る〕で表わされる化合物。
JP3132826A 1984-03-19 1991-06-04 鎮痛性抗炎症剤として有効な２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物製造用中間体 Granted JPH04235165A (ja)

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