SU1445556A3

SU1445556A3 - Способ получени производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида

Info

Publication number: SU1445556A3
Application number: SU853869754A
Authority: SU
Inventors: Бернард Кадин Сол
Original assignee: Пфайзер Инк, (Фирма)
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1988-12-15
Also published as: PH21323A; OA07966A; GR850668B; IL85130A0; HU196178B; RO90952B; HUT37398A; YU44085A; IE850684L; PL145951B1; LV5618A3; PT80117B; PT80117A; SI8510440A8; KR860001873B1; DE3572481D1; IL74631A0; CS249539B2; FI82042C; IL85130A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к способу получени производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида формулы о с-ННг где X - Н, F, С1, Вг, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе- НИЛ, бензоил, теноид или ацетил; Y - Н, F, С1, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилен- диоксигруппу, 4-(СН)з-5, 5-(СН)э-6, 6-(CHj)4-7, 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-CH,z.- CHi-6, 5-СН2-СНг-0-6, 5-S-CHi-CH4-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH :CH-6, 5-CH CH-S-6, (цифры - место присоединени к бензольному кольцу) ; R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, фёноксиме- тил, феноксиэтил, фенилэтил, циклоалкил, метил, изопропил, дицик- ло-(2,2,1) гептан-2-ил, дицшсло- 2,2,1 гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двум атомами С1 или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагид- рофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-ме- тил-5-пиразолил, 5-метил-З-нзокса- лолил, 1,2 3-тиaдиaзoлил-4-иrtj 1,2,5- тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемый солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получе- ние целевых продуктов ведут введених О ем. группы С С. взаимодействием с . .хлорангидридом или ангидридом соот- ветствующей кислоты в присутствии пол рного anpOTofiHoro инертного растворител , такого как N,N-диметилформ- амид, и основного агента, такого как 4-(Н,Н-диметипамино)пиридин, при (-5) (+25) C с последующим выделением це- левого продукта или переводом его в .фарма цевтически приемлемую соль. 6 табл. § СО t СП СП СП Од сн

Description

Изобретение относитс к органической химии, а именно к способу получени новых производных 2-оксрин- дол-1-карбоксамида общей формулы

(I)

где X - водород, фтор, хлор, бром,

трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бен- зоил, теноил или ацетил; Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу 4-GHi-CHi-CHi-5, 5-CH.j,-CH2 CHs,-6, б-СНг-СН -СН.-СНг-), i 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-СН2.-СНг- ,6, 5-СНг-СН2.-0-6, 5-S-CH2-CH.J 6, 5-0-СН СН 6, 5-S-CH CH-6, 5-CH CH-S-6, где цифры обозначают место присоединени к бензольному кольцу; R Фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, Cj-Cg-циклоалкил, метил,изо- пропил, дицикло-(2,2,1)геп- тан-2-ил, дицикло-(2,2,1) гепт 5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двум атомами хлора или метилом, бензил , бензил, замещенный хло- ром или трифторметилом, пир- ролш1,пиримидинш1, трифторметил , тетрагидрофурил, изотиа- золкл, тиазолил, 1-метил-5- пиразолил,- 5-метил-З-изокса- золил, 1,2,3-тиадиазолш1-4- йл, 1,2,5-тиадиазол 3- ил, йпи их фармацевтически приемлемых солей , которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Целью изобретени вл етс разработка доступного способа получени соединений формулы (I), обладающих полезных фармакологических свойств.

Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.

Пример 1. 5-Хлор-3-(2-тено- ил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

0

5

Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-кар- боксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4- г (Н,Н-диметш1амино)пиридина в 200 мл N,N -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по капл м добавл ют раствор 16,1 г (0,11 моль) 2-тенош1хлорида 0 в 50 мл Ы,Ы-диметилформамида.

Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1. л воды с 75 мл 3 н. сол ной кислоты. 5 Образовавшуюс смесь охла адают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промьюают водой, после чего перекристаллизовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединени в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,42; Н 2,83; N 8,74.

Найдено,%: С 52,22; Н 2,81; N 8,53.

Пример 2.В результате реак- 30 ции соответствующего 2-оксиндол-1- карбоксамида с требуемым хлорангид- ридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединени , приведенные в табл. 1. 5 .Пример 3. 5-Хлор-З-ацетил- 2-оксиндол-1-карбоксамида.

Перемешиваемый шЛам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-2-оксиндол-1- карбоксамида и 1,08 г (8,8 ммоль) 0 4-(Ы,Ы-диметиламино) пиридина в 15 мл N,N-димeтилфopмaмидa охлаждают до температуры бани со льдом, а затем по капл м в шлам добавл ют раствор 449 мг (4,4 ммоль) ук- 5 сусного ангидрида в 5 мл N,N-димeтил- фopмaмидa. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30, мин, а за- тем реакционную смесь выливают в смесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.сол ной 0 кислоты. Образовавшуюс смесъ охлаждают в бане со льдом и твердый материал удал ют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовьюают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких 5 бледно-розовых кристаллов с т.пл. 237, (с разложением).

Вычислено, %: G 52,,29; Н 3,59;

N 11,09.

С„ HgClNjO,

Найдено, %: С 52,08; Н 3,63; N 11,04.

Пример 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-1-кар- боксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы R -CO-OH 3 основном согласно вьвпеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединени , приведенные в табл. 2.

Пример 5. В результате реакции 2-теноилхлорида и 2-фуроилхлорида

556

амина. Готовьй раствор охлаждают до 50 С, добавл ют в него 65 г обесцвечивающего угл , после чего раствор повторно нагревают до температуры кипени с обратньп холодильником и вьщерживают в этих услови х в течение 1 ч. Гор чий раствор профильтровывают через продукт сьюперсел 10 (диатомова земл ) и фильтрат охлаждают до 40 С. В фильтрат добавл ют постепенно в течение 30 мин 392 мл концентрированной сол ной кислоты. Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе

с 5,6 метилендиокси-2-оксиндол-1-кар- 15 ремешивают в течение 30 мин, после

боксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединени :5 ,6-метилендиокси-3-(. 2-теноил) -2- оксиндол--1-карбоксамид с т.пл, 215- 217 С (с разложением);

5,6-метилендиокси-3-(2-фуроил)-2- оксиндол-1-карбоксамида-с т.пл. 234- 235°С (с разложением).

Пример 6. В результате реакции соответствующего хлорангид- рида кислоты с требуемым 2-оксиндол- 1-карбоксамидом согласно,процедуре примера 1 могут быть получены соединени , приведенные в табл. 3.

Пример 7. 5-Хлор-3-(2-тено- ш1)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида в 4 л Ы,Н-диметилформамида добавл ют 547,9 г (4,48 моль) 4-(N,N диметиламино)пиридина, а затем смесь охлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавл ют раствор 328 г (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл N,N-диметилформамида в течение 30 ми причем температуру поддерживают в интервале 8-15°С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь вьтивают при перемешивании в смесь 510 мл концентрированной сол ной кислоты с 12 л воды. Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом. Твердый материал высушивают с получением 675,6г указанного соединени .

Часть (673,5 г, 2,1 моль) указанного соединени добавл ют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипени с обратным холодильником . В перемешиваемую смеЪь далее добавл ют 136 г (2,22 моль) этанол

чего твердый материал собирают фильтрованием и.промывают метанолом. Твер- дьй материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного соединени с т.пл. 229-231,5°С (с разложением).

Пример 8. Этаноламинова соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол- 1-карбоксамида.

Шлам 321 мг (1,0 ммолк) 5-хлор-З- (2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в 25-30 мл диизопропилового спирта нагревают до температуры кипени , после чего добавл ют в него раствор

67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. В результате получают в течение 2-3 мин желтый раствор. Этот раствор упаривают до объема 12- 13 мл, после чего ему дают остыть.

Полученный твердый материал вьщел ют фильтрованием, в результате чего в виде желтых кристаллов получают 255 мг указанной соли с т.пл. 165,5- 67°С (со слабым разложением). Вычислено, %: С 50,32; Н 4,22;

N 11,00.

,,C1N,.

Найдено, %: С 50,52; Н 4,44; N 10,88.

45 Пример 9. Натриева соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамида.

Часть А. В перемешиваемый шлам 20 г (62,4 ммоль) 5-хлор-З-(2-тено50 ил)2-оксиндол-1-карбоксамида в . 400 мл метанола по капл м при комнатной температуре добавл ют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламина. В приготов ленньй таким образом раствор добав-

55 л ют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль) метоксида натри в метаноле. Конеч- смесь нагревают до температуры приблизительно 90 С, после чего ей дают охладитьс и перемешивают в те-

чение ночи. Образовавшийс твердый материал выдел ют фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в вакууме в течение ночи, в результате чего получают 18,12 г сырого продукта. Этот сырой продукт пере- кристаллизовывают из смеси метанола с изопропанолом, в результате чего получают 1,73 г первой порции и 10,36 г второй порции моногидрата натриевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)- 2-оксиндол-1-карбоксамида. Обе пор- ции продукта плав тс при 236-238 С.

Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; N 7,74.

C 4HgClN OjSNa-H2.0

Найдено, %: 1- порци ; С 46,99; Н 2,68; N 7,98;

2- порци : С 46,71; Н 2,70; N 7,79. , .

Остаток первой-порции высушивают. В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-текоил)-2- оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 237- 238°С.

Данные элементарного анализа дл остатка первой порции продукта.

Вычислено,.%: С 48,92; Н 2,64; N 8,15.

C HgClN OjSNa

Найдено, %: С 48,23; Н 2,81; N 7-,89.

Часть В. В перемешиваемый шлам 20 г (62,4ммоль) 5-хлор-3-(2-теиоил)-2- оксиндол-1-кар6оксамида в 400 мл метанола добавл ют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламнна (по капл м, при комнатной температуре). В приготовле ньй таким образом.прозрачный раствор добавл ют 6,74 г порошкообразного ме токсида натри и смесь. Твердый материал , который при 3том выпал в осадок , собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в тече ние 1й)чи. В результате получают полугнд- рат 5-хлор-3-(2-тено1ш)-2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 238- 239 С.

Вычислено, %: С 47,67; Н 2,85; N 7,94.

C HaClN203SNa 0,

Найдено, %: С 47,72; Н 2,73; N 7,70.

Пример 10. Калиева соль .З-улор-З- (2-теноип)-2-оксиндол-1-кар- боксамида.

Процедуру примера 9 части В повтор ют полностью, за исключением того.

10

15

20

25

п- 40 - 4455566

что вместо порошкообразного метоксида натри используют раствор 7,00 г гидрата окиси кали в метаноле. В ре- с зультате получают моногидрат калиевой

30

-

соли 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол- 1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С. Вычислено, %: С 44,30; Н 2,93; N 7,41.

C,HgClNjO,SK-HtO

Найдено, %: С 44,29; Н 2,67; N 7,22.

Пример 11. Аммониева соль 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-кар- боксамида. .

Указанную соль получают в основном в соответствии с процедурой примера 9 части В с использованием раствора аммиака в метаноле вместо порошкообразного метоксида натри . В результате получают безводную соль с т.пл. 203-204 С.

Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86; N. 12,41 .- . C,4H8C1N SO,-NH4

Найдено, %: С 49,75; Н 3,53; N 12,20.

Пример 12. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

Б раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-С2- уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 мл трифторуксусной кислоты добавл ют 630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида и затем смесь выдерживают 35 при температуре кипени с обратным холодильником в течение примерно 1 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпариванием в вакууме удал ют из нее растворитель. Остаток раствор ют в 5-8 мл насыщенного раствор бикарбоната натри , а материал, который выпадает из раствора в осадок, собирают фильтрованием. Полученный таким образом твердьп4 материал перекристаллизо- вывают из этанола с получением 61 мг соединени в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-180 с (со слабым разложением ) .

Вычислено, %: С 61,36; Н 4,58; 50 N 15,91.

С 9 HfftN O

Найдено, %: N 15,77.

Пример 55 1-карбоксамид.

Циклизаци 4,78 г (0,021 моль) .2- (5-хлор-2-урендофенил)-уксусной кислоты совместно с 8-,О г (0,063 моль) трифторуксусного ангидрида в 75 мл

45

С 61,40; Н 4,80;

13. 5-Хлор-2-оксиндолтрифторуксуснон кислоты в соответстви с процедурой примера 12 и последующа перекристаллизаци сырого продукта из ацетонитрила позвол ет получить 80 мг соединени с т.пл. 211 С (с разложением ) .

Вьтислено, %: С 51,32; Н 3,52; N 13,30.

С, ,0,i

Найдено, %: С 51,37; Н 3,37; N 13,53.

Пример 14. 2-ОКСИНДОЛ-1- карбрксамид.

1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил изоцианата добавл ют в смесь 0,94 (7,1, ммоль) 2-оксиндола с 30 мл ди- этилЬвого эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем диэтиловый эфир удал ют в вакууме и остаток обрабатывают 10 мл воды и 10 мл 1 Н.раствора сол ной кислоты. Далее добавл ют 125 мл этилацетата и смесь перемешиВ соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 г (6,0 ммоль) 6-фтор-5- метш1-2-оксиндола и 1,03 г (7,3 ммоль)

толуола. На стадии гидролиза используют 5 Nm воды, в результате чего получают 0,58 г (46%-ный выход) продукта с т.пл. 200-203°С.

вают в течение 1 ч. Отдел ют этилаце- 25 хлорсульфонилизоцианата в 30 гй татную фазу, промывают ее одной 50- миллилитровой порцией 1 и. сол ной кислоты, 2 порци ми по 100 мл рассола и высутливают над сульфатом магни . В результате концентрировани получа- 30 ют 0,97 г (77%-ный выход) сырого продукта . Перекристаллизаци из этанола N позвол ет получить 0,18 г продукта с т.пл. 177-179 с.

Пример 15. 2-Оксиндол-1-кар- 35 N 12,05. боксамид.

В перемешиваемую смесь 5,86 г (44,0 ммоль) 2-оксиндола с 160 мл сухого толуола добавл ют 7,47 г

Вычислено, %: С 57,69; Н 4,36; 13,46. Найдено, %: С 57,02; Н 4,41;

Образец хлорсульфониловего проме- . жуточного продукта перед гидролизом удал ют и подвергают масс-спектромет- рическому анализу с целью точного (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40 определени массы, в результате чего Немедленно начинает выдел тьс хло- установлено, что молекул рна масса

ристый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной температуры. В охлажденную смесь добавл ют 50 мл воды (вначале выдел етс некоторое количество хл ористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Твердый

C,(,HgN.i04SCl составл ет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

45 В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавл ют 15,6 г (0,11 моль) хлорсульфонилизоцианата и реакционную смесь вьщерживают,над паровой баней в течение 10 мин, п15ичем

50 почти немедленно после образовани и

продукт, который при этом выпадает ввьтадени осадка в течение приблизиосадок собирают фильтрованием и высу-тельно 3 мин образуетс прозрачный

шивают (4,10 г). Фильтрат подвергаютраствор. Реакционную смесь охлаждают

экстракционной обработке 100 мл этил-на лед ной бане в течение 30 мин, ацетата, а полученный экстракт промы- 55 после чего твердый материал отфильтвают 2 порци ми по 100 мл рассола ировывают и высушивают на воздухе, высушивают над сульфатом магни . В Полученный таким образом хлорсульрезультате выпаривани экстракта прифониловьй промежуточный продукт добавпониженном давлении получают 4,16 гл ют в 240 мл смеси уксусной кислоты

твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристалли- зовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно 75 мл. Небольшое количество аморфного материала, который отдел етс , отфильтровывают , фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него внос т затравочный материал. В ре- зультате получают 3,0 г (38%-ный выход ) соединени в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушивают

Пример 16. 6-Фтор-5-метил-2оксиндол-1-карбоксамид . .

В соответствии с процедурой приера 15 указанное соединение полуают из 1,0 г (6,0 ммоль) 6-фтор-5- етш1-2-оксиндола и 1,03 г (7,3 ммоль)

хлорсульфонилизоцианата в 30 гй

хлорсульфонилизоцианата в 30 гй N

орсульфонилизоцианата в 30 гй

C,(,HgN.i04SCl составл ет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-кар- боксамид.

50 почти немедленно после образовани и

9144555610

с водой в соотношении 2;.1 и получен- При 5-10°С 5,66 г (0,04 моль) хлор- ньй шлам выдерживают на вод ной бане сульфонилизоцианата добавл ют в шлам в течение 10 мин. Далее его охлаждают 6,0 г (0,033 моль) 6-метилтио-2-оксин- на бане со , а не совсем белый с дола в 60 мл ацетонитрила. Эту реактвердый материал, который образовываетс , отфильтровывают и высушивают на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до в зкой массы и

ее фильтровани пoлyчaJoт дополнитель- ю экстракционной обработке 600 мл этилно 1,2 г продукта. Объединенный твер- ацетата, после чего экстракт промыдый материал перекристаллизовывают

приблизительно из 250 мл этанола с

получением 11,48 г (65%-ный выход)

продукта.

П р и м е р 18. Замещенные 2-i.

вают последовательно водой и рассолом высушивают над сульфатом магни и выпаривают под пониженным давлением с 15 получением серого твердого материала, которьй перекристаллизовывают из

оксиндол-1-карбоксамиды.

Реакцией соответствующих 2-оксин- долов с хлорсульфонилизоцианатом с

последующим гидролизом в соответствии 20 ствие чего в общей сложности получают

с процедурой примера 17 получают ни- жееледующие соединени , приведенные в табл. 4.

Пример 19. 5,6-Метилелдиок- си-2-оксиндол-1-карбоксамид.

5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1- карбоксамид получают реакцией 5,6-ме- тилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфо- нилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой . примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают про- дуКт с т.пл. 237-238 С (с разложением ) .

Пример 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонил- - изоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера 17 можно получить тритдиклические соединени :

-Л

,

N I

Y

0 С-Ш12

где X и Y: 4-СН2-СН2.-СН2-5; e-CHi-CE -CE -CHt-J 5-СН :СН-СН СН-6, 5-0-CH2-CHi-6; 0-6; З-З-СНг-СКа-б; 5-0-t;H CH-6; З-З-СН СН-б; .5-CH CH-S-6 (цифра слева от фop a5 лы указьгаает на точку присоединени данного конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа

указьгоает на точку присоединени пра- 55 под пониженным давлением позвол ет Зого коцца радикала к 2-оксиндолово получить дополнительное количество му кольцу).продукта. Перекристаллизаци из ацеПример 21. 6-Метилтио-2- тонитрила дает дополнительно г окСИНД6л-1-карбокеамид продукта.

ционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавл ют 100 мл воды и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Водный раствор подвергают

вают последовательно водой и рассолом, высушивают над сульфатом магни и выпаривают под пониженным давлением с 15 получением серого твердого материала, которьй перекристаллизовывают из

ацетонитрила с получением 3,О г продукта . Дополнительно .0,71 г продукта- получают из маточного раствора, вслед5

3,71 г (выход 50,6%) продукта с т.пл. 176-179°С.

Пример 22. 5,6-Диметокси-25 оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 г (0,042 моль) 3,6-диметокси-2-оксиндола, 7,08 г

0 (0,05 моль) изоцианата и 73 мл ацетонитрила . Сырой продзпст, полученный после выпаривани этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выдел ют 6,02 г (60%-ный выход) соединени с т.пл. 206,5-209 С.

Пример 23. 6-Трифторметш1-2- оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 8,0 г (0,04 моль) 6-трифтор- метил-2-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавл ют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизоцианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее до5 бавл ют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок, которьв при этом, образовываетс , отфильтровывают и перекристаллизовьшают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 г продукта. ЭкстракТ и- онна обработка фильтрата водной реакционной -смеси 300 мл этилацетата с последующей с-ушкой экстракта над сульфатом магни и затем выпариванием

0

1445556 2

Дополнительно 1,85 г продукта вы- водным раствором уксусной кислоты в дел ют совмещением маточных растворов основном согласно процедзгре примера после перекристаллизации из ацетонит- 26 получают соответственно соедине- рила и их концентрированием под пони- ни : 5-ацетил-2-оксиндол-1-карбок г- женным давлением. В результате этого в амида (34%-ный выход) с т.пл. 200 С общей сложности получают 4,97 г (с разложением) (из смеси метанола (51%-ньш выход) продукта с т.пл. с CH,CN); 5-(2гтиенш1)-2-оксиндол-1- 207,5-210°С.карбоксамид (51%-ньпЧ выход) с т.пл.

Пример 24. Повторением про- ю 200 С (с разложением) из смеси мета- цедуры примера 23, но с использовани- нола с .

ем соответствующих замещенных 2-оксин- Пример 28. 5-Ацетамидо-2- долов получают соединени , приведен- оксиндол-1-карбоксамид. ные в табл. 5.Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-амино-2Пример 25, 6-Фенил-2-оксин- 15 оксиндол-1-карбоксамида и 0,35 г 4- дол-1-карбоксамид.(Н,К-диметиламино)пиридина перемешиК 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенил-2- вают при , а затем в него добав- оксиндола в смеси 100 мл толуола с л ют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлори- 25 мл тетрагидрофурана при перемеши- да. Перемешивание продолжают в тече- вании и 5°С добавл ют 2,2 мл 20 ние 20 мин при температуре -10 С и

(25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. при комнатной температуре в течение Перемешивание продо-пжают в течение 15 мин, после чего добавл ют 20 мл 1 ч при 0-5 С, а затем добавл ют .в 1 н. раствора сол ной кислоты.Твер- смесь 100 мл воды. Твердый материал дый материал отдел ют фильтрованием выдел ют фильтрованием и добавл ют 25 и высушивают, получив 0,20 г продук- его в смесь 40 мл лед ной уксусной та в виде твердого соединени , окра- кислоты с 80 мл воды. Образовавшую- шейного в кремовый цвет. с смесь вьщерживают при 100 С в те- С использование бутаноилклорида чение 1 ч, охлаждают и профильтровы- вместо ацетилхлорцда при осуществле- вают. Остаток высушивают с получением 30 нии вьшхеописанной процедуры можно 3,1 г соединени с т.пл. 188-189°С. получить 5-бутанамидо-2-оксиндол-1Пример 26. 5-Бензоил-2- карбоксамид. оксиндол-1-карбоксамид.Пример 29, 5-Бензамидо-2Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бензоил- оксиндол-1-карбоксамнд.

2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- 35 результате ацетилировани 5-ами- сульфонилизоцианата и 300 мл татра- но-2-оксиндол-1-карбоксамида хпорис- гидрофурана перемешивают при комнат- тым бензоилом в основном в соответ- ной температуре в течение 6 ч, после ствии с процедурой примера 28 с дос- : чего растворитель выпаривают в ваку- тижением 90%-ного выхода в виде окра- уме. Остаток добавл ют к 150 мл лед - 40 шенного в кремовый цвет твердого проной уксусной кислоты и 300 мл воды, . дук.та получают соединение с т.пл.223- после чего конечную смесь вьщержива- 226 С.

ют при температуре кипени с обратным Пример 30. 4-Метнлсульфонил- холодильником в течение 2 ч. Далее 2-оксиндол-1-карбоксамвд. реакционную смесь охлаждают и верхний 45 Указанное соединение получают слой жидкости удал ют декантацией. окислением 2,5 г 4-метилтио-2-оксин- Остаточный смолоподобный материал рас- дол-1-карбоксамида 2,4 мол. эквива- -тирают в ацетонитриле с получением лентами 3-хлорнадбензойной кислоты в твердого продукта, который вьщел ют тетрагидрофуране при комнатной темпе- фильтрованием, после чего его пере- 50 ратуре в соответствии со стандартны- кристаллизовьшают из смеси н-пропано- ми процедурами. 0,81 г (28%-ный выла с ацетонитрилом в соотношении 1:1. ход) продукта вьщел ют в виде твердо- В результате получают 4,1 г соедине- го вещества.

ни в виде твердого вещества с т.пл. Пример 31. б-Метклсульфонил- 210-211 С. I 55 2-ОКСИНДОЛ-1-карбоксамид.

Пример, 27. В результате ре- В результате окислени 1,25 г 6- акции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2- метилтио-2-оксиндол-1-карбокс мида теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонили- 2,1 мол. эквивалента 3-хлорнадбензой-г зоцианатом с последующим гидролизом ной кислоты в тетрагидрофуране при

13 144

комнатной температуре в соответствии со стандартными процедурами получают „ 1,13 г указанного соединени , загр зненного соответствующим сульфоксидом.

Пример 32. 4-Метилсульфинил- 2-оксиндол-1-карбоксамид.

В результате окислени t,0 г 4-ме- тилтио-2-оксиндол-1-карбоксамнда

1,1 мол. эквивалента 3-хлорбензойной ю зультате подучают 280 мг соединени с кислотой в тетрагвдрофуране при температуре приблизительно О С получают

т.пд.. 232-234 С.

Примеры получени .

0,9 г указанного соединени с т.пл. 198,5-200°С.

Аналогичным образом окисление 6- метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида 3-хлорнадбензойной кислотой дает 6- метилсульфинил-2-оксиндол-1-карбокс- амид.

Пример 33. 3-(2-Фурош1)-- 6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид,

В соответствии с-процедурой примера 21 сдостюкением 17%-ного выхода при использовании 0,30 г (1,2 ммоль) 3-С2-фурош1)-6-фтор-2 оксиндола, 0,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилизо цианата, 15 мл ацетонитрила и 10 мл воды получают 60 мг соединени с т.пл. 231-235- С. .

Пример 34. 3-(2-Теноил)-5- хпор-2-ок синдол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 1,5 г (5,4 ммоль) 3-(2-теноил)-5-хлор-2- оксиндола в 15 мл сухого ацетонитриПример 35. 2-(2-Уреидофенил)- уксусна кислота.

15 Шлам 2,9 г (0,01 моль) N-циклогек- силкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси кали перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

20 30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор . На данном этапе реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой с одновременнйм ох25 лаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатом натри и выпа30 ривают в вакууме с получением масло- подобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем

перекристаллизовывают из этанола с ла добавл ют 0,52 мл (5,9 ммоль) xnop- s получением 70 мг соединени , темпера- сульфонилизоцианата и реакционную тура которого составл ет 174,5 С (с смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Вьщел ют не большую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с полу- 40 чением небольшого образца Ы-хлорсуль фонш1-3-(2- теноил)-5-хлор-2-оксивдол- 1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С. В остальную часть реакционной смеси при перемешивании постепенно добавл ют

разложением).

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19; N 14,43.

,oN203

С 55,37; Н 5,33;

45

Найдено, % N 14,38.

Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уре- идофенил)-уксусна кислота.

Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом М изобутирил-5-хлор, -2-оксиндол-1- карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси кали в основном в соответствии 50 с процедурой примера 35. После завершени гидролиза реакционную смесь подкисл ют и продукт выпадает в осадок . Его вьщел ют фильтрованием и пе- рекристаллнзовьгоают из этанола, в мл воды и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора сол ной кислоты, содержаш;ей стружки льда, и образовавшуюс смесь перемешивают в те чение 20 мин. Желтый твердый материал выдел ют фильтрованием, промыва ют водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из лед ной ук

сусной кислоты, получив 200 мг первой 55 зультате чего указанное соединение

получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187, (с разложением).

торых выдел ют первую порцию, позво- Вычислено, %: С 47,28; Н 3,97;

л ют высадить в осадок дополнительное N 12,26

порции указанного соединени с т.пл. 213-215 С. Маточные растворы, из ко14

количество желтого твердого продукта, Этот твердьй продукт выдел ют рованием с получением 470 мг второй порции соединени . Вторую порцию пе- рекристаллизовывают из лед ной уксусной кислоты и объедин ют с первой порцией ,, после чего перекристаллизовыва- ют из лед ной уксусной кислоты. В результате подучают 280 мг соединени с

т.пд.. 232-234 С.

Примеры получени .

Пример 35. 2-(2-Уреидофенил)- уксусна кислота.

Шлам 2,9 г (0,01 моль) N-циклогек- силкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси кали перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор . На данном этапе реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой с одновременнйм охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатом натри и выпаривают в вакууме с получением масло- подобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем

перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединени , темпе тура которого составл ет 174,5 С (

разложением).

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19; N 14,43.

перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединени , темпера- тура которого составл ет 174,5 С (с

,oN203

С 55,37; Н 5,33;

Найдено, % N 14,38.

Указанное соединение получают с остижением 43%-ного выхода гидролизом М изобутирил-5-хлор, -2-оксиндол-1- карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси кали в основном в соответствии с процедурой примера 35. После заверени гидролиза реакционную смесь подкисл ют и продукт выпадает в осаок . Его вьщел ют фильтрованием и пе- рекристаллнзовьгоают из этанола, в

CgHgClN-jOj

Найдено, %: С 47J1; Н 3,98; N 12,20.

Пример 37. N-Циклогексил- карбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндрла в 150 мл толуола добавл ют 29,6 г (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь вьщерживают при Температуре кипени с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а затем ее охлаждают до комнатной температуры . Твердый материал выдел ют фильтрованием, после чего его пере- кристаллизовывают из этанола. В зультате в виде легких бесцветных кристаллов получают 26,5 г соединени с т.пл. 144,5-145,.

Вычислено, %: С 67,11; Н

6,34;

N 9,79.

С ,бН,а Найдено, %:

N 9,77.

Пример

С 67,00; Н 6,36;

38. Ы-Изобутирил-5- хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор- 2-оксиндола в 250 мл толуола добавл ют 6,79 г (0,06 моль) изобутирили- зоцианата и реакционную смесь вьщерживают при температуре кипени с обратным холодильником в, течение 5,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удал ют фильтрованием, после чего вьтариванием в вакууме удал ют растворитель . Остаток перекристаллизовы20 рируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток раствор ют в 400 мл воды и приготовленной таким образом водный раствор обесцвечивают активи-

25 рованным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной сол ной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое

30 твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промьшают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтилоёым эфиром. Наконец его перекристаллизо35

вывают из этанола, соединени с т.пл. ложением).

получа 48,9 г 193-195 0 (с разАналогичным путем обработкой гидвают .из ацетонитршта (с помощью обес- 40 Разингвдратом, а затем этоксидом нат- цвечивающего угл ), после чего пере- этаноле провод т конверсию 5- кристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 г соединени с т.пл 139-14ГС.

Вычислено, %

метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол. Температура плавлени продукта составл ет 173-174 С.

45

С 55,62; Н 4,67;

Пример 40. 4,5-Диметил-2- оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.

Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином провод т конверсию 3,4-диметиланилина в 3,4-диметилизо- нитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-.: изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получа 4 5-ди- метилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6- 5- диметилизатин с т.пл. 217-218 С.

N 9,98.

С„П„СШ 05

Найдено, %: С 55,53; Н 4,48; N 9,97.

Пример 39. 5-Хлор-2-оксин- дол.

В перемешиваемый шлам 100 г (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавл ют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовываетс красньй раствор. Этот раствор выдерживают при температуре

44555616

кипени с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего по вл етс осадок. Реакционную смесь перемеши- вают в течение ночи, а затем осадбк отдел ют фильтрованием, что позвол ет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-3-гидразоно-2-оксиндо- ла, который высушивают в вакуумной

10 сушилке. Вес сухого вещества составл ет 105,4 г.

Затем отдельными порци ми в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавл ют в раствор 125,1 г

15 метоксида натри в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийс раствор вьщерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концент-

20 рируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток раствор ют в 400 мл воды и приготовленной таким образом водный раствор обесцвечивают активи-

Аналогичным путем обработкой гидРазингвдратом , а затем этоксидом нат этаноле провод т конверсию 5-

40 Разингвдратом, а затем этоксидом нат- этаноле провод т конверсию 5-

45

0

Обработкой гидразинпадратом, а затем этоксидом натри в этаноле в ос- новном в соответствии с процедурой примера получени 5 провод т конвер17

сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил- 2-оксиндол с т.шт. 245,5-247,.

Аналогичным образом обработкой гидразингидратом, а затем этоксидом натри в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 прО вод т конверсию 5,6-диметилйзатина в 5,б-диметил-2-оксиндол с т.пл, 196,5-198 с.

Пример 41. 4-Хлор-2-оксин- дол и 6-хпор-2 оксиндол.

A.3-Хлоризонитрозоадетанилид.

В .перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлорапьгидрата в 2 л воды добавл ют 419 г (2,95 моль) сульфата натри , а затем раствор,при готовленный из 89,25 г (0,70 моль) 3-хлоранилина, 62 мл концентрированной сол ной кислоты и 500 мл воды, В результате, образуетс густой осадок . Затем в реакционнзгю смесь добав л ют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают , после.чего ее выдерживают при 60-75 С в течение приблизительно 6 ч причем с целью упрощени перемешивани добавл ют дополнительно 1 л воды. Да лее реакционную смесь охлаждают и вы павпшй осадок отдел ют фильтрованием Твёрдый продукт высушивают с получением 136,1 г 3-хлоризонитрозоацета- нипида«

B,4-Хлоризатин и 6-хлоризатин.

В 775 мл концентрированной.серной кислоты, предварительно подогретой до 70 С, добавл ют с одновременным перемешиванием 136 г З-хлоризонитро- зоацетанилида с такой скоростью,чтобы тe mepaтypy реакционной среды поддерживать в интервале 75-85 С„ После добавлени всего количества твердого матер11ала реакционную смесь йагревают до и вьвдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепен но выливают приблизительно в 2 л льда с одновременным перемешиванием, Добавл ют дополнительное количестве льда с учетом необходимости поддер- о-шать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийс красно- оранжевьй осадок, который отдел ют фильтрованием, промьшают водой и вм- сушивают. Полученный твердьй материал суспендируют в 2 л воды, после чего его перевод т в раствор добавле

.

44555618

нием -примерно 700 мл 3 н. раствора гидрата окиси натри . Раствор профильтровывают , а затем величину его

рН довод т до 8 добавлением концентрированной сол ной кислоты. На данном этапе добавл ют 120 мл смеси 80 Ч. воды с 20 ч. концентрированной сол ной кислоты. Твердый материал, .

10 который выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 г сырого 4-хлоризатина. Фильтрат, из которого выдел ют 4-хлоризатин, дополнительно

15 подкисл ют до величины рН, равной О, с использованием концентрированной сол ной кислоты, в результате чего образуетс дополнительное количество осадка. Последний отдел ют фильтрова20 нием, промывают водой и высушивают с получением 43 г сырого б-хлоризатина. Сырой 4 хлоризатш1 перекриЬталли- зовывают из уксусной кИслоты, в результате чего получают 43,3 г Материала , температура плавлени которого составл ет 258-259 С.

Сырой 6-5Шоризатин перекристалли зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегос 30 при 261-262°С.

С. 4-Х.ЛОР-2-ОКСИНДОЛ. В шлам 43,3 г 4-з лоризатина в 350 мл этанола добавл ют 17,3 мл гидразингидрата, а затем реакционную смесь .вьщерживают при

35 температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок выдел ют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 г 4-хлор40 З-гидразин-2-окснндола с т.пл. 23525

.

Б перемешиваемьй раствор 22 г натри в 450 мл безводного этанола отдельными порци ми добавл ют 43,5 г

45 4-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола и ко- нечньп раствор вьщерживают при температуре кипени с обратным холодипь- ником в течение 30 мин.

Далее охлавданный раствор концент50 рируют до образовани смолоподобной массы, которую раствор ют в 400 мл воды, и обесцвечивают с использованием активированного угл . Образовавшийс раствор выливают в смесь 1 л

55 воды с 45 мл концентрированной сол ной кислоты. Осадок, который выпадает, выдел ют фильтрованием, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 22,4 г 41 9

хлор-2-оксиндола с т.пл. 216-218°С (с разложением).

D. 6-Хлор-2-оксиндол.В результате реакции 36,2 г 6-хлоризатина с гидра- зингидратом, а затем с этоксидом натри в этаноле в основном в соответствии с вышеприведенным п. С получают 14,2 г 6-хлор-2-оксиндола с т.пл.196- 198°С.

14

Пример 42. 5,6-Дифтор-2- оксиндол.

В результате реакции 3,4-дифтор- анилина с хлоральгидратом и гидрок- силамином с последующей циклизацией серной кислотой аналогично вышеизложенному в п.п. А и В примера полу-- чени 41 получают 5,6-дифторизатин, который затем ввод т в реакцию с гид- разингидратом, а затем с метоксидом натри в метаноле аналогично вьшеиз- ложенному в примере получени 39, получив соединение с т.пл, 187-190°С.

Пример 43. В перемешиваемый раствор 11,1 г (0,1 моль) 4-фторани- лина в 200 мл дихлорметана при температуре от -60 до -65°С-по капл м добавл ют раствор 1/),8 г (0,1 моль) трет-бутилгипохлорита в 25 мл дихлорметана . Перемешивание продолжают в течение 10 мин при температуре от -60 до -6Ь°С, а затем по капл м добавл ют раствор 13,4 г (0,1 моль) этил-2-(ме- тилтио)-ацетата в 25 мл дихлорметана.

Перемешивание продолжают при темпера- 35 никел Рене , в результате чего по- туре -60 С в течение 1 ч, после чего / лучают 5-трифторметил-2-оксиндола

по капл м добавл ют при температуре от -60 до -65°С раствор 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина в 25 мл дихлорметана. Охлаждающую баню удал - ют, а когда реакционна смесь г .гре- ваетс до комнатной температуры в нее добавл ют 100 мл воды. Происходит ; разделение на фазы, после чего органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри и выпари- вают в вакууме. Остаток раствор ют в 350 мл дизтилового эфира и в раствор добавл ют 40 мл 2 н. сол ной кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, В результате она делитс на фазы, причем эфирную фазу промывают водой, а затем насьпценным раствором хлорида натри . Высущенную над сульфатом натри эфирную фазу выпаривают в вакууме с получением 17 г оранжево-коричневого твердого материала, который растира-

С 54,74; Н 4,11;

4555620

ют в изопропшювом эфире. Далее твердый материал перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 5,58 г 5-фтор-3-метилтио-2-оксин- дола с т.пл. 151,5-152,5 С,

Вычислено, %: С 54,80; Н 4,09; N 7,10.

CqHgONFS

10 Найдено, %; N 7,11.

Образец весом 986 мг (5,0 ммоль) 5-фтор-З-метилтио-2-оксиндола добавл ют к двум чайньм ложкам никел

15 Рене в 50 мл абсолютированного этанола , после чего реакционную смесь вьщержпвают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удал ют декантацией

20 и промывают абсолютированным этанд- лом. Объединенные этанольные растворы выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в дихлорметане. Этот дихлор- метановый раствор высушивают над

25 сульфатом натри и выпаривают в вакууме

с получением 475 мг 5-фтор-2- оксиндола с т.пл. 121-134 С.

Аналогичным путем провод т реакцию 4-трифторметш1анилина с трет,- 30 бутилгипохлоритом, этил-2-(метилтио)- ацетатом и триэтиламином с последующим восстановлением полученного та- , КИМ образом З-тиометил-5-трифторме- тил-2-оксиндола с использованием

40

с т.пл. 189,5-190,.

Пример 44, 5-Метокси-2-ок- синдол.

5-Метокси-2-оксиндол получают с использованием 4-метоксианилина аналогично процедуре, изложенной в при мере получени 43, за исключением того, что начальную стадию хлорирова45 ни осуществл ют с помощью раствора газообразного хлора в дихлорметане, а не трет.бутилгипохлорита. Получалот указанный продукт с т,пл, 150,5- 151,5 С.

50 Пример 45. 6-Хлор-5-фтор-2- оксиндол,

в 130 мл толуола при перемешивании добавл ют 24,0 г (0,165 моль) З-хлор-4-фторанилина и 13,5 мл

55 (0,166 моль) пиридина. Образовавший- с раствор охла адают до температуры приблизительно и добавл ют в него , 13,2 мл (0,166 моль) 2-хлорацетил хлорнда. Реакционную смесь перемешиБывают из воды, 280 мг указанного соединени с т,пл. 168,5-

.

Пример 47. 6-Бром-2-оксиндол .

к 9,4 г гидрида натри добавл ют 195 мл диметилсульфоксида,после чего по капл м добавл ют 22,31 мл диметил- I маловата. В конце операции добавлени смесь нагревают до 100 С и вьщержи- . вают при этой температуре в течение 40 мин.На данном этапе в виде одной порции добавл ют сразу 25 г 1,4-дибром-2вают при комнатной температуре в течение 5ч, после чего ее подвергают двукратной с экстракционной обработке 100 мл 1 н, раствора сол ной кислоты, а затем 100 мл насьщенного раствора хлорида натри . Образовавшийс толуоловый раствор высушивают с использованием сульфата магни , после чего его концентрируют в вакууме, получа to 32,6 г (88%-ный выход) М-(2-хлораце- тил)-3-хлор-4-фторанилина.

Образец весом 26,63 г Ы-(2-хлор- ацетил)-3-хлор-4-фторанилина тщательно смешивают с 64 г безводного хлорис-15 нитробензола. Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4ч, после чего ее добавл ют в 1,0л насыщенного раствора хлористого аммони . Образовавшуюс смесь подвергают экст- 20 ракционной обработке этилацетатом и экстракты промьшают раствором хлористого аммони , водой и насыщенным раствором хпористого натри . После сушки над сульфатом магни удал ют 25 растворитель и остаток перекристалли зовывают из смеси этилацетата с гек- саном, получа 22,45 г диметил-2-(4- бром-2-нитрофенил)-малоната.

Раствор 17,4 г диметил-2-(4-бромт 30 2-нитрофенил)-мапоната и 4,6 г хлористого лити в 150 мл диметилсуль- фоксвда помещают на масл ную баню с температурой 100°С .По истечении 3 ч выдержки при этой температуре реакци- (7%-ньй выход) указанного в заголовке 35 У смесь охлаждают до комнатной продукта с т.пл. 196-206°С. ЯМР-спект- температуры, затем ее вьшивагот в роскопический анализ показьюает, что смесь 500 мл зтилацетата с 500 мл

насыщенного раствора хлористого натри . Образовавшиес слои раздел ют и 40 водные слои подвергают экстракционной обработке дополнительным количеством

того алюмини и смесь вьщерживают при 210-230° С в течение 8,5 ч. Далее реакционную смесь вьтивают в смесь льда с 1 н.раствором сол ной кислоты- с одновременным перемешиванием.Поеле этого перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем фильтрованием

собирают 22,0 г твердого продукта. Этот твердый продукт раствор ют в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и раствор подвергают хро- матографической обработке на 800 г силикагел . В результате элюировани колонки с последующим выпариванием фракций получают 11,7 г N-(2-xjTOp- ацетил)-3-хлор-4-фторанилина, а затем 3,0 г 6 хлор-5-фтор-2-оксиндола. Этот последний материал перекристал- лизовывают из толуола, получив 1,70 г

данный продукт загр знен некоторым количеством 4-хлор-5-фтор-2-оксин дола.

Пример 46. 6 Фтор-5 метш1- 2-оксиндол.

Гомогенную смесь 11,62 г (57,6 ммоль) Ы-(2-хлорацетил)-3-фторэтилацетата . Объединенные органичес-- кие слои промьшают насьшхенным раствором хлористого натри , высушивают

4-метш1анш1ина с 30,6 г (229,5 ммоль) 4Е) использованием сульфата натрий, а

б езводного хлорида алюмини нагревают до 210-220 С. По истечении 4 ч вьщержки при этой температуре реакционную смесь охлаждают, а затем добавл ют в 100 мл 1 н.раствора сол ной кислоты и 50 мл льда. Образуетс рыжевато-коричневый твердый материал, который собирают фильтрованием и пе- рекристаллизовьшают из водного этанола .

Таким образом, собирают три порции продукта весом соответственно 4,49, 2,28 и 1,0 г. Иорцшо весом 1,0.г дополнительно перекристаллизо-,

Бывают из воды, 280 мг указанного соединени с т,пл. 168,5-

.

Пример 47. 6-Бром-2-оксиндол .

к 9,4 г гидрида натри добавл ют 195 мл диметилсульфоксида,после чего по капл м добавл ют 22,31 мл диметил- I маловата. В конце операции добавлени смесь нагревают до 100 С и вьщержи- . вают при этой температуре в течение 40 мин.На данном этапе в виде одной порции добавл ют сразу 25 г 1,4-дибром-2 нитробензола . Реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 4ч, после чего ее добавл ют в 1,0л насыщенного раствора хлористого аммони . Образовавшуюс смесь подвергают экст- ракционной обработке этилацетатом и экстракты промьшают раствором хлористого аммони , водой и насыщенным раствором хпористого натри . После сушки над сульфатом магни удал ют растворитель и остаток перекристалли зовывают из смеси этилацетата с гек- саном, получа 22,45 г диметил-2-(4- бром-2-нитрофенил)-малоната.

этилацетата. Объединенные органичес-- кие слои промьшают насьшхенным раствором хлористого натри , высушивают

0

затем выпаривают в вакууме. Остаток подвергают хроматографической обработке с использованием силикагел в качестве адсорбента и смеси этилацетата с гексаном в качестве элтоента. Таким образом получают 9,4 г метил- 2-(4-бром-2-ннтрофенил)-ацетата.

В раствор 7,4 г метил-2-(4-бром- 2-нитрофенил)-ацетата в 75 мл уксус- 5 ной кислоты добавл ют 6,1 г порошкообразного железа. Реакционную смесь помещают на масл ную баню с температурой 100 С. По истечении 1 ч растворитель удал ют выпариванием в ва23

кууме и остаток раствор ют в 250 мл этшхацетата. Раствор профильтровывают , промывают насьпденным раствором хлористого натри , высушивают с использованием сульфата натри , обесцвечивают с помощью активированного угл и выпаривают в вакууме. В результате получают 5,3 г 6-бром-2- оксиндола в виде белого кристаллического твердого материала с т.пл. 213- 2U°C.

Подобным же образом с использованием 1,4,5-трихлор-2-нитробензола получают 5,6-дихлор-2-оксиндола с т.пл. 209-210°С.

Пример 48. 6-Фенил-2-оксин- дол.

к 3,46 г (0,072 моль) гидрида натри добавл ют 50 мл диметилсульфок- сида, после чего по капл м добавл ют раствор 8,2 мл (0,072 моль) диметил- малоната в 10 мл диметилсульфоксида с одновраменньм перемешиванием. После завершени операции добавлени перемешивание продолжают в течение 1 ч а затем добавл ют раствор 10 г (0,036 моль) 4-бром-З-нитродифенила в 50 мл диметилсульфоксида. Эту реакционную смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, содержавшую 5 г хлористого . Полученную таким образом смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракты промывают раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . В результате выпаривани в вакууме получают маслоподобный продукт , который подвергают хроматогра- фической обработке с использованием силикагел , а затем перекристаллизо- Бывают из метанола, получа 6 г ди- метш1-2-(З-нитро-4-дифенил)-малоната с т.пл. 82-83°С,

Часть (5 г) вьш еуказанного нитро- соединени восстанавливают водородом над платиновым катализатором в смеси 50 мл тетрагидрофурана с 10 мл метанола под давлением приблизительно 5 кг/кв,1См, получа соответствующий амин. Это последнее соединение кип т т с обратным холодильником в этаноле в течение 16 ч, а затем продукт вьздел ют выпар-иванием растворител и перекриста-плизовывают из метанола, получа 1,1 г этил-6-фенил-2-оксин- дол-1-карбоксилата с т.пл. 115-117 С

45556 ,24

1,0 г вьш еуказанного этилового эфира и 100 мл 6 н. сол ной кислоты выдерживают при температуре кипени с с обратным холодильником в течение 3ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильтрованием и высушивают, 10 получа 700 мг 6-фенш1-2-оксиндола с т.пл. 175-176°С. Пример 49. 5-Ацетил-2-оксиндол. В 95 мл сероуглерода добавл ют 15 27 г (0,202 моль) хлористого алюмини , а затем по капл м с одноврёмен- ньш перемешиванием добавл ют раствор 3 мл (0,042 моль) ацетилхлорида в 5 мл сероуглерода. Перемешивание 20 продолжают в течение 5 мин, после чего добавл ют 4,4 г (0,033 моль) 2- оксиндола. Приготовленную смесЬ выдерживают при температуре кипени в течение 4 ч с обратным холодильником, 2S после чего охлаждают. Сероуглерод удал ют декантацией, остаток растирают в воде и вьщел ют фильтрованием. После сушки получают 3,2 г соединени с т.пл. 225-227°С. 30 В результате реакции 2-оксикдола с бензоилхлоридом и 2-тенонлхлоридом в присутствии хлористого алюмини в основном согласно вьшеизложенной процедуре получают соответственно ниже- 35 следующие соединени : 5-бензош1-2-ок. синдол с т.пл.. 203-205 С (и метанола ) и 5-(2-теноил)-2-оксиндола с т.пл. 211-213°С (из CHjCN).

Пример 50. 5-Бррм-2-оксйн- 40 дол может быть получен бромированием 2-оксиндола.

5-н-бутил-2-оксиндол может быть получен реакцией 5-н-бутилизатина с гидразингидратом, а затем с метокси- 45 дом натри в этаноле в соответствии с процедурой примера получени 5.

5-н-бутилизатин может быть получен из 4-н-бутиланилина его обработкой хйоральгидратом и гидроксиламином 50 с последующей циклизацией с помощью серной кислоты в соответствии с част ми А и В примера получени 7.

5-Этокси-2-оксиндол может быть получен конверсией 3-окси-6-нитрото- 55 луола в 3-этокси-6-нитротолуол по

стандартным методам (карбонат кали и иодистьй этил в ацетоне) с последующей конверсией З-этокси-6-нитротолуола в 5-этокси-2-оксиндола по методу,

25144555626

описанному Бекеттом и др., дл кон- течение 47 ч, охлаждают, а затем из

нее выпариванием в вакууме удал ют растворитель . Остаток растирают в 200 мл с диэтилового эфира, а твердый материверсии З-метокси-6-нитротолуола в 5- метокси-2-оксиндол, 5-н-бутокси-2- оксиндол может быть получен аналогичным путем, но с использованием н-бу- тилиодида вместо этилиодида.

Пример 51. 3-(2-Фуроил)-2- оксиндол.

В перемешиваемый раствор 5,5 г (0,24 моль) натри в 150 мл этанола при комнатной температуре добавл ют 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола, Приготовленный шлам охлаждают до температуры бани со льдом, а затем по капл м в течение 10-15 мин добавл ют 15,7 г (0,12 моль) 2-фуроилхлорида. Баню со льдом удал ют и добавл ют дополнительно 100 мл этанола, после чего реакционную смесь вьщерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее реа)кционной смеси дают посто ть в течение ночи, а затем из нее отфильтровывают твердое вещество. Это твердое вещество добавл ют в 400 мл воды и приготовленную смесь подкисл ют с использованием концентрированной сол ной кислоты-. Смесь охлаждают льдом и твердый материал собирают фильтрованием . Этот твердьв остаток пере кристаллизовывают из 150 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 8,3 г желтых кристаллов с т.пл. 209- 210°С (с разложением).

Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99; N 6,17.

C,5H,0,N

Найдено, % N 6,20.

Пример 52. В результате ре-. .акции 2-оксиндола с соответствующг м хлорангидридом кислоты согласно методу примера получени 51 получают дополнительные соединени : 3-(2-тено- йп)-2-оксиндол с т.пл. l89-t90 c, 17%-ньй выход; (2-тиенил)-ацетил -2-оксиндол с т.пл. 191-192,, 38%-ный выход и 3-(2-феноксиацётил)

С 68,25; Н 4,05;

ал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат вьшаривают в вакууме, а остаток растирают в изо- пропиловом спирте и удал ют фильтро10 ванием. Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисл ют концентрированной пол ной кислотой . Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который

15 вьщел ют фильтрованием. Продукт перебрист аллизовьшают из уксусной кислоты , а затем из ацетонитрила, получив 705 мг соединени с т.пл. 185-186 С. Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99;

20 N 6,17.

C,,N

Найдено, %: С 68,72; Н 4,14; . N 6,14. / Пример 54. 5-Амино-2-6ксин25 дол-1- карбоксамид,

В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксин- дол-1-карбоксамида в 110 мл Ы,Н-ди- метилформамида добавл ют 0,5 г 10%-ного паллади на угле и приго30 товленную смесь подвергают встр хиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращени процесса поглощени водорода. Катализатор удал ют фильтрованием,

35 фильтрат разбавл ют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магни и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный про40 дукт темной окраски, который после растирани в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединени с т.пл. 189-191 0.

45 Соединени формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокировани брюшинного ст гивани , вызванного введением в ор45 Соединени формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокировани брюшинного ст гивани , вызванного введением в ор2-оксиндол с т.пл. 135-136 С, 42%-ный 50 ганизм 2-фенил-1,4-бензохинона (ФВХ).

выход.

Пример 53. 3-(3 Фуроил)-2- оксиндол.

В перемешиваемый раствор 2,8 г (0,12 моль) натри в 200 мл этанола добавл ют 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола , а затем 16,8 г этил-3-фуроата. Эту смесь вьщерживают при температуре кипени с обратным холодильником в

ал собирают фильтрованием и отбрасывают в отход. Фильтрат вьшаривают в вакууме, а остаток растирают в изо- пропиловом спирте и удал ют фильтрованием . Твердый материал суспендируют в 250 мл воды, которую затем подкисл ют концентрированной пол ной кислотой . Эту смесь перемешивают с получением твердого продукта, который

вьщел ют фильтрованием. Продукт перебрист аллизовьшают из уксусной кислоты , а затем из ацетонитрила, получив 705 мг соединени с т.пл. 185-186 С. Вычислено, %: С 68,72; Н 3,99;

N 6,17.

C,,N

Найдено, %: С 68,72; Н 4,14; . N 6,14. Пример 54. 5-Амино-2-6ксиндол-1- карбоксамид,

В раствор 5,0 г 5-нитро-2-оксин- дол-1-карбоксамида в 110 мл Ы,Н-ди- метилформамида добавл ют 0,5 г 10%-ного паллади на угле и приготовленную смесь подвергают встр хиванию в атмосфере водорода под начальным давлением 5 кг/кв.см до прекращени процесса поглощени водорода. Катализатор удал ют фильтрованием,

фильтрат разбавл ют рассолом и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушивают над сульфатом магни и выпаривают в вакууме, получив маслоподобный продукт темной окраски, который после растирани в воде затвердевает. В результате в виде желтого твердого продукта получают 3,0 г соединени с т.пл. 189-191 0.

Соединени формулы I обладают анальгетическим действием. Это действие продемонстрировано на мьш1ах путем блокировани брюшинного ст гивани , вызванного введением в орИспользованна при этом методика основана на методике Зигмунда и др,, приспособленной дл высокого расхода в единицу времени. В качест- 55 ве подопытных животных в ходе проведени данных экспериментов использовали самцов мышей Каруорта,альбиносов расы CF-1 ВЕСОМ 18-20 г.Перед введением лекарственных препаратов

и испытани ми всем животным в течение ночи не давали корма.

Соединени формулы I раствор ли или суспендировали в основе дл приготовлени лекарств, котора включала 5% этанола, 5% продукта эмуль- фор 260 (смесь эфиров полиоксизтиле- новой жирной кислоты) и 90% соли.

Эта основа дл приготовлени лекарств ю венным скармливанием. Спуст 1 ч

служила также в качестве контрольного материала. Дозировки готовили в соответствии с логарифмической шкалой , т.е. ...0,32,- 1,0|3,2j 10,32 ... мг/кг, и рассчитывали по весу соли, когда примен ли или не примен ли кислоту. Вводили в орга- низм перорально в концентраци х, которые измен ли с целью обеспечить посто нную дозировку 10 мг/кг веса животного. Вышеуказанна методика Милна и Туми бьта использована дл определени эффективности и потенции . Соединени вводили мышам перорально спуст 1 ч после внутрибрю- шинного введени ФБХ в количестве 2 мг/кг живого.веса. Мьшей немедленно после этого помещали в индивидуальные теплые прозрачные камеры, и по истечении 5 мин после введени ФБХ подсчитывали число перет жек брюшины в течение последутощих 5 мин Степень анальгетической защиты (САЗ, %) рассчитывали с учетом эффективности подавлени перет жек брюшины в сравнении с их числом у параллельных животных контрольной группы на тот же самый день. По меньшей мере четыре таких определени (NS 5) позвол ли получить данные реакции на дозировку и рассчитать САЗ т.е. расчетную дозировку,ко- тора снижает число перет жек брюшины на 50% в сравнении с числом, у животных контрольной группы.

Соединени формулы I обладают также противовоспалительным действием . Это действие продемонстрировано на крысах по методике, основанной на стандартном испытании на отеке лапы крысы, вызываемом введением коррагенина.

Неанастезированных взрослых самцов белой крысы весом 150-190 г пересчитали , взвесили и на правые боковые лодыжки животных нанесли чернильные метки. Каждую лапу погрузили в ртуть точно до уровн чернильной метки . Ртуть при этом содержалась в

стекл нном цилиндре, соединенном с преобразователем давлени Статхема. Выход преобразовател через регулирующее устройство соедин лс с микровольтметром . Это позвол ло отмечать объем ртути, вытесненный погруженной в нее лапой. Лекарственные препараты давали животным насильстпосле введени в их организм лекарственного препарата у них вызывали отек инъекцией 0,05 мл 1%-ного раствора каррагенина в ткань подошвы по™

меченной лапы. Немедленно после этого измер ли объем лапы с вздутием в ре- зультате инъекции. Увеличение объема- лапы спуст 3 ч после инъекции каррагенина составл ло индивидуальную

воспалительную реакцию.

Полученные при этом результаты привод тс как в % ингибировани образовани отека, обусловленного каждым испытуемым соединением по сравнению

с контролем (т.е только носителем, не содержащ1- м никакого соединени ) (табл. 6).

Анальгетическо действие соединений формуш, I подтверждает i-rx полез-ность дл экстренного введени в организм 1«шекопитшощих с целью утолени боли, например поагшоперационной боли и боли при травмах. Кроме того, соединени формулы I могут быть использованы дл посто нного введени в организм meкoпитaющнx с целью см гчени симптомов хронических заболеваний , в частности воспалени при ревматоидном артрите,, и боли,

св занной с остеоартритом и другими мьш1ечно-скелетными расстройствами.

В том случае, когда соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль необходимо использо-

вать в качестве либо анальгетигческого агента, либо противовоспалительного агента, его можно вводить в организи млекопитающх х либо индивидуально, либо, что предпочтительнее, в сочета-

НИИ с фармацевтически приемлемьми носител ми (наполнител ми) или разбавител ми в составе фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Это соедйнекие следует вводить пероральным или парентеральным путем.Перенте- ральный путь включает внутривенньй, - внутримьшгечньй, внутрибрюшкнньй,под- кожный и местньц методы введени .

При пероральном применении соединений формулы I такое соединение , можно вводить в организм, в частности , в форме таблеток или капсул, g или в виде водных растворов или сус- пензий В случае таблеток дл перо- рального применени носители , которые обычно используют с этой целью,включают лактозу и кукурузный крахмал. 10 Кроме того, обычно добавл ют смазывающие агенты, в частности стеарат магни . При пероральном применении в форме капсул полезньии разбавител ми служат лактоза и сухой кукурузный 15 крахмал. В случае необходимости приготовлени водных суспензий дл перо- рального применени активнодейст- вующий компонент совмещаю т с эмульгирующим и суспендирующим агентами. 20 При желании .можно добавл ть подслащивающие и/или .ароматизируйщие вещества .. При :внутримышечном,.внутрибрю- шинном, п бдкожном и внутривенном введении обычно готов т стерильные раст- 25 воры активнодействующих компонентов и при этом следует соответствующим образом регулировать величину рН раствором и добавл ть буфер. При внутривенном введении в организм обща кон- 30 центраци растворенных веществ должна быть отрегулирована с згчетом образо- вайи изотонических растворов.

В случае применени соединени фор- 35 мулы I или его соли при лечении человека ежедневна дозировка обычно оп- едел етс лечащим врачом. Кроме того, така дозировка измен етс в зависимости от возраста, веса и реакции ин- 40 дивидуального пациента, а также от .серьезности симптомов пациента и потенции конкретного соединени , которое предусмотрено дл лечени . Однако при экстренном введении с целью ослаб-45 /Гени боли эффективна дозировка в большинстве примеров находитс в интервале от 0,01 до 0,5 г в зависимости от потребности (например, каждые 4-6 ч). Дл посто нного введени в 50 организм в большинстве случаев эффективна дозировка находитс в интервале от 0,01 до 1,0 г в день, предпоч- тительнее от 20 до 250 мг в день в единовременной или дробной порци х, 55

Терапевтический показатель /т.1. LDjg УЕД jo) дл этого соединени бу дет лежать в интервале от 24 до 60.

Биологические данные.

Значение 5-хлор-З-(2- тeнo- ил)-2- оксиндол-1-карбоксамида (где X - хлор и находитс в 5 положении молекуль, Y - водород и R - 2-тиенил) продукта примера 1, при проведении испытани на отечность лапы у крысы по С.А. Winter et al. равно 125 мг/кг (орально).

Значение ЬВ -рДл 5-хлор-3-(Я-тено- ип)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, у крыс самцов равна 300-500 мг/кг при орапьном введении .

Значение ЪВдоДл 5-хлор-3-(2-тено- ил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, продукта примера 1, дл крыс самок равно 500-750 мг/кг при оральном введении.

Claims

Формула изобретен и.

Способ получени производных 2-ок- соиндол-1-карбоксамида общей формулы

О

OtC-NHj

де X - водород, фтор, хлор, бром,

трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензо- ил, теноил или ацетил; . Y - водород, фтор, хлор, метокси, метил или X и Y вместе образуют ; 5 , 6-метил ендиоксигруппу ,

4-СН;г-СН2., 5-СНг -СН2- , , 6-СНг:-СНг-СН2-СНг-7, 5-СН СН-СН СН-6,5-0-СН1-СНг-6, 5-СН2-СН2., 5-S-CH2- СН2-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH СН-6, 5-CH CH-S-6, где цифры обозначают место присоединени к бензольному кольцу; R - ФУРил, тиенил, тиенилметил, фу рилметил, феноксиметил, феноксиэтрш, фенилэтил, Cj-Cg-циклоалкил, метил,изо- пропил, дицикло-(2,2,1) геп- тан-2-ил, дт-щикло-(2, 2,1) гепт-5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двум атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хлором или трифторметипом, пирролил, пиримидинил, три- фтормет1-ш, тетрагидрофурил,

метил

234 (разл.) 56,59 3,48 8,80 56,76 3,48 8,81

0 C--NH,

Все соединени бьши кристаллизованы из уксусной кислоты, за исключением случаев, которые специально оговорены.

Таблица 2

35

144555636

Продолжение табл. 2

39

c:

,

,

2

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

6-С1

6-С1

Н

Н

1Г

,н

Н Н Н Н Н

Н Н

i:::::i::::::::::::

2-Тиенил

Фенил

4-Хлорфеншт

2-Пирролкл

2-Пирролил

3-Тиёнил

3-Тиенил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурил

3-Фурип

(3-Тиенил)-метил

(3-Тиенил)-метрш

(3-Тиенил)-метил

(3-Тиенил)-метил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

2,4-Дихлорфенил

Трифторметил

2-ФУРШ1

Бензил

2-Тиенил

(2-Тиенил)-метил

Дицикдо(2,2,1)гептан- 2-Ш1

Трифторметил Бензил Метил 3-Тиенил (3-Тиенил)-метил 5 -Пиримидинил

Дицикло(2,2,1)гепт-5- ен-2-ил

Дицикло(2,2,1)гепт-5- ен-2-ил

э Н

Н Н Н

Н

144555640

Продолжение табл. 2

::::i::::::::::

188-189 (разл.) 236-237 (разл.) 247-248 (разл.) 214-215 (разл.) 217-218 (разл.) 236,5 (разл.) 238 (разл.) 229,5 (разл.) 231,5 (разл.) 223,5 (разл.)

214(разл.) 239,5 (разл.) 237 (разл.) 220,5 (разл.) 210,5 (разл.) 227 (разл.) 243 (разл.) 212 (разл.)

215(разл.) 221 (разл.) 224-225 (разл.) 214-215 (разл.) 249-250 (разл.) 221-222 (разл.) 239-242 (разл.)

219-221 (разл.) 217-219 (разл.) 240-241 (разл.) 233-234 (разл.) 225 (разл.) 220,5 (разл.) 238-240 (разл.)

211,5 (разл.). 210,5 (разл.)

Исходный рацемическое

2-феннлпропионилхлорид представл ет собой соединение.

45

:1445556

Цифра слева от формулы указывает на точку присоединени этого конца радикала к 2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединени этого конца радикала к 2- оксиндоловому циклу.

46 Таблица 3

Таблица 4

о -с-ъзнг

3,3513,3051,043,2613,24

3,3513,3051,143,4813,21

3,3513,3051,073,30,13,31

3,6414,4356,253,7914,53

Температура плавлени у

с

Н

5-СНз б-СН, 6-С1

214,5 222 d 214,5 245 d

- Перекристаллизаци из этанола; - Перекристаллизаци из ацетонитрила; - Перекристаллизаци из уксусной кислоты.

XY Температура

плавлени , °С

4-СНз Н.181-184

6-F Н191,5-194

6-Вг Н205-208

5-N02 Н201-205

5-F6-С1229-231

5-F6-F198-201

Реакцию провод т в толуоле в качестве растворител . Как исходный материал , так и.продукт загр знени некоторым количеством соответствующего 4-хлор-5-фторизомера.

Таблица 6

XYR Дозировка, % ингибимг/кг ровани

Н Н

Н

2-ФУРШ1 2-Фурил 2-Фурил

Данные анализа

Вычислено

Найдено

:п

N

Н

N

49,192,8911,4848,90 3,0511,50

64,695,9213,7264,575 9413 64

64,695,9213,7264,526,6713,68

44,112,4711,4343,982,5511,58

Таблица 5

О-С-МН

32 18

16

40 23 13

49

1445556

50

П р одолже ни е та бл.6

55

144555656

Продолжение табл.° 6

57

1445556

58

Продолжение табл.6

Продолжение табл. б

Н

Н

гептан-2-ил32

Бю иклоС2,2,1)гептан-2-ил10

Бицикло(2,2,1)Продолжение табл. 6

66

39

Продолжение табл. 6

Продолжение табл. 6

у-

Н2-Хлор-6-фтср- фенил

6-С2-Тенил

Н2-Фурил

Н2-Тенил

НЗ-Нитробенаил

Н4-Нитробензил

Продолжение табл. 6

6

56

59

35

5

9

11 10 32