HU196178B - Process for preparing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives with analgetic and antiinflammatory activity - Google Patents
Process for preparing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives with analgetic and antiinflammatory activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU196178B HU196178B HU85992A HU99285A HU196178B HU 196178 B HU196178 B HU 196178B HU 85992 A HU85992 A HU 85992A HU 99285 A HU99285 A HU 99285A HU 196178 B HU196178 B HU 196178B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- oxindole
- phenyl
- thienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, gyógyászati hatóanyagként használható vegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány szerinti új vegyületek 2-oxindol-l-karboxamid-származékok, amelyek a 3-as helyzetben helyettesítőként egy acilcsoportot tartalmaznak. Ezen új vegyületek gátolják mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxigenáz enzimet.
A jelen találmány szerinti vegyületek emlősökön, és különösen emberen fájdalomcsillapító hatóanyagokként használhatók, és igy a fájdalom, például a műtét utáni vagy sérülés következtében fellépő fájdalom enyhítésére vagy megszüntetésére szolgálnak.
A fájdalom elleni akut (rövid ideig tartó) alkalmazásukon kívül a jelen találmány szerinti vegyületeket emlősöknek, és különösen embereknek krónikusan (hosszú időn át) is adagolhatjuk bizonyos krónikus betegségek tüneteinek, például a reumatoid artritisszel (Ízületi gyulladással) vagy csont-izületi gyulladással járó gyulladás és fájdalom enyhítésére.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-oxindol-l-karb’oxamid-származékok, és ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói előállítására, ahol az (I) általános képletben
X hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, fenilcsoport, 2-4 szénatomos álkanoilcsoport, benzoilcsoport, tenoilcsoport,
Y hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, trifluor-metil-csoport vagy
X és Y együttesen 4,5-, 5,6- vagy 6,7-metilén-dioxi- vagy -etilén-dioxi-csoport,
R1 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-2 halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, amely a fenilcsoporton egy halogénatom-mal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, fenoxÍ-(l-3 szénatomos Jalkil-csoport, amely a fenilcsoporton halogénatommal helyettesítve lehet, biciklo[2.2.1]heptán-2-ircsoport, bicikloΓ 2.2.1 ]hept-5-én-2-il-csoport vagy
- (CH2)n-Q általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és
Q furénból, tiofénből, pirrolból, pirazolból, tiazolból, izotiazolból, izoxazolból, 1,2,3— -t.iadiazolból, 1,2,5-tiadiazolból, tetrahidrofuránból, pirimidinből leszármaztatható csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet.
Az említett (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatást mutatnak, továbbá gyulladásos megbetegedések, például ízileti gyulladások kezelésére használhatók.
Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények elcállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséreté10 ben.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol
Y jelentése hidrogénatom, és x jelentése az indolváz 5-ös helyzetéhez kapcsolódó klóratom, a 6-os helyzethez kapcsolódó klóratom, az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom, a 6-os helyzethez kapcsolódó fluoratom, az 5-ös helyzethez kapcsolódó trifluor-metil-csoport, vagy a 6-os helyzethez kapcsolódó trifluor-metil-csoport. Ezen előnyös csoporton belül különösen előnyösek azon (I) álta'lános képletű vegyületek, ahol
Ri jelentése benzilcsoport, 2-furil-csoport, '2-tienil-csoport, (2-furil)-metil-csoport vagy (2-tienil)-metil-csoport.
Ά jelen találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azok az (I)
ΟΛ f általános képletű vegyületek tartoznak, ahol X jelentése az indolváz 5-ös helyzetéhez kapcsolódó klóratom vagy az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom, és
Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó klóratom vagy a 6-os helyzethez kapcsolódó fluoratom.
E második előnyös csoporton belül különösen előnyösen az olyan (I) általános' képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése benzilcsoport, 2-furil-csoport,
2-tienil-csoport, (2-furil)-metil-csoport vagy (2-tienil)-metil-csoport.
Ά találmány szerinti, különösen előnyös vegyületek a kővetkezők:
'5-klói—3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid [()) általános képlet, ahol
X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó klóratom,
Y jelentése hidrogénatom, és R1 jelentése 2-tienil-csoportl;
5- vrifluoY-metil-3-[2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindcl-1-karboxamid {(]) általános képlet, ahol
.. X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó 55 trifluor-metil-csoport,
Y jelentése hidrogénatom, és
R1 jelentése 2-(2-tienil)-metil-csoportl;
6- nuor-3-(2-fenil-acetil)-2-oxindol-l-karboxθθ anid [(]) általános képlet, ahol
X jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó 'fluoratom,
Y jelentése hidrogénatom, és
R1 jelentése benzilcsoport];
6-klór-5-fluor-3-(2-fenil-acetil)-2-oXÍndol-l-karboxamid [(I) általános képlet, ahol
X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom,
Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó klóratom, és
R1 jelentése benzilcsoport];
5.6- difluor-3-(2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid [(I) általános képlet, ahol
X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom,
Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó fluoratom, és
R1 jelentése 2-furil-csoport]; és
5.6- difluor-3-(2-tenoil)-2-oxindól-l-karboxamid [(1) általános képlet, ahol
X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó ' fluoratom,
Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó 'fluoratom, és
R1 jelentése 2-tienil-csoport].
A jelen találmány szerinti‘fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti, igy a jelen találmány szerinti vegyületek a 2-oxindol, a (III) képletű biciklusos (kétgyűrüs) amid származékai.
Részletesebben, a jelen találmány szerinti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek a 2-oxindol-váz 1-es helyzetében egy -C(=0)-NH2 képletű kárboxami'docsoportot, a 3-as helyzetben pedig egy -C(=O)-R1 általános képletű acilcsoportot tartalmaznak, és a benzolgyűrű ezen kívül X és
Y csoportokkal helyettesített lehet. X és Y helyén lehetnek bizonyos, a fentiekben megadott egyértékű helyettesitök, vagy pedig abban az esetben, ha X és Y a benzolgyürű ‘egymással szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódik, akkor együttes jelentésűk lehet az -0CH20-képletű metilén-dioxi-csoport, vagy az -OCH2CH2O-képletű etilén-dioxi-csoport.
‘Ezenkívül, amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, az (I) általános képletű, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek enolizélhatnak, és igy egy vagy több tautomer (enol) formában létezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi ilyen tautomer (enol) formájára is.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XI) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti,
2-oxindol- 1-karboxamid-származékokból kiindulva állítjuk elő.. Ez az eljárás abban áll, hogy a 2-oxindol-váz 3-as helyzetéhez hozzákapcsoljuk a -C(=O)-R1 általános képletű helyettesítőt.
A -C(=O)-R1 általános képletű csoportot úgy visszük be a molekulába, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy R^C^OlOH általános képletű karbonsav valamely aktivált származékával reagáitatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy végezzük, hogy az említett (II) általános képletű vegyületet valamely semleges oldószerben, 1-4 egyenértéknyi bázis jelenlétében egy R1-C(=O)OH általános képletű vegyület valamely aktivált származékának egy egyenértéknyi vagy kis fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. Semleges oldószeren olyan oldószert értünk, amely legalább az egyik kiindulási anyagot feloldja, és nem lép káros kölcsönhatásba sem a reagensekkel, sem a termékkel. A gyakorlatban azonban általánosan valamely poláros, aprotikus oldószert, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Az RL-C(=O)OH általános képletű sav aktiválására önmagában ismert módszereket alkalmazunk. Használhatunk például savhalogenideket, például savkloridokat, R1-C(=O)-O-C(=O)-R1 általános képletű szimmetrikus savanhidrideket, térbelileg gátolt, kis molekulasúlyú karbonsavakkal képzett, R1-C(=O)-O-C(=O)-R3 általános képletű, ahol
R3 jelentése nagy térkitóltésű rövidszénláncú alkilcsoport, például tercier-butil-Csoport, vegyes savanhidrideket, vagy R1-C(=O)-O-C(=O)-OR4 általános képletű, ahol R4 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, szénsavval képzett vegyes anhidrideket. Alkalmazhatunk ezen kívül N-hidroxi-imid-észtereket (például N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ft&limid-észtereket), 4-nitro-fenil-észtereket, tioésztereket (például fenil-tioésztereket), továbbá 2,4,5-triklór-fenil-észtereket és más, hasonlókat. Ezenkívül, abban az esetben, ha
R1 jelentése heteroarilcsoport (például furilcsoport), akkor az R1-C(=O)-O-R4 általános képletű, ahol
R4 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport (például etilcsoport), az egyszerű alkil-észtereket is használhatjuk bizonyos. esetekben az R1-C(=O)-OH általános képletű savak aktivált származékaiként, amikor a -C(=O)-R1 általános képletű csoportot kívánjuk bevinni a (II) általános képletű 2-oxindol-származék 3-as helyzetébe.
A (II) általános képletű vegyületek és az R1-C(=O)OH általános képletű savak aktivált származékai között lejátszódó reakcióhoz 'sokféle bázist használhatunk. Előnyös bázisok azonban a tercier aminok, mint például· a trimetil-amin, trietil-amin-, tributil-amin, N-metil-morfolin-, N-metil-piperidin és a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin.
‘A (II) általános képletű vegyületet általában -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az R1-C(=O)-OH általános képletű sav aktivált származékával. A reakció általában félóra és néhány óra közötti időt vesz igénybe. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet általában vizzel hígítjuk és megsavanyitjuk, és ezután a terméket szűrés útján elkülönithetjük. A terméket önmagában ismert módszerekkel, például átkristályosítás útján tisztíthatjuk meg.
A (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-származékokat kétféle módszerrel állíthatjuk elő.
Az első módszer szerint úgy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti
2-(2-ureido-fenil)-ecetsav-származékot trifluor-ecetsavval és trifluor-ecetsavanhidriddel kezelve gyűrűbe zárunk, lásd az A-reakcióvázlatot. Általában úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavval készült oldatéhoz 2-5 egyenértéknyi mennyiségű, és előnyösen körülbelül 3 egyenértéknyi mennyiségű trifluor-ecetsav-anhidridet adunk, és a kapott oldatot 0,5-3 órán át, és általában körülbelül 1 órán át forraljuk. Ezután az oldószereket led'esztilláljuk, és igy (II) általános képletű vegyületet kapunk. A (II) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, például átkristályosítás útján tisztíthatunk meg. Eljárhatunk úgy is, hogy az így kapott terméket közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű, ahol
X és Y jelentése a fenti, és
R2 jelentése rővidszénláncú alkilcsoport vagy rővidszénláncú cikloalkilcsoport, vegyületek bázikus körülmények között végzett hidrolízise útján állítjuk eló, amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti. Különösen alkalmas R2 csoportok az izobutilcsoport és a ciklohexilcsopor t.
Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexilcsoport, bázikus körülmények között végzett hidrolízisét általában úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet híg (például 0,5 normál és 3,0 normál közötti töménységű, és általában 1,0 normál) vizes kálium-hidroxid-oldat nagy fölöslegével kezeljük, szobahőmérsékleten vagy enírél valamivel magasabb hőmérsékleten. A reakció általában gyorsan lejátszódik, és rendszerint 1-2 óra alatt kész. Ezután a kész reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, és a terméket szűrés vagy valamely illékony, vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel végzett kirázás útján különítjük el. A (IV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben például átkristályosítás útján tisztíthatjuk meg, vagy pedig közvetlen gyűrűzárás útján a (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-származékokké alakíthatjuk azokat.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy a megfelelő (VI) általános képletű 2-oxindol-származékokat az R7-C(=O)-N=C=O általános képletű acil-izocianátokkal reagáltatjuk, amint ezt a C-reakcióvézlat szemlélteti.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át (V) általános képletű vegyületekké, hogy a két kiindulási anyag molárisán lényegében azonos mennyiségeit néhány órán át, például 2 órán toluolban fórrsljuk.
A (II) általános képletű 2-oxindol-l-karboxamid-származékok előállítására szolgáló másik eljárásban valamely (VI) általános képle~ű 2-oxindol-származékot először klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, majd az így kőztitermékként kapott (VII) általános képlett N-klórszulfonil-2-oxindol-l-karboxamidról hidrolízis útján lehasitjuk a klórszulfonilcsoportot, lásd a D-reakcióvázlatot.
E reakciósor első lépését, a (VI) általános képletű, megfelelő 2-oxindol-származék klórszulfonil-izicianáttal való reakcióját valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben végezzük; vagyis egy olyan oldószerben, amely nem reagál sem a klórszulfonil-izocia'néttal, sem a (VII) általános képletű termékkel,- az N-klórszulfonil-2-oxindol-l-karboxámiddal. Nem szükséges, hogy az említett oldószer tökéletesen feloldja a kiindulási anyagikat. Jellemző ilyen oldószerek a dialkil-é terek, mint például a dietil-éter; a'gyűrűs éterek, mint például a dioxán és tetrahidrofurán; az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, xilol és toluol; a klórozott 'szénhidrogének, mint például a diklór-metán és kloroform; továbbá az acetonitril és ezek elegyei.
A reakciót általában a szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az alkalmazott oldószer forrpontja közé eső hőmérséklet-tartománybrn végezzük. Általában előnyben részesítjük a 25 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-értékeket. Kívánt esetben dolgozhatunk 20 °C alrtti, például a -70 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban is. A gyakorlatban azonban ál talában nem dolgozunk 0 °C alatti hőmérsékleten', ugyanis ez kevéssé gazdaságos, miután a kívánt termék hozama ebben az esetben alacsony.
A (VI) általános képletű 2-oxindol-származékot és a klórszulfonil-izocianátot általában molárisán azonos mennyiségben, vagy pe dig a klórszulfonil-izocianát 30%-os fölöslegé nek alkalmazásával reagáltatjuk, vagyis arányuk 1:1 és 1:1,3 közé esik. Úgy tűnik, he gy a klórszulfonil-izocianát nagyobb fölöslege nem jelent előnyt, és ezért gazdaságossági okokból nem használjuk.
Kívánt esetben az így előállított (VII) ál .alános képletű klórszulfonil-származékokat el íülönithetjük, vagy pedig elkülönítés nél5 kül, ugyanabban a reakcióedénvben közvetlenül átalakíthatjuk ókét a (II) általános képletű vegyületekké. A (VII) általános képletű, köztitermékként előállított klórszulfonil-származékokat önmagában ismert módszerekkel, például szűréssel vagy az oldószer ledesztillálása utján különíthetjük el.
A (VII) általános képletű klórszulfonil-származékokat úgy hidrolizálhatjuk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket elkülönítés után vagy elkülönítés nélkül vízzel, vagy savval vagy vizes bázissal kezeljük. Általában előnyösebb, ha vizet vagy vizes savat használunk hidrolizálószerként, még olyan esetekben is, amikor a hidrolízis kétfázisú rendszerben megy végbe. A hidrolízis sebessége kellően nagy ahhoz, hogy a reagensek oldhatósága ne okozzon problémát. A nagy léptékben végzett reakciók szempontjából azonban a csak vízzel végzett reakciók gazdaságosabbak, mint az egyéb hidrolizálószerek alkalmazása.
Ha hidrolizálószerként vizes szerves sa'vat használunk, akkor bizonyos esetekben nem jön létre kétfázisú rendszer. Gyakran ez a helyzet, ha vizes ecetsavat használunk. A sav mennyisége a hidrolízis szempontjából nem döntő jelentőségű. Használhatunk a molárisán azonos mennyiségnél kevesebbet, vagy többet is. Ugyancsak nem döntő jelentőségű az alkalmazott sav koncentrációja. Ha a hidrolízis során vizes savat használunk, akkor e sav menényisége a (VII) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 0,1 mól és 3 mól között lehet. Az egyszerű kezelhetőség kedvéért körülbelül 1 mólos és '6 mólos közötti koncentrációjú savat használunk. Vizes savat általában csak olyan esetekben használunk, ha a (VII) általános képletű köztiterméket elkülönítjük, és ezt egyfázisú hidrolizáló elegyben kívánjuk tovább reagáltatni. E célra alkalmas jellemző savak a 'sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecet'sav, hangyasav, citromsav és benzoesav.
A (VI) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel, vagy az ismertekkel analóg módszerekkel állítjuk elő. Lásd: .Rodd’s Chemistry of Carbon Com’pounds’ (Ródd: A szénvegyületek kémiája), 2. kiadás, szerkesztette: S. Coffey, IV. kötet, A-rész, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, 448-450; Gassman és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956);
Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 (1968); 3 382 236, 4 006 161 és
160 032 számú amerikai szabadalmi leírások; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva és munkatál— sai, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoj' és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic
Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 (1963); valamint az ezekben idézett irodalom.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek, és bázisokkal sókat képeznek. Valamennyi ilyen, bázisokkal képzett só beletartozik a találmány oltalmi körébe, e sókat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Előállíthatjuk őket például oly módon, hogy a savas és bázikus reagenst egyszerűen elegyítjük, mégpedig általában egyenértéknyi mennyiségben, szükség szerint vizes, nem-vizes vagy részben vizes közegben, vagy pedig oly módon, hogy egy sót átalakítunk valamely más sóvá. A sókat szükség szerint szűrés útján, valamely, a sót rosszul oldó oldószerrel végzett kicsapás utáni szü’rés útján, vagy az oldószer ledesztillálása útján, vagy pedig vizes oldatok esetében fagyasztva szárítás útján különítjük el. Az (I) általános képletű vegyületek előállítható, jellemző sói a primer, szekunder és tercier aminokkal képzett sók, az alkálifémsók és az alkáliföldfémsók. Különösen értékes a nátrium-, kálium-, ammónium-, etanol-amin-, di’etanol-amin- és a trietanol-amin-sók.
A sók előállítására alkalmas bázisok lelhetnek szerves vagy szervetlen típusúak, ilyenek például az ammónia, a szerves aminok, az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbo'nátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, alkáli'fém-hidridek, alkálifém-alkoholátok, alkáliföldfém-hidroxidok, alkálíföldfém-kar bonátok, alkáliföldfém-hidridek és az alkáliföldfém-alkoholátok. Jellemző ilyen bázisok például az ammónia; a primer aminok, mint például az n-propil-amin, n-bútil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanol-amin és a glükamin; a szekunder aminok, mint például a dietil-amin, dietanol-amin, N-metil-glükamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és a piperidin; a tercier aminok, mint pédául a trietil-amin, trietanol-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin és az N-metil-morfolin; a hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid; az alkoholátok, mint például a nátrium-etilát éá kálium-etilát; a hidridek, mint például a kalcium-hidrid és a nátrium-hidrid; valamint a karbonátok, mint például a kálium-karbonát és nátrium-karbonát.
A találmány oltalmi körébe beletartoznak továbbá az (I) általános képletű, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású ve'gyületek szolvátjai, például hidrátjai, mint például hemihidrátjai és monohidrátjai is.
Az (I) általános képletű vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. E hatásukat azzal szemléltethetjük, hogy e vegyületek egereken gátolják a 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott hasi görcsöket (rángásokat). A hatás kimutatására Siegmund és munkatársai módszerének [Proc. Soc. Exp, Bioi. Med., 95, 729-731 (1957)] nagy teljesítőképességű változatát [Milne és Twoney, Agents és Actions, 10, 31-37 (1980)] használjuk. A kísérleteket 18-20 g testsúlyú Carworth albínó CF-1
-511 tőrzsbeli hím egereken végezzük. A hatóanyagok beadása és a vizsgálat elvégzése előtt az egereket éjszakán át éheztetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket 5% etanolból, 5% Emulphor 620 jelzésű keverékből (zsírsav-poli-etilén-észterek keveréke) és 90% fiziológiás nátrium-klorid-oldatból álló vivőanyagban oldjuk. A vivőanyag kontrollként is szolgál. Logaritmikus léptékben növekvő dózisokat használunk (például ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32...mg/kg), a dózisokat - ahol ez lehetséges - nem a sav formára, hanem a só formára számítjuk. A hatóanyagokat orálisan (szájon át) adagoljuk, és a beadott minták koncentrációját úgy választjuk meg, hogy 10 ml/kg-os, azonos térfogatokat adjunk be. A vizsgált vegyületek hatékonyságát és a hatás erősségét Milne és Twomey fent említett módszerével határozzuk meg. Az egereket orálisan kezeljük, majd 1 órával később intraperitoneálisan (a hasüregbe) beadunk 2 mg/kg 2-fenil-l,4-benzokinont. Ezután az egereket azonnal, egyenként beletesszük egy fűtött, átlátszó kamrába, és a 2-fenil-l,4-benzokinon beadása utáni 5. perctől kezdve további 5 percen át számláljuk az állatok hasának összehúzódásait. A fájdalomcsillapító hatás %-os értékét úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a hatóanyaggal kezelt állatok hasi rángésainak számát az ugyanazon a napon vizsgált kontroll állatokon megfigyelt értékkel. Legalább négy ilyen (legalább ót állatból álló csoportokkal végzett) vizsgálatból meghatározzuk a dózis-hatás adatokat, és ezekből becslés útján kapjuk meg azt a dózist, amely a hasi összehúzódások számát a kontrolihoz képest 50%-ra csökkenti.
Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladáscsökkentő hatásuk is van. E hatást patkányokon, a szoká.sos, carrageenin-nel kiváltott talp-ödéma vizsgálattal [Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1963)] mutatjuk ki.
150-190 g testsúlyú, éber, felnőtt hím albino patkányokat megszámozunk, testsúlyukat lemérjük, és jobb lábuk bokájára oldalt tintával jelet teszünk. Az állatok lábát pontosan a jelig higanyba süllyesztjük. A higanyt egy olyan hengeres edénybe tesszük, amelyhez egy Statham-féle nyomásérzékelö kapcsolódik. A nyomásérzékelő kimenő, jelét egy szabályozó egységen keresztül mikrovoltaméterbe (feszültségmérö műszerbe) vezetjük. Leolvassuk a higanyba merített láb által kiszorított higany térfogatét. A hatóanyagokat szondán keresztül adjuk be. A hatóanyagok beadása után 1 órával ödémát váltunk ki oly módon, hogy a megjelölt lábak tálpszővetébe 0,05 ml 1%-os carrageenin-oldatot injektálunk. A kezelt lábak térfogatát közvetlenül ezután lemérjük. A carrageenin-injekció után 3 órával mért lábtérfogat-növekedés adja meg az egyedi gyulladásos válaszreakciót.
Az (I) általános képletű vegyületeket - fájdalomcsillapító hatásuknál fogva - arra használhatjuk, hogy e vegyületeket emlősöknek akut módon beadva a fájdalmat, például a műtét utáni vagy sérülés következtében fellépő fájdalmat csökkentsük. Ezen kivül, az (II általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk oly módon is, hogy emlősöknek krónikus betegségek, például a reumatoid artritisszel járó gyulladás tüneteit, valamint a csont-izületi gyulladással és más, a véz-izomrendszer rendellenességeivel kapcsolatos fájdalmat.
Ha egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját fájdalomcsillapító szerként vagy gyulladáscsökkentő szerként kívánunk használni, akkor e hatóanyagot emlősöknek adagolhatjuk vagy ör magában, vagy pedig - előnyösen - gyógyászati készítmény formájában, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok és hígítószerek kíséretében, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Egy hatóanyagot adagolhatunk orálisan vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). A porenterális adagolási módok például az intravénás (vénába való), intramuszkuláris (izomba való), intraperitoneális (a hasüregbe va.ló), szubkután (bőr alá való) és a helyi adagolás.
Egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítményben a vivöanyag és a hatóanyag súly szerinti aránya általában 1:4 és 4:1 között, és előnyösen 1:2 és 2:1 kczött van. Az adott esetben kiválasztott arány azonban olyan tényezőktől függ, mint például a hatóanyag oldhatósága, az alkalmazni kívánt dózis nagysága és az adagolás mert ja.
Ha a jelen találmány szerinti valamely (Γ általános képletű vegyületet orálisan kívánunk alkalmazni, akkor a hatóanyagot például tabletták vagy kapszulák, vagy pedig vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákban általánosan használt vivóanyagck például a laktóz és a kukorica-keményítő. és általában a tabletták alapanyagához csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot is adunk. A kapszula formájában orálisan adagolt készítmények alkalmas hígítószerei a laktóz és a megszáritott kukorica-keményítő. Ha vizes szuszpenziókat kívánunk orálisan alkalmazni, akkor a hatóanyaghoz emulgeálószereket és szuszpendálószereket is adunk. Kívánt esetben alkalmazhatunk bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket is. Az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait készítjük el, és az oldatok pH-ját megfelelően be kell állítanunk és pufferolnunk kell. Az intravénás alkalmazás esetében az oldott anyagok összkoncentrécióját úgy kell szabályoznunk,
-613 hogy a készítmény izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) legyen.
Ha valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját emberen kívánjuk alkalmazni, akkor a napi dózist általában a kezelóor- 5 vos határozza meg. A dózis változhat továbbá az egyes betegek korától, testsúlyától és válaszreakciójától függően, valamint a beteg tüneteinek súlyosságától és az alkalmazott hatóanyag hatáserősségétől függően. A fájda- 10 lom csillapítására szolgáló akut adagolásban azonban a hatásos dózis legtöbb esetben szükség szerint 0,01 g és 0,5 g között van (például 4-6 óránként). Krónikus adagolás esetében a hatásos dózis legtöbb esetben na- 15 ponta 0,01 g és 1,0 g között, és előnyösen 20 mg és 250 mg között van, egyszeri vagy több részre osztott dózisban. Másrészt, egyes esetekben szükséges lehet, hogy e határokon kívüleső dózisokat használjunk. 20
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
5-Klór-3- (2- tenoil)-2-oxindol- 1-kar boxamid
21,1 g (0,1 mól) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamid és 26,9 g (0,22 mól) 4-(N,N-dimetil-aminoj-piridin 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben jeges hűtöfürdöben hozzácsepegtetjük 16,1 g (0,11 mól) 2-tenoil-klorid 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet további körülbelül fél órán ét keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 1 víz és 75 ml 3 normál sósav elegyére öntjük, és a vizes elegyet jeges fürdőben lehűtjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 1800 ml ecetsavból átkristáiyosítjuk. ily módon vattaszerű, sárga kristályos anyag formájában 26,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 230 °C (bomlik).
A cím szerinti vegyületnek egy hasonló
| kísérletben kapott mintája az alábbi elemi | ||
| analízist adja: Analizis a C14H3CIN2O3S számított: C: 52.42, talált: C: 52.22, | képlet alapján: | |
| H: 2.83, H: 2.81; | N: 8.74%; N: 8.53%. | |
| 2. példa | ||
| Lényegében az 1. | példában | leirt módon |
eljárva, és a megfelelő 2-oxindol-l-karboxamid-származékokat a megfelelő lU-CO-Cl általános képletű savkloridokkal reagáltatva állítjuk elö az alábbi (Ic) általános képletű vegyületeket:
X R1 Op. Analízis (°C)>·2 Számított (%) talált(%)
| C | H | N | C | H | N | |||
| 5-C1 | 2-furil | 234 <b> | 55.18 | 2.98 | 9.20 | 55.06 | 3.09 | 9.32 |
| 5-C1 | 2-(2-tienil)-metil | 240<b>3 | 53.81 | 3.31. | 8.37 | 53.40 | 3.31 | 8.37 |
| 6-Cl | 2-furil | 218-219 | 55.19 | 2.98 | 9.19 | 54.89 | 2.90 | 9.23 |
| 6-C1 | 2-tienil | 201-202 | 52.44 | 2.83 | 8.74 | 51.86 | 3.03 | 8.61 |
| 6-C1 | 2-(2-tienil)-metil | 219-220 | 53.83 | 3.31 | 8.37 | 53.70 | 3.45 | 8.38 |
| 5-F | 2-furil | 232<b> | 58.34 | 3.15 | 9.72 | 57.99 | 3.13 | 9.70 |
| 5-F | 2-tienil | 231(b) | 55.25 | 2.98 | 9.21 | 55.49 | 3.00 | 9.28 |
| 5-F | 2-(2-tienil)-metil | 243(b> | 56.59 | 3.48 | 8.80 | 56.76 | 3.48 | 8.81 |
| 6-F | 2-furil | 230.5-233.5 | 58.33 | - 3.13 | 9.75 | 57.73 | 3.04 | 9.72 |
| 6-F | 2-tienil | 117.5-120.5 | 55.26 | 2.96 | 9.21 | 55.14 | 2.91 | 9.15 |
| 6-F | 2-(2-tienil)-metil | 214.5-217 | 56.61 | 3.48 | 8.80 | 55.97 | 3.52 | 8.65 |
| 5-CF3 | 2-furil | 235.5<b> | 53.26 | 2.68 | 8.28 | 52.84 | 2.96 | 8.17 |
| 5-CF3 | 2-tienil | 21200 | 50.85 | 2.56 | 7.91 | 50.43 | 2.72 | 7.90 |
| 5-CF3 | 2-(2-tíenil)-metil | 223.5<b> | 52.17 | 3.01 | 7.61 | 51.72 | 3.37 | 7.45 |
| 6-CF3 | 2-furil | 206-208 | 53.26 | 2.68 | 8.28 | 52.87 | 3.03 | 8.27 |
| 6-CP3 | 2-tienil | 177-180 | 50.86 | 2.56 | 7.91 | 50.69 | 2.75 | 7.96 |
| 1 = A | vegyületeket ecetsavból kristályosítjuk | ét, kivéve, | ahol külön másképpen adjuk meg | |||||
| 2 = Az | ebben az oszlopban | szereplő (b) jelzés | azt jelenti, | , hogy a | vegyület bomlás | közben | olvad. |
= Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályositva,
-715
3. példa
5-Klór-3-acetil-2-oxindol-l-karboxamid
842 mg (4,0 mmól) _ 5-klór-2-oxindo)-l- 5 -karboxamid és 1,08 g (8,8 mipól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 15 ml N,N-dimetil-forma~ middal készült szuszpenziójához keverés közben, jeges hűtőfürdőben hozzácsepegtetjük 449 mg (4,4 mmól) ecetsav-anhidrid 5 nd 10 Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet további körülbelül fél órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet 75 ml viz és 3 ml 3 normál sósav elegyére öntjük, és a vizes elegyet jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, és ecetesből átkristályositjuk. Ily módon vattaszerű,
| halvány rózsaszínű | kristályok | formájában |
| 6C0 mg terméket kapunk, op.: | 237,5 °C (bőm- | |
| lik). | ||
| Analízis a CnHsClNiOs | képlet alapján: | |
| számított: C: 52.29, | H: 3.59, | N: 11.09%; |
| talált: C: 52.08, | H: 3.63, | N: 11.04%. |
4. példa
Lényegében az 1. vagy 3. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő 2-oxindol-l-1arboxamidot az RX-CO-OH megfelelő karbonsav aktivált származékával reagáltatva ál15 litjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket:
Táblázat
| X | Y | R1 | Op. (°C)i | |
| H | H | 2-furil | 223 (b) | |
| H | H | 2-tienil | 210 (b) | |
| H | H | 2-(2-tienil)-metil | 233 (b) | |
| H | H | ciklohexil | 213 (b) | |
| H | H | izopropil | 205-206 | |
| H | H | eiklopropil | 207.5-208.5 | |
| H | H | fenoxi-metil | 187.5 íb) | |
| H | H | (4 - klór- f e noxi) - ír e til | 190 (b) | |
| H | H | metil | 200-201.5 | |
| 5-C1 | H | ciklohexil | 210 (b) | |
| 5-F | H | fenoxi-metil | 201-202 (b) | |
| 5-F | H | izopropil | 230 (b) | |
| 5-F | H | ciklohexil | 222 (b) | |
| 5-Cl | H | izopropil | 229 (b) | |
| 5-C1 | H | eiklopropil | 243.5 íb) | |
| 6-F | H | biciklo[2.2.1]-hei tán-2-il | 111.5-114 | |
| 4-C1 | H | 2-tienil | 165-167 (b) | |
| 4-C1 | H | 2-furil | 183-185 (b) | |
| 5-CH3 | 6- | -F | 2-furil | 210-215 |
| 6-F | H | metil | 226.5-229 | |
| 5-OCHs | 6- | -OCH3 | metil | 226-230 |
| 5-OCH3 | 6- | -OCH3 | 2-tienil | 195-197 |
| 6-C1 | H | ciklohexil | 225-226 | |
| 5-CFs | H | izopropil | 203 (b) | |
| 5-F | '- | H | eiklopropil | 228.5 (b) |
| H | H | 4-klór-fenil | 229 (b) | |
| H | H | 4-metil-fenil | 214.5 (b) | |
| H | H | benzil | 226.5 íb) | |
| H | H | 1-fenil-etil | 188.5-189.5 | |
| 5-CF3 | H | eiklopropil | 265 íb) | |
| 5-CF3 | H | ciklohexil | 185-186 | |
| 5-CF3 | H | metil | 225 (b) | |
| 5-CF3 | H | fenil | 221.5 (b) | |
| 5-CF3 | H | 4-klór-fenil | 225 (b) | |
| 5-CFs | H | 4-metil-fenil | 224 (b) | |
| 6-CF3 | H | izopropil | 119-202 | |
| 6-CF3 | H | biciklo[2.2.1]-hef tán-2-il | 192-198 | |
| 6-SCH3 | H | (2-tienil)-metil | 214-215 | |
| 4-SCH3 | H | biciklo[2.2.1]-hei tán-2-il | 200-202 | |
| 6-F | ll | izopropil | 188-191 | |
| 6-SCH3 | H | bicikloí2.2.11-her tán-2-il | 218.5-220.5 |
-817
| X | Y | R1 | Op. (“Cl1 |
| 5-CF3 | H | benzil | 217 (b> |
| 5-CFz | H | 1-fenil-etil | 208 (b) |
| 5-CFa | H | fenoxi-metil | 205.5-206.5 (b) |
| 5-CHa | 6-CH3 | 2-furil | 220 (b) |
| 4-CHa | 5-CH3 | 2-furil | 191 (b) |
| 5-CHa | 6-CH3 | 2-tienil | 197 (b) |
| 4-CHa | 5-CH3 | 2-tienil | 205 (b) |
| 5-CHa | 6-CH3 | (2-tienil)-metil | 231 (b) |
| 5-Cl | H | fenil | 232.5 (b) |
| 5-Cl | H | 4-klór-fenil | 242 (b) |
| 5-Cl | H | 4-metil-fenil | 231 (b) |
| 5-Cl | H | benzil | 244.5 (b) |
| 6-C1 | H | benzil | 229-230 (b) |
| 4-CI | H | ciklohexil | 188-189 |
| 4-CI | H | izopropil | 158-160 |
| 4-SCHa | H | 2-furil | 203-206 |
| 6-Br | H | biciklof 2.2.1]- heptán-2-il | 232-235 |
| 5-CHa | H | (2-tienil)-metil | 243-244 (b) |
| 6-C1 | H | 4-klór-fenil | 220-222 |
| 5-CHa | H | fenil | 215-216.5 (b) |
| 5-OCHa | H | 4-klór-fenil | 238-240 (b) |
| 5-OCH3 | H | fenil | 209-210 (b) |
| 5-CH3 | H | ciklohexil | 219-220 (b) |
| 4-CI | H | metil | 184 (b) |
| 5-OCH3 | H | izopropil | 194-195 |
| 5-OCHa | H | ciklohexil | 221-222 |
| 5-CHa | H | metil | 223-224 (b) |
| 5-Cl | H | ciklopentil | 214-215 (b) |
| 5-Cl | H | ciklobutil | 214-215 (b) |
| 5-CFa | H | ciklopentil | 188-189 |
| 6-C1 | H | ciklobutil | 227 (b) |
| 6-C1 | H | ciklopentil | 224-225.5 (b) |
| 5-Cl | H | 1-fenil-etil | 206 (b) |
| 5-Cl | H | fenoxi-metil | 218 (b) |
| 5-F | H | biciklo[2.2.1]-heptán-2-il | 216 (b) |
| 5-CF3 | H | biciklo[2.2.1]- heptán-2-il | 212 (b) |
| 6-Br | H | 2-furil | 234-237 |
| 6-C1 | H | 1-fenil-etil | 222-223 (b) |
| 5-NOz | H | 2-tienil | 220.5-225 |
| 5-NOz | H | benzil | 232-236 |
| 5-OCH3 | H | 1-fenil-etil | 204-205.5 |
| 5-OCH3 | H | 2-tienil | 188-189 (b) |
| 6-C1 | H | fenil | 236-237 (b) |
| 5-CH3 | H | 4-klórfenil | 247-248 (b) |
| H | H | 2-pirrolil | 214-215 (b) |
| 5-Cl | H | 2-pirrolil | 217-218 (b) |
| 5-F | H | 3-tienil | 236.5 (b) |
| 5-Cl | H | 3-tienil | 238 (b) |
| 5-F | H | 3-furil | 229.5 (b) |
| 5-Cl | H | 3-furil | 231.5 (b) |
| 6-C1 | H | 3-furil | 223.5 (b) |
| 5-CF3 | H | 3-furil | 214 (b) |
| 5-F | H | (3-tienil)-me(il | 239.5 (b) |
| 5-Cl | H | (3-tienil)-nietil | 237 (b) |
| 6-C1 | H | (3-tienil)-metil | 220.5 (b) |
| 5-CF3 | H | (3-tienil-metil | 210.5 (b) |
| 5-Cl | 6-C1 | 2-tienil | 227 (b) |
| 5-Cl | 6-C1 | (2-tienil)-metil | 243 (b) |
| 6-CsH5 | H | 2-tienil | 212 (b) |
| 6-CsHs | H | (2-tienill-metil | 215 (b) |
| H | H | 2,4-diklórfen 1 | 221 (b) |
| 5-Cl | H | trifluor-metil | 224-224 (b) |
-919
| X | Y | H1 | Op. (°C)1 |
| 5-CH3 | H | 2-furil | 214-215 (b) |
| 5-CH3 | H | benzil | 249-250 {bl |
| 5-CIÍ3 | H | 2-tienil | 221-222 (b) |
| 5-OCH3 | H | (2-tienil)-metil | 239-242 (b) |
| 5-C1 | H | biciklo[2.2.1]-heptán-2-il | 219-221 (b) |
| 5-CFa | H | trifluor-metil | 217-219 (b) |
| 5-OCH3 | H | benzil | 240-241 (b) |
| 5-OCH3 | H | metil | 233-234 (b) |
| 5-CF3 | H | 3-tienil | 225 (b) |
| 6-C1 | H | (3-tienil)-metil | 220.5 (b) |
| H | H | 5-pirimidinil | 238-240 (b) |
| 5-C1 | H | biciklo[ 2.2.1 ]-he pt-2-én-5-il | 211.5 (b) |
| H | H | biciklo[2.2.1]-hept-2-én-5-il | 210.5 (b) |
| 6-C1 | H | biciklo[2.2.1]-hept-2-én-5-il | 219 (b) |
| 5-C1 | H | 1-fenil-etil | 192-1932 |
| 5-CFa | H | l-fenil-etil | 169.5-170.53 |
| 5-Cl | H | 1-fenil-etil | 193-1944 |
| 5-CF3 | H | 1-fenil-etil | 172-1735 |
| 5-CF3 | H | 3-trifluor-metil-benzil | 153-155 (b) |
| 6-C1 | H | 3-trifluor-metil- benzil | 200-202 (b) |
| H | H | 2-klór-benzil | 236 (b) |
| 5-C1 | H | 2-klór-benzil | 237.5 (b) |
| 5-F | H | 2-klór-benzil | 231 (b) |
| 5-CFa | H | 2-klór-benzil | 198.5-199.5 |
| 5-F | H | 3-trifluor-metil- benzil | 214-215 (b) |
| 6-C1 | H | 3-tienil | 210-212 (b) |
| 6-C1 | H | 2-klór-benzil | 231 (b) |
| 5-C1 | H | 4-klór-benzil | 242-243 (b) |
| 6-C1 | H | 4-klór-benzil | 195-198 (b, |
| 5-F | H | 4-klór-benzil | 232-234 (b) |
| 5-C1 | 11 | 3-klór-benzil | 222-225 (b) |
| 5-F | H | 3-klór-benzil | 219-220 (b) |
| H | H | 3-trifluor-metil- benzil | 235-236 (b) |
| ö-CeHsCO | H | benzil | 231 (b) |
| 5-C6H5CO | H | (2-tienil)-metil | 236-238 |
| 5-C6H5CO | H | 2-tienil | 185-187 |
| 5-CH3CO | H | benzil | 239-241 |
| 5-C4H3SCO6 | H | (2-tienil)-metil | 230-232 |
| 6-F | H | 5-meti>3-izoxazolil | 224-226 |
| 5-C1 | H | 5-metil-3-izoxazolil | 252-254 |
| 5-CHaCO | H | (2-tienil)-metil | 226-227 |
| 5-C4H3SCO6 | H | benzil | 243-245 |
| 5-F | H | 5-metil-3-izoxazolil | 225-226 |
| 5-F | 6-C1 | (2-tienil)-metil | 228-230 |
| 5-F | 6-C1 | 2-furil | 250-252 |
| 5-F | 6-C1 | 2-tienil | 220-221 |
| 5-C1 | H | l,2,3-tiadiazol-4-il | 234-238 |
| 6-F | H | l,2,3-tiadiazol-4-il | 225-227 |
| 5-F | 6-C1 | benzil | 243-245 |
| 6-CF3 | H | 1-fenil-etil | 228-2317 |
| 6-F | H | 1-fenil-etil | 192-194® |
| 5-C1 | H | 1-fenoxi-etil | 220-222 |
| 6-F | H | 1-fenoxi-etil | 200-202 |
| 6-F | H | 2-fenil-etil | 149-150.5 |
| 5-C1 | H | 2-fenil-etil | 199-201 |
| 5-F | 6-F | 2-furil | 240-241.5 |
| 5-F | 6-F | benzil | 234-237 |
| 5-F | 6-F | (2-tienil)-inetil | 236-238 |
| 5-NOz | H | 2-furil | 157-160 |
| 5-NŰ2 | H | (2-tienil)-metil | 209-212 |
| 5-C1 | H | 3-trifluor-metil· benzil | 218-219 |
| 5-NO2 | H | 1-fenil-etil | 208.5-211 |
-1021
| X | Y | R* | Op. (“Cl1 |
| 5-Cl | H | (2-furil)-nietil | 233-236 |
| 6-F | H | (2-furil)-met 1 | 212-214 |
| 6-F | H | l,2,5-tiadiazcl-3-il | 237.5-241 |
| 5-C1 | H | 1,2,5-tiad íazcl-3-il | 240.5-243 |
| 6-CF3 | H | 1-fenil-etil | 235-2379 |
| 6-F | H | 1-fenil-etil | 194-196*° |
| 6-F | H | 1-fenil-etil | 166-17011 |
| 6-CF3 | H | 1-fenil-etil | 205-207** |
| 6-CF3 | H | (2- tienil )-mertl | 217-218 |
| 5-F | 6-C1 | 2-tetrahidro-furil | 213.5-215 |
| 5-NO2 | H | 2-tetrahidro-furil | 216-219 |
| 5-C1 | 11 | 4-izotiazolil | 255 |
| 5-C1 | H | 2-tiazolil | 227 |
| 5-C1 | H | l-metil-5-pirazolil | 254 |
1 = A számérték utáni (b) jelzés azt jelenti, hogy a vegyület bomlás közben olvad. qq = [tt]D23 = -300,3° = [oc]D23 = -174,3° = [a:]D23 - +303,8° = [cc]D23 = +169,7° 6 = 5-(2-tenoil) 25 = [oc]p23 = +154,90
S = [λ]βΖ3 = +184,9° = [α)„23 = -170,9° = [„.]023 = -198,3° 11 =racém 2-fenil-propionil-kloridot használ- 30 va.
5. példa
3í
Az 1. példában leírt módon eljárva, ás
5,6-metilén-dioxi-2-oxin dől-1-karboxamidot 2-tenoil-kloriddal, illetve 2-furoil-klorid dal reagáltatva állítjuk elő az
5.6- metilén-dioxi-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamidot, op.: 215-217 °C (bomlik), és az
5.6- metilén-dioxi-3-(2-furoil)-2-oxindol-1-karoxamidot, op.: 234-235 °C (bomlik).
6. példa
5-Klör-3-(2-tenoil)-2-oxin dől - 1-kat'box— amid 5
429,9 g (2,04 mól) 5-klór-2-oxindol-l-karboxamíd 4 1 Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 547,9 g (4,48 mól) 4-(N,N-dimetil- 0 -amino)-piridint, majd az elegyet 8 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána fél óra alatt, a hőmérsékletet 4 °C és 15 °C között tartva hozzáadjuk 328 g (2,23 mól) tenoil-klorid 800 ml N.N-dimetil-Jormamiddal készült oldatát. Ezután az elegyet további fél órán át keverjük, majd 510 ml tömény sósav és 12 1 viz kevert elegyébe öntjük. A vizes elegyet további 2 órán át keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és vízzel, majd metanollal kimossuk. A szilárd anyagot megszáritva 675,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A fenti cim szerinti vegyület egy
673,5 g súlyú (2,1 mól) részletét hozzáadjuk 13 1 metanolhoz, és az elegyet felforraljuk. A forrásban levő elegyhez hozzáadunk 136 g (2,22 mól) etanol-amint. Az igy kapott oldatot 50 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 65 g aktívszenet, majd az oldatot újra felforraljuk, és további 1 órán ét forraljuk. A forró oldatot Supercel (diatómaföld) szűrési segédanyagból álló rétegen átszűrjük, és a szűrletet 40 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána a szűrlethez lassan, fél óra alatt hozzáadunk 392 ml tömény sósavat, majd az elegyet 20-23 °C hőmérsékletre hűtjük, és fél órán ét keverjük. Ezt követően a szilárd részeket kiszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 589 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 229-231,5 °C (bomlik).
7. példa
5-Klór-3-( 2-tenoil)-2-oxin dől- 1-ka rboxamid-(etanol-aniin)-só
321 mg (1,0 mmól) 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid ,25-30 ml izopropil-alkohollal készült szuszpenzióját felforraljuk, majd hozzáadjuk 67 mg etanol-amin 1 ml izo12
-1123 propil-alkohollal készült oldatát. 2-3 perc múlva sárga színű oldatot kapunk. Az oldatot addig forraljuk, míg térfogata 12-13 ml-re csökken, majd hagyjuk lehűlni. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában 255 mg cim szerinti sót kapunk, op.: 165,5-167 °C (kis mértékben bomlik).
Analízis a C16H16CIN3O4S képlet alapján: számított: C: 50.32, H: 4.22, N: 11.00%; talált: C: 50.52, H: 4.44, N: 10.88%.
8. példa
5-Klór-3- (2-tenoil )-2-oxin dol-l-karboxamid-nátrium-só
A-módszer g (62,4 mmól) 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid 400 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,14 ml (68,6 mmól) etanol-amint. Az így kapott tiszta oldathoz hozzáadjuk 6,74 g (124,7 mmól) nátrium-raetilát metanollal kéiGült oldatát. Az Így kapott elegyet körülbelül 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk lehűlni, és éjszakán át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. így 18,12 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket metanol és izopropanol elegyéből átkristályositva első generációként 1,73 g, majd második generációként 10,36 g 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid-nátrium-só-monohidrátot kapunk. Mindkét generáció 236-238 °C-on olvad.
Analízis a Ci4H8ClN2O3SNa.HzO képlet alapján:
számított talált
1. generáció 2. generáció
| c | 46.48 | 46.99 | 46.71 |
| H | 3.06 | 2.68 | 2.70 |
| N | 7.74 | 7.98 | 7.79 |
| Az 1. generáció | maradékát | újra megszá- |
ritjuk. igy az 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes nátrium-sójához jutunk, op.: 237-238 °C.
| Analízis | a Ci4HeClN2O3SNa képlet alapján | |
| számított | talált újra megszárított 2. generáció | |
| C | 48.92 | 48.23 |
| H | 2.64 | 2.81 |
| N | 8.15 | 7.89 |
B-módszer g (62,4 mmól) 5-klór-3-(2-tenoil)-2-o::indol-l-karboxamid 400 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben, szobanőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,14 ml (68,6 mmól) etanol-amint. Az igy kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 6,74 g porított nátrium-metilátot, és az elegyet éjszakán át keverjük. Az igy kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és éjszakán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon az 5-kíór-3-( 2-tenoil )-2-oxindol-l-karboxamid-nátrium-sö-hemihidrátot kapunk, op.: 238-239 °C.
Analízis a Ci4H8ClN203SNa.0,5H2O képlet alapján:
számított: talált:
C 47.67 47.72
H 2.85 2.73
N 7.94 7.70
9. példa
5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid-kálium-só
A 8. példában leírt B-módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy porított nátrium-metilát helyett 7,00 g kálium-hidrox:d metanolos oldatát használjuk. Ily módon az 5-klór-3-(2-tenoil )-2-oxindol-1-karboxamid-kálium-só-monihidráthoz jutunk. op.: 214-216 °C.
Analízis a C14H8CIN2O3SK.H2O képlet alapján:
számított talált
C 44.30 44.29
H 2.93 2.67
N 7.41 7.22
10. példa
5-Klór-3-(2- tenoil)-2-oxin dol-1 -karboxamid-ammónium-só
A cim szerinti vegyületet lényegében a 8. példában leírt B-módszer szerint állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy porított nátriuir-metilát helyett metanolos ammónia-oldatot használunk. Ily módon vízmentes formában kapjuk a cim szerinti sót, op.: 203-204 °C. Analízis a C14H12CIN3O3S képlet alapján:
számított talált
C 49.64 49.75
H 3.86 3.53
N 12.41 12.20
-1225
11. példa
14. példa
2-Oxindol-l-karboxamid
2-Oxindol-l-karboxamid
194 ml (1,0 mmól 2-(2-ureido-fenil)-ecetsav 4 ml trifluor-ecetsawal készült oldatához hozzáadunk 630 mg (3,0 mmól) trifluor-ecetsav-anhidridet, és az elegyet körülbílül 1 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot 5-8 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsöljük, és az oldatlanul maradt részeket kiszűrjük. Az így kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk, ily módon színtelen, tűs kristályok formájában 61 mg cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 179-180 °C (kismértékben bomlik). Analízis a C9H18N2O2 képlet alapján: számított: C: 61.36, H: 4.58, N: 15.91%; talált: C: 61.40, H: 4.80, N: 15.77%.
12. példa
5-Klói—2-oxindol-1-karboxamid
4,78 g (0,021 mól) 2-(5-klór-2-ureido-fenil)-ecetsavat 75 ml trifluor-ecetsavban 8,0 g (0,063 mól) trifluor-ecetsav-anhidriddel a 11. példában leírt módon gyűrűbe zárva, majd a nyersterméket acetonitriíből átkristályosítva mg cím szerinti 211 °C (bomlik). Analízis a C9H7CIN2O2 számított: C: 51.32, talált: C: 51.37, vegyületet kapunk, op.:
képlet alapján:
H: 3.35, N: 13.30%;
H: 3.37, N: 13.53%.
5,86 g (44,0 mmól) 2-oxindol 160 ml vízmentes toluollal készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 7,47 g (52,8 mmól) klórszulfonil-izocianátot. A reagens hozzáadása után az elegyben azonnal megindul a sósav fejlődése. A reakcióelegyet negyedórán át forralva keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 50 ml vizet (a víz adagolása során eleinte sósav fejlődik), és az elegyet másfél órán át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszáritjuk, súlya: 4,10 g. A szűrletet 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az etil-acetátos részt kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium20 szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 4,16 g szilárd anyagot kapunk. Az egyesített szilárd terméket úgy kristályosítjuk ét, hogy 200 ml acetonitrilben feloldjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 75 ml térfogatra betőményitjük. A kivált kis menynyiségű amorf anyagot kiszűrjük, a szűrletet aktivszénnel kezeljük, majd csökkentett nyo30 máson körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük és beoltjuk. Ily módon sötétvörös színű kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, ezt kiszűrjük és megszárítjuk. Súlya: 3,0 g (hozam: 38%).
15. példa
13. példa
2-Oxindol-l-karboxamid
0,94 g (7,1 mmól) 2-oxindol 30 ml dietil-éterrel készült elegyéhez hozzáadunk 1,20 g (8,4 mmól) klórszulfonil-izocianátot, és a reakcióelegyet 20 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Utána a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel és 10 ml 1 normál sósavval kezeljük. Utána hozzáadunk 125 ml etil-acetátot, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az etil-acetátos részt elválasztjuk, majd egyszer 50 ml 1 normál sósavval, és utána kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszáritjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a 0,97 g súlyú (hozam: 77%) nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,18 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 177-179 °C.
6-F]uor-5-meti}-2-oxindo]-l-karboxamid
A 14. példában leírt módon járunk el, és a cím szerinti vegyületet 1,0 g (6,0 mmól) 6-fluor-2-metil-2-oxindolból és 1,03 g (7,3 mmól) klórszulfonil-izocianátból kiindulva, 30 ml toluolban állítjuk elő. A hidrolízishez 5 ml vizet használunk. Hozam: 0,58 g (46%), op.: 200-203 °C.
Analízis a C10H9FN2O2 képlet alapján:
H: 4.36, N: 13.46%;
H: 4.41, N: 12.85%.
A hidrolízis előtt a klórszulfonil-csoportot tartalmazó kőztitermék egy mintájából a molekulasúly pontos meghatározása céljából tömegspektrumot veszünk fel: CioHsCHWiS;
:M = 307,9848.
számított: C: 57.69, talált: C: 57.02,
-1327
16. példa
2-Oxin dol-1 -karboxamid
13,3 g (0,10 mól) 150 ml toluollal készült 5 szuszpenziójához hozzáadunk 15,6 g (0,11 mól) klórszulfonil-izocianátot, és az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük. (Körülbelül 3 perces melegítés után tiszta oldatot kapunk, majd szinte azonnal csapadék válik jq ki az elegyből.) A reakcióelegyet félórán ót jeges fürdőben tartjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük és levegőn megszáritjuk.
Az így kapott, klórszulfonil-csoportot tartalmazó köztiterméket 160 ml ecetsav és 15 80 ml viz ele.gyéhez adjuk, és a kapott szuszpenziót 10 percig vízfürdőn melegítjük. Utána jeges fürdőben lehűtjük, és a majdnem színtelen, szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn megszárítjuk. Az anyalúgot szuszpenzióvá betöményitve, majd a szilárd részeket kiszűrve további 1,2 g terméket kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat körülbelül 250 ml etanolból átkristályositjuk, hozam 11,48 g (65%).
17. példa
Helyettesített 2-oxindol-l-karboxamidok
A 16. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő 2-oxindol-származékokat klórszulfonil-izocianóttal reagáltatva, majd a kapott termékeket elhidrolizálva állítjuk elő az alábbi (II) általános képletű vegyületeket;
| X | Y | Op. (°C) | C | számító t H | Analízis | talált H | N | |
| N | C | |||||||
| 5-CHa | H | 215-216 (b) | ||||||
| 5-OCH3 | H | 191-192 | ||||||
| 4-C1 | H | 201-2021 | 51.32 | 3.35 | 13.30 | 51.04 | 3.26 | 13.24 |
| 5-C1 | H | 211 (b) | 51.32 | 3.35 | 13.30 | 51.14 | 3.48 | 13.21 |
| 6-C1 | H | 221-222 (b) | 51.32 | 3.35 | 13.30 | 51.07 | 3.30 | 13.31 |
| 5-F | H | 1982 | 55.67 | 3.64 | 14.43 | 56.25 | 3.79 | 14.53 |
| 5-CF3 | H | 214.52 | 49.19 | 2.89 | 11.48 | 48.90 | 3.05 | 11.50 |
| 4-CHs | 5-CHa | 222 (b) | 64.69 | 5.92 | 13.72 | 64.57 | 5.94 | 13.64 |
| 5-CH3 | 6-CH3 | 214.53 | 64.69 | 5.92 | 13.72 | 64.52 | 6.67 | 13.68 |
| 5-C1 | 6-C1 | 245 (b) | 44.11 | 2.47 | 11.43 | 43.98 | 2.55 | 11.58 |
1 = Etanolból átkristályositva.
2 = Acetonitrilből átkristályositva.
3 = Ecetsavból átkristályositva.
18. példa
5,6-Metilén-dioxi-2-oxin dol-1-karboxamid 4 5
A cim szerinti vegyületet a 16. példában leírt módon állítjuk elő, oly módon, hogy 5,6-metilén-dioxi-2-oxindolt klórszulfonil-izocianáttal reagáltatunk, majd a kapott kőztiter- 50 méket elhidrolizáljuk. A terméket ecetsavból kristályosítjuk át, op.; 237-238 °C (bomlik).
vizes oldatot 600 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd először vízzel, utána telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a kapott, síürke színű, szilárd anyagot acetonitrilből ótkristályosítjuk. Ily módon 3,0 g terméket kapunk, majd az anyalúgból további 0,71 g terméket különítünk el. Összhozam: 3,71 g (50,6%), op.: 176-179 °C.
19. példa 55
6-Metil-merkapto-2-oxindol-l-karboxamid
6,0 g (0,033 mól) 6-metil-merkapto-2-oxindol 60 ml acetonitrillel készült szusz- 60 penziójához 5-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,66 g (0,04 mól) klórszulfonil-izocianótot, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet, és az elegyet további 10 percig keverjük. Utána a 65
20. példa
5,6-Dim etoxi-2-oxin dol-1-ka rboxa mid
A cim szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon eljárva, 8,0 g (0,042 mól) 5,6-dimetoxi-2-oxindolból és 7,08 g (0,05 mól) klórsz ílfonil-izocianótból kiindulva, 75 ml acetonilrilben állítjuk elő. Az etil-acetátos részről az oldószert ledesztílláljuk, majd a kapott nyersterméket acetonitril és ecetsav 1:1 ará15
-1429 nyú elegyéből átkristályositjuk. Hozam: 6,02 g (60%), op.: 206-209 °C.
21. példa
6- Trifl uor-me til-2-oxi ndol-l-kar boxamid
8,0 g (0,04 mól) 6-trifluor-metil-2-oxindol 80 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,65 g (0,047 mól) klórszulfonil-izocianátot, és az elegyet 45 percig keverjük. Utána hozzáadunk 100 ml vizet, és a vizes elegyet további 1 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és acetonítrilből átkristályositjuk, ily módon 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vizes reakcióelegy szűrletét 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályositva további 2,2 g terméket kapunk.
Az acetonitriles átkristályositások anyalúgjait egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon további 1,85 g terméket különítünk el. Összhozam: 4,97 g (51%), op.: 207,5-210 °C.
22. példa
A 21. példában leírt módon eljárva, és megfelelően helyettesített 2-oxindol-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi (II) általános képletű vegyületeket:
| X | Y | Op. (°C> |
| 4-SCH3 | H | 181-184 |
| 6-F | H | 191.5-194 |
| 6-Br | H | 205-208 |
| 5-NOz | H | 201-205 |
| 5-F | 6-C1 | 229-2311 |
| 5-F | 6-F | 198-202 |
1 = A reakciót toluolban mint oldószerben végezzük.
Mind a kiindulási anyagot, mind a termékeny kis mennyiségű, megfelelő 4-klór-5-fluor-izomer szennyezi.
23. példa
6-Fenil-2-oxin dől-1 -karboxamid
4,5 g (21,5 mmól) 6-fenil-2-oxindol, 100 ml toluol és 25 ml tetrahidrofurán elegyéhez 5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 2,2 ml (25,8 mmól) klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet. A szilárd részeket kiszűrjük, és hozzáadjuk 40 ml ecetsav és 80 ml víz elegyéhez. A kapott elegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, a kivált anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 188-189 °C.
24. példa
5-Benzoil-2-oxindol-l-karboxamid
10,1 g (42 mmól) 5-benzoil-2-oxindol, 4,4 ml (51 mmól) klórszulfonil-izocianát és 300 ml tetrahidrofurán elegyét 6 órán át 'szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hozzáadjuk 150 ml .ecets^v és 300 ml víz elegyéhez, és az így kapott elegyet 2 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és a felülúszó folyadékot leöntjük. A ragacsos maradékot acetonitrillel eldőrzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet kiszűrünk, és n-propanol és acetonitril 1:1 arányú elegyéből átkristályosítunk. Ily módon szilárd anyag formájában 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210-211 °C.
25. péida
Lényegében a 24. példában leírt módon eljárva, és 5-acetil-2-oxindolt és 5-(2-tenoil)-2-oxindolt klórszulfonil-izocianáttal reagáltatva, majd a kapott köztiterméket vizes ecetsavval el hidrolizálva állítjuk elő az
5-acetil-2-oxindol-l-karboxamidot, hozam: 34%, op.: 225 ° (bomlik) [acetonítrilből átkristályositva): és
5-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamidot, hozam: 51%, op.: 200 °C (bomlik) [metanol és acetonitril elegyéből átkristályositva).
26. példa
3- (2-Furoil)-6-fluor-2-oxindol-l-kar boxamid
A cim szerinti vegyületet lényegében a 19. példában leírt módon eljárva, 0,30 g (1,2 mmól) 3-(2-furoil)-6-fluor-2-oxindolból és 0,20 g (1,4 mmól) klórszulfonil-izocianátból kiindulva, és 15 ml acetonitril és 10 ml víz felhasználásával állítjuk elő. Hozam: 60 mg (17%), op.: 231-235 °C.
27. példa
3-(2-'fenoil)-5-klór-2-oxindol-l-karboxamid
1,5 g (5,4 mmól) 3-(2-tenoil)-5-klór-2-oxindol 15 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk
-1531
0,52 ml (5,9 mmól) klórszulfonil-izocianátot, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyből kiveszünk egy kis mintát, megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomóson ledesztilláljuk. 5 Ily módon az N-klórszulfonil-3-(2-tenoil)-5-klór-2-oxindol-l-karboxamid kis mintáját kapjuk, op.: 166-169 °C. A reakcióelegy többi részéhez lassan, keverés közben hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegyet további 1 órán át jq keverjük. Utána 50 ml, darabos jeget tartalmazó 1 normál sósavba öntjük, és a kapott elegyet 20 percig keverjük. A sárga színű, szilárd anyagot kiszűrjük, vizzel, majd diizopropil-éterrel mossuk és etil-acetátból át- 15 kristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület első generációját kapjuk, súlya:
200 mg, op.: 213-215 °C. Az első generáció vizes anyalúgjából további sárga színű, szilárd anyag válik ki, ez utóbbit kiszűrjük, ily 20 módon a cim szerinti vegyület második generációját kapjuk, súlya: 470 mg. Ezt a második generációt ecetsavból átkristályosítjuk, majd az első generációval egyesítve ecetsavból újra átkristályosítjuk. Ily módon 280 mg 25 cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 232-234 °C.
színtelen, kristályos juk a cím szerinti (bomlik).
Analízis a C9H9CIN2O3 számított: C: 47.28, talált: C: 47.11, anyag formájában kapegyületet, op.: 187,5 °C képlet alapján:
H: 3.97, N: 12.26%;
H: 3.98, N: 12.20%.
30. példa
N-Ciklohexil-karbonil-2-oxindol-l-karboxamid
20,0 g (0,15 mól) 2-oxindol 150 ml toluolíal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 29,6 g (0,19 mól) ciklohexil-karbonil-izocianátot. Utána az elegyet körülbelül fél órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd részeket kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily mcdon vattaszerű színtelen kristályok formájában 26,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144,5-145,5 °C.
képlet alapján:
H: 6.34, N: 9.79%;
H: 6.36, N: 9.77%.
Aralízis a C1GH18N2O3 számított: C: 67.11, taált: C: 67.00,
31. példa
28. példa 30
N-Izobu tiril-5-klór-2-oxin dol-l-karbox2-(2-Ureido-fenil)-ecetsav amid számított: C: 55.66, talált: C: 55.37,
2,9 g (0,01 mól) N-ciklohexil-karbonil-2-oxindol-l-karboxamid 50 ml 1 normál kálium-hidroxid-oldattal készült szuszpenzióját körülbelül félórán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt a szilárd részek beoldódnak. Ekkor a reakcióelegyet jeges hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajos, szilárd anyagot diizopropil-éterrel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 174,5 °C (bomlik). Analízis a C9H10N2O3 képlet alapján:
H: 5.19, N: 14.43%;
H: 5.33, N: 14.38%.
8,38 g (0,05 mól) 5-klór-2-pxindol 250 m] to'uollal készült szuszpenziójához keverés kczben hozzáadunk 6,79 g (0,06 mól) izobutiril-izocianátot, és az elegyet 5,5 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hütjük, a ki 3 mennyiségű oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyorné.son ledesztilláljuk. A maradékot (aktivszenes kezeléssel) acetonitrilböl étkristályosítjuk, majd etanolból újra átkristályosítjuk. Ily módon rózsaszínű, kristályos anyag for45 mc jában 3,23 g cím szerinti vegyületet ka-
| pvnk, op.: 139-141 °C. Analízis a Ci3Hi3ClN2O3 . képlet alapján: | |
| számított: C: 55.62, H: 4.67, talált: C: 55.53, H: 4.48, | N: 9.98%; N: 9.97%. |
| 32. példa |
29. példa
2-(5-Klór-2-ureido-fenil)-ecetsav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az N-izobutiril-5-klór-2-oxindol-l-karboxaraidot lényegében a 28. példában leírt módon, 1 normál kálium-hidroxid-oldattal elhidrolizáljuk, hozam: 43%. A hidrolízis lejátszódása után a reakcióelegyet megsavanyitjuk, ekkor a termék kiválik. Ezt kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 65
5-Klór-2-oxin dől 55
100 g (0,55 mól) 5-klór-izatin 930 ml etinollal készült szuszpenziójához keverés kczben hozzáadunk 40 ml (0,826 mól) hidrazin-hidrátot, így vörös színű oldatot kapunk. 60 A2 oldatot 3,5 órán át forraljuk, ezalatt az oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, szárítószekrényben megszárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 5-klór-317
-1633
-hidrazono-2-oxindolt kapunk, a megszáritott szilárd anyag súlya: 105,4 g.
A megszáritott szilárd anyagot kis részletekben, 10 perc alatt hozzáadjuk 125,1 g nátrium-metilát 900 ml vízmentes etanoilal készült oldatához. A kapott oldatot 10 percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljukv A. maradékként kapott, mézgaszerű szilárd anyagot feloldjuk 400 ml vízben, a vizes oldatot aktivszénnel derítjük, majd 1 1 víz, 180 ml tömény sósav és darabos jég elegyébe öntjük. Ekkor barna színű, szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, vizzel alaposan megmosunk, megszárítunk, majd dietil-éterrel mosunk. Végül a terméket etanolból átkristályositjuk, ily módon 48,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 193-195 °C (bomlik).
Analóg módon, 5-metil-izatint hidrazin-hidráttal kezelve, majd a kapott köztiterméket etanolban nátrium-etiláttal reagáltatva állítjuk elő az 5-metil-2-oxindolt, op.: 173— -174 °C.
33. példa
4,5-Dimetil-2-oxindol és 5,6-dimetil-2-oxl n dől
3,4-dimetil-anilint az ismert módszerrel [.Organic Syntheses, Collective Volume I, 327], klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatva 3,4-dimetil-izonitrózó-acetaniliddé alakítunk. A 3,4-dimetil-izonitrózó-acetanilidet Baker és munkatársai módszerével [Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952)], kénsavval gyűrűbe zárjuk, ily módon 4,5-dimetil-izatint (op.: 225-226 °C) és 5,6-dimetilizatint (op.: 217-218 °C) kapunk.
A 4,5-dimetil-2-oxindolt (op.: 245,5-247,5 °C) úgy állítjuk eló, hogy a 4,5-dimetil-izatint lényegében a 32. példában leirt módon először hidrazin-hidráttal kezeljük, majd a kapott köztiterméket etanolban nátrium-etiláttal reagáltatjuk.
Hasonló módon, az 5,6-dimetil-2-oxindolt (op.: 196,5-198 °C) úgy állítjuk elő, hogy az
5,6-dimetil-izatint lényegében a 32. példában leirt módon először hidrazin-hidráttal kezeljük, majd a kapott közti terméket etanolban nátrium-etiláttal reagáltatjuk.
34. példa
4-Klór-2-oxindoI és 6-klói'-2-oxindoI
a) lépés
3-Klór-izonitrozo-ace Lan ilid
113,23 g (0,686 mól) klorál-hidrát 2 1 vízzel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 419 g (2,95 mól) nátrium-szulfátot, majd 89,25 g (0,70 mól) 3-klór-anilin 62 ml tömény sósav és 500 ml víz elegyével készült oldatát. Ekkor a reakcióelegyböl dús csapadék válik ki. Ezután az elegyhez keverés közben hozzáadjuk 155 g (2,23 mól) hidroxil-amin 500 ml vizzel készült oldatát, majd az elegyet tovább keverve és felmelegítve, körülbelül 6 órán át 60-75 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt a keverés megkönnyítése érdekében hozzáadunk további 1 1 vizet. A kész reakcióelegyet lehűtjük, és a csapadékot kiszűrjük, majd megszéritjuk. Ily módon
136,1 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet kapunk.
b) lépés
4-Klór-izatin és 6-klór-izatin
775 ml tömény, kénsavat felmelegitünk 70 °C hőmérsékletre, majd keverés közben, olyan sebességgel adagolunk hozzá 136 g 3-klór-izonitrozo-acetanilidet, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 75 °C és 85 °C között legyen. A szilárd anyag beadagolása után az elegyet további félórán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, és lassan, keverés közben körülbelül 2 1 jeges vízre öntjük. Szükség esetén további jeget adagolunk az elegybe, hogy hőmérséklete szobahőmérséklet alatt maradjon. Ekkor narancsvőrős színű csapadék válik ki; ezt kiszűrjük, vízzel mossuk és megszéritjuk. Utána felszuszpendáljuk 2 1 vízben, majd körülbelül 700 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldat hozzáadáséval oldatba visszük. Az oldatot megszűrjük, majd pH-ját tömény sósavval 8-ra állítjuk. E célból az elegyhez 80 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyét adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszéritjuk, így 50 g nyers 4-klór-izatint kapunk. A szűrletet ezután tömény sósavval pH=0-ra tovább savanyítjuk, ekkor újabb csapadék válik ki. Ezt kiszűrjük, vizzel mossuk és megszépítjük, így 43 g nyers 6-klór-izatint kapunk.
A nyers 4-klór-izatint ecetsavból átkristályositva 43,3 g terméket kapunk, op.: 258-269 °C.
A nyers 6-klór-izatint ecetsavból átkristályositva 36,2 g terméket kapunk, op.: 261-262 °C.
c) lépés
4-Klör-2-oxin dől
43,3 g 4-klór-izatin 350 ml etanoilal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 17,3 ml hidrazin-hidrátot, majd az elegyet 2 órán ét forraljuk. Utána lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, ily módon 43,5 g 4-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk, op.: 235-236 °C.
g fém nátrium 450 ml vízmentes etanollal készült oldatához keverés közben, részletekben hozzáadunk 43,5 g 4-klór-318
-1735
-hidrazono-2-oxindolt, és a kapott oldatot félórán át forraljuk.
Utána lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A raézgaszerű maradékot feloldjuk 400 ml vízben, és aktivszénnel derítjük.' A derített oldatot 1 1 viz és 45 ml sósav elegyébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, megszáritjuk és etanolból átkristályositjuk. Ily módon 22,4 g 4-klór-2-oxindolt kapunk, op.: 216-218 °C (bomlik).
d) lépés
6-Klór-2-oxin dől
36,2 g 6-klór-izatinból kiindulva, és azt lényegében a fenti c) lépésben leírt módon elóször hidrazin-hidráttal kezelve, majd a kapott köz ti terméket etanolban nátrium-etiláttal reagáltatva 14,2 g 6-klór-2-oxindolt kapunk, op.: 196-198 °C.
35. példa
5,6-Difluor-2-oxindol
3,4-Difluor-anilint a 34. példa a) és b) lépésében leírt módszerrel analóg módon, először klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket kénsavval gyűrűbe zárjuk, ily módon 5,6-difluor-izatint kapunk. Ezt a vegyületet a 39. példában leírttal analóg módon, először hidrazin-hidráttal reagáltatjuk, majd a kapott kőztiterméket etanolban nátrium-metiláttal ^kezelünk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 187-190 °C.
juk 350 ml dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadunk 40 ml normál sósavat, majd a kétfázisú elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a dietil-éteres részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 17 g barnás-narancsvörös színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterrel eldörzsőlűnk. A kapott szilárd anyagot etanolból átki-istályositjuk, ily módon 5,58 g 5-fluor-3-metil-merkapto-2-oxindolt kapunk, op.: 151,5-152,5 °C.
Analízis a C9H8FNOS képlet alapján:
számított: C: 54.80, H: 4.09, N: 7.10%;
talált: C: 54.74, H: 4.11, N: 7.11%.
A fenti 5-fluor-3-metil-merkapto-2-oxindol egy mintáját (súlya: 986 mg, 5,0 mmól) hozzáadjuk két kiskanálnyi Raney-nikkel 50 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 2 órán át forraljuk. E sután az oldatot leöntjük a katalizátorról, és a katalizátort vízmentes etanollal mossuk. A: egyesített etanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljnk. Ily módon 475 mg 5-fluor-2-oxindolt kapunk, op.: 121-134 °C.
Analóg módon, 4-trifluor-metil-anilint tf rcier-butil-hipoklorittal, majd 2-(metil-merk ipto)-ecetsav-etil-észterrel, és trietil-aminn il reagáltatunk, majd az igy kapott 3-metil-merkapto-5-trifluor-metil-2-oxindolt Raney-nikkellel redulálva 5-trifluor-metil-2-oxindalt kapunk, op.: 189,5-190,5 °C.
36. példa
5-Fluor-2-oxindol
11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilint 200 ml diklór-metánnal készült oldatához -60 - -65 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g (0,1 mól) tercier-butil-hipoklorit 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet további 10 percen át -60 - -65 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 13,4 g (0,1 mól) 2-(metil-merkapto)-ecetsav-etil-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd -60 - -65 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 11,1 g (0,11 mól) trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően hozzáadunk 100 ml vizet, a szerves részt leválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felold37. példa
5-Me toxi-2-oxíndol
A cím szerinti vegyületet 4-metoxi-anilinből kiindulva, a 36. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az első klórozási műveletet tercier-butil-hippoklorit helyett gázalakú klór diklór- metánnal készült oldatával végezzük. A cim szerinti vegyület 150,5-151,5 °C-on olvad.
38. példa
6-Klór-5-fluor-2-oxin dől
130 ml toluolhoz keverés közben hozzáaiunk 24,0 g (0,165 mól) 3-kIór-4-fluor-anílint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint. A kapott o’datot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána kétszer 130 ml 1 normál sósavval, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézi19
-1837 um-szulféton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 32,6 g (hozam: 88%) N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk.
' Az N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilin egy 26,63 g súlyú részletét alaposan összekeverjük 64 g vízmentes aluminium-kloriddal, és az elegyet 8,5 órán át 210-230 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána jég és 1 normál sósav kevert elegyére öntjük, majd a vizes elegyet további fél órán ét keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük (súlya: 22,0 g), majd feloldjuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében, és az oldatot 800 g szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból az oldószert ledesztillálva 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint, majd 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt kapunk. Ez utóbbi terméket toluolból átkristályosítjuk, ily módon 1,70 g (hozam: 7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 196-206 °C. Az NMR-spektroszkópiai vizsgálat azt mutatja, hogy a terméket kis mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxindol szennyezi.
39. példa
6-Fluor-5-metiI-2-oxin dől
11,62 g (57,6 mmól) N-(2-klór-acetil)-3-fluor-4-metil-anilint alaposan összekeverünk 30,6 g (229,5 mmól) vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 4 órán ét 210-2_20 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, és '100 ml 1 normál sósav és 50 g jég elegyébe öntjük. Ekkor barna színű, szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és vizes etanolból átkristályosítunk. így három generációt kapunk, ezek súlya: 4,49 g, 2,28 g és 1,0 g. Az 1,0 g súlyú generációt vízből újra átkristályosítva 280 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 168,5-171 °C.
40. példa
6-B ront -2-oxin dől
195 ml dímetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 9,4 g nátrium-hidridet, majd hozzácsepegtetünk 22,37 ml malonsav-dimetil-észtert. Utána az elegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és 40 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, Ezután az elegyhez egyszerre hozzáadunk 25 g l,4-dibróm-2-nitro-benzolt, és a reakcióelegyet 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána 1,0 1 telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket ammónium-klorid-oldattal, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszorítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Ily módón 22,45 g 2-(4-bróm20
-2-nitro-fenil (-malonsav-dimetil-észtert kapunk.
17.4 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonsav-dimetil-észter és 4,6 g lítium-klorid 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 3 órán át 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml etil-acetát és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyébe öntjük. A vizes részt elválasztjuk, és további etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon 9,4 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észtert kapunk.
7.4 g 2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-ecetsav-metil-észter 75 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,1 g vasport, és az elegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékletű olajfürdóben tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban. Az oldatot megszűrjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, aktívszénnel derítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, kristályos, szilárd anyag formájában 5,3 g 6—bróm-2-oxindolt kapunk, op.: 213-214 °C.
Hasonló módon eljárva, és 1,4,5-triklór-2-nitro-benzolból kiindulva állítjuk elő az
5,6-diklór-2-oxindolt, op.: 209-210 °C.
41. példa
6-Fenil-2-oxin dől ml dímetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 3,46 g (0,072 mól) nátrium-hidridet, majd keverés közben az elegyhez hozzécsepegtetjük 8,2 ml (0,072 mól) malonsav-dimetil-észter 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet további 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 10 g (0,036 mól) 4-bróm-3~ nitro-difenil 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 órán ét 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 5 g ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd a kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6 g 2-(3-nitro-4-difenilil)-malonsav-dimetil-észtert kapunk, op.: 82-83 °C.
Az előző bekezdésben leírt módon kapott nitro-vegyület egy részletét (súlya: 5 g) 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében, platinakatalizátor jelenlétében, kö-1939 rülbelül 5,07 105 Pa nyomáson hidrogénnel redukáljuk, igy a megfelelő aminhoz jutunk. Ezt az amint 16 órán át etanolos oldatban forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, éa a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,1 g 6-fenil-2-oxindol-l-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 115-117 °C.
1,0 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott etil-észter és 100 ml 6 normál sósav elegyét 3 órán ét forraljuk, majd 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 700 mg 6-fenil-2-oxindolt kapunk, op.: 175-176 °.
42. példa
5-Ace til-2-oxindol ml szén-diszulfidhoz hozzáadunk 27 g (0,202 mól) aluminium-kloridot, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 3 ml (0,042 mól) acetil-klorid 5 ml szén-diszulfiddal készült oldatát. További 5 perces keverés után az elegyhez hozzáadunk 4,4 g (0,033 mól) 2-oxindolt, és az így kapott elegyet 4 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, a szén-diszulfidos oldatot leöntjük, és a maradékot vizzel eldörzsöljük. A szilárd részeket kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225-227 °C.
Lényegében a fent leírt módon eljárva, és 2-oxindolt aluminium-klorid jelenlétében benzoil-kloriddal és 2-tenoil-kloriddal reagáltatva állítjuk eló az
5-benzoil-2-oxindolt, op.: 203-205 °C (metanolból kristályosítva); és az 5-(2-tenoil)-2-oxindolt, op.: 211-213 °C (acetonitrilből átkristályositva).
43. példa
Az 5-bróm-2-oxindolt a 2-oxindol brómozásával állíthatjuk elő; lásd továbbá Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 (1968) és Sumpter és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1945).
Az 5-n-butil-2-oxindolt úgy állíthatjuk elő, hogy 5-n-butil-izatint a 32. példában megadott módon először hidrazin-hidráttal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket etanolban nátrium-metiláttal kezeljük. Az 5-n-butil-izatint úgy állíthatjuk eló, hogy a
4-n-butil-anilint a 34. példa a) és b) lépésében leírt módon először klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott kőztiterméket kénsavval gyűrűbe zárjuk.
Az 5-etoxi-2-oxindolt úgy állíthatjuk elő, hogy először a 3-hidroxi-6-nitro-toluolt önmagéban ismert módszerrel (kálium-karbonáttal és etil-jodiddal acetonban) 3-etoxi-6-nitro-toluollá alakítjuk, majd a 3-etoxi-6-nitro-tcluolt a Beckett és munkatársai által a 3-metoxi-6-nitro-toluolnak az 5-metoxi-2-oxindo':lá való átalakítására leirt [Tetrahedron, 24, 6093 (1968)] módszerrel 5-etoxi-2-oxindollé alakítjuk. Az 5-n-butoxi-2-oxindolt hasonló módon állíthatjuk elő, etil-jodid helyett n-b jtil—jodidot használva.
Az 5,6-dimetoxi-2-oxindolt Walker módszerével [Journal of the American Chemical Soúety, 77, 3844 (1955)] állíthatjuk elő.
A 7-klór-2-oxindolt a 3 882 236 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk eló.
A 4-metil-merkapto-2-oxindolt és 6-metil-merkapto-2-oxindolt a 4 006 161 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Az 5-n-butil-merkapto-2-oxindolt hasonló módon állíthatjuk elő, 3-metil-merkapto-anilin helyett 4-butil-írerkapto-anilint használva.
Az 5,6-metilén-dioxi-2-oxindólt McEvoy és munkatársai módszerével [Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973)] állíthatjuk elő. Analóg módon készíthetjük el az 5,6-etilén-dioxi-2-oxindolt is.
A 6-fluor-2-oxindolt Protiva és munkatársai módszerével [Collection of Czechoslovskian Chemical Communications, 44, 2108 (1179)], valamint a 4 160 032 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk eló.
A 6-trifluor-metil-2-oxindolt Simet módszerével [Journal of Organic Chemistry, 28, 3530 (1963)] állíthatjuk elő.
A 6-metoxi-2-oxindolt Wieland és munkatársai módszerével [Chemische Berichte, 96, 253 (1963)] állíthatjuk elő.
Az 5-nitro-2-oxindolt Sumpter és munkatársai módszerével [Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945)] állíthatjuk elő.
Az 5-ciklopropil-2-oxindolt és 5-cikloheptil-2-oxindolt úgy állíthatjuk elő, hogy az
5-ciklopropil-izatint és az 5-cikloheptil-izatint a 33. példában leirt módon, először hidra zin-hidráttal reagáltatjuk, majd a kapott köztitermékeket etanolban nátrium-metiláttal k< zeljük.
Az 5-ciklopropil-izatint és 5-cikloheptil-isatint ügy állíthatjuk elő, hogy a 4-ciklopropil-anilint és 4-cikloheptil-anilint a 34. példa a) és b) lépésében leírt módon, először klorál-hidráttal és hidroxil-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott köztitermékeket kénsavvíd gyűrűbe zárjuk.
44. példa
3- (2-Fu roil)-2-oxin dől
5,5 g (0,24 mól) fém nátrium 150 ml etanollal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 13,3 g (C,10 mól) 2-oxindolt. Az így kapott szusz21
-2041 penziót jeges fürdőben lehűtjük, majd 10-15 perc alatt hozzácsepegtetünk 15,7 g (0,12 mól) 2-furoil-kloridot. Utána a jeges fürdőt eltávolítjuk, az elegyhez hozzáadunk további 100 ml etanolt, és a reakcióelegyet 7 órán át forraljuk Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot hozzáadjuk 400 ml vízhez, és a vizes elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékos elegyet jeges fürdőben lehűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, és 150 ml ecetsavból átkristályositjuk. Ily módon 8,3 g sárga szinü, kristályos anyagot kapunk, op.: 209-210 °C (bomlik).
Analízis a C13H9O3N képlet alapján: számított: C: 68.72, H: 3.99, N: 6.17%; talált: C: 68.25, H: 4.05, N: 6.20%.
45. példa
47. példa
5-Amino-2-oxindol-l-kavboxűmid
5,0 g 5-nitro-2-oxindol-l-karboxamid
110 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 5,07 · 105 Pa kezdeti hidrogén nyomás mellett addig rázatjuk, míg a hidrogén-felvétel meg nem szűnik. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szürletet telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az ol15 dószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sötét színű olajat vizzel eldörzsöljük, ennek hatására a termék megszilárdul. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 3,0 g cim szerinti vegyüle20 tét kapunk, op.: 189-191 °C.
A 44. példában leírt módon eljárva, és
2- oxindolt a megfelelő savkloridokkal reagáltatva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
3- (2-tenoil)-2-oxindol, op.: 189-190 °C, hozam: 17%;
3-[2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindol, op.: 191-192,5 °C, hozam: 38%; és
3-(2-fenoxi-acetil)-2-oxindol, op.: 135-136 °C, hozam: 42%.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
46. példa
3-(3-Furoil)-2-oxin dől
2,8 g (0,12 mól) fém nátrium 200 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt, majd 16,8 g furán-3-karbonsav-etil-észtert. A reakcióelegyet 47 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterrel eldőrzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük és félretesszük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot izopropil-alkohollal eldörzsöljük, és a szilárd részeket kiszűrjük. Ezt a szilárd anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót tömény sósavval megsavanyitjuk. Utána az elegyet keverjük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és először ecetsavból, majd utána acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 705 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185-186 °C.
Analízis a C13H9NO3 képlet alapján: számított: C: 68.72, H: 3.99, N: 6.17%; talált: C: 68.72, H: 4.14, N: 6.14%.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
X hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, fenilcsoport, 2-4 szénatomos aikanoilcsoport, benzoilcsoport, tenoilcsoport,
Y hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapto-csoport, trifluor-metil-csoport, vagy
X és Y együttesen 4,5-, 5,6- vagy 6,7-metilén-dioxi- vagy -etilén-dioxi-csoport R1 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkílcsoporttal vagy 1-2 halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, amely a fenilcsoporton egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal. helyettesítve lehet, fenoxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, amely a fenilcsoporton halogénatommal helyettesítve lehet, biciklo[ 2.2.1 ]heptán-2-il-csoport, biciklo[2.2.1]hept-5-én-il-csoport vagy
-(Ciliin— Q általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és
Q furánból, tiofénból, pirrolból, pirazolból, tiazolból, izotiazolból, izoxazolból, 1,2,3-tiadiazolból, 1,2,5-tiadiazolból, tetrahidrofuránból, pirimidinből leszármaztatható csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkílcsoporttal helyettesített lehet,
-2143
2-oxindol-l-karboxamid-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X és Y a fenti - egy R*-C(=O)-OH általános képletű karbonsav - ahol R1 a fenti - valamely aktivált származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyület sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 21.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkiol-merkapto-csoport, nitrocsoport vagy trifluor-metil-csoport, de Y nitrocsoporttól eltérő; vagy
X és Y együttes jelentése 4,5-, 5,6- vagy
6,7-metilén-dioxi-csoport; és
R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, fenil(l-3 szénatomos) alkilcsoport, fenoxi-(1-3 szénatomos )-alkil-csoport, a fenilcsoporton halogénatommal helyettesített, fenoxi-(l-3 szénatomos)alkilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, furil-(l-2 szénatomos)alkilcsoport vagy biciklo[2.2.1]heptán-2-il-csoport.
azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984. 03. 19.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely semleges oldószerben, molárisán 1-4 egyenértéknyi mennyiségű bázis jelenlétében, valamely R1-C(=O)-OH általános képletű karbonsav valamely aktivált származékának molárisán egy egyenértéknyi vagy kis feleslegben vett mennyiségével végezzük. (Elsőbbsége: 1984. 03. 19.)
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1-C(=O)-OH általános képletű karbonsav aktivált származékaként egy savhalogenidet, R1-C(=O)-O-C(=O)-R1 általános képletű szimmetrikus savanhidridet, egy R1-C(=O)-O-C(.=O)-R3 általános képletű, ahol
R3 jelentése nagy térkitöltésű rövidszénláncú alkilcsoport, vegyes anhidridet, egy R1-C(=O)-O-C(=O)-OR4 általános képletű vegyes anhidridet, egy R1-C(=O)-OR4 általános képletű alkil-ész5 tért, ahol
R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport,
R1 a 2. igénypont szerinti -, egy N-hidroxi-imid-észtert, egy 4-nitro-fenil10 -észtert, egy tiofenil-észtert vagy 2,4,5-triklór-fenil-észtert használunk. (Elsőbbsége: 1934. 03. 19.)
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakci15 ót egy poláros, aprotikus oldószerben, -13 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és bázisként valamely tercier amint használunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 19.)
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése hidrogénatom, az indol-váz 5-helyzetéhez kapcsolódó klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
25 γ jelentése hidrogénatom, az indol-váz 6-helyzetéhez kapcsolódó klóratom, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; és
R1 jelentése benzilcsoport, 2-furil-csoport,
2- tienil-csoport, (2-f uril )-metil-csoport vagy (2-tienil)-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1934. 03. 19.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan 35 (Γ általános képletű vegyület előállítására, ahol
X jelentése az indol-váz 5-helyzetéhez kapcsolódó klóratom,
Y jelentése hidrogénatom, és R1 jelentése 2-tienil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1934. 03. 19.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (1, általános képletű vegyületek előállítására, ah ol
X jelentése az indol-váz 5-helyzetéhez kapcsolódó fluoratom,
Y jelentése az indol-váz 6-helyzetéhez
5® kapcsolódó klóratom, és
R1 jelentése benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984. 03. 19.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59065984A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US06/684,634 US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1984-12-21 | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37398A HUT37398A (en) | 1985-12-28 |
| HU196178B true HU196178B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=27080909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85992A HU196178B (en) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | Process for preparing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives with analgetic and antiinflammatory activity |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556672A (hu) |
| EP (1) | EP0156603B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04235165A (hu) |
| KR (1) | KR860001873B1 (hu) |
| AT (1) | ATE45731T1 (hu) |
| AU (1) | AU549927B2 (hu) |
| BG (1) | BG60347B2 (hu) |
| CA (2) | CA1251441A (hu) |
| CS (1) | CS249539B2 (hu) |
| CY (1) | CY1668A (hu) |
| DE (1) | DE3572481D1 (hu) |
| DK (1) | DK162090C (hu) |
| EG (1) | EG17795A (hu) |
| ES (1) | ES8603408A1 (hu) |
| FI (2) | FI82042C (hu) |
| GR (1) | GR850668B (hu) |
| HK (1) | HK78392A (hu) |
| HU (1) | HU196178B (hu) |
| IE (1) | IE57743B1 (hu) |
| IL (3) | IL85130A (hu) |
| LV (1) | LV5618A3 (hu) |
| MA (1) | MA20380A1 (hu) |
| MY (1) | MY101987A (hu) |
| NL (1) | NL940025I2 (hu) |
| NO (1) | NO165799C (hu) |
| NZ (2) | NZ211486A (hu) |
| OA (1) | OA07966A (hu) |
| PH (2) | PH21323A (hu) |
| PL (1) | PL145951B1 (hu) |
| PT (1) | PT80117B (hu) |
| RO (1) | RO90952B (hu) |
| SI (1) | SI8510440A8 (hu) |
| SU (1) | SU1445556A3 (hu) |
| UA (1) | UA6343A1 (hu) |
| YU (1) | YU43870B (hu) |
| ZW (1) | ZW4785A1 (hu) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR850310B (hu) * | 1984-02-07 | 1985-06-05 | Pfizer | |
| US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| ATE67185T1 (de) * | 1985-07-09 | 1991-09-15 | Pfizer | Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel. |
| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| UA25898A1 (uk) * | 1987-02-02 | 1999-02-26 | Пфайзер Інк. | Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| US5118703A (en) * | 1988-10-18 | 1992-06-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| HU215112B (hu) * | 1989-01-10 | 1998-12-28 | Pfizer Inc. | Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
| WO1991009598A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Azaoxindole derivatives |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5064851A (en) * | 1990-07-24 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use |
| US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| DE4111306C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-06-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| US5166401A (en) * | 1991-06-25 | 1992-11-24 | Pfizer Inc | Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
| US5210212A (en) * | 1991-06-25 | 1993-05-11 | Pfizer Inc | Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
| TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
| US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| DE69413518T2 (de) * | 1993-01-22 | 1999-02-11 | Pfizer | Lysin salz von 6-fluoro-3,2-(2-thenoyl)-2-oxidol-1-carboxamid |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| DE69305999T2 (de) * | 1993-02-09 | 1997-03-06 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe |
| ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| EP0679396A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-11-02 | Pfizer Inc. | Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury |
| US6469181B1 (en) | 1995-01-30 | 2002-10-22 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles |
| US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
| US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| US6051588A (en) * | 1995-04-19 | 2000-04-18 | Nitromed Inc | Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
| HUP9600855A3 (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tenidap |
| EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
| WO2000025776A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
| TR200101756T2 (tr) | 1998-12-17 | 2001-10-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller. |
| KR20010101266A (ko) | 1998-12-17 | 2001-11-14 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | Ｊｎｋ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌 |
| ES2192877T3 (es) | 1998-12-17 | 2003-10-16 | Hoffmann La Roche | 4-alquenil (y alquinil) oxindoles como inhibidores de kinasas ciclina-dependientes, en particular cdk2. |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| JP2003512396A (ja) * | 1999-10-26 | 2003-04-02 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法 |
| US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
| IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| US10239857B2 (en) * | 2015-03-31 | 2019-03-26 | Monsanto Technology Llc | Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride |
| US10537552B2 (en) | 2015-05-05 | 2020-01-21 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
| US10745376B2 (en) | 2016-03-24 | 2020-08-18 | Monsanto Technology Llc | Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125443C (hu) * | 1963-06-06 | |||
| US3462450A (en) * | 1966-06-29 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Chemical compounds |
| GB1158532A (en) * | 1967-01-05 | 1969-07-16 | Centre Nat Rech Scient | 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof |
| US3519592A (en) * | 1967-04-18 | 1970-07-07 | Smithkline Corp | Indole compounds |
| US3631177A (en) * | 1967-04-18 | 1971-12-28 | Smith Kline French Lab | 3-phenacyl-2-oxoindolines |
| BE714717A (hu) * | 1967-05-12 | 1968-09-30 | ||
| FR7337M (hu) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| DE2306374A1 (de) * | 1973-02-09 | 1974-08-15 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide |
| US4012394A (en) * | 1973-02-16 | 1977-03-15 | Labaz | Indole derivatives |
| DE2314242A1 (de) * | 1973-03-22 | 1974-09-26 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,634 patent/US4556672A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-15 PT PT80117A patent/PT80117B/pt unknown
- 1985-03-15 DE DE8585301808T patent/DE3572481D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 CA CA000476605A patent/CA1251441A/en not_active Expired
- 1985-03-15 EP EP85301808A patent/EP0156603B1/en not_active Expired
- 1985-03-15 GR GR850668A patent/GR850668B/el unknown
- 1985-03-15 IE IE684/85A patent/IE57743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 AT AT85301808T patent/ATE45731T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-17 EG EG174/85A patent/EG17795A/xx active
- 1985-03-18 ES ES541372A patent/ES8603408A1/es not_active Expired
- 1985-03-18 AU AU40059/85A patent/AU549927B2/en not_active Expired
- 1985-03-18 IL IL85130A patent/IL85130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 NO NO851054A patent/NO165799C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 DK DK121385A patent/DK162090C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 PH PH32001A patent/PH21323A/en unknown
- 1985-03-18 UA UA3869754A patent/UA6343A1/uk unknown
- 1985-03-18 NZ NZ211486A patent/NZ211486A/xx unknown
- 1985-03-18 HU HU85992A patent/HU196178B/hu unknown
- 1985-03-18 PL PL1985252434A patent/PL145951B1/pl unknown
- 1985-03-18 MA MA20604A patent/MA20380A1/fr unknown
- 1985-03-18 KR KR1019850001746A patent/KR860001873B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 FI FI851069A patent/FI82042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 ZW ZW47/85A patent/ZW4785A1/xx unknown
- 1985-03-18 NZ NZ224134A patent/NZ224134A/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL74631A patent/IL74631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 SU SU853869754A patent/SU1445556A3/ru active
- 1985-03-18 BG BG69278A patent/BG60347B2/bg unknown
- 1985-03-19 CS CS851920A patent/CS249539B2/cs unknown
- 1985-03-19 RO RO118055A patent/RO90952B/ro unknown
- 1985-03-19 SI SI8510440A patent/SI8510440A8/sl unknown
- 1985-03-19 YU YU440/85A patent/YU43870B/xx unknown
- 1985-03-19 OA OA58541A patent/OA07966A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-21 PH PH33439A patent/PH21470A/en unknown
-
1987
- 1987-08-17 MY MYPI87001358A patent/MY101987A/en unknown
-
1988
- 1988-01-19 IL IL85130A patent/IL85130A0/xx unknown
- 1988-07-07 CA CA000571475A patent/CA1288422C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-26 FI FI894540A patent/FI82449C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-04 JP JP3132826A patent/JPH04235165A/ja active Granted
-
1992
- 1992-10-15 HK HK783/92A patent/HK78392A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1668A patent/CY1668A/xx unknown
- 1993-11-11 LV LV931200A patent/LV5618A3/xx unknown
-
1994
- 1994-12-15 NL NL940025C patent/NL940025I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196178B (en) | Process for preparing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives with analgetic and antiinflammatory activity | |
| US4569942A (en) | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents | |
| EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
| US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US4658037A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents | |
| EP0155828B1 (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| EP0153818A2 (en) | 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US4665194A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| DD232039A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung | |
| US4652658A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| HU194165B (en) | Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives | |
| FI80016B (fi) | N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel. | |
| CA1255657A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents | |
| BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
| CA1287626C (en) | N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents | |
| IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. | |
| CS252847B2 (cs) | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |