NO165799B

NO165799B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 2-oksindol-1-karboksamider og mellomprodukter for anvendelse ved fremgansmaaten.

Info

Publication number: NO165799B
Application number: NO851054A
Authority: NO
Inventors: Saul Bernard Kadin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1991-01-02
Also published as: US4556672A; JPH0561269B2; SI8510440A8; FI82042B; RO90952A; NO851054L; RO90952B; NL940025I1; IL85130A; PT80117B; ATE45731T1; ES541372A0; OA07966A; FI894540A; ES8603408A1; SU1445556A3; FI894540A0; FI82449C; CA1251441A; LV5618A3

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye kjemiske forbindelser som er av verdi som nye legemidler. Mere spesielt er de nye forbindelsene derivater av 2-oksindol-l-karboksamid, og de er videre substituert i 3-stilling med en acylgruppe. Disse nye kjemiske forbindelser er inhibitorer av både cyklooksygenase (CO)- og lipoksygenase (LO)-enzymer.

De forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er anvendbare som analgetiske midler hos pattedyr, spesielt mennesker, og de kan anvendes for bedring eller eliminering av smerte, som for eksempel den smerte som føles hos pasienter som kommer seg etter kirurgiske inngrep eller lesjoner.

I tillegg til deres anvendbarhet for akutt administrasjon for å bekjempe smerte, er de forbindelser som er fremstillet ifølge oppfinnelsen, anvendbare for kronisk administrasjon til pattedyr, spesielt mennesker, for å mildne symptomene ved kroniske sykdommer som for eksempel inflammasjon og smerte forbundet med reumatoid artritt og osteoartritt.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-oksindol-1-karboksamidforbindelser med formelen

og de farmasøytisk godtagbare basesalter derav, hvor

X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyltio med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, nitro , fenyl, alkanoyl med. 2-4 karbonatomer, benzoyl eller tenoyl, og Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer; eller X og Y når de tas sammen er en metylendioksy-gruppe; R<1->er alkyl med 1-6 karbonatomer* .^råfluormetyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl, 'substituert fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, (substituert fenyi)alkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, fenoksyalkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte"alkyi, (substituert fenoksyl)alkyl med 1-3

karbonatomer i nevnte alkyl, bicyklo[2,2,l]heptan-2-yl eller

-(CH2)n-Q-R°,

hvor substituenten på nevnte substituerte fenyl, nevnte (substituerte fenyl)alkyl og nevnte (substituert fenoksy)alkyl er fluor, brom, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl, n er null, 1 eller 2,

Q er et toverdig radikal oppnådd fra en forbindelse valgt fra furan, tiofen, pyrrol, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahydrofuran, pyridin og pyrimidin; og R' er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer. v

Nevnte forbindelser med formel I er aktive som analgetiske midler og som midler for- behandling av inflammatoriske sykdommer, som for eksempel artritter. Således kan nevnte forbindelser anvendes for å fremkalle en analgetisk respons hos et pattedyr, spesielt mennesket, og for behandling av en inflammatorisk sykdom hos et pattedyr, spesielt mennesket. Farmasøytiske preparater kan omfatte en forbindelse med

formel I og en farmasøytisk godtagbar bærer.

Spesielt foretrukne forbindelser som er fremstillet ifølge oppfinnelsen er:

5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

(I: X er 5-klor, Y er hydrogen og R 1 er 2-tienyl),

5- trifluormetyl-3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol-1-karboksamid (I: X er 5-trifluormetyl, Y er hydrogen og R1 er 2-[2-tienyl]acetyl,

6- fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol-1-karboksamid

(I: X er 6-fluor, Y er hydrogen og R 1 er benzyl),

6-klor-5-fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol-1-karboksamid (I: X er 5-fluor, Y er 6-klor og R<1> er benzyl),

5,6-difluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

(I: X er 5-fluor, Y er 6-fluor og R1 er 2-furyl) og

5,6-difluor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

(I: X er 5-fluor, Y er 6-fluor, R1 er 2-tienyl).

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser med formelen

hvor X og Y er som definert tidligere. Forbindelsene med formel II er anvendbare som mellomprodukter for forbindelsene med formel I.

De analgetiske og antiinflammatoriske forbindelsene som er fremstillet ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser med formel I, hvor X, Y og R<1> er som definert tidligere. Således er forbindelsene som er fremstillet ifølge foreliggende oppfinnelse, derivater av 2-oksindol, det bicykliske amidet med formelen

Mere spesielt har de analgetiske og antiiriflammatoriske midlene som er fremstillet ifølge foreliggende oppfinnelse, en karboksamidsubstituent -C(=0)-NH_, i 1-stilling og en 1 1 acylsubstituent, -C(=0)-R , i 3-stilling i 2-oksindol, og benzoringen kan ytterligere substitueres med X- og Y-grupper. X og Y kan være visse enverdige substituenter som definert tidligere, eller X og Y kan, når de er på nærliggende karbonatomer i benzoringen, representere en 5,6-metylendioksygruppe,

-OCH20-.

I tillegg er, som det vil forstås av fagmannen, de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelsene med formel I, hvor X, Y og R1 er som definert tidligere, i stand til enolysering, og kan derfor foreligge i en eller flere tautomerer (enoliske) former. Fremstillingen av alle slike tautomere (enoliske) former av forbindelsene med formel I anses å ligge innenfor området for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I fremstilles fra den passende 2-oksindol-1-karboksamidforbindelse med formelen

hvor X og Y er som tidligere definert. Dette gjennomføres ved å feste substituenten -C(=0)-R<1> til 3-stillingen i 2-oksindol-kjernen. -C(=0)-R<1->substituenten festes ved å omsette en forbindelse med formel II med et aktivert derivat av en karboksylsyre med formelen R<1->C(=0)0H. Reaksjonen utføres ved å behandle nevnte forbindelse med formel II i et inert løsningsmiddel med en mol ekvivalent, eller et lite overskudd, av et aktivert derivat av en forbindelse med formel R<1->C(=0)0H, i nærvær av fra 1 til 4 ekvivalenter av et basisk middel. Et inert løsningsmiddel er et som vil oppløse minst en av reaktantene,

og som ikke på uheldig måte vil reagere med noen av reaktantene eller produktet. I praksis anvendes imidlertid et polart, aprotisk løsningsmiddel, som for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd. Konvensjonelle metoder for aktivering av syren med formel R i-C(=0)0H anvendes. For eksempel kan man bruke syrehalogenider, for eksempel syreklorider, symmetriske svreanhvdrider f R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<1>, blandede anhydrider med en hindret karboksylsyre med lav molekylvekt, R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<3>, hvor

<p>/ er en forgrenet lavere-alkylgruppe som for eksempel t-butyl, og blandede karboksylsyre-karbonsyreanhydrider,

1 4 4

R -C(= 0)-0-C(= 0)-OR , hvor R er en alkylgruppe med lav molekylvekt. I tillegg kan N-hydroksyimid-estere (som for eksempel N-hydroksysuccinimid- og N-hydroksy-ftalimid-estere), 4-nitrofenyl-estere, tiol-estere (som for eksempel tiolfenyl-estere) og 2,4,5-triklorfenyl-estere og lignende anvendes. I de tilfeller der R^ er en heteroaryl-gruppe (for eksempel furyl), kan dessuten noen ganger enkle

1 4 4 alkyl-estere med formelen R -C(=0)-0-R , hvor R er en alkylgruppe med lav molekylvekt (for eksempel etyl), anvendes som det aktiverte derivatet av syren med formel R^-C(=0)-0H, når -C(=0)-R^-substituenten skal festes i 3-stilling i 2-oksindol-forbindelsen med formel II.

En lang rekke basiske midler kan anvendes i reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og det aktiverte derivatet av syren med formel R<1->C(=0)0H. Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, som for eksempel trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin og 4-(n,N-dimetylamino)pyridin.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og det aktiverte derivatet av syren med formel R -C(=0)-0H utføres vanligvis i temperaturområdet fra -10 til +25°C. Reaksjons-tider på fra 30 minutter til noen få timer er vanlig. Ved slutten av reaksjonen fortynnes vanligvis reaksjonsmediet med vann og surgjøres, og så kan produktet gjenvinnes ved filtrering. Det kan renses ved standardmetoder, som for eksempel omkrystallisasjon.

2-oksindol-1-karboksamidforbindelsene med formel II kan fremstilles ved hjelp av to fremgangsmåter. I den første fremgangsmåten ringsluttes en 2-(2-ureidofenyl)eddiksyreforbindelse med formel IV ved behandling med trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid, nemlig:

hvor X og Y er som definert tidligere. Generelt behandles en løsning av en forbindelse med formelen IV i trifluoreddiksyre med fra to til fem mol ekvivalenter, og fortrinnsvis ca. tre mol ekvivalenter, av trifluoreddiksyreanhydrid, og den resulterende løsningen oppvarmes på tilbakeløp i 0,5 til 3 timer, og vanligvis ca. 1 time. Fjerning av løsningsmidlene tilveiebringer så forbindelsen med formelen II. Forbindelsen med formel II kan om ønsket renses ved standardteknikker som for eksempel omkrystallisasjon. Alternativt kan den anvendes direkte for å danne en forbindelse med formel I.

Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved basisk hydrolyse av en forbindelse med formel V:

hvor X og Y er som definert tidligere og R 2 er en lavere alkylgruppe eller lavere cykloalkylgruppe. Spesielt anvendbare grupper for R 2 er isobutyl- og cykloheksyl-grupper.

Den basiske hydrolysen av en forbindelse med formel V, hvor R 2 er isobutyl eller cykloheksyl, utføres normalt ved å behandle en forbindelse med formel V med et stort overskudd av fortynnet, vandig kaliumhydroksydløsning (for eksempel 0,5N til 3,ON, vanligvis 1,0N) ved ca. romstemperatur eller litt høyere.' Reaksjonen foregår vanligvis relativt raskt og er vanligvis fullstendig i løpet av 1 til 2 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres så (HC1) og produktet isoleres ved filtrering eller ved løsningsmiddelekstraksjon ved bruk av et flyktig, vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel. Forbindelsen med formel IV kan om ønsket renses, for eksempel ved omkrystallisasjon, eller kan ringsluttes direkte til dets 2-oksindol-1-karboksamid med formel II.

Forbindelsene med formel V fremstilles ved reaksjon mellom det passende 2-oksindol med formel VI og et acyliso-cyanat med formelen R 2-C (=0)-N==C=0:

Omdannelsen av VI til V kan utføres ved oppvarming av i det vesentlige ekvimolare mengder av de to reaktantene i tilbake-løpende toluen i noen få timer, for eksempel 2 timer.

I den andre fremgangsmåten for fremstilling av 2-oksindol-1- karboksamid-forbindelsene med formel II omsettes en 2- oksindol med formel VI med klorsulfonylisocyanat for å gi mellomproduktet N-klorsulfonyl-2-oksindol-1-karboksamid med formel VII, fulgt av fjerning av klorsulfonylgruppen ved hydrolyse, nemlig,

Det første trinnet i sekvensen, reaksjonen mellom den passende 2-oksindol-forbindelsen med formel VI og klorsulfonylisocyanat, gjennomføres i et reaksjonsinert løsnings-middelmedium, det vil si et løsningsmiddel som ikke reagerer med klorsulfonylisocyanatet eller N-klorsulfonyl-2-oksindol-1-karboksamidproduktet med formel VII. Nevnte løsningsmiddel behøver ikke frembringe fullstendig oppløsning av reaktantene. Representative løsningsmidler er dialkyletere som for eksempel dietyleter, cykliske etere som for eksempel dioksan og tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner som for eksempel benzen, xylen og toluen, klorerte hydrokarboner som for eksempel metylenklorid og kloroform, acetonitril og blandinger derav.

Reaksjonen gjennomføres generelt ved temperaturer i området fra omgivelsestemperatur (ca. 20°C) til tilbakeløps-temperaturen for det løsningsmiddel som anvendes. Generelt foretrekkes temperaturer på fra 25 til 110oC. Temperaturer under 20°C, for eksempel ned til -70°C, kan om ønsket anvendes. Av økonomiske grunner og fra standpunktet når det gjelder utbytte av ønsket produkt unngås imidlertid om det er gjennom-førbart, temperaturer under 0°C.

2-oksindol-forbindelsen med formel VI og klorsulfonyl-isocyanat omsettes generelt i molforhold som varierer fra ekvimolare til 30 % overskudd av klorsulfonylisocyanat, det vil si 1:1 til 1:1,3. Større overskudd av klorsulfonylisocyanat later ikke til å gi noen fordeler og anvendes ikke av økonomiske grunner.

Klorsulfonylderivater med formel VII som produseres slik kan om ønsket isoleres, eller kan omdannes direkte i det samme reaksjonskaret uten isolasjon til en forbindelse med formel II. Isolasjon av klorsulfonyl-mellomproduktforbindelsene med formel VII oppnås ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, for eksempel ved filtrering eller ved inndampning av løsningsmidlet.

Hydrolysen av klorsulfonylderivatene med formel VII utføres ved behandling av forbindelsene med formel VII, med eller uten isolasjon derav, med vann, vandig syre eller vandig base. Vann alene eller vandig syre foretrekkes generelt som hydrolysemiddel, selv i tilfeller der hydrolysetrinnet omfatter et tofase-system. Hydrolysehastigheten er til-strekkelig rask til å overvinne eventuelle løselighets-problemer hos reaktantene. Når det gjelder reaksjoner i stor skala, er bruken av vann alene mer økonomisk enn andre hydrolysemetoder.

Bruken av en vandig, organisk syre som hydrolyserings-middel overvinner noen ganger utviklingen av tofase-reaksjons-systemer. Dette er ofte tilfelle når det anvendes vandig eddiksyre. Mengden syre er ikke kritisk for hydrolysetrinnet-Det kan variere fra mindre enn ekvimolare mengder til større enn ekvimolare mengder. Konsentrasjonen av den syren som anvendes er heller ikke kritisk. Når vandig "syre anvendes for hydrolysetrinnet anvendes generelt fra ca. 0,1 mol syre pr. mol forbindelse med formel VII til opp til 3 mol syre pr. mol forbindelse med formel VII. Syrekonsentrasjoner på fra ca. 1 til 6 molar anvendes generelt for lett håndtering. Bruken av vandig syre brukes ofte når mellomproduktet med formel VII er isolert og det er ønskelig med en enfase-hydrolyseblanding. Representative syrer er saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, sitronsyre og benzosyre.

Noen av 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelsene med

formel II kan hensiktsmessig fremstilles fra andre forbindelser med formel II, ved omdannelse av en X- eller Y-substituent til en forskjellig X- eller Y-substituent. Forbindelser med formelen II i hvilken X er alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl kan eksempelvis fremstilles fra den passende forbindelse med formel II, i hvilken X er alkyltio, ved oksydasjon. Denne oksydasjon kan utføres ved standardmetoder, for eksempel ved bruk av en peroksykarboksylsyre som for eksempel 3-klorperbenzosyre. For omdannelse av alkyltio til alkylsulfinyl anvendes 1,0 til 1,2 mol ekvivalenter oksydasjonsmiddel. For omdannelse av alkyltio til alkyl-sulf onyl anvendes 2,0 til 2,4 mol ekvivalenter oksydasjonsmiddel. I tillegg kan forbindelser med formel II, i hvilken X er alkanamido eller benzamido, fremstilles ved acylering av den tilsvarende forbindelse i hvilken X er amino. Dette kan utføres ved acylering med et alkanoylklorid eller benzoylklorid ifølge standardfremgangsmåter.

2-oksindol-forbindelsene med formel VI fremstilles ved hjelp av kjente metoder, eller metoder som er analoge med kjente metoder. Konsulter:"Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Andre utgave, S. Coffey, utgiver, volum IV del A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, sider 448-450, Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, £2, 1340 (1977), Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956), Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), US-patenter nr. 3.882.236, 4.006.161 og 4.160.032, Walker, Journal of the American Chemical Society, 7_7' 3844 (1955), Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 4_4, 2108 (1979), McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, J&, 3350 (1973), Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963), Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963), og de referanser som er sitert der.

Forbindelsene med formel I er sure og de danner basesalter. Fremstillingen av alle slike basesalter er innenfor oppfinnelsens område, og de kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder. For eksempel kan de fremstilles ganske enkelt ved å bringe de sure og basiske enhetene i kontakt, vanligvis i et støkiometrisk forhold i enten et vandig, ikke-vandig.eller delvis vandig medium, slik det passer, eller ved å omdanne et salt til et annet salt. Saltene gjenvinnes enten ved filtrering, ved utfelling med et ikke-løsnings-middel fulgt av filtrering, ved fordampning av løsningsmidlet, slik det passer, eller i tilfelle av vandige løsninger, ved lyofilisering. Typiske salter av forbindelsene med formel I som kan fremstilles er primære, sekundære og tertiære amin-salter, alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter.

Spesielt verdifulle er natrium-, kalium-, ammonium-, etanolamin-, dietanolamin- og trietanolamin-saltene.

Basiske midler som passende anvendes ved saltdannelsen, tilhører både de organiske og uorganiske typene, og de omfatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, alkali-metallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydrider, alkalimetallalkoksyder, jordalkalimetallhydroksyder, jord-alkalimetallkarbonater, jordalkalimetallhydrider og jord-alkalimetallalkoksyder. Representative eksempler for slike baser er: ammoniakk, primære aminer, som for eksempel n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzyl-amin, p-toluidin, etanolamin og glukamin, sekundære aminer, som for eksempel dietylamin, dietanolamin, N-metylglukamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperidin, tertiære aminer, som for eksempel trietylamin, trietanolamin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin og N-metylmorfolin, hydroksyder, som for eksempel natriumhydroksyd, alkoksyder, som for eksempel natriumetoksyd og kaliummetoksyd, hydrider, som for eksempel kalsiumhydrid og natriumhydrid og karbonater, som for eksempel kaliumkarbonat og natriumkarbonat.

Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av solvatene, for eksempel hydratene som for eksempel hemihydrater og monohydrater, av de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formel I har analgetisk aktivitet. Denne aktiviteten er påvist hos mus ved å vise blokade av den abdominale strekkingen indusert ved administrasjon av 2-fenyl-1,4-benzokinon (PBQ). Den metode som ble brukt var basert på metoden til Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), tilpasset for høy gjennomgang [se videre Milne og Twomey, Agents and Actions, ±0, 31-37, (1980)]. De mus som ble brukt i disse forsøkene var Carworth hannmus, albino CF-1-stamme, som veide 18-20 g. Alle mus fastet over natten før medisinadministrasjon og testing.

Forbindelsene med formel I ble oppløst eller suspendert

i en bærer bestående av etanol (5 %), emulphor 620 (en blanding av polyoksyetylenfettsyreestere, 5 %) og saltløsning (90 %). Denne bærer tjente også som kontroll. Doser var de doser som ble gitt og fulgte en logaritmisk skala (det vil si 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 mg/kg), og ble beregnet fra vektene av det salt som ble anvendt, og ikke av syren. Administrasjonsveien var oral, idet konsentrasjoner varierte for å tillate en konstant dosering på 10 ml/kg mus. Den foran nevnte metoden til Milne og Twomey ble brukt for å bestemme effektiviteten og styrken. Musene ble behandlet med forbindelsene oralt, og fikk 1 time senere PBQ, 2 mg/kg intra-peritonealt. Musene ble så straks plassert en og en i et opp-

varmet "lucite"-kammer, og med start 5 minutter etter PBQ-administrasjonen ble antallet abdominale sammentrekninger under de påfølgende 5 minutter nedtegnet. Graden av analgetisk beskyttelse (% MPE) ble beregnet, på basis av undertrykkelse av abdominal sammentrekning i forhold til tall fra tilsvarende kontrolldyr som ble undersøkt samme dag. Minst 4 slike bestemmelser (N ^ .5) ga dose-responsdata for oppnåelse av en MPE,-q , det beste anslag for den dose som reduserer abdominal sammentrekning til 50 % av kontrollnivåene.

Forbindelsene med formel I har også antiinflammatorisk aktivitet. Denne aktiviteten er påvist hos rotter ved hjelp av en metode som er basert på standard karragen-indusert rotte-fot-ødemtesten. [Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1963)].

Ikke bedøvede, voksne, hann-albinorotter med 150 til 190 g kroppsvekt ble tellet, veid og et blekkmerke plassert på den høyre laterale malleol. Hver pote ble neddykket i kvikksølv nøyaktig til blekkmerket. Kvikksølvet ble oppbevart i en glass-sylinder, som var forbundet med en Statham Pressure Transducer. Utgangen fra transduceren ble matet gjennom en kontrollenhet til et mikrovoltmeter. Volumet av kvikksølv som var fortrengt av den neddykkede poten ble avlest. Medisiner ble gitt ved hjelp av "gavage". 1 time etter medisinadminstra-sjonen ble ødem indusert ved injeksjon av 0,05 ml 1 % løsning av karragen i det plantare vevet på de merkede potene. Like etter ble den injiserte fotens volum målt. Økningen i fot-volum 3 timer etter injeksjonen av karragen utgjør den individuelle inflammatoriske responsen.

Den analgetiske aktiviteten til forbindelsene med

formel I gjør dem anvendbare for akutt administrasjon til pattedyr for bekjempelse av smerte, for eksempel post operativ smerte og smerte fra lesjoner. I tillegg er forbindelsene med formel I anvendbare for kronisk administrasjon til pattedyr for lindring av symptomene av kroniske sykdommer, som for eksempel inflammasjon ved reumatoid artritt, og smerten som er forbundet med osteoartritt og andre musculoskeletal sykdommer. >

Når en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav skal anvendes enten som et analgetisk middel eller et antiinflammatorisk middel, kan den administreres til et pattedyr enten alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bære- eller for-tynnings-midler i et farmasøytisk preparat, ifølge standard-farmasøytisk praksis. En forbindelse kan administreres oralt eller parenteralt. Parenteral administrasjon omfatter intra-venøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og lokal

administrasjon.

I et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, vil vektforholdet mellom bærer og aktiv ingrediens normalt være i området fra 1:4 til 4:1, og fortrinnsvis 1:2 til 2:1. I et hvert gitt tilfelle vil naturligvis forholdet som velges være avhengig av slike faktorer som løseligheten av den aktive bestanddelen, den påtenkte doseringen og den nøyaktige administrasjonsmåten.

For oral bruk av en forbindelse med formel I som er fremstillet ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan

forbindelsen administreres eksempelvis i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon.

Når det gjelder tabletter for oral bruk, tilsettes vanligvis bærere som omfatter laktose og maisstivelse, og smøremidler, som for eksempel magnesiumstearat. For oral administrasjon i kapselform er anvendbare fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når det kreves vandige suspensjoner for oral bruk, kombineres den aktive ingrediensen med emulgerings- og suspenderings-midler. Om ønsket kan det tilsettes visse søtnings- og/eller smaks-stoffer. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive ingrediensen, og pH i løsningene skal justeres og buffres slik at det passer. For intravenøs bruk skal den totale konsentrasjonen av oppløselige stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.

Når en forbindelse med formel I eller et salt derav anvendes til et menneske, vil den daglige doseringen normalt bestemmes av den foreskrivende lege. Dessuten vil doseringen variere avhengig av alder, vekt og respons hos den enkelte pasienten, så vel som alvoret ved pasientens symptomer og styrken til den spesielle forbindelsen som administreres. For akutt administrasjon for å lindre smerte, vil i de fleste tilfeller en effektiv dose være 0,01 til 0,5 g etter behov (for eksempel hver 4. til 6. time). For kronisk administrasjon vil i de fleste tilfeller en effektiv dose være fra 0,01 til 1,0 g pr. dag, og fortrinnsvis 20 til 250 mg pr. dag, i enkelte eller oppdelte doser. På den annen side kan det være nødvendig å anvende doseringer utenfor disse grenser i noen tilfeller.

Følgende eksempler og fremstillinger tilveiebringes bare for det formål å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

5- klor- 3-( 2- tenoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid En omrørt oppslemming av 21,1 g (0,1 mol) 5-klor-2-oksindol-1-karboksamid og 26,9 g (0,22 mol) 4-(N,N-dimetyl-amino)pyridin i 200 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt til isbad-temperatur og så ble en løsning av 16,1 g (0,11 mol) 2-tenoyl-klorid i 50 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt i ca. 30 minutter og så ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av 1 liter vann og 75 ml 3N saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og så ble faststoffet oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med vann og så omkrystallisert fra 1800 ml eddiksyre for å gi 26,6 g av tittelforbindelsen som dunaktige, gule krystaller, smp. 230°C (spaltning).

En prøve av tittelforbindelsen fra et lignende forsøk ga følgende resultater ved elementæranalyse.

Analyse: Beregnet for C14HgClN203S:

C, 52,42, H, 2,83, N, 8,74 %. Funnet: C, 52,22, H, 2,81, N, 8,53 %.

Eksempel 3

5- klor- 3- acetyl- 2- oksindol- 1- karboksamid

En omrørt oppslemming av 84 2 mg (4,0 mmol) 5-klor-2-oksindol-1-karboksamid og 1,08 g (8,8 mmol) 4-(N,N-dimetyl-amino)pyridin i 15 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt til isbad-temperatur, og så ble en løsning av 449 mg (4,4 mmol) eddiksyreanhydrid i 5 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt i ca. 30 minutter og så ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av 75 ml vann og 3 ml 3n saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering. Faststoffet ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 600 mg av dunaktige, blekrosa krystaller, smp. 237,5°C (spaltning).

Analyse: Beregnet for Cj .jHgCl^O^:

C, 52,29, H, 3,59, N, 11,09 %. Funnet: C, 52,08, H, 3,63, N, 11,04 %.

Eksempel 4

Reaksjon mellom det passende 2-oksindol-1-karboksamidet og et aktivert derivat av den nødvendige karboksylsyren med formelen R^-CO-OH, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Eksempel 1 eller Eksempel 3, ga følgende forbindelser:

Eksempel 4 ( forts.)

E ksempel 4 ( forts.)

Eksempel 4 ( forts.)

Bokstaven "d" i denne kolonnen angir at forbindelsen

smeltet ved spaltning.

<2>[alfaJ^<3> = -300.3°

3[alfa]£3 = -174.3°

4[alfa]23 = .303.8°

<5>[alfa]<23> +169.7°

65-(2-tenoyl)

<7>[alfa]^<3> = +154.9°

<8>[alfa]<23> = +184.9°

9[alfa]23 = -170.9°

1<0>[al<f>a]<23> = -198.3° <11> utgangs-2-fenylpropionyl-kloridet var racemisk.

Eksempel 5

Reaksjon av 2-tenoylklorid og 2-furoylklorid med 5,6-metylendioksy-2-oksindol-1-karboksamid, ved bruk av fremgangsmåten fra Eksempel 1, ga følgende forbindelser: 5,6-metylendioksy-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 215-217°C (spaltning) og

5,6-metylendioksy-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 234-235°C (spaltning).

Eksempel 6

5- klor- 3-( 2- tenoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 429,9 g (2,04 mol) 5-klor-2-oksindol-1-karboksamid i 4 liter N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 547,9 g (4,48 mol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, og så ble blandingen avkjølt til 8°C. Til denne blanding ble det under omrøring tilsatt en løsning av 328 g (2,23 mol) tenoylklorid i 800 ml N,N-dimetylformamid i løpet av 30 minutter, idet temperaturen ble holdt mellom 8 og 15°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter og så ble reaksjonsblandingen under omrøring helt i en blanding av 510 ml konsentrert saltsyre og 12 liter vann. Omrøring ble fortsatt i 2 timer og så ble faststoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann fulgt av metanol. Faststoffet ble tørket for å gi 675,6 g av tittelforbindelsen .

En porsjon (673,5 g, 2,1 mol) av den ovenstående tittelforbindelsen ble tilsatt til 13 liter metanol og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Til den tilbakeløpende blandingen ble det tilsatt 136 g (2,22 mol) etanolamin. Den resulterende løsning ble avkjølt til 50°C, 65 g avfarvingskarbon ble tilsatt, og så ble løsningen oppvarmet igjen til tilbakeløps-temperatur og holdt der i 1 time. Den varme løsningen ble filtrert gjennom supercel (en diatoméjord), og filtratet ble avkjølt til 40°C. Til filtratet ble det langsomt i løpet av 30 minutter, tilsatt 392 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble avkjølt til 20-23°C, omrørt i 30 minutter og så ble faststoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol. Faststoffet ble tørket og ga 589 g av tittelforbindelsen,

smp. 229-231,5°C (spaltning).

Eksempel 7

Etanolaminsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

En oppslemming av 321 mg (1,0 mmol) 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 25-30 ml diisopropyl-alkohol ble oppvarmet til koking og så ble en løsning av 67 mg etanolamin i 1 ml diisopropyl-alkohol tilsatt. Dette ga en gul løsning i løpet av 2 til 3 minutter. Løsningen ble kokt ned til 12-13 ml og fikk så lov å kjøle seg ned. Oet faststoff som viste seg ble gjenvunnet ved filtrering for å gi 255 mg av tittelsaltet som gule krystaller, smp. 165,5-167°C (svak spaltning). Analyse: Beregnet for C ,-H, ,ClNo0.S : 3 16 16 3 4

C, 50,32, H, 4,22, N, 11,99 %.

Funnet: C, 50,52, H, 4,44, N, 10,88 %.

Eksempel 8

Natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

Del A

Til en omrørt oppslemming av 20 g (62,4 rnmol) 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 400 ml metanol ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt 4,14 ml (68,6 mmol) etanolamin. Til den klare løsningen som således ble oppnådd, ble det tilsatt en løsning av 6,74 g (124,7 mmol) natriummetoksyd i metanol. Den resulterende blanding ble oppvarmet til ca. 90°C og så fikk den lov å kjøle seg ned og ble omrørt over natten. Det faststoff som var dannet ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved romtemperatur under høyvakuum over natten for å gi 18,12 g råprodukt. Råproduktet ble omkrystallisert fra metanol-isopropanol for å gi 1,73 g av et første utbytte og 10,36 g av et andre utbytte av monohydratet av natriumsaltet av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid. Begge utbytter smeltet ved 236-238°C.

Analyse:

Resten av det første utbyttet ble gjentørket. Dette ga det vannfrie natriumsaltet av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 237-238°C.

Analyse:

Del B

Til en omrørt oppslemming av 20 g (62,4 mmol) 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 400 ml metanol ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt 4,14 ml (68,6 mmol) etanolamin. Til den klare løsningen som ble oppnådd på denne måten, ble det tilsatt 6,74 g pulverformig natriummetoksyd, og blandingen ble omrørt over natten. Det faststoff som var dannet, ble oppsamlet ved filtrering og tørket under høy-vakuum over natten. Dette ga hemihydratet av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 238-239°C.

Analyse:

Eksempel 9

Kaliumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

Fremgangsmåten fra Eksempel 8, del B, ble gjentatt, bort-sett fra at det pulveriserte natriummetoksydet ble erstattet med en løsning av 7,00 g kaliumhydroksyd i metanol. Dette ga monohydratet av kaliumsaltet av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 214-216°C.

Analyse:

Eksempel 10

Ammoniumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid

Tittelsaltet ble fremstillet, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Eksempel 9, del B, ved anvendelse av en løsning av ammoniakk i metanol i steden for pulverisert natriummetoksyd, dette ga vannfritt tittelsalt, smp. 203-204°C. Analyse:

Eksempel 11

2- oksindol- 1- karboksamid

Til en løsning av 194 mg (1,0 mmol) 2-(2-ureidofenyl)-eddiksyre i 4 ml trifluoreddiksyre ble det tilsatt 630 mg (3,0 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum. Resten ble utgnidd under 5-8 ml mettet natriumbi-karbonatløsning og det materiale som falt ut av løsningen ble oppsamlet ved filtrering. Det således oppnådde faststoffet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 61 mg av tittelforbindelsen som farveløse nåler, smp. 179-180°C (svak spaltning). Analyse:

Eksempel 12

5- klor- 2- oksindol- 1- karboksamid

Ringslutning av.4,78 g (0,021 mol) 2-(5-klor-2-ureidofenyl)eddiksyre med 8,0 g (0,063 mol) trifluoreddiksyreanhydrid i 75 ml trifluoreddiksyre, ifølge fremgangsmåten fra Eksempel 12, fulgt av omkrystallisasjon av råproduktet fra acetonitril, ga 80 mg av tittelforbindelsen, smp. 211°C (spaltning). Analyse;

Eksempel 13

2- oksindol- 1- karboksamid

Klorsulfonylisocyanat (1,20 g, 8,4 mmol) ble tilsatt til

en blanding av 2-oksindol (0,94 g, 7,1 mmol) i eter (30 ml)

og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Eteren ble fjernet under vakuum og resten ble behandlet med vann (10 ml) og 1N HC1 (10 ml). Etylacetat (125 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Etylacetatfasen ble fraskilt, vasket med 1N HC1 (1 x 50 ml), saltløsning (2 x 100 ml) og tørket (MgS04). Konsentrering ga 0,97 g (77 %) råprodukt. Omkrystallisasjon fra etanol ga 0,18 g av tittelproduktet,

smp. 177-179°C.

Eksempel 14

2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt blanding av 2-oksindol (5,86 g, 44,0 mmol)

og tørr toluen (160 ml) ble det tilsatt klorsulfonyl-isocyanat (7,47 g, 52,8 mmol). Hydrogenklorid ble starks utviklet. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 15 minutter og ble

så avkjølt til romtemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt til den avkjølte blandingen (litt HC1 ble først utviklet) og så ble blandingen omrørt i 1,5 timer. Det faststoff som ble dannet,

ble,oppsamlet ved filtrering og tørket (4,10 g) . Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og den resulterende ekstrakt ble vasket med saltløsning (2 x 100 ml) og tørket (MgSO^). Fordampning av ekstrakten under redusert trykk ga 4,16 g faststoff. De kombinerte faststoffene ble omkrystallisert ved oppløsning i acetonitril (200 ml) fulgt av konsentrering av løsningen under redusert trykk til ca. 75 ml. Den lille mengden av amorft materiale som skilte seg ut ble frafiltrert, filtratet ble avfarvet og konsentrert under redusert trykk til ca. 50 ml volum og så tilsatt kim. Dette ga tittelforbindelsen som mørkerøde krystaller som ble frafiltrert og tørket (3,0 g, 38 %).

Eksempel 15

6- fluor- 5- metyl- 2- oksindol- 1- karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 14 ble tittelforbindelsen fremstillet fra 6-fluor-5-metyl-2-oksindol (1,0 g, 6,0 mmol) og klorsulfonyl-isocyanat (1,03 g, 7,3 mmol) i toluen (30 ml). Vann (5 ml) ble brukt for hydrolysetrinnet. Utbytte = 0,58 g, 46 %, smp. 200-203°C.

Analyse:

En prøve av klorsulfonyl mellomproduktet ble fjernet

før hydrolysen og underkastet massespektral-analyse for nøyaktig massebestemmelse: C10H8N2°4SC1: 307-9848-

Eksempel 16

2- oksindol- 1- karboksamid

Til en oppslemming av 2-oksindol (13,3 g, 0,10 mol) i toluen (150 ml) ble det tilsatt klorsulfonyl-isocyanat (15,6 g, 0,11 mol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i

10 minutter. (En klar løsning dannet seg i løpet av ca.

3 minutter, fulgt nesten øyeblikkelig av dannelsen av ei:

bunnfall). Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad i

30 minutter og så ble faststoffet frafiltrert og lufttørket. Det således oppnådde klorsulfonyl mellomproduktet ble tilsatt til en .2:1-blanding av eddiksyre/vann (240 ml) og den resulterende oppslemming ble oppvarmet på et dampbad i 10 minutter. Den ble avkjølt i et isbad og det hvitaktige faststoffet som dannet seg, ble frafiltrert og lufttørket. Konsentrering av moderlutexi til et slam og filtrering derav ga ytterligere 1,2 g produkt.. De kombinerte faststoffene ble omkrystallisert fra ca. 250 ml etanol. Utbytte - 11,48 g (65 %).

01

c

i—<1>

l-h

O

3 "3

«l I—1 I—'

I iQ

H* CD

CO 3

O Di

o ro

<<><

CU Hl

3 O

fli M

ri- tr

m-

3

i-h 0,

e cd h-1 I—1

<<>Q CO

ft CD CO

M C

cu tr tr w

I- rt 3* CD H-^< rt Di Mi C

M H CD

0(B M H-a rt co (D

co rt I

CD H- NJ M I

l—<1> 0 W cd ?r *•

(D rt co co 0. I-<1-> CD

3 3 (Do CO Di TI

Oi 0 CD tr m m ti m i c (1 ^ ""t x Cu I -J CD ?f *<*>

CO CU

Mi i-i. M mo tr CD 3 O 3 *• va 3 co pi ID Cu 3 1- 3 iQ H M-co O Oi 3 3 cd Cu» M rt D.

CD CD

3 3

Mi TJ

M Cu

Cu CO

W

B CD

?r 3

w Di

CD CD

3

•a ro

CD I

(-• o co

JTI

3

D.

O

(—'

o

*■

o

H

Eksempel 18.

5, 6- metylendioksy- 2- oksindol- 1- karboksamid 5,6-metylendioksy-2-oksindol-1-karboksamid ble fremstillet ved reaksjon mellom 5,6-metylendioksy-2-oksindol og klorsulfonyl-isocyanat, fulgt av hydrolyse, ved bruk av fremgangsmåten fra Eksempel 17. Produktet smeltet ved 23 7-238°C (spaltning) etter omkrystallisasjon fra eddiksyre.

Eksempel 19.

6- metyltio- 2- oksindQl- 1- karboksamid Klorsulfonyl-isocyanat (5,66 g, 0,04 mol) ble tilsatt til en oppslemming av 6-metyltio-2-oksindol (6,0 g, 0,033 mol) i acetonitril (60 ml) ved 5°C til 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i T time. Vann (100 ml) ble så tilsatt og omrøring fortsatt i 10 minutter. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (600 ml) , som så ble vasket i rekkefølge med. vann og saltløsning, tørket (MgS04> og inndampet under redusert trykk for å gi et grått faststoff som ble omkrystallisert fra acetonitril. Utbytte = 3,0 g. Ytterligere 0,71 g produkt ble oppnådd fra moderluten. Totalutbytte = 3,71 g (50,6 %), smp. 176-179°C.

Eksempel 20

5, 6- dimetoksy- 2- oksindol- 1- karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 3 9 bie tittelforbindelsen fremstillet fra 5,6-dimetoksy-2-oksindol (8,0 g, 0,042 mol), klorsulfonyl-isocyanat (7,08 g, 0,0 5mol) og acetonitril (75 ml). Råproduktet som ble oppnådd ved fordampning av etylacetatekstrakten, Die orakry^_allisert fra acetonitril/ eddiksyre (1:1). Utbytte = 6,02 g (60 %), smp. 206,5-209°C.

Eksempel 21

6- trifluormetyl- 2- oksindol- 1— karboksamid

Til en oppslemming av 6-trifluormetyl-2-oksindol (8,0 g,

0,04 mol) i acetonitril (80 ml) ble det tilsatt klorsulfonyl-isocyanat (6,65 g, 0,047 mol) og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Vann (100 ml) ble så tilsatt og den vandige blandingen ble omrørt i 1 time- Det bunnfall som dannet seg,

ble frafiltrert og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 0,9 2 g av tittelproduktet. Ekstraksjon av filtratet fra den vandige reaksjonsblandingen med etylacetat (300 ml) fulgt av tørking av ekstrakten over MgS04 og så fordampning av den under redusert trykk ga ytterligere produkt. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga ytterligere 2,2 g produkt.

Ytterligere produkt (1,85 g) ble gjenvunnet ved å

kombinere moderlutene fra acetonitril-omkrystallisasjoneiie og konsentrer ing av dem under redusert trykk. Totalutbytte =4,97 g (51 %), smp. 207,5-210°C.

Æksempel22,

6- fenyl- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til 4,5 g (21,5 mmol) 6-fenyl-2-oksindol i en blanding av

100 ml toluen og 25 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring ved 5°C tilsatt 2,2 ml (25_,8mmol) klorsulfonyl-isocyanat.

Omrøring ble fortsatt i 1 time ved 0-5°C og så ble 100 ml vann tilsatt. Faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering og tilsatt til en blanding av 4 0 ml iseddik og 80 ml vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 100°C i 1 time, avkjølt og filtrert. Resten ble tørket for å gi 3,1 g av tittelforbindelsen,

smp. 188-189°C.

Eksempel 23

5- benzoyi- 2- oksindol- 1- karboksamid

En blanding av 10,1 g (4 2 mmol) 5-benzoyl-2-oksindol, 4,4 ml (51 mmol) klorsulfonyl-isocyanat, 300 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og så ble løsningsmidlet fjernet ved fordampning i vakuum. Resten ble tilsatt til 150 ml iseddik og 300 ml vann og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og den overstående væske ble fjernet ved dekantering. Den gjenværende gummiaktige resten ble utgnidd under acetonitril for å gi et faststoff som ble gjenvunnet ved filtrering og så omkrystallisert fra en 1:1-blanding av n-propanol og acetonitril. Dette ga 4,1 g av tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 210-211°C.

Eksempel 2_ 4

Reaksjon av 5-acetyl-2-oksindol og 5-(2-tenoyl)-2-oksindol med klorsulfonyl-isocyanat, fulgt av hydrolyse med vandig eddiksyre, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Eksempel 23 , ga følgende forbindelser:

henholdsvis

5-acetyl-2-oksindol-1-karboksamid, 34 % utbytte, smp. 225°C (spaltning) (fra CH-jCN) og

5-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid, 51 % utbytte,

smp. 200°C (spaltning) (fra CE^ OE/ CE^ N) .

Eksempel 25

5- acetamido- 2- oksindol- 1- karboksamid

En oppslemming av 0,5 g (2,6 mmol) 5-amino-2-oksindol-1-karboksamid og 0,35 g 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble omrørt ved 10°C, og så ble 0,20 ml (2,8 mmol) acetylklorid tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved ca. -10°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, og så ble 20 ml 1N saltsyre tilsatt. Faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering, og tørket, for å gi 0,20 g av tittelforbindelsen som et kremfarvet faststoff.

Ved å anvende butanoylklorid i steden for acetylklorid i den ovenstående fremgangsmåte kan 5-butanamido-2-oksindol-1-karboksamid fremstilles.

Eksempel 26

5- ben z amido- 2- ok s indol- 1- karboksamid

Acylering av 5-amino-2-oksindol-1-karboksamid med benzoylklorid i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Eksempel 28, ga et 90 % utbytte av tittelforbindelsen som et kremfarvet faststoff, smp. 223-226°C.

Eksempel 27

4- metylsul f inyl- 2- oksindol- 1 - karboksamid

Oksydasjon av 1,0 g 4-metyltio-2-oksindol-1-karboksamid

med 1,1 mol ekvivalenter 3-klorperbenzosyre i tetrahydrofuran ved ca. 0°C ga 0,9 g av tittelforbindelsen, smp. 198,5-200°C.

Eksempel 28

3-( 2- furoyl)- 6- flu or- 2- oksindol- 1- karboksamid

Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten fra

Eksempel 19, ble tittelforbindelsen fremstillet i 17 %

utbytte fra 3-(2-furoyl)-6-fluor-2-oksindol (0,30 g, 1,2 mmol), klorsulfonyl-isocyanat (0,20 g, 1,4 mmol), acetonitril (15 ml)

og vann (10 ml). Utbytte - 60 mg, smp. 213-235°C.

Eksempel 29.

3-( 2- tenoyl)- 5- klor- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 1,5 g (5,4 mmol) 3-(2-tenoyl)-5-klor-2-oksindol i 15 ml tørr acetonitril ble det tilsatt 0,52 ml (5,9 mmol) klorsulfonyl-isocyanat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En liten prøve ble fjernet, filtrert og inndampet i vakuum for å gi en liten prøve av N-klorsulfonyl-3-(2-tenoyl)-5-klor-2-oksindol-1-karboksamid, smp. 166-169°C. Til resten av reaksjonsblandingen ble det langsomt med omrøring tilsatt 3 0 ml vann og omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så helt i 50 ml 1N saltsyre inneholdende isbiter, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. Det gule faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og diisopropyleter og omkrystallisert fra iseddik for å gi 200 mg av et første utbytte av tittelforbindelsen, smp. 213-215°C. Moderlutene fra hvilke det første utbytte var fjernet, avsatte ytterligere gult faststoff. Det sistnevnte faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering for å gi 470 mg av et andre utbytte av tittel- . forbindelsen. Det andre utbyttet ble omkrystallisert fra iseddik og kombinert med det første utbyttet og omkrystallisert fra iseddik. Dette ga 280 mg av tittelforbindelsen,

smp. 232-234°C.

Fremstilling 1

2-( 2- ureidofenyl) eddiksyre

En oppslemming av 2,9 g (0,01 mol) N-cykloheksylkarbonyl-2-oksindol-1-karboksamid i 50 ml 1N kaliumhydroksydløsning ble omrørt ved romtemperatur i ca. 30 minutter, i løpet av hvilken tid faststoffet gikk i oppløsning.. På dette punkt ble reaksjonsblandingen surgjort med konsentrert saltsyre med is-avkjøling, og så ble den ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (Na2S04)

og inndampet i vakuum for å gi et oljeaktig faststoff. Det oljeaktige faststoffet ble vasket med diisopropyleter og så ble det omkrystallisert fra etanol for å gi 70 mg av tittelforbindelsen, smp. 174,5°C (spaltning).

Analyse:

Fremstilling 2

2-( 5- klor- 2- ureidofenyl) eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstillet i 43 % utbytte ved hydrolyse av N-isobutyryl-5-klor-2-oksindol-T-karboksamid med 1N kaliumhydroksyd, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 1. Etter at hydrolysen var ferdig og reaksjonsblandingen var surgjort, ble produktet utfelt. Det ble gjenvunnet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 187,5°C (spaltning).

Analyse:

Fremstilling 3

N- cykloheksylkarbonyl— 2- okslndol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 20,0 g (0,15 mol) 2-oksindol i 150 ml toluen ble det tilsatt 29,6 g (0,19 mol) cykloheksyl-karbonyl-isocyanat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 3 0 minutter og ble så avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering og ble så omkrystallisert fra etanol. Dette ga 26,5 g av tittelforbindelsen som dunaktige, farveløse krystaller, smp. 144,5-145,5°C.

Analyse:

Fremstilling 4

N- isobutyryl- 5- klor- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en omrørt oppslemming av 8,38 g (0,05 mol) 5-klor-2-oksindol i 250 ml toluen, ble det tilsatt 6,79 g (0,06 mol) isobutyryl-isocyanat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, en liten mengde uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og så ble løsningsmidlet fjernet ved fordampning i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril (ved hjelp av avfarvningskull), fulgt av omkrystal-lisas jon fra etanol, for å gi 3,23 g av tittelforbindelsen som rosa krystaller, smp. 139-141°C.

Analyse;

Fremstilling 5

5- klor- 2- oksindol

Til en omrørt oppslemming av 100 g (0,55 mol) 5-klorisatin i 930 ml etanol ble det tilsatt 40 ml (0,826 mol) hydrazin-hydrat, som resulterer i en rød løsning. Løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer, i løpet av hvilken tid det viste seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og så ble bunnfallet gjenvunnet ved filtrering for å gi 5-klor-3-hydrazon-2-oksindol som et gult faststoff, som ble tørket i en vakuumovn. Det tørkede faststoffet veide 105,4 g.

Det tørkede faststoffet ble så tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 125,1 g natriummetoksyd i 900 ml absolutt etanol. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tillbakeløp i 10 minutter og ble så konsentrert i vakuum til et gummiaktig faststoff. Det gummiaktige faststoffet ble oppløst i 400 ml vann og den vandige løsningen som ble oppnådd, ble avfarvet med aktivert karbon og så helt i en blanding av 1 liter vann og 180 ml konsentrert saltsyre inneholdende isbiter. Et mørkt faststoff falt ut og ble oppsamlet ved filtrering og vasket grundig med vann. Faststoffet ble tørket og så ble det vasket med dietyleter. Tilslutt ble det omkrystallisert fra etanol for å gi 48,9 g

av tittelforbindelsen, smp. 193-195°C (spaltning).

På analog måte ble 5-metylisatin omdannet til 5-metyl-2- oksindol ved behandling med hydrazin-hydrat fulgt av natriummetoksyd i etanol. Produktet smeltet ved 173-174°C.

Fremstilling 6

4, 5- dimetyl- 2- oksindol og 5, 6- dimetyl- 2- oksindol 3.4- dimetylanilin ble omdannet til 3,4-dimetyliso-nitrosoacetanilid ved reaksjon med kloralhydrat og hydroksylamin, ved bruk av den metode som er beskrevet i "Organic Syntheses," Collective Volume I, s. 327. 3,4-dimetyl-isonitrosoacetanilid ble ringsluttet med svovelsyre, ifølge metoden til Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17,

149 (1952), for å gi 4,5-dimetylisatin (smp. 225-226°C) og 5,6-dimetylisatin (smp. 217-218°C)

4.5- dimetylisatin ble omdannet til 4,5-dimetyl-2-oksindol, smp. 245,5-247,5°C, ved behandling med hydrazin-hydrat, fulgt av natriumetoksyd i etanol, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 5.

På lignende måte ble 5,6-dimetylisatin omdannet til 5,6-dimetyl-2-oksindol, smp. 196,5-198°C, ved behandling med hydrazin-hydrat fulgt av natrium-etoksyd i etanol, i det vesentlige ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 5.

Fremstilling 7 4- klor- 2- oksindol og 6- klor- 2- oksindol

A. 3- klor- isonitrosoacetanilid

Til en omrørt løsning av 113,23 g (0,686 mol) kloral-hydrat i 2 liter vann ble det tilsatt 419 g (2,95 mol) natriumsulfat, fulgt av en løsning fremstillet fra 89,25 g (0,70 mol) 3- kloranilin, 62 ml konsentrert saltsyre og 500 ml vann. Et tykt bunnfall ble dannet. Til reaksjonsblandingen ble det så under omrøring tilsatt en løsning av 155 g (2,23 mol) hydroksylamin i 500 ml vann. Omrøring ble fortsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt og den ble holdt mellom 6 0 og 75°C i ca. 6 timer, i løpet av hvilken tid ytterligere 1 liter vann var tilsatt for å lette omrøringen. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering. Det fuktige faststoffet ble tørket for å gi 136,1 g 3-klor-isonitrosoacetanilid.

B. 4- klorisatin og 6- klorisatin

Til 775 ml konsentrert svovelsyre, forhåndsoppvarmet til 70°C, ble det under omrøring tilsatt 136 g 3-klorisonitroso-acetanilid med en slik hastighet at reaksjonsmediet ble holdt ved en temperatur mellom 75 og 85°C. Da alt faststoff var tilsatt, ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 90°C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, og helt langsomt på ca. 2 liter is med omrøring. Mere is ble tilsatt om nødvendig for å holde temperaturen under romtemperatur. Et rød-orange bunnfall ble dannet og dette ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det resulterende faststoffet ble oppslemmet i 2 liter vann, og ble så brakt til løsning ved tilsetning av ca. 700 ml 3N natriumhydroksyd. Løsningen ble filtrert og så ble pH justert til 8 med konsentrert saltsyre. På dette punkt ble 120 ml av en blanding av 80 deler vann og 20 deler konsentrert saltsyre tilsatt. Det faststoff som falt ut ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 50 g rått 4-klorisatin. Filtratet fra hvilket 4-klorisatinet var gjenvunnet, ble ytterligere surgjort til pH 0 ved bruk av konsentrert saltsyre, hvorpå

det ble dannet ytterligere et bunnfall. Dette ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket, for å gi 43 g rått 6-klorisatin.

Det rå 4-klorisatinet ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 43,3 g materiale som smeltet ved 258-259°C.

Det rå 6-klorisatinet ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 3 6,2 g materiale som smeltet ved 261-262°C.

C. 4- klor- 2- oksindol

Til en omrørt oppslemming av 43,3 g 4-klcrisatin i 350 ml etanol ble det tilsatt 17,3 ml hydrazin-hydrat, og så ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og bunnfallet ble gjenvunnet ved filtrering for å gi 43,5 g 4-klor-3-hydrazon-2-oksindol, smp. 235-236°C.

Til en omrørt løsning av 22 g natrium i 450 ml vannfri etanol ble det porsjonsvis tilsatt 43,5 g 4-klor-3-hydrazon-2-oksindol, og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter.

Den avkjølte løsningen ble så konsentrert til en gummi, som ble oppløst i 400 ml vann og avfarvet ved bruk av aktivert karbon. Den resulterende løsning ble helt på en blanding av 1 liter vann og 45 ml konsentrert saltsyre. Det bunnfall som dannet seg, ble gjenvunnet ved filtrering, tørket og omkrystallisert fra etanol, for å gi 22,4 g 4-klor-2-oksindol,

smp. 216-218°C (spaltning).

D. 6- klor- 2- oksindol

Reaksjon mellom 36,2 g 6-klorisatin og hydrazin-hydrat fulgt av natriumetoksyd i etanol, i det vesentlige ifølge C ovenfor, ga 14,2 g 6-klor-2-oksindol, smp. 196-198°C.

Fremstilling 8

5, 6- difluor- 2- oksindol

Reaksjon mellom 3,4-difluoranilin og kloralhydrat og hydroksylamin fulgt av ringslutning med svovelsyre, på en måte som er analog med delene A og B i Fremstilling 7, ga 5,6-difluorisatin, som ble omsatt med hydrazin-hydrat fulgt av natriummetoksyd i etanol, på en måte som er analog med Fremstilling 5, for å gi tittelforbindelsen, smp. 187-190°C.

Fremstilling 9

5- fluor- 2- oksindol

Til en omrørt løsning av 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin

i 200 ml diklormetan, ved -60 til -65°C, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 10,8 g (0,1 mol) t-butyl-hypokloritt i 25 ml diklormetan. Omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved -60 til -65°C, og så ble det dråpevis tilsatt en løsning av 13,4 g (0,1 mol) etyl-2-(metyltio)acetat i 25 ml diklormetan. Omrøring ble fortsatt ved -60°C i 1 time og så ble det dråpevis ved -60 til -65°C tilsatt en løsning av 11,1 g (0,11 mol) trietylamin i 25 ml diklormetan. Kjølebadet ble fjernet, og da reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur, ble 100 ml vann tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 350 ml dietyleter, til hvilken var tilsatt 4 0 ml 2N saltsyre. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Fasene ble separert og eterfasen ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumklorid. Den tørkede (Na2S04) eterfasen ble inndampet i vakuum for å gi 17 g av et orangebrunt faststoff som ble utgnidd under isopropyleter. Faststoffet ble omkrystallisert fra etanol, for å gi 5,58 g 5-fluor-3-metyltio-2-oksindol, smp. 151,5-152,5°C.

Analyse:

En prøve av det ovenstående 5-fluor-3-metyltio-2-oksindol (986 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt til 2 teskjeer

Raney-nikkel under 50 ml absolutt etanol, og så ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved dekantering og ble vasket med absolutt etanol. De kombinerte etanolløsninger ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i diklormetan. Diklormetanløsningen ble tørket

(Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi 475 mg 5-fluor-2-oksindol, smp. 121-134°C.

På analog måte ble 4-trifluormetylanilin omsatt med t-butylhypokloritt, etyl-2-(metyltio)acetat og trietylamin fulgt av reduksjon av 3-tiometyl-5-trlfluormetyl-2-oksindol som således ble oppnådd med Raney-nikkel, for å gi 5-trifluormetyl-2-oksindol, smp. 189,5-190,5°C.

Frems til1ing 10

5- metoksy- 2- oksindol

5-metoksy-2-oksindol ble fremstillet fra 4-metoksyanilin

på en måte som er lik fremgangsmåten i Fremstilling 9, bort-

sett fra at det opprinnelige kloreringstrinnet ble utført ved bruk av en løsning av klorgass i diklormetan i steden for t-butylhypokloritt. Tittelproduktet smeltet ved 150,5-151,5°C.

Fremstilling 11

6- k1 or- 5- fluor— 2- ok sindol

Til 130 ml toluen ble det under omrøring tilsatt 24,0 g

(0,165 mol) 3-klor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol)

pyridin. Den resulterende løsning ble avkjølt til ca. 0°C og 13,2 ml (0,166 mol) 2-kloracetyl-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og

ble så ekstrahert 2 ganger med 100 ml 1N saltsyre, fulgt av 100 ml mettet natriumkloridløsning. Den resulterende toluen-løsningen ble tørket ved bruk av mangesiumsulfat og ble så konsentrert i vakuum for å gi 32,6 g (88 % utbytte) av N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilin.

En 26,63 g prøve av N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluor-

anilin ble grundig blandet med 64 g vannfritt aluminiumklorid,

og blandingen ble oppvarmet ved 210-230°C i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt på en blanding av is og 1N saltsyre, under omrøring. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter og så ble faststoffet oppsamlet ved filtrering (22,0 g). Faststoffet ble oppløst i 1:1 etylacetat-heksan og kromato-

grafert på 800 g silikagel. Eluering av kolonnen, fulgt av fordampning av fraksjonene, gå 11,7 g N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilin, fulgt av 3,0 g 6-klor-5-fluor-2-oksindol.

Det sistnevnte materiale ble omkrystallisert fra toluen for

å gi 1,70 g (7 % utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 196-206°C Analyse ved hjelp av NMR-spektroskopi indikerte at produktet var forurenset av litt 4-klor-5-fluor-2-oksindol.

Fremstilling 12

6- fluor- 5- metyl- 2- oksindol

En intim blanding av 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-kloracetyl)-3-fluor-4-metylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vannfritt aluminiumklorid ble oppvarmet til 210-220°C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og så tilsatt til 100 ml 1N saltsyre og 50 ml is. Det ble dannet et mørkt faststoff, som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol. Tre utbytter ble oppnådd, som veide henholdsvis 4,49 g, 2,28 g og 1,0 g. Det utbytte som veide 1,0 g ble ytterligere omkrystallisert fra vann for å gi 28 0 mg av tittelforbindelsen smp. 168,5-171°C.

Fremstilling 13

6- brom- 2- oksindol

Til 9,4 g natriumhydrid ble det tilsatt 195 ml dimetylsulfoksyd, fulgt av den dråpevise tilsetningen av 22,37 ml dimetylmalonat. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 100°C og holdt ved denne temperaturen i 40 minutter. På dette punkt ble 25 g 1 ,4-dib.rom-2-nitrobenzen tilsatt på en gang. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i 4 timer og ble så tilsatt til 1,0 liter mettet ammoniumklorid-løsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble vasket med ammoniumkloridløsning, vann og mettet natrium-klorid. Det tørkede (MgSO^) løsnings-middel ble inndampet, og resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi 22,45 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofeny1)malonat.

En løsning av 17,4 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-malonat og 4,6 g litiumklorid. i 150 ml dimetylsulfoksyd ble plassert i et oljebad ved 100°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ble så helt i en blanding av 500 ml etylacetat og 500 ml mettet natriumklorid-løsning. Skiktene ble separert og det vandige skiktet ble ekstrahert med mere etylacetat. De kombinerte organiske .skiktene ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket ved bruk av natriumsulfat og ble så inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert ved bruk av silikagel som adsorbsjons-r middel og etylacetat-heksan-blanding som elueringsmiddel.

Dette ga 9,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)acetat.

Til en løsning av 7,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat i 75 ml eddiksyre ble det tilsatt 6,1 g jernpulver. Reaksjonblandingen ble plassert i et oljebad ved 100°C. Etter 1 time ble løsningsmidlet fjernet ved fordampning i vakuum og resten ble oppløst i 250 ml etylacetat. Løsningen ble filtrert, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket ved bruk av natriumsulfat, avfarvet ved bruk av aktivert karbon og inndampet i vakuum. Dette ga 5,3 g 6-brom-2-oksindol som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 213-214°C.

På samme måte, utgående fra 1,4,5-triklor-2-nitrobenzen, ble 5,6-diklor-2-oksindol fremstillet, smp. 209-210°C.

Fremstilling 14

6- fenyl- 2- oksindol

Til 3,46 g (0,072 mol) natriumhydrid ble det tilsatt 50 ml dimetylsulfoksyd fulgt av den dråpevise tilsetningen av en løsning av 8,2 ml (0,072 mol) dimetyl-malonat i 10 ml dimetylsulfoksyd under omrøring. Etter fullført tilsetning ble omrøring fortsatt i 1 time, og så ble en løsning av 10 g (0,036 mol) 4-brom-3-nitrodifenyl i 50 ml dimetylsulfoksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time, avkjølt og helt på en blanding av is-vann inneholdende 5 g ammoniumklorid. Den således oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble vasket med natriumklorid-løsning og tørket ved bruk av magnesiumsulfat. Inndampning i vakuum ga en olje, som ble kromatografert ved bruk av silikagel og så omkrystallisert fra metanol for å gi 6 g dimetyl-2-

(3-nitro-4-difenyl)malonat, smp. 82-83°C.

En porsjon (5 g) av den ovenstående nitroforbindelsen ble redusert med hydrogen over en platinakatalysator, i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml metanol, ved et trykk på ca. 5 kg/cm 2, for å gi det tilsvarende amin. Den sistnevnte forbindelsen ble tilbakeløpsbehandlet i etanol i 16 timer, og så ble produktet gjenvunnet ved løsningsmiddel-fordampning og omkrystallisert fra metanol for å gi 1,1 g etyl-6-fenyl-2-oksindol-1-karboksylat, smp. 115-117°C.

Den ovenstående etylester (1,0 g) og 100 ml 6N saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og fikk så stå ved romtemperatur i 3 dager. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket, for å gi 700 mg 6-fenyl-2-oksindol, smp. 175-176°C.

Fremstilling 15

5- acetyl- 2- oksindol

Til 95 ml karbondisulfid ble det tilsatt 27 g (0,202 mol) aluminiumklorid, fulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 3 ml (0,042 mol) acetylklorid i 5 ml karbondisulfid, med omrøring. Omrøring ble fortsatt i 5 minutter og så ble 4,4 g (0,03 3 mol) 2-oksindol tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og avkjølt. Karbon-disulfidet ble fjernet ved dekantering og resten ble utgnidd under vann og gjenvunnet ved filtrering. Etter tørking ble 3,2 g av tittelforbindelsen oppnådd, 225-227°C.

Reaksjon av 2-oksindol med benzoylklorid og med 2-tenoylklorid i nærvær av aluminiumklorid, i det vesentlige ifølge den ovenstående fremgangsmåte, ga følgende forbindelser: 5-benzoyl-2-oksindol, smp. 203-205°C (fra CH-jOH) og 5-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 211-213°C (fra CHjCN).

Fremstilling 16

5-brom-2-oksindol kan fremstilles ved bromering av 2- oksindol. Se ytterligere Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) og Sumpter et al., Journal of the American Chemical Siciety, 67, 1656 (1945).

5-n-butyl-2-oksindol kan fremstilles ved reaksjon mellom 5-n-butylisatin og hydrazin-hydrat fulgt av natriummetoksyd

i etanol, ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 5. 5-n-butylisatin kan fremstilles fra 4-n-butylanilin ved behandling med kloralhydrat og hydroksylamin,'fulgt av ringslutning med svovelsyre, ifølge fremgangsmåten fra delene A og B i Fremstilling 7.

5- etoksy-2-oksindol kan fremstilles ved omdannelse av 3- hydroksy-6-nitro-toluen til 3-etoksy-6-nitro-toluen ved standardmetoder (kaliumkarbonat og etyljodid i aceton), fulgt av omdannelse av 3-etoksy—6-nitro-toluen til 5—etoksy-2— oksindol med den metoden som er beskrevet av Beckett et al., Tetrahedron, 2_4, 6093 (1968) , for omdannelse av 3-metoksy-6-nitro-toluen til 5-metoksy-2-oksindol. 5-n-butoksy-2—oksindol kan fremstilles på samme måte, men ved å erstatte etyljodid med n-butyljodid.

5,6-dimetoksy-2-oksindol kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten til Walker, Journal ox the Americal Chemical Society, 77, 3844 (1955).

7-klor-2-oksindol kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i US-patent 3,882,236.

4-tiometyl-2-oksindol og 6-tiometyl-2-oksindol kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i US-patent 4,006,161. 5-n-butyltio-2-oksindol kan fremstilles på samme måte, men ved å anvende 4-butyltioanilin i steden for 3-metyltioanilin.

5,6-metylendioksy-2-oksindol kan fremstilles ved hjelp

av metoden til McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry,

38, 3350 (1973). 5,6-etylendioksy-2-oksindol kan fremstilles på analog måte.

6- fluor-2-oksindol kan fremstilles ifølge Protiva et al.f Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) og US-patent 4,160,032.

6-trifluormetyl-2-oksindol kan fremstilles ifølge

Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).

6-metoksy-2-oksindol kan fremstilles ifølge Wieland et al., Chemische Berichte, 9_6, 253 (1963).

5-nitro-2-oksindol kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten til Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945).

5-cyklopropyl-2-oksindol og 5-cykloheptyl-2-oksindol kan fremstilles ved reaksjon mellom henholdsvis 5-cyklopropylisatin og 5-cykloheptylisatin og hydrazin-hydrat fulgt av natriummetoksyd i etanol, ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 5. 5-cyklopropylisatin og 5-cykloheptylisatin kan fremstilles fra henholdvis 4-cyklopropylanilin og 4-cyklo-heptylanilin, ved behandling med kloralhydrat og hydroksylamin, fulgt av ringslutning med svovelsyre, ifølge delene A og B i Fremstilling 7.

Fremsti11ing 17

3-( 2- furoyl)- 2- oksindol

Til en omrørt løsning av 5,5 g (0,24 mol) natrium i

150 ml etanol ble det tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol ved romtemperatur. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til isbad-temperatur, og så ble 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylklorid tilsatt dråpevis i løpet av 10-15 minutter. Isbadet ble fjernet og ytterligere 100 ml etanol ble tilsatt og så ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen fikk lov å stå over nattan og faststoffet ble så frafiltrert. Faststoffet ble tilsatt til 400 ml vann og den resulterende blanding ble surgjort ved bruk av konsentrert saltsyre. Blandingen ble avkjølt med is og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering. Den faste resten ble omkrystallisert fra 150 ml eddiksyre, og ga 8,3 g gule krystaller,

smp. 209-210°C (spaltning).

Analyse:

Fremstilling 18

Reaksjon mellom 2-oksindol og det passende syrekloridet ved bruk av fremgangsmåten i Fremstilling 7, ga følgende andre produkter: 3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 189-190°C, 17 % utbytte,

3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol, smp. 191-192,5°C,

38 % utbytte, og 3-(2-fenoksyacetyl)-2-oksindol, smp. 135-136°C,

42 % utbytte.

Fremstilling 19

3-( 3- furoyl)- 2- oksindol

Til en omrørt løsning av 2,8 g (0,12 mol) natrium i 200 ml etanol ble det tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol, fulgt av 16,8 g etyl-3-furoat. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 47 timer, avkjølt og løsningsmidlet ble så fjernet ved inndampning i vakuum. Resten ble utgnidd under 200 ml eter og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og kastet. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten utgnidd under isopropyl-alkohol og gjenvunnet ved filtrering. Faststoffet ble suspendert i 250 ml vann, som så ble surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble omrørt for å gi et faststoff, som ble gjenvunnet ved filtrering. Dette sistnevnte faststoff ble omkrystallisert fra eddiksyre fulgt av acetonitril for å gi 705 mg av tittelforbindelsen, smp. 185-186°C.

Analyse:

Fremstilling 20

5- amino- 2- oksindol- 1- karboksamid

Til en løsning av 5,0 g 5-nitro-2-oksindol-1-karboksamid i 110 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,5 g 10 % palladium-på-karbon, og den resulterende blanding ble ristet under en hydrogenatmosfære ved et starttrykk på 5 kg/cm<2 >inntil opptak av hydrogen stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med saltløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi en mørkfarvet olje som ble fast etter utgnidning under vann. Dette ga 3,0 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 189-191°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-l-karboksamid-forbindelse med formelen: eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav, hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer , alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyltio med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, fenyl, alkanoyl med 2-4 karbonatomer, benzoyl eller tenoyl, og Y er hydrogen, fluor, klor,, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer; eller X og Y når de tas sammen er en metylendioksy-gruppe; R<1> er alkyl med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, (substituert fenyl)alkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, fenoksyalkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, (substituert fenoksyl)alkyl med 1-3 karbonatomer i nevnte alkyl, bicyklo[2,2,l]heptan-2-yl eller -(CH2)n-Q-R°, hvor substituenten på nevnte substituerte fenyl, nevnte (substituerte fenyl)alkyl og nevnte (substituert fenoksy)alkyl er fluor, brom, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl, n er null, 1 eller 2, Q er et toverdig radikal oppnådd fra en forbindelse valgt fra furan, tiofen, pyrrol, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahydrofuran, pyridin og pyrimidin; og R" er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med et aktivert derivat av en karboksylsyre med formelen R<1->C(=0)-OH i et inert oppløsningsmiddel, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk godtagbart salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstiling av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5- trifluormety1-3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremtilling av 6- fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-klor-5-fluor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av 5,6-difluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5 ,6-dif luor-3- (2r'tenbyl) -2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

8. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyltio med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, fenyl, alkanoyl med 2-4 karbonatomer, benzoyl eller tenoyl; og Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller X og Y når de tas sammen er en 5,6-metylendioksy-gruppe.

9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at X er 5-klor og Y er hydrogen.