CN1116822A - 6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 - Google Patents
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1116822A CN1116822A CN94190974A CN94190974A CN1116822A CN 1116822 A CN1116822 A CN 1116822A CN 94190974 A CN94190974 A CN 94190974A CN 94190974 A CN94190974 A CN 94190974A CN 1116822 A CN1116822 A CN 1116822A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- hydroxyindole
- fluoro
- lysinate
- thenoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺以及一种在人体中产生镇痛和治疗炎症疾病的方法。
Description
Kadin在美国专利4,556,672中描述了一些在3位酰基取代的2-羟吲哚(oxindole)-1-羰酰胺(carboxamide)化合物，它们是环氧酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制剂，这些化合物用作哺乳动物的镇痛剂和用于缓解或消除疼痛，如患者从外科手术或外伤中恢复知觉时的疼痛，这些化合物也用于哺乳动物的长期给药，以缓解如炎症和与类风湿性关节炎和骨关节炎有关的疼痛等慢性病的症状，Kadin在权利要求中特别提出了一种在哺乳动物中诱导镇痛应答的方法和一种治疗炎症的方法，它包括用有效剂量的选自α-羟吲哚-1-羰酰胺类化合物中的一种来治疗所述哺乳动物。这类化合物包括6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺。然而，最后这个化合物的使用没有被特别确定。Kadin的2-羟吲哚-1-羰酰胺类化合物具有高度有效的镇痛和抗炎作用；但，发现其中5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺在某些病人中诱导非进行性和可逆的蛋白尿。6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺不引起蛋白尿。
本发明提供了一种在人体诱导镇痛和抗炎应答的改进方法，通过给所述人体以镇痛和抗炎有效剂量的3-酰基-2-羟吲哚-1-羰酰胺类化合物，其中的改进包括诱导这种镇痛或抗炎应答，而同时使病人保持正常的尿蛋白/肌酸酐比例，它是通过施用能诱导镇痛或抗炎而不诱导尿蛋白量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺或其可作药用的碱盐而进行的。
本发明也提供了一种新颖的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐，该盐在制剂中具有优越的特性。
本发明也提供了一种诱导哺乳动物镇痛应答或治疗其炎症疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物对象以镇痛或抗炎有效量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐。
另一方面，本发明提供了一种诱导镇痛或抗炎应答，而同时使人体对象在遭受疼痛或炎症的情况下保持正常的尿蛋白/肌酸酐比例的方法，该人体受试者由于2-羟吲哚-1-羰酰胺类镇痛药和抗炎药引起的非进行性的可逆蛋白尿而受苦，该方法包括给所述的人体受试者施用有效诱导镇痛或抗炎并无蛋白尿诱导剂量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐。
本发明还提供了一种包含有6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐和药用载体的药物组合物。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺(I)可按下面US.4,556,672中所描述的反应序列而制备，该文在此引入作为参考和制备1-3。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺是酸性的并可形成碱盐。所有这种碱盐都在本发明范围内，它们可用常规的方法制备。例如，它们可简单地通过与酸和碱本体相结合而制备，通常按化学计量比，在有水、非水或部分水的介质中进行，或者通过一种盐与另一种盐的相互转化而制备。盐的回收可通过过滤，或用另一种溶剂沉淀后再过滤，或者通过蒸发溶剂，或者在水溶液的情况下可用冷冻干燥法进行。优选的盐为天然存在的氨基酸盐。一种特别优选的是赖氨酸的盐。本发明所用的赖氨酸是指L-赖氨酸，D-赖氨酸，消旋赖氨酸或其混合物。
我们发现无水和结晶的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐具有有价值的和不明显的性质。该盐易于操作和配制成剂型如胶囊。它不吸水，即使在100％相对湿度下，其剂型仍保持稳定。该盐具有高度的结晶性、高熔点和良好的水溶性。
与此相对照，钠盐和钾盐在湿空气中会吸收相当量的水。
这一优越的结晶性盐一般用来配制，并根据上述Kadin的早期公开而用作镇痛剂，这里引入作为参考。
已认识到6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺可以以一些烯醇形式存在，如6-氯-5-氟-3-(羟基噻吩-2-基-亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-羰酰胺。所有这种互变异构体都在本发明范围内，都是本发明中赖氨酸盐的合适原料。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺及其盐具有镇痛活性。该活性可通过小鼠阻断由施用2-苯基-1，4-苯醌(PBQ)而引起的腹部抽搐来说明。该法基于Siegmund等人的工作，Proc.Soc.Exp.Biol.Med，95，729-131(1957)，适用于高处理量[还可参考Milne和Twomey，Agents and Actions 10，31-37(1980)]。这些实验中所用的小鼠为雄性Carworth，albino CF-1品系，重18-20g。所有小鼠在给药和试验之前均禁食过夜。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺是溶解或悬浮于含有乙醇(5％)、磷乳(emulphor)620(一种聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物，5％)和盐水(90％)的赋形剂中。该赋形剂也用作对照。剂量是按对数增长(即……0.32，1.0，3.2，10.32......mg/kg)，使用时按盐的重量计算。给药途径为口服，其浓度可变化但保持恒定的剂量10ml/kg小鼠。上述Milne和Toweny的方法用于确定功效和效力。小鼠用化合物口服处理，一小时后腹膜内注射PBQ 2mg/kg。然后，迅速把各个小鼠放入透明的暖箱中，给药PBQ后5分钟开始，记录接着的5分钟期间内腹部抽搐的次数。镇痛保护的程度，最大可能效果(％MPE)，是基于以在同一天同时进行的对照动物计算作标准的腹部抽搐抑制率而计算出来的。至少四次这样的测定提供产生MPE50的剂量应答数据，MPE50是减少腹部抽搐至对照水平50％剂量的最佳估值。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺也具有抗炎活性。该活性可用基于标准的角叉胶诱导的鼠足水肿试验方法而在鼠中说明。[Winter等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1963)]。
将体重150g至190g未麻醉的成年雄性albino鼠编号、称重，用墨水在右踝上作下标记。将每个爪浸入水银中，恰好到墨水标记的位置。水银是放在连有Statham压力传感器(statham PressureTransd ucer)的玻璃圆筒中的。来自传感器的输出通经控制单元到达微伏计。记下浸入足爪的水银的体积，用管饲法给药，给药一小时后，向标记足爪的足底组织注射0.05ml的1％的角叉胶溶液而诱导水肿，随后立即测定被注射足爪的体积。角叉胶注射3小时后，足爪体积的增大反映各个炎症的应答。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺及其盐的镇痛活性，使其可以用于哺乳动物的急性给药以控制例如手术后疼痛和外伤的疼痛。另外，6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺也可用于哺乳动物的长期给药，以缓解慢性疾病的症状，例如类风湿性关节炎的炎症及其与骨关节炎及其它肌肉关节发炎相关的疼痛以及炎性疾病。
在正常人体所排泄的尿液中，通常含有大量的肌酸酐和极少量的蛋白，且蛋白/肌酸酐的比例通常保持在约0.05至0.1之间。本文正常尿蛋白与肌酸酐的比例定义为按任何投药法的施药前受试者的蛋白/肌酸酐比例。本文中“非蛋白尿诱导量”是指镇痛或抗炎化合物的用量不会引起受试者尿蛋白/肌酸酐比例的显著增加。
对蛋白尿影响的“显著增加或减少”本文是指通过差异分析(ANOVA)而测定的有统计学意义的增加或减少。首先，对每一位患者的蛋白/肌酸酐(PC)比例数值和治疗时间制备回归曲线，并测定其斜率，然后用ANOVA分析钭率以测试顺序，时间及治疗效果，用以确定在对照组和治疗组之间有无不同存在。
已经发现5-氯3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺，在每天80mg剂量下四个星期内，有10～15％的患者引起蛋白尿；该蛋白尿是非进行性的，且停药后是可逆的。本发明的化合物在剂量为每天320mg时，仍不产生蛋白尿。参看实施例1和2。
当6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺或其药物可接受的盐被用作镇痛药或抗炎药时，可以单独给患者施用，或优选地根据标准药物制备方法与药物上可接受的载体或稀释剂结合而成药物组合物施用。该化合物可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉给药、肌肉注射、腹膜内、皮下和局部给药。
在含有6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺或其药物上可接受的盐的药物组合物中，载体与活性物质的重量比通常在1∶4至4∶1之间，优选的为1∶2至2∶1。但是，在任何给定情况下，比例的选择取决于活性物质的溶解度，估计用量及给药途径。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的口服使用，可以按例如片剂、胶囊剂或水液剂或悬浮液的形式给药。在口服片剂用药的情况下通常加入的常用载体有乳糖及玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸镁。以胶囊剂型口服施用时，使用的稀释剂是乳糖和干的玉米淀粉。当需要使用水溶液悬浮剂口服时，活性成分可与乳化剂及助悬剂相结合。根据需要，可以加入一定量的甜味剂和/或香味剂。对于肌内，腹膜内，皮下及静脉施用，通常制成活性成分的无菌溶液，溶液的pH值应适当调整或经过缓冲。对于静脉注射施用，应控制溶质的总浓度，使制剂成为等渗。
当6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺或其盐被用于人体时，通常应由开处方的医生确定每天的用量。而且，应根据年龄、体重，各个患者的反应以及患者症状的严重程度和施用的特定制剂的特点而对剂量进行调整。但是，对于急性用药以解除疼痛，在多数情况下，如需要，有效剂量可在0.01至0.5g之间(每4至6小时)。对于长期用药者，多数情况下，有效剂量可在每天0.01至0.1g，优选为每天1至320mg，更优选的为每天40至160mg，可以一次给药或分次给药。另一方面，在某些情况下，超出这些范围的用药量也可能是必要的。
下述实施例和制备实例仅用以进一步说明本发明。
实施例1
使用双盲法安慰剂做对照的实验设计，以每天40.80.160和320mg的剂量标准，给36位患者施用6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺。第一天给以单个剂量，接着七天不给药，然后继续给药21天，在每一个剂量水平，9位受试者接受6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺，三位受试者接受安慰剂，并按相同方式给以安慰剂。在组内评价的研究是双盲试验，而对组间评价的研究是单盲试验，由计算机产生的随机抽样用来分配各种治疗方案的受试者。一昼夜后，迅速给予每一个剂量(药物和安慰剂)，施用240ml水，在给药的第1天和最后一天，给药后在0时(基线)，和0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、48、72、96、120、144和168小时时收集足有1ml血浆的血液样品(在给药192，216和240小时的样品的最后一天也要收集)。给药第一天和最后一天的尿样(24hr)也要收集，以便测定肌酸酐、尿酸、β2-微球蛋白、白蛋白和总蛋白。另外在第2次、第8次和22次给药后，和最后一次用药后240小时在第一个上午排泄后但在施用所研究的药物之前，抽取20ml一份的尿样，以定量测定蛋白质和肌酸酐。通过这些研究，在给药组和安慰组之间，在尿蛋白/肌酸酐的比例中没有明显差异。
实施例2
使用双盲法安慰剂做对照的交叉试验设计，以每天80mg的剂量水平给25位患者施用6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺。患者随机分成两组，先接受四个星期的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺，然后接受四个星期的安慰剂，或者先接受四个星期的安慰剂然后接受四个星期的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺。如果症状不能忍受，可将患者早些转入治疗方案的另一种。在开始治疗前，停用所有的非甾类化合物的抗炎药物，并且至少有一个星期的间隔。尿蛋白与肌酸酐的比例在开始时及试验期间的每星期都进行测定。记录需要24小时尿样收集，以证实在24小时蛋白排泄中，有无基于蛋白/肌酐比例的任何增加。在6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的治疗过程中，未观察到尿蛋白与肌酸酐比例的明显变化，并且在用6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺和安慰剂治疗之间没有明显的不同。
实施例3
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐
将一个两升的烧瓶配置机械搅拌器，回流冷凝器及温度计。烧瓶中装有50.0g(0.15mol)的CP-72133，42.3g(0.15mol)的51.5％L-赖氨酸水溶液，500ml乙醇和99.5ml的去离子水。混合物在搅拌下加热，直至内容物温度为40℃，然后将该暗棕色溶液真空下通过滤纸抽滤，滤液移入装有机械搅拌器、蒸馏装置及温度计的两升烧瓶中，在30℃真空蒸发下内容物体积减少到约250ml，通过慢慢加入1250ml的乙醇使水的含量在同一条件下共沸地减少，使内容物体积保持在200对300ml之间。用Karl Fischer法测出水的最终含量为1％。所得的浆状物粒化1小时，真空抽滤而得到产物，用30ml的乙醇洗4次，在65℃在真空炉中干燥该固体物过夜，得到67.5g(93％)的赖氨酸盐，熔点197℃。
1H NMR(250MHz.d6-DMSO)：9.25(bd，J＝3.4Hz，1H)，8.60(dd，J＝3.8，10Hz，1H)，
8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝11.5Hz，1H)，7.80(bs，3H)，7.60(dd，J＝4.9，1.0Hz，1H)，
7.22(bd，J＝3.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，3.34(bs，2H)，3.22(t，J＝6.0Hz，1H)，
2.75(t，J＝7.1Hz，2H)，1.34-1.67(m，6H)ppm.实施例4含有6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的无水赖氨酸盐的口服胶囊剂型
将下列组分混合，用875ml的水湿法制粒，最后干燥到用KarlFischer测定的含水量为5％。
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-
羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 600.00g
(561.52gA*)
微晶纤维素(Avicel pH101) 885.75g
水合玉米淀粉 236.25g
Povidone(pvc-30) 105.00g
(*A是指按游离酸的活性当量)
将上述干燥后的湿法制粒的粉末再与下述物质混合：
羟基乙酸淀粉钠(Explotab) 210.00g
硬脂酸镁 42.00g
月桂酰基磺酸钠 21.00g
用常规的装胶囊机制备含有100mgA的软胶囊，内容物为375mg的最终混合物。当这些胶囊给狗口服时，有极好的生物利用率，与口服的溶液制剂相比，血药量表明为89％的生物利用率。制备1 6-氯-5-氟-2-羟吲哚
向130ml的甲苯中，搅拌下加入24.0g(0.165mole)3-氯-4-氟苯胺和13.5ml(0.166mol)的吡啶溶液。将所得的溶液冷至约0℃，并加入13.2ml(0.166mole)的2-氯乙酰氯。反应混合物在温室搅拌5小时后，先用100ml 1N盐酸抽提两次，接着再用100ml饱和的氯化钠溶液抽提，所得的甲笨溶液用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到32.6g(88％)的N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺。
将26.63g的N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺样品与64g无水氯化铝充分混合，混合液于210～230℃加热8.5小时，搅拌下，将反应混合物倒在冰和1N盐酸的混合物上，搅拌持续30分钟，然后过滤收集固体物(22.0g)，将固体物溶解于1∶1的乙酸乙酯∶己烷溶液中，并用800g硅胶进行柱层析，洗脱色谱柱，接着，将各馏分蒸发，先得到11.7g的N-(2-氯乙酰基)-3-氯-4-氟苯胺，接着得到3.0g的6-氯-5-氟-2-羟吲哚，后者用甲笨重结晶，得到1.70g(7％)的标题化合物，熔点196-206℃。通过NMR谱分析指出产物中污染有少量4-氯-5-氟-2-羟吲哚。制备2 6-氯-5-氟-2-羟吲哚-1-羰酰胺
向6-氯-5-氟-2-羟吲哚(0.04mole)在80ml乙腈中的溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(6.65g，0.047mole)，混合物搅拌45分钟，然后加入100ml水，再将该水混合液搅拌1小时，滤出形成的沉淀物，用乙腈重结晶，得到0.92g的标题产物。用乙酸乙酯(300mole)由水相反应混合物中抽提滤液，接着在MgSO4上干燥抽提液，然后减压蒸发得到又一部分产物，用乙腈重结晶，另得到2.2g的产物，熔点229～231℃。制备3 6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺
将0.1mole的6-氯-5-氟羟吲哚-2-羟酰胺和26.9g(0.22mole)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌着浆液，冷却至冰浴温度，然后滴加16.1g(0.11mole)的2-噻吩甲酰氯在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌持续约30分钟，然后将反应混合物倒入1升水与75ml 3N HCL的混合物中，所得的混合物用冰浴冷却，然后过滤收集固体物，固体物用水洗，然后用1800ml的乙酸重结晶，得到26.6g的标题化合物，呈松散的黄色晶体熔点220～221℃。
Claims (10)
1、6-氯-5氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐。
2、权利要求1的赖氨酸盐，其特征在于，它是6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐。
3、一种诱导镇痛或抗炎应答并同时使遭受疼痛或炎症疾病的人体受试者的尿蛋白与肌酸酐的比例保持在正常水平的方法，而且人体受试者会因2-羟吲哚-1-羰酰胺类镇痛药和抗炎药引起的非进行性的可逆蛋白尿而受害，该方法包括给所述的人体受试者施用有效诱导镇痛或抗炎并无蛋白尿诱导剂量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐。
4、权利要求3的方法，其中所述赖氨酸盐是6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐。
5、一种诱导哺乳动物受试者镇痛应答的方法，它包括给所述哺乳动物受试者施用能诱导镇痛应答有效量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚羰酰胺的赖氨酸盐。
6、权利要求5的方法，其中所述的赖氨酸盐是6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐。
7、一种治疗哺乳动物受试者炎症疾病的方法，它包括给所述哺乳动物受试者施用治疗炎症疾病有效量的6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐。
8、权利要求7的方法，其中所述的赖氨酸盐是6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐。
9、一种含有6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐和药用可接受的载体的药物组合物。
10、权利要求9的药物组合物，其中所述赖氨酸盐是6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的L-赖氨酸盐。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/007,217 | 1993-01-22 | ||
| US08/007,217 US5298522A (en) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| US13827793A | 1993-10-18 | 1993-10-18 | |
| US08/138,277 | 1993-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1116822A true CN1116822A (zh) | 1996-02-14 |
Family
ID=26676677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94190974A Pending CN1116822A (zh) | 1993-01-22 | 1994-01-06 | 6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0680321B1 (zh) |
| JP (1) | JP2711939B2 (zh) |
| CN (1) | CN1116822A (zh) |
| AP (1) | AP468A (zh) |
| AT (1) | ATE171373T1 (zh) |
| AU (1) | AU671533B2 (zh) |
| BG (1) | BG61966B1 (zh) |
| BR (1) | BR9405661A (zh) |
| CA (1) | CA2153050C (zh) |
| CZ (1) | CZ182895A3 (zh) |
| DE (1) | DE69413518T2 (zh) |
| DK (1) | DK0680321T3 (zh) |
| DZ (1) | DZ1748A1 (zh) |
| ES (1) | ES2122236T3 (zh) |
| FI (1) | FI940309A (zh) |
| HU (1) | HUT69687A (zh) |
| IL (1) | IL108326A0 (zh) |
| LV (1) | LV10920B (zh) |
| MA (1) | MA23095A1 (zh) |
| NO (1) | NO952904D0 (zh) |
| NZ (1) | NZ261449A (zh) |
| OA (1) | OA10173A (zh) |
| PL (1) | PL309957A1 (zh) |
| SK (1) | SK91395A3 (zh) |
| UY (1) | UY23723A1 (zh) |
| WO (1) | WO1994016694A1 (zh) |
| YU (1) | YU48719B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
| EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
| DE10106852A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| DE4111306C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-06-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
-
1994
- 1994-01-06 DE DE69413518T patent/DE69413518T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-06 CZ CZ951828A patent/CZ182895A3/cs unknown
- 1994-01-06 NZ NZ261449A patent/NZ261449A/en unknown
- 1994-01-06 ES ES94906511T patent/ES2122236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-06 SK SK913-95A patent/SK91395A3/sk unknown
- 1994-01-06 PL PL94309957A patent/PL309957A1/xx unknown
- 1994-01-06 CA CA002153050A patent/CA2153050C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-06 AU AU60198/94A patent/AU671533B2/en not_active Ceased
- 1994-01-06 BR BR9405661A patent/BR9405661A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-06 WO PCT/US1994/000096 patent/WO1994016694A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-06 DK DK94906511T patent/DK0680321T3/da active
- 1994-01-06 CN CN94190974A patent/CN1116822A/zh active Pending
- 1994-01-06 EP EP94906511A patent/EP0680321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-06 JP JP6517040A patent/JP2711939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-06 AT AT94906511T patent/ATE171373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 AP APAP/P/1994/000609A patent/AP468A/en active
- 1994-01-13 IL IL10832694A patent/IL108326A0/xx unknown
- 1994-01-19 DZ DZ940002A patent/DZ1748A1/fr active
- 1994-01-20 UY UY23723A patent/UY23723A1/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-21 HU HU9400176A patent/HUT69687A/hu unknown
- 1994-01-21 YU YU2394A patent/YU48719B/sh unknown
- 1994-01-21 FI FI940309A patent/FI940309A/fi unknown
- 1994-01-21 MA MA23401A patent/MA23095A1/fr unknown
-
1995
- 1995-07-05 BG BG99767A patent/BG61966B1/bg unknown
- 1995-07-21 OA OA60690A patent/OA10173A/en unknown
- 1995-07-21 LV LVP-95-220A patent/LV10920B/en unknown
- 1995-07-21 NO NO952904A patent/NO952904D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10653662B2 (en) | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep | |
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| US5298522A (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio | |
| JP2022503890A (ja) | ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 | |
| CN1116822A (zh) | 6-氯-5-氟-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟吲哚-1-羰酰胺的赖氨酸盐 | |
| US4870090A (en) | Therapeutic agent for the treatment of disorders associated with cerebral ischemia | |
| CN111635433A (zh) | 一种新型烯醇类非甾体类化合物及其制备方法和用途 | |
| JPH11509520A (ja) | 鎮痛特性を有する新規のｎ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体及びそれを含む薬理組成物 | |
| US6348492B1 (en) | Oxetanone derivatives | |
| JPH0959155A (ja) | コレステリルエステル転送反応阻害剤 | |
| JP3083568B2 (ja) | 抗リウマチ剤 | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| JPH072867A (ja) | ビオチンアミド誘導体の製造方法及び、それらを含有する糖尿病及び糖尿病合併症の治療剤 | |
| CN114349665A (zh) | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 | |
| JPH0228113A (ja) | 高尿酸血症改善・治療剤 | |
| US20060052339A1 (en) | N-acyl modified polysaccharides and pharmaceutical compositions comprising same and dietary calcium | |
| SI9400099A (sl) | Lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-{2-tenoil)-2-oksindol-1-karboksiamida | |
| CN1083471A (zh) | 具有中枢抑制作用的取代肉桂酸及其盐类衍生物 | |
| JPH0341024A (ja) | 気管支喘息治療剤 | |
| KR20080026115A (ko) | 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 이상치료용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |