DK162090B - 3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser samt 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser samt 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK162090B
DK162090B DK121385A DK121385A DK162090B DK 162090 B DK162090 B DK 162090B DK 121385 A DK121385 A DK 121385A DK 121385 A DK121385 A DK 121385A DK 162090 B DK162090 B DK 162090B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
oxindole
chloro
thienyl
formula
Prior art date
Application number
DK121385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK121385D0 (da
DK162090C (da
DK121385A (da
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK121385D0 publication Critical patent/DK121385D0/da
Publication of DK121385A publication Critical patent/DK121385A/da
Publication of DK162090B publication Critical patent/DK162090B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162090C publication Critical patent/DK162090C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 162090 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser, som er inhibitorer for både cyclooxygenase (CO) og lipoxygenase (LO) enzymerne- Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 2-oxindol-l-carbox-5 amid-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som analge-tiske midler i pattedyr, især mennesker, og de er nyttige 10 til at lette eller eliminere smerte, såsom smerte hos patienter, der er ved at komme sig efter kirurgiske indgreb eller trauma.
Udover deres nyttige anvendelse ved akut indgivning for 15 at bekæmpe smerte, er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til kronisk indgivning til pattedyr, især mennesker, for at lette symptomerne af kroniske sygdomme, såsom den inflammation og smerte, der er forbundet med rheumatoid arthritis og osteoarthritis.
20
Fra US patentskrift nr. 3 634 453 kendes 2-oxindol-3-car-boxamid-forbindelser med den almene formel 25 --^ ^"NHR2 ' 30 hvori X' og Y' hver for sig er valgt blandt H, F, Cl, Br, (C^-Cg )alkyl, (C-^CgJalkoxy, CF^ og OCFg, R1, er H, CH2CF3, (C1~Cg)alkyl, (C^-C4)alkenyl og phenyl-(C-^Cg )al-35 kyl, og R2' er naphthyl, phenyl eller mono- eller disub-stitueret phenyl, hvor hver substituent er valgt blandt F, Cl, Br, (C^-C^)alkyl, (C1~C3)alkoxy, (C1-C3)thioalko- DK 162090 8 2 xy, CFg og OCFg. Fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendes tilsvarende forbindelser, som hovedsageligt adskiller sig fra de ovenstående ved, at de har en eventuelt alkylsub- 2 stitueret 2-thiazolylgruppe i stedet for R .
5
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de ovennævnte kendte forbindelser ved at have en usubstitueret carboxamidgruppe i 1-stillingen og en acylgruppe i 3-stillingen. Herved dannes i forbindelse 10 med N-atomet i 1-stillingen en disubstitueret urinstof-funktion, som er helt forskellig fra den sekundære eller tertiære amin-funktion, som findes på dette sted i de kendte forbindelser. Det kunne derfor ikke på forhånd forventes, at forbindelserne ifølge opfindelsen ville vi-15 se aktivitet af samme art som de ovennævnte kendte forbindelser, så meget mere som de tilsvarende i 3-stillingen usubstituerede 2-oxindol-l-carboxamider, der er mellemprodukter ifølge opfindelsen, er inaktive i denne henseende .
20
De hidtil ukendte 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbin-delser. ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel: 25 tor - 30 Y o=c-nh2 hvori X er hydrogen, fluor, chlor, brom, (^-^)alkyl, (C^-C^)-35 alkoxy, (C1~C4)alkylthio, trifluormethyl, nitro, phenyl,
(C2-C4)alkan°yl, benzoyl eller thenoyl, Y er hydrogen, fluor, chlor, (C^-C^alkyl eller (Cj-C^)alkoxy, eller X
3
DK 162090 B
og Y tilsammen udgør en 5,6-methylendioxygruppe, og er (C^-Cg )alkyl, trifluormethyl, (Cg-C^)cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, (substitueret phenyl)alkyl med 1-3 carbon-5 atomer i alkyldelen, phenoxyalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, (substitueret phenoxy)alkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, bicyclo[2.2.l]heptan-2-yl eller -(CH9) -Q-R°, hvor substituenterne på nævnte substitueret phenyl, (substitueret phenyl)alkyl og (substitueret phen-10 oxy)alkyl er fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)-alkoxy eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, Q er en divalent gruppe afledt af en forbindelse valgt blandt furan, thiophen, pyrrol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thia-15 diazol, tetrahydrofuran, pyridin eller pyrimidin, og R° er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) er ak-20 tive som analgetiske midler samt som midler til behandling af inflammatoriske sygdomstilstande, såsom arthriti-derne. Forbindelserne kan således anvendes ved en fremgangsmåde til fremkaldelse af et analgetisk respons i et pattedyr, især et menneske, og ved en fremgangsmåde til 25 behandling af en inflammatorisk sygdom i et pattedyr, især et menneske, og de kan sammensættes til farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
30 En første foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen består af de forbindelser med formlen (I), hvori Y er hydrogen, og X er valgt blandt 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor, 6-fluor, 5-trifluormethyl og 6-trifluor-methyl. Inden for denne første foretrukne gruppe fore-35 trækkes især de forbindelser, hvori R^ er benzyl, 2-fu-ryl, 2-thienyl, (2-furyl)methyl eller (2-thienyl)methyl.
4
DK 162090 B
En anden foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen består af de forbindelser med formlen (I), hvori X er valgt blandt 5-chlor og 5-fluor, og Y er valgt blandt 6-chlor og 6-fluor. Inden for denne anden foretrukne 5 gruppe foretrækkes især de forbindelser, hvori R1 er benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl)methyl eller (2-thie-nyl)methyl.
Særligt foretrukne enkelte forbindelser ifølge opfindel-10 sen er: 5- chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid (I: X er 5- chlor, Y er hydrogen, og R er 2-thienyl), 15 5-trifluormethyl-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol-l-car- boxamid (I: X er 5-trifluormethyl, Y er hydrogen, og R^ er 2-[2-thienyl]acetyl),
6- fluor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol-l-carboxamid (I: X
20 er 6-fluor, Y er hydrogen, og R er benzyl), 6-chlor-5-fluor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X er 5-fluor, Y er 6-chlor, og R1 er benzyl), 25 5,6-difluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid (I: X er 5-fluor, Y er 6-fluor, og R^ er 2-furyl), og 5,6-difluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid (I: X er 5-fluor, Y er 6-fluor, R1 er 2-thienyl).
30 35 5
DK 162090 B
Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte forbindelser med formlen: Y 0=C-NH2 10 hvori X og Y har den tidligere anførte betydning. Forbindelserne med formlen (II) er til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen (I).
15
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) er derivater af 2-oxindol, det bicycliske amid med formlen:
20 JL
Sf^N,-,3 l111'
7 H
25
Specielt har de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelser ifølge opfindelsen en carboxamid-substi- tuent, -C(=0)-NH9, i 1-stillingen og en acyl-substituent, 1 ^ 30 -C(=0)-R , i 3-stillingen på 2-oxindol-kernen, og benzo- ringen kan yderligere være substitueret med grupper betegnet X og Y. X og Y kan være visse monovalente substi-tuenter som defineret ovenfor, eller X og Y kan udgøre en 5,6-methylendioxy-gruppe.
Det vil yderligere være klart for fagmanden, at forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) er i stand 35 6
DK 162090 B
til at undergå enolisering, og at de derfor kan eksistere i en eller flere tautomere (enoliske) former. Alle sådanne tautomere (enoliske) former af forbindelserne med formlen (I) betragtes som værende inden for opfindelsens 5 rammer.
3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelserne med formlen (I) fremstilles ud fra de tilsvarende 2-oxindol-l-carbox-amid-forbindelser med formlen: 10 ,, Y 0®C*HSj) hvori X og Y er som defineret ovenfor. Dette gennemføres 20 ved at tilknytte substituenten -0(=0)-1¾1 til 3-stillingen i 2-oxindol-kernen.
Man tilknytter -C-(=0)-R1-substituenten ved at omsætte en forbindelse med formlen (II) med et aktiveret carboxyl-25 syrederivat med formlen R1-^ =0)0H. Reaktionen gennemføres ved behandling af en sådan forbindelse med formlen (II) i et inert opløsningsmiddel med et molært ækvivalent, eller et lille overskud af et aktiveret derivat af forbindelsen med formlen R -C(=0)0H i nærvær af fra 1 til 30 4 ækvivalenter af et basisk middel. Et inert opløsnings middel er et, som vil opløse mindst ét af reaktions-komponenterne, og som ikke på ugunstig måde vil reagere med en hvilken som helst af reaktanterne eller produktet.
I praksis anvendes imidlertid i almindelighed et polært, 35 aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon eller dimethyl-sulfoxid. Der anvendes konventionelle fremgangsmåder til 7
DK 162090 B
aktivering af syren med formlen R^-C(=0)0H. F.eks. kan der anvendes syrehalogenider, f.eks. syrechlorider, sym- 1 1 metriske syreanhydrider, R -C(=0)-0-C(=0)-R , blandede syreanhydrider med en hindret carboxylsyre med lav mole-1 3 3 5 kylvægt, R -C(=0)-0-C(=0)-R , hvori R er en voluminøs lavere alkylgruppe, såsom t-butyl, og blandede carboxyl- 1 4 4 kulsyre-anhydrider, R -C(=0)-0-C(=0)-0R , hvori R er en alkylgruppe med lav molekylvægt. Desuden kan der anvendes N-hydroxyimidestere (såsom N-hydroxysuccinimid- og N- 10 hydroxyphthalimid-estere), 4-nitrophenylestere, thiol- estere (såsom thiolphenylestere) og 2,4,5-trichlorphenyl- estere og lignende. Endvidere kan der, i de tilfælde, hvor R* er en heteroarylgruppe (f.eks. furyl), sommetider 1 4 anvendes simple alkylestere med formlen R -C(=0)-0R , 4 15 hvori R er en alkylgruppe med lav molekylvægt (f.eks. ethyl), som det aktiverede derivat af syren med formlen R^-C-(=0)-0H, når -C(=0)-R^-substituenten skal knyttes til 3-stillingen i 2-oxindol-forbindelsen med formlen (II).
20
En lang række basiske midler kan anvendes ved reaktionen mellem en forbindelse med formlen (II) og det aktiverede derivat af syren med formlen R^-C^OJOH. Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, såsom tri-25 methylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorpho- lin, N-methylpiperidin og 4-(N,N~dimethylamino)pyridin.
Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (II) og det i aktiverede derivat af syren med formlen R -C(=0)-0H gen-30 nemføres sædvanligvis i temperaturområdet fra -10 til 25 °C. Reaktionstider på fra 30 minutter til nogle få timer er almindelige. Ved reaktionens afslutning fortyndes reaktionsmediet sædvanligvis med vand og gøres surt, hvorpå produktet kan udvindes ved filtrering. Det kan renses ved 35 standardmetoder, såsom omkrystallisation.
8
DK 162090 B
2-oxindol-l-carboxamid-forbindelseme med formlen (II) kan fremstilles ved to fremgangsmåder. Ved den første fremgangsmåde cycliseres en 2-(2-ureidophenyl)eddikesyreforbindelse med formlen (IV) ved behandling med trifluor-5 eddikesyre og trifluoreddikesyreanhydrid, dvs.
X
CH-COOH
fX -►» P' NH-CO-NH2
Y
16 (IV) hvori X og Y er som definerer ovenfor. I almindelighed behandles en opløsning med formlen (IV) i trifluoreddike- 20 syre med 2-5 molære ækvivalenter, fortrinsvis ca. 3 molære ækvivalenter, trifluoreddikesyreanhydrid, og den resulterende opløsning opvarmes under tilbagesvaling i 0,5-3 timer, sædvanligvis i ca. 1 time. Fjernelse af opløsningsmidlerne giver derpå forbindelsen med formlen (II).
25 Forbindelsen med formlen (II) kan om ønsket renses ved standardteknik, såsom omkrystallisation. Alternativt kan den anvendes direkte til fremstilling af en forbindelse med formlen (I).
30 35 9
DK 162090 B
Forbindelserne med formlen (IV) kan fremstilles ved basisk hydrolyse af en forbindelse med formlen (V): £Xi. —-·" Y 0=C-NH-C0-R2 10 (V) 2 hvori X og Y er som defineret ovenfor, og R er en lavere alkylgruppe eller en lavere cycloalkylgruppe. Særligt 2 15 nyttige grupper R er isobutyl- og cyclohexylgrupperne.
Den basiske hydrolyse af en forbindelse med formlen (V), 2 hvori R er isobutyl eller cyclohexyl, gennemføres normalt ved, at man behandler en forbindelse med formlen (V) 20 med et stort overskud af fortyndet vandig kaliumhydroxidopløsning (f.eks. 0,5N til 3,ON, sædvanligvis 1,0N) ved omkring stuetemperatur eller en lille smule over stuetemperatur. Reaktionen forløber sædvanligvis forholdsvis hurtigt, og den er i almindelighed fuldført inden for 1 25 eller 2 timer. Reaktionsblandingen gøres derpå sur (HC1), og produktet isoleres ved filtrering eller ved opløsningsmiddelekstraktion under anvendelse af et organisk, flygtigt, med vand ublandbart opløsningsmiddel. Forbindelsen med formlen (IV) kan om ønsket renses, f.eks. ved 30 omkrystallisation, eller den kan cycliseres direkte til 2-oxindol-l-carboxamid-forbindelsen med formlen (II).
Forbindelserne med formlen (V) fremstilles ved omsætning af den passende 2-oxindol med formlen (VI) med et acyl- 2 35 isocyanat med formlen R -C(=0)-N=C=0: 10
DK 162090 B
• ιϊΥτ -► (v)
Y H
(VI) 10 2 hvor X, Y og R er som defineret ovenfor. Omdannelsen af (VI) til (V) kan gennemføres ved opvarmning af i det væ-15 sentlige ækvimolære mængder af de to reaktanter i toluen under tilbagesvaling i nogle få timer, f.eks. i 2 timer.
Ved dén anden fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxin-dol-l-carboxamid-forbindelserne med formlen (II) omsættes 20 en 2-oxindol-forbindelse med formlen (VI) med chlorsulfo-nylisocyanat til dannelse af mellemproduktet N-chlorsul-fonyl-2-oxindol-l-carboxamid med formlen (VII) efterfulgt af fjernelse af chlorsulfonylgruppen ved hydrolyse, dvs: 25 30 35
DK 162090 B
11
Y H
VI
T
ίΧλ.
Y 0=ONH-Sa2-Cl
VII
Ϊ?ΧΧ y 0=C-NH2
II
12
DK 162090 B
Det første trin i denne sekvens, reaktionen mellem den passende 2-oxindol-forbindelse med formlen (VI) og chlor-sulfonylisocyanat, gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmedium, dvs. et opløsningsmiddel, som ikke reagerer 5 med chlorsulfonylisocyanatet eller N-chlorsulfonyl-2-oxindol-l-carboxamid-produktet med formlen (VII). Dette opløsningsmiddel behøver ikke at medføre fuldstændig opløsning af reaktanterne. Repræsentative opløsningsmidler er dialkylethere, såsom diethylether, cycliske ethere, 10 såsom dioxan og tetrahydrofuran, aromatiske carbonhydri-der, såsom benzen, xylen og toluen, chlorerede carbonhy-drider, såsom methylenchlorid og chloroform, acetonitril og blandinger deraf.
15 Reaktionen gennemføres i almindelighed ved temperaturer i området fra omgivelsernes temperatur (ca. 20 °C) til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. I almindelighed foretrækkes temperaturer fra 25 °C til 110 °C. Om ønsket kan der anvendes temperaturer under 20 20 °C, f.eks. ned til -70 "C. Imidlertid undgås, hvis det lader sig gøre, temperaturer under 0 “C ud fra hensynet til udbyttet af det ønskede produkt og dermed økonomien.
2-oxindol-forbindelsen med formlen (VI) og chlorsulfonyl-25 isocyanat omsættes i almindelighed i molære forhold fra ækvimolære mængder til 30% overskud af chlorsulfonyliso-cyanat, dvs. 1:1 til 1:1,3. Større overskud af chlorsul-fonylisocyanat synes ikke at medføre nogen fordele, og af økonomiske grunde anvendes de derfor ikke.
30
De således fremstillede chlorsulfonylderivater med formlen (VII) kan om ønsket isoleres, eller de kan omdannes direkte i den samme reaktionsbeholder uden isolering til en forbindelse med formlen (II). Isoleringen af mellem-35 produkt-chlorsulfonylforbindelserne med formlen (VII) gennemføres ved procedurer, dér er velkendte for fagmanden, f.eks. ved filtrering eller ved afdampning af opløs- 13
DK 162090 B
ningsmidlet.
Hydrolysen af chlorsulfonylderivater med formlen (VII) gennemføres ved, at forbindelserne med formlen (VII) med 5 eller uden isolering deraf behandles med vand, vandig syre eller vandig base. Almindeligvis foretrækkes vand alene eller vandig syre som hydrolyseringsmidlet, selv i sådanne tilfælde, hvor hydrolysetrinnet involverer et to-fase-system. Hydrolysehastigheden er tilstrækkelig høj 10 til at overvinde eventuelle opløselighedsproblemer af reaktanterne. Ud fra hensynet til reaktioner i stor målestok er imidlertid anvendelsen af vand alene mere økonomisk end de øvrige hydrolysemetoder. Anvendelsen af en vandig organisk syre som hydrolyseringsmiddel kan somme-15 tider løse problemet med dannelsen af tofasede reaktionssystemer. Dette er ofte tilfældet, når man anvender vandig eddikesyre. Mængden af syre er ikke kritisk for hydrolysetrinnet. Den kan strække sig fra mindre end ækvi-molære mængder til mere end ækvimolære mængder. Koncen-20 trationen af den anvendte syre er heller ikke kritisk.
Når man anvender vandig syre til hydrolysetrinnet, bruger man i almindelighed fra ca. 0,1 mol syre pr. mol af forbindelserne med formlen (VII) til indtil 3 mol syre pr. mol forbindelse med formlen (VII). Syrekoncentrationer 25 fra ca. 1 molær til ca. 6 molær anvendes i almindelighed af hensyn til bekvem håndtering. Man griber ofte til anvendelsen af vandig syre, når mellemproduktet med formlen (VII) isoleres, og man ønsker en enkeltfaset hydrolyseblanding. Repræsentative syrer er saltsyre, svovlsyre, 30 salpetersyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, citronsyre og benzoesyre.
Ved en alternativ fremgangsmåde kan forbindelserne med formlen (I) også fremstilles ved omsætning af en forbin-35 delse med formlen (VIII) med chlorsulfonylisocyanat efterfulgt af hydrolyse: 14
DK 162090 B
£gC" Ητ“=·
Y H
VIII
10 hvori X, Y og R er som defineret ovenfor. Reaktionen 15 mellem forbindelsen med formlen (VIII) og chlorsulfonyl-isocyanat og det påfølgende hydrolysetrin gennemføres på samme måde som beskrevet tidligere for omdannelsen af 2-oxindol-forbindelsen med formlen (VI) til chlorsulfonyl-forbindelsen med formlen (VII), og dens efterfølgende hy-20 drolyse til dannelse af forbindelsen med formlen (II).
Forbindelserne med formlen (VIII) fremstilles ved til- knytning af -C(=0)-R -substituenten til 3-stillingen i den nødvendige 2-oxindol-forbindelse med formlen (VI).
25 Denne acyleringsreaktion gennemføres ved omsætning af en forbindelse med formlen (VI) med et derivat af en passende syre med formlen R^-C-(=0)0H i et lavere alkanol-op-løsningsmiddel (f.eks. ethanol) i nærvær af et alkalimetalsalt af lavere-alkanol-opløsningsmidlet (f.eks. natri-30 umethoxid), ifølge standardfremgangsmåder. Typiske derivater af syren med formlen R^-C(=0)0H, som kan anvendes, indbefatter syrechlorider, syreanhydrider med formlen R^- 0(=0)-0-0(=0)^, R1-C( =0)-0-0( =0)-R1 og R1-C( =0)-0( =0)- 4 14 OR , og simple alkylestere med formlen R -C(=0)-0R , 4 35 hvori R og R er som tidligere defineret. Sædvanligvis anvendes et lille overskud af derivatet med syren med formlen R -C(=0)-0H, og alkoxidsaltet er sædvanligvis til 15
DK 162090 B
stede i en mængde på 1-2 molære ækvivalenter beregnet på i derivatet af syren med formlen R -C(=0)0H. Reaktionen mellem derivatet af syren med formlen R^-C(=0)OH og forbindelsen med formlen (VI) påbegyndes sædvanligvis ved 0-5 25 °C; men det er så sædvanligt at opvarme reaktionsblan dingen til en temperatur i området fra 50 til 130 °C, fortrinsvis ca. 80 °C for at føre reaktionen til ende.
Under disse omstændigheder anvendes i almindelighed reaktionstider på fra nogle få timer, f.eks. 2 timer, op til 10 nogle få dage, f.eks. 2 dage. Reaktionsblandingen afkøles derpå, fortyndes med et overskud af vand og gøres sur. Reaktionsproduktet med formlen (VIII) kan derpå udvindes ved filtrering eller ved standardproceduren opløsningsmi ddelekstraktion.
15
Nogle af 2-oxindol-l-carboxamid-forbindelserne med formlen (II) kan bekvemt fremstilles ud fra andre forbindelser med formlen (II) ved omdannelse af en af X- eller Y-substituenterne til en derfra forskellig X- eller Y-sub-20 stituent.
2-oxindol-forbindelserne med formlen (VI) fremstilles ved velkendte metoder eller ved analogimetoder til velkendte metoder. Her skal henvises til: "Rodd's Chemistry of Car-25 bon Compounds", 2. udgave, S. Coffey, editor, bind IV, del A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, pp. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78/ 221 (1956); Beckett et al., Tetra-30 hedron, 24, 6093 (1968); US patentskrift nr. 3 882 236, 4 006 161 og 4 160 032; Walker, Journal of the American
Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 35 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); samt litteraturhenvisninger angivet i ovenståen- 16
DK 162090 B
de.
Forbindelserne med formlen (I) er sure, og de danner salte med baser. Alle sådanne basesalte er omfattet af den 5 foreliggende opfindelse, og de kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder. F.eks. kan de simpelt hen fremstilles ved, at man bringer de sure og de basiske enheder i kontakt med hinanden, sædvanligvis i et støkiometrisk forhold, i et vandigt, et ikke-vandigt eller et 10 delvist vandigt medium, således som det er mest egnet, eller ved omdannelse af et salt med et andet salt. Saltene udvindes ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet, således som det er bedst egnet, el-15 ler, når det drejer sig om vandige opløsninger, ved lyo-filisering. Typiske salte af forbindelserne med formlen (I), som kan fremstilles, er primære, sekundære og tertiære aminsalte, alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte. Særligt værdifulde er natrium-, kalium-, ammonium-, etha-20 nolamin-, diethanolamin- og triethanolaminsaltene.
Basiske midler, som egner sig til anvendelse ved saltdannelsen, tilhører såvel de organiske som de uorganiske typer, og de inkluderer ammoniak, organiske aminer, alka-25 limetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, alkalimetalhy- drogencarbonater, alkalimetalhydrider, alkalimetalalkoxi-der, jordalkalimetalhydroxider, jordalkalimetalcarbona-ter, jordalkalimetalhydrider og jordalkalimetalalkoxider. Repræsentative eksempler på sådanne baser er: ammoniak; 30 primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin og glucamin; sekundære aminer, såsom diethylamin, diethanolamin, N-methylglucamin, N-methylanilin, morpholin, pyrro-lidin og piperidin; tertiære aminer, såsom triethylamin, 35 triethanolamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin og N-methylmorpholin; hydroxider, såsom natriumhydroxid; alkoxider, såsom natriumethoxid og kaliumethoxid; hydri- 17
DK 162090 B
der, såsom calciumhydrid og natriumhydrid; samt carbona-ter, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat.
Opfindelsen omfatter også solvaterne, f.eks. hydraterne, 5 såsom hemihydraterne og monohydraterne, af de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelser med formlen (I).
Forbindelserne med formlen (I) har analgetisk aktivitet.
Denne aktivitet er blevet påvist hos mus ved at vise blo-10 kering af den mavestrækning, som fremkaldes ved indgiv-ning af 2-phenyl-l,4-benzoquinon (BBQ). Den anvendte metode var baseret på den, der er beskrevet af Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957), som tilpasset til højt gennemløb [se yderligere Milne og 15 Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 (1980)]. De mus, som anvendtes ved disse forsøg, var Carworth hanmus, albino CF-1 stamme med kropsvægt 18-20 g. Alle musene blev saltet natten over før lægemiddelindgivningen og afprøvningen.
20
Forbindelserne med formlen (I) blev opløst eller suspenderet i et bæremedium bestående af ethanol (5 %), "emul-phor 620" (en blanding af polyoxyethylenfedtsyreestere, 5 %) og saltopløsning (90 %). Dette bæremiddel tjente også 25 som kontrol. Doserne var på en logaritmisk skala (dvs.
....., 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32.....mg/kg), og blev beregnet ud fra vægten af saltet, når det kunne anvendes, og ikke ud fra syren. Indgivningsvejen var den perorale, idet koncentrationerne blev varieret, således at man op-30 nåede en konstant dosering på 10 ml/kg for musene. Den førnævnte metode ifølge Milne og Twomey blev anvendt til at bestemme effektivitet og styrke. Musene blev behandlet med forbindelserne peroralt, og 1 time senere modtog de PBQ, 2 mg/kg intraper i tonealt. De enkelte mus blev derpå 35 øjeblikkeligt anbragt i et opvarmet såkaldt "lucite"-kammer, og fra 5 minutter efter indgivningen af PBQ op-tegnede man antallet af mavesammentrækninger i de påføl- 18
DK 162090 B
gende 5 minutter. Graden analgetisk beskyttelse (% MPE) blev udregnet på basis af undertrykkelse af mavesammen-trækninger i forhold til tællinger fra kontroldyr gennemført samme dag. Mindst fire sådanne bestemmelser (N 5) 5 gav dosis-respons-data til bestemmelse af en MPE 50, den bedste bedømmelse af den dosis, som reducerer mavesammen-trækning til 50% af niveauet for kontroldyrene.
Forbindelserne med formlen (I) har også antiinflammato-10 risk aktivitet. Denne aktivitet er blevet påvist hos rotter ved en metode, som er baseret på standardprøvningen for carrageenin-induceret rottefodsødem [Winther et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)].
15 Ikke-anæstetiserede, voksne han-albinorotter med en legemsvægt på 150-190 g blev nummereret og vejet, hvorpå man anbragte et blækmærke på den højre laterale malleo-lus. Hver pote blev neddyppet i kviksølv nøjagtigt til blækmærket. Kviksølvet var indeholdt i en glascylinder, 20 som var forbundet med en tryktransducer af mærket Statham. Signalet fra transduceren blev gennem en reguleringsenhed ført til et mikrovoltameter. Man aflæste det rumfang kviksølv, som var blevet fortrængt af den neddyp-pede pote. Lægemidlerne blev indgivet ved sonde. En time 25 efter indgivningen af lægemidlet fremkaldte man ødemer ved injektion af 0,5 ml 1% carrageenin-opløsning i plan-tarvævet på de markerede poter. Umiddelbart derefter målte man rumfanget af den således indsprøjtede fod. Forøgelsen i fodens rumfang 3 timer efter injektionen af 30 carrageenin udgør det individuelle inflammatoriske respons. Den analgetiske aktivitet af forbindelserne med formlen (I) gør dem nyttige til akut indgivning til pattedyr til regulering af smerte, f.eks. smerter efter kirurgi og smerter ved trauma. Derudover er forbindelserne 35 med formlen (I) nyttige til kronisk indgivning til pattedyr til lettelse af symptomer på kroniske sygdomme, såsom inflammationer af rheumatoid arthritis og smerter forbun- 19
DK 162090 B
det med osteoarthritis og andre muskel-skeletsygdomme.
Når en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf skal anvendes enten som analgetisk 5 middel eller som antiinflammatorisk middel, kan den indgives til et pattedyr enten alene eller fortrinsvis i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler i et farmaceutisk præparat i overensstemmelse med farmaceutisk standard-praksis. En forbin-10 delse kan indgives peroralt eller parenteralt. Parenteral indgivning indbefatter intravenøs, intramusculær, intra-peritoneal, subcutan og lokal påføring.
i et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse 15 med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf vil vægtforholdet mellem bærestof og aktiv ingrediens normalt være i området fra 1:4 til 4:1, fortrinsvis 1:2 til 2:1. Det valgte forhold vil imidlertid i ethvert specifikt tilfælde afhænge af sådanne faktorer som oplø-20 seligheden af den aktive ingrediens, den påtænkte dosering og den præcise indgivningsvej. Til peroral anvendelse af en forbindelse med formlen (I) ifølge opfindelsen kan denne f.eks. indgives i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig opløsning eller suspension. Når 25 det drejer sig om tabletter til peroral anvendelse, indbefatter bærestoffer, som almindeligt anvendes, lactose, majsstivelse, og glittemidler, såsom magnesiumstearat, tilsættes hyppigt. Til peroral indgivning i kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse.
30 Når der til peroral anvendelse kræves vandige suspensioner, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Om ønsket, kan der tilsættes visse sødende og/eller smagsgivende midler. Til intramusculær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs brug frem-35 stilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive ingrediens, og opløsningernes pH-værdi bør reguleres og pufres på passende måde. Til intravenøs brug bør den to- 20
DK 162090 B
tale koncentration af opløste stoffer reguleres, så præparatet gøres isotonisk.
Når man anvender en forbindelse med formlen (I) eller et 5 salt deraf på en menneskelig patient, vil den daglige dosering blive fastlagt af den behandlende læge. Desuden vil doseringen variere afhængigt af den individuelle patients alder, vægt og respons, såvel som af omfanget af patientens symptomer og styrken af den bestemte forbin-10 delse, som indgives. Til akut indgivning til afhjælpning af smerter vil en effektiv dosis imidlertid i de fleste tilfælde være 0,01 til 0,5 g efter behov (f.eks. hver fjerde til hver sjette time). En effektiv dosis til kronisk indgivning vil i de fleste tilfælde være fra 0,01 15 til 1,0 g pr. dag, fortrinsvis 20-250 mg pr. dag, i en enkelt eller i opdelte doser. På den anden side kan det i nogle tilfælde være nødvendigt at anvende doseringer uden for disse grænser.
20 De efterfølgende eksempler og præparationer tjener til yderligere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL 1 25 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid
En opslæmning af 21,1 g (0,1 mol) 5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid og 26,9 g (0,22 mol) 4-(N,N-dimethylamino)py-ridin i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev afkølet til is-30 badtemperatur under omrøring, hvorpå man dråbevis til satte en opløsning af 16,1 g (0,11 mol) 2-thenoylchlorid i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omrøringen blev fortsat i ca. 30 minutter, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 75 ml 3N saltsyre. Den 35 derved fremkomne blanding blev afkølet i et isbad, hvorpå det faste stof blev opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev vasket med vand og derpå omkrystalliseret fra 21
DK 162090 B
1800 ml eddikesyre, hvilket gav 26,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse som fnuggede, gule krystaller, smeltepunkt 230 °C (dekomponering).
5 En prøve af den i overskriften nævnte forbindelse fra et tilsvarende eksperiment udviste følgende resultater ved grundstofanalyse:
Analyse for ci4HgclN2°3S: 10 Beregnet: C 52,42, H 2,83, N 8,74 % fundet: C 52,22, H 2,81, N 8,53 %.
EKSEMPEL 2 15 Reaktion af det passende 2-oxindol-l-carboxamid og det dertil svarende syrechlorid med formlen R1-C-0-Cl stort set i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1 førte til følgende forbindelser: 20 X ® h-r" 25 f o=onh2 30 35 22
DK 162090 B
• ·
+J tP
η β
S -H
M-( 5-1 C Φ (ti β
O
cMr-miHoooooHcNLnr'-oinr~-co β Λ mrocM(£)ror^-(Noor-i—irHc^^cNOT φ g — mcomtocoaimco^uicor'hosr' +i o\o φ φ "" ·ΰ Ό oHominmoooH,iHtocM['~mLn £ oootTto^i-io^ocncnr'-roor-' φ β 4-> K - φ Φ mmcMcommmmmcMCMCNmmcN φ fø d Μ β β Tti β Φ β vDocrivoocyicTi'nm'^r'^t'rotMr^c^ q ω fo o^cooot'-cri^r'-r-Hoo^r^aovo -η φ
—QJ — — — — — — — — — — — — — — — g l (_J
H inm-tfi-imr'-Lnior-Lnc'iOr-ic'jo Ό φ (ti inifiinnmininijiinininiitininin Φ +j β S h (ti 0) β - g
ftj Ot'-O^^r'CMr-IOint-IOOiHiHOOH Φ M
•P CMmHt'~mi'-CMcor"CMCMcr>ocMcn μ d -— 3 — — — — — — — — — — — — — — — [>Ίίΐί φο\° moomraoDoimtDmmcohhmr' ω φ g ^ Φ ω Φ ,¾ Η Η OOHCOmHincOCOmCOCOVDHCOCD -Η φ fo .μ £Λη<Λ«ιηιΗσΐ'ίΗίι«!ΐί)θ(οιη Ό τ3 φ HJ pj β cMmcNCMmmcMmmtNCNCNimcMCM Φ ·η &ι Λ CD (ti β β cOH(J('fn'fiiioinifl(oiiihU)«) β ο Φ rICOrl'itDnNinnNNfflHNCO μ-ι m tnmmcMmoomioootnmorMmo ·Ρ -Ρ ininminKiniininininmininmiii C) (ΰ ·η
ft S
(1) *· φ •P m tn ω β g Λί<Ν *. - -η φ ft β - mo Η β ο βΗ m cm Η φ ΐ4_|
Du—. η ν ο ν Η οο ο ret ,—ι ΦΟ Η Ο CM I ι Ό >ΰ Ό Ο 00 -Ρ -Η >, -Ρ0 m cm cm cm mmininincMH m >ΰ je
Η '— d d I I 1¾¾¾ - -- --1 I tH β 4J
Φ vfocoi-iiyioaHmot^inmmvDr' β ·η φ g m^HoHmm'^miHmHCMor' X g CO CMNNNNMMNNrlNNNNH g Φ -h
O H
•m I
H H 1—1 iH 1> "Θ- S
>Ί >1 >1 >1 φ ω - Λ Λ Λ X Η s •Ρ 4-1 -Ρ -Ρ Λ Ο) Φ Φ Φ Φ β (ΰ ses s φ β μ — — — — β Φ ΙΗ _i ι—i ι—ι ι—ι γ-ι β d 05 >1 >1 >1 >1 Φ -Ρ ^ β β β β ω·ΗΦ φ ι—I φ Γ-Ηφ Η Η Φ rH rH β Η ί>ι Ή !>ι -Η !>ι κ~)Ή >ι φϊφ
Η ί Η β ,β Η β ,β Η βΗ β β Η β d CO
>ι-Ρ>ιΦ-Ρ>ιΦ-μ>ιΦ>ιΦ-Ρ>ιΦ β = -Η β I β -Η I β ·Η I β -Η β -Η I β -Η -Η ιΗ β -μ Η β φ φ ΙΙ1ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ Ο > +1 cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcm ΐβ (ΰ ω +1 ί>1 mmmmm φ υι β HHrHrHtH ¢14¾¾¾¾ Η β uuuuofofofofofouuuuu η ο s
X I I I I I I 1 I I I I I I I I CPQO
LninincoioininincocomLninyoco H cm m 23
DK 162090 B
EKSEMPEL 3 5-chlor-3-acetyl-2-oxindol-l-carboxamid 5 En opslæmning af 842 mg (4,0 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid og 1,08 g (8,8 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)py-ridin i 15 ml N, N-dimethylformamid blev afkølet til isbadstemperatur under omrøring, hvorpå man dråbevis tilsatte en opløsning af 449 mg (4,4 mmol) eddikesyreanhy-10 drid i 5 ml N,N-dimethylformamid. Omrøringen blev fortsat i ca. 30 minutter, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 75 ml vand og 3 ml 3N saltsyre. Den derved fremkomne blanding blev afkølet i et isbad og det faste stof indvundet ved filtrering. Det faste stof blev 15 omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 600 g af fnuggede, svagt lyserøde krystaller, smeltepunkt 237,5 °C (dekomponering).
Grundstof analyse for C^H^Cl^Og: 20 Beregnet: C 52,29, H 3,59, N 11,09 % fundet: C 52,08, H 3,63, N 11,04 %.
EKSEMPEL 4 25 Reaktion mellem et passende 2-oxindol-l-carboxamid og et aktiveret derivat af den dertil svarende carboxylsyre med formlen R^-CO-OH, stort set i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1 eller eksempel 3, gav de følgende forbindelser: 30 X 0 A w 1 tor y o=c-nh2 , Smeltepunkt X_Y_FT___(QQ 1 24
DK 162090 B
H H 2-furyl 223d Η H 2-thienyl 210d Η H 2-(2-thienyl)methyl 233d 5 Η H cyclohexyl 213d Η H isopropyl 205-206 Η H cyclopropyl 207,5-208,5 Η H phenoxymethyl 187,5d Η H (4-chlorphenoxy)methyl 190d 10 Η H methyl 200-201,5 5-C1 H cyclohexyl 210d 5-F H phenoxymethyl 201-202d 5-F H isopropyl 230d 5-F H cyclohexyl 222d 15 5-C1 H isopropyl 229d 5- C1 H cyclopropyl 243,5d 6- F H bicyclo(2.2.1]heptan-2-yl 111,5-114 4-C1 H 2-thienyl 165-167d 4- C1 H 2-furyl 183-185d 20 5-CH3 6-F 2-furyl 210-215 6-F H methyl 226,5-229 5- OCH3 6-OCH3 methyl 226-230 5- OCH3 6-OCH3 2-thienyl 195-197 6- Cl H cyclohexyl 225-226 25 5-CF3 H isopropyl 203d 5-F H cyclopropyl 228,5d Η H 4-chlorphenyl 229d Η H 4-methylphenyl 214,5d Η H benzyl 226,5d 30 Η Η 1-(phenyl)ethyl 188,5-189,5 5-CF3 H cyclopropyl 265d 5-CF3 H cyclohexyl 185-186 5-CF3 H methyl 225d 5-CF3 H phenyl 225,5d 35 5-CF3 H 4-chlorphenyl 225d 5- CF3 H 4-methylphenyl 224d 6- CF3 H isopropyl 199-202 25
DK 162090 B
Smeltepunkt X_Y_R__^C)1 6-CF3 H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 192-198 6-SCH3 H (2-thienyl)methyl 214-215 4- SCH3 H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 200-202 5 6-F H isopropyl 188-191 e-SCH^ H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 218,5-220,5 5- CF2 H benzyl 217d 5-CF2 H 1-(phenyl)ethyl 208d 5-CF3 H phenoxymethyl 205,5-206,5d 10 5-CH3 6-CH3 2-furyl 220d 4- CH3 5-CH3 2-furyl 191d 5- CH3 6-CH3 2-thienyl 197d 4- CH3 5-CH3 2-thienyl 205d 5- CH3 6-CH3 (2-thienyl)methyl 23ld 15 5-C1 H phenyl 232,5d 5-Cl H 4-chlorphenyl 242d 5-C1 H 4-methylphenyl 231d 5- Cl H benzyl 244,5d 6- C1 H benzyl 229-230d 20 4-C1 H cyclohexyl 188-189 4-C1 H isopropyl 158-160 4- SCH3 H 2-furyl 203-206 6-Br H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 232-235 5- CH3 H (2-thienyl)methyl 243-244d 25 6-C1 H 4-chlorphenyl 220-222 5-CH3 H phenyl 215-216,5d 5-OCH3 H 4-chlorphenyl 238-240d 5-OCH3 H phenyl 209-210d 5-CH-, H cyclohexyl 219-220d 30 4-C1 H methyl 184d 5-OCH3 H isopropyl 194-195 5-OCH3 H cyclohexyl 221-222 5-CH3 H methyl 223-224d 5-Cl H cyclopentyl 214-215d 35 5-Cl H cyclobutyl 214-215d 5- CF3 H cyclopentyl 188-189 6- C1 H cyclobutyl 227d , Smeltepunkt X_Y__ET_(QQ1 26
DK 162090 B
6-C1 H cyclopentyl 224-225, 5d
5-C1 H 1-phenylethyl 206D
5-C1 H phenoxymethyl 218d 5 5-F H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 216d 5- CF3 H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 212d 6- Br H 2-furyl 234-237 6-C1 Η 1-(phenyl)ethyl 222-223d 5-N02 H 2-thienyl 220,5-225 10 5-N02 H benzyl 232-236 5-OCH3 H 1-(phenyl)ethyl 204-205,5 5- OCH3 H 2-thienyl 188-189d 6- C1 H phenyl 236-237d 5-CH3 H 4-chlorphenyl 247-248d 15 Η H 2-pyrrolyl 214-215d 5-C1 H 2-pyrrolyl 217-218d 5-F H 3-thienyl 236,5d 5-C1 H 3-thienyl 238d 5- F H 3-furyl 229,5d 20 5-C1 H 3-furyl 231,5d 6- C1 H 3-furyl 223,5d 5-CF3 H 3-furyl 214d 5-F H (3-thienyl)methyl 239,5d 5-C1 H (3-thienyl)methyl 237d 25 6-C1 H (3-thienyl)methyl 220,5d 5-CF3 H (3-thienyl)methyl 210,5d 5-C1 6-C1 2-thienyl 227d 5- C1 6-C1 (2-thienyl)methyl 243d 6- CgH3 H 2-thienyl 212d 30 6-CgHg H (2-thienyl)methyl 215d Η H 2,4-dichlorphenyl 221d 5-C1 H trifluormethyl 224-225d 5-CH3 H 2-furyl 214-215d 5-CH3 H benzyl 249-250d 35 5-CH3 H 2-thienyl 221-222d 5-OCH3 H (2-thienyl)methyl 239-242d 5-C1 H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl 219-221d , Smeltepunkt X_Y_R__(°C)1 27
DK 162090 B
5-CF3 H trifluormethyl 217-219d 5-OCH3 H benzyl 240-241d 5- OCH3 H methyl 233-234d 5 5-CF3 H 3-thienyl 225d 6- C1 H (3-thienyl)methyl 220,5d Η H 5-pyrimidinyl 238-240d 5- C1 H bicyclo[2.2.l]hept-2-en- 5-yl 211,5d Η H bicyclo[2.2.1]hept-2-en- iU 5-yl 210,5d 6- C1 H bicyclo[2.2.1]hept-2-en- 5-yl 219d 5-C1 H 1-phenylethyl 192-1932 5-CF3 H 1-phenylethyl 169,5-170,52 15 5-C1 H 1-phenylethyl 193-1944 5-CF3 H 1-phenylethyl 172-1732 5- CF3 H 3-trifluormethylbenzyl 153-155d 6- C1 H 3-trifluormethylbenzyl 200-202d Η H 2-chlorbenzyl 236d 20 5-C1 H 2-chlorbenzyl 237,5 5-D H 2-chlorbenzyl 231d 5-CF3 H 2-chlorbenzyl 198,5-199,5 5- F H 3-trifluormethylbenzyl 214-215d 6- C1 H 3-thienyl 210-212d 25 6-C1 H 2-chlorbenzyl 231d 5- Cl H 4-chlorbenzyl 242-243d 6- C1 H 4-chlorbenzyl 195-198d 5-F H 4-chlorbenzyl 232-234d 5-Cl H 3-chlorbenzyl 222-225d 30 5-F H 3-chlorbenzyl 219-220d Η H 3-trifluormethylbenzyl 235-236d 5-CgH^CO H benzyl 231d 5-CgH^CO H (2-thienyl)methyl 236-238 5-C6H5CO H 2-thienyl 185-187 35 5-CH3CO H benzyl 239-241 5- C^H3SCO^ H (2-thienyl)methyl 230-232 6- F H 5-methyl-3-isoxazolyl 224-226 , Smeltepunkt X_Y_R~___(°C)1 28
DK 162090 B
5-Cl H 5-methyl-3-isoxazolyl 252-254 5-CH3CO H (2-thienyl)methyl 226-226 5-C4H3SCC^H benzyl 243-245 5 5-F H 5-methyl-3-isoxazolyl 225-226 5-F 6-C1 (2-thienyl)methyl 228-230 5-F 6-C1 2-furyl 250-251 5-F 6-C1 2-thienyl 220-221 5-Cl H l,2,3-thiadiazol-4-yl 234-238 10 6-F H 1,2,3-thiadiazol-4-yl 225-227 5- F 6-C1 benzyl 243-245 6- CF3 H 1-phenylethyl 228-231^ 6-F H 1-phenylethyl 192-1948 5- Cl H 1-phenoxyethyl 220-222 15 6-F H 1-phenoxyethyl 200-202 6- F H 2-phenylethyl 149-150,5 5-Cl H 2-phenylethyl 199-201 5-F 6-F 2-furyl 240,241,5 5-F 6-F benzyl 234-237 20 5-F 6-F (2-thienyl)methyl 236-238 5-N02 H 2-furyl 157-160 5-NC>2 H (2-thienyl) methyl 209-212 5-Cl H 3-trifluormethylbenzyl 218-219 5- NC>2 H 1-phenylethyl 208,5-211 25 5-Cl H (2-furyl)methyl 233-236 6- F H (2-furyl)methyl 212-214 6-F H l,2,5-thiadiazol-3-yl 237,5-241 5- Cl H l,2,5-thiadiazol-3-yl 240,5-243 6- CF3 H 1-phenylethyl 235-237^ 30 6-F H 1-phenylethyl 194-196^-8 6-F H 1-phenylethyl 166-170^ 6-CF3 H 1-phenylethyl 205-207"^ 6-CF3 H (2-thienyl)methyl 217-218 5-F 6-Cl 2-tetrahydrofuryl 213,5-215 35 5-NC>2 H 2-tetrahydrofuryl 216-219 5-Cl H 4-isothiazolyl 255 29
DK 162090 B
, Smeltepunkt x_y_ir_(Qc)1 5-C1 H 2-thiazolyl 227 5-Cl H l-methyl-5-pyrazolyl 254 ^Bogstavet "d" i denne søjle indikerer, at forbindelsen 5 smeltede med dekomponering.
2[a]23 = - 300,3° 3 [a]23 = - 174,3° 4[a]23 = + 303,8° 5[a]23 = + 169,7° 10 85-(2-thenoyl) 7[a]23 = + 154,9° 8[a]23 = + 184,9° 9[a]23 = - 170,9° 10[a]23 = - 198,3° 15 11udgangsforbindelsen 2-phenylpropionylchlorid var racemisk.
20 EKSEMPEL 5
DK 162090 B
30 ,
Omsætning af 2-thenoylchlorid og 2-furoylchlorid med 5,6-methylendioxy-2-oxindol-l-carboxamid under anvendelse af 5 fremgangsmåden i eksempel 1 gav henholdsvis: 5,6-methylendioxy-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 215-217 °C (dekomponering) og 10 5,6-methylendioxy-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 234-235 °C (dekomponering).
EKSEMPEL 6 15 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid
Til en omrørt opslæmning af ' 429,9 g (2,04 mol) 5-chlor-2-oxindbl-l-carboxamid i'4 liter N,N-dimethylformamid blev tilsat 547,9 g (4,48 mol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 20 hvorpå blandingen blev afkølet til 8 °C. Til denne blanding satte man under omrøring en opløsning af 328 g (2,23 mol) thenoylchlorid i 800 ml Ν,Ν-dimethylformamid i løbet af en periode på 30 minutter, idet temperaturen blev holdt mellem 8 og 15 °C. Omrøringen blev fortsat i 30 mi-25 nutter, hvorpå reaktionsblandingen under omrøring blev hældt ud i en blanding af 510 ml koncentreret saltsyre og 12 liter vand. Omrøringen blev fortsat i 2 timer, hvorpå det faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med vand efterfulgt af methanol. Det faste stof blev tørret, 30 hvilket gav 675,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
En portion på 673,5 (2,1 mol) af ovennævnte forbindelse blev sat til 13 liter methanol, og blandingen blev opvar-35 met til tilbagesvaling. Til denne tilbagesvalende blanding satte man 136 g (2,2 mol) ethanolamin. Den derved fremkomne opløsning blev afkølet til 50 °C, man tilsatte 31
DK 162090 B
65 g blegekul, og opløsningen blev derpå genopvarmet til tilbagesvaling og holdt ved denne i 1 time. Den varme opløsning blev filtreret igennem "Supercel" (et diatomé-jordpræparat), og filtratet blev afkølet til 40 °C. Man 5 satte langsomt i løbet af 30 minutter til filtratet 392 ml koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet til 20-23 °C, omrørt i 30 minutter, hvorpå det faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med methanol. Det faste stof blev tørret, hvilket gav 589 g af den i overskriften 10 nævnte forbindelse, smeltepunkt 229-231,5 eC (dekompone- ring).
EKSEMPEL 7 15 Ethanolaminsaltet af 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l- carboxamid
En opslæmning af 321 mg (1,0 mmol) 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid i 25-30 ml diisopropylalkohol blev 20 opvarmet til kogepunktet, og derpå tilsattes en opløsning af 67 mg ethanolamin i 1 ml diisopropylalkohol. Dette fremkaldte i løbet af 2 til 3 minutter en gul opløsning. Opløsningen indkogtes til 12-13 ml og fik derpå lov til at afkøle. Det derved fremkomne faste materiale blev ud-25 vundet ved filtrering, hvilket gav 255 mg af titelsaltet i form af gule krystaller, smeltepunkt 165,5-167 °C (lettere dekomponering).
Grundstofanalyse for C^gH^gClN^O^S: 30 Beregnet: C 50,32, H 4,22, N 11,00 % fundet: C 50,52, H 4,44, N 10,88 %.
35 32
DK 162090 B
EKSEMPEL 8
Natriumsaltet af 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-car-boxamid 5
Afsnit A
Til en omrørt opslæmning af 20 g (62,4 mmol) 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid i 400 ml methanol sat-10 tes dråbevis ved stuetemperatur 4,14 ml (68,6 mmol) etha-nolamin. Til den således opnåede klare opløsning blev sat en opløsning af 6,74 g (124,7 mmol) natriummethoxid i methanol. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til ca. 90 °C, hvorpå den fik lov til at afkøle og blev om-15 rørt natten over. Det faste stof, som havde dannet sig, blev udvundet ved filtrering og tørret ved stuetemperatur under et højt vakuum natten over til dannelse af 18,12 g råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra methanol 2-propanol, hvilket gav 1,73 g af en første porti-20 on og 10,36 g af en anden portion af monohydratet af natriumsaltet af 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carbox-amid. Begge portioner smeltede ved 236-238 "C.
Grundstofanalyse; 25
Beregnet for Fundet for den Fundet for den Ci^HgClN^OgSNa,H^O første portion anden portion C 46,48 46,99 46,71 30 H 3,06 2,68 2,70 N 7,74 7,98 7,79
Den resterende del af den første portion blev tørret igen. Dette gav det vandfrie natriumsalt af 5-chlor-3-(2-35 thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 237-238 °C.
33
DK 162090 B
Grundstofanalyse:
Beregnet for Fundet for den C^HgClN^O^SNa gentørrede første portion 5 C 48,92 48,23 H 2,64 2,81 N 8,15 7,89
10 Afsnit B
Til en omrørt opslæmning af 20 g (62,4 mmol) 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid i 400 ml methanol sattes dråbevis ved stuetemperatur 4,14 ml (68,6 mmol) etha-15 nolamin. Til den således opnåede klare opløsning blev sat 6,4 g natriummethoxid i pulverform, og blandingen blev omrørt natten over. Det faste stof, der havde dannet sig, blev opsamlet ved filtrering og tørret under et højt vakuum natten over. Dette gav hemihydratet af 5-chlor-3-( 2-20 thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 238-239 °C.
Grundstofanalyse for c1^HgClN203SNa,0,51^0
Beregnet: C 47,67, H 2,85, N 7,94 25 fundet: C 47,72, H 2,73, N 7,70.
EKSEMPEL 9
Kaliumsaltet af 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carbox-30 amid
Man gentog fremgangsmåden i eksempel 8, afsnit B, med undtagelse af, at natriummethoxid i pulverform blev erstattet af en opløsning af 7,00 g kaliumhydroxid i metha-35 nol. Dette gav monohydratet af kaliumsaltet af 5-chlor-3- (2-thenoyl)-2~oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 214-216 °C.
Grundstof analyse for C-^HgCl^Og SK, 1^0:
Beregnet: C 44,30, H 2,93, N 7,41 fundet: C 44,29, H 2,67, N 7, 22.
34
DK 162090 B
5 EKSEMPEL 10
Ammoniumsaltet af 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-car-boxamid 10 Det i overskriften nævnte salt blev fremstillet stort set i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 8, afsnit B, idet man anvendte en opløsning af ammoniak i methanol i stedet for natriummethoxid i pulverform. Dette gav det vandfrie salt angivet i overskriften, smeltepunkt 15 203-204 °C.
Grundstof analyse for C^HgCl^SOg, NH^:
Beregnet: C 49,64, H 3,86, N 12,41 fundet: C 49,75, H 3,53, N 12,20.
20 EKSEMPEL 11 2-oxindol-1-carboxamid 25 Til en opløsning af 194 mg (1,0 mmol) 2-(2-ureidophenyl)- eddikesyre i 4 ml trifluoreddikesyre 630 mg (3,0 mmol) sattes trifluoreddikesyreanhydrid, og blandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i ca. 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, og opløsningsmidlet blev 30 fjernet ved inddampning under vakuum. Inddampningsresten blev tritureret under 5-8 ml mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning, og det materiale, der forblev ude af opløsning, blev opsamlet ved filtrering. Det derved opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 35 61 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse nåle, smeltepunkt 179-180 °C (lettere dekompo-nering).
Grundstof analyse for CgH^g^C^:
Beregnet: C 61,36, H 4,58, N 15,91 % fundet: C 61,40, H 4,80, N 15,77 %.
35
DK 162090 B
5 EKSEMPEL 12 5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid
Cyclisering af 4,78 g (0,021 mol) 2-(5-chlor-2-ureidophe-10 nyl)-eddikesyre med 8,0 g (0,063 mol) trifluoreddikesyre-anhydrid i 75 ml trifluoreddikesyre i overensstemmelse med metoden i ovenstående eksempel 11 efterfulgt af omkrystallisation af det rå reaktionsprodukt i acetonitril gav 80 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smel-15 tepunkt 211 °C (dekomponering).
Grundstof analyse for CgH^Cl^C^:
Beregnet: C 51,32, H 3,35, N 13,30 % fundet: C 51,37, H 3,37, N 13,53 %.
20 EKSEMPEL 13 2-oxindol-l-carboxamid 25 Man satte 1,20 g (8,4 mmol) chlorsulfonylisocyanat til en blanding af 0,94 g (7,1 mmol) 2-oxindol i 30 ml ether, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Etheren blev fjernet under vakuum, og inddamp-ningsresten blev behandlet med vand (10 ml) og med IN HC1 30 (10 ml). Derpå tilsatte man 125 ml ethylacetat, og blan
dingen blev omrørt i 1 time. Ethylacetatfasen blev frasepareret, vasket med IN HC1 (1 x 50 ml), med saltvand (2 x 100 ml) og tørret (MgSO^). Koncentrering gav 0,97 g (77%) råprodukt. Omkrystallisation fra ethanol gav 0,18 g 35 af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 177-179 °C
2-oxindol-l-carboxamid 36
DK 162090 B
EKSEMPEL 14 5 Man satte 7,47 g (52,8 mmol) chlorsulfonylisocyanat til en omrørt blanding af 5,86 g (44,0 mmol) 2-oxindol og 160 ml tørt toluen. Der fandt øjeblikkelig en udvikling af hydrogenchlorid sted. Blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 15 minutter, hvorpå den blev afkølet til 10 stuetemperatur. Til den afkølede opløsning satte man 50 ml vand (der udvikledes i begyndelsen noget HC1), hvorpå blandingen blev omrørt i 1,5 timer. Det faste stof, der var dannet, blev opsamlet ved filtrering og tørret (4,10 g). Filtratet blev ekstraheret med ethylacetat (100 ml), 15 og den derved fremkomne ekstrakt blev vasket med saltvand (2 x 100 ml) og tørret (MgSO^). Inddampning af ekstrakten under reduceret tryk førte til 4,16 g af et fast stof.
Det samlede faste stof blev omkrystalliseret ved opløsning i 200 ml acetonitril efterfulgt af koncentrering af 20 opløsningen under reduceret tryk til ca. 75 ml. Den lille mængde amorft materiale, som skilte ud, blev frafiltreret, og filtratet blev bleget og koncentreret under reduceret tryk til ca. 50 ml rumfang, hvorpå det blev podet.
Dette gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af 25 mørkerøde krystaller, som blev frafiltreret og tørret (3,0 g, 38 %).
EKSEMPEL 15 30 6-fluor-5-methyl-2-oxindol-l-carboxamid
Idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 14, fremstillede man den i overskriften nævnte forbindelse ud fra 1,0 g (6,0 mmol) 6-fluor-5-methyl-2-oxindol og 1,03 g (7,3 35 mmol) chlorsulfonylisocyanat i 30 ml toluen. Til hydroly setrinnet anvendte man 5 ml vand. Udbytte = 0,58 g, 46 %, smeltepunkt 200-203 °C.
Grundstofanalyse for C10H9N2°2F:
Beregnet: C 57,69, H 4,36, N 13,46 % fundet: C 57,02, H 4,41, N 12,85 %.
37
DK 162090 B
5 En prøve af chlorsulfonyl-mellemproduktet blev fjernet forud for hydrolysen og underkastet en massespektralanalyse til nøjagtig bestemmelse af massen: C10H8N2°4SC1: 307'9848.
10 EKSEMPEL 16 2-oxindol-l-carbOKamid 15 Man satte 15,6 g (0,11 mol) chlorsulfonylisocyanat til en opslæmning af 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol i 150 ml toluen, og reaktionsblandingen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter. (Der dannedes en klar opløsning inden for ca. 3 minutter, hvilket blev umiddelbart efterfulgt af 20 dannelsen af et bundfald). Reaktionsblandingen blev afkølet i et isbad i 30 minutter, hvorpå det faste stof blev frafiltreret og tørret. Det således dannede sulfo-nyl-mellemprodukt blev sat til en blanding i forholdet 2:1 af eddikesyre og vand (240 ml), og den derved 25 fremkomne opslæmning blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter. Den blev afkølet i et isbad, og det snavsethvide faste stof, der dannedes, blev frafiltreret og lufttørret. Opkoncentrering af moderluden til en grødet masse og filtrering deraf gav yderligere 1,2 g produkt.
30 De samlede faste stoffer blev omkrystalliseret i ca. 250 ml ethanol; udbytte = 11,48 g (65%).
EKSEMPEL 17 35 Substitueret-2-oxindol-l-carboxamider 38
DK 162090 B
Man fremstillede de i det følgende viste forbindelser ved reaktion mellem den passende 2-oxindol og chlorsulfinyl-isocyanat efterfulgt af hydrolyse, idet man anvendte den 1 eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde.
5 Y 0«C-NH2
Elementæranalyse 15 Beregnet_Fundet_
X Y Smp. (°C) C Η N_C Η N
5-CH3 H 215-216d 5- OCH3 H 191-192 4- Cl Η 201-2021 51,32 3,35 13,30 51,04 3,26 13,24 20 5-C1 H 211d 51,32 3,35 13,30 51,14 3,48 13,21 6- Cl H 221-222d 51,32 3,35 13,30 51,07 3,30 13,31 5- F Η 1982 55,67 3,64 14,43 56,25 3,79 14,53 5-CF3 H 214,52 49,19 2,89 11,48 48,90 3,05 11,50 4- CH3 5-CH3 222d 64,69 5,92 13,72 64,57 5,94 13,64 25 5"CH3 6_CH3 214'53 64,69 5,92 13,72 64,52 6,67 13,68 5- C1 6-Cl 245d 44,11 2,47 11,43 43,98 2,55 11,58 30 ^Omkrystalliseret fra ethanol 2
Omkrystalliseret fra acetonitril
Omkrystalliseret fra eddikesyre 35 3 5,6-methylendioxy-2-oxindol-l-carboxamid 39
DK 162090 B
EKSEMPEL 18 5 Man fremstillede 5,6-methylendioxy-2-oxindol-l-carboxamid ved omsætning mellem 5,6-methylendioxy-2-oxindol og chlorsulfonylisocyanat efterfulgt af hydrolyse, idet man anvendte fremgangsmåden i eksempel 16. Produktet smeltede ved 237-238 °C (dekomponering) efter omkrystallisation 10 fra eddikesyre.
EKSEMPEL 19 6-methylthio-2-oxindol-l-carboxamid 15
Man satte 5,66 g (0,04 mol) chlorsulfonylisocyanat til en opslæmning af 6,0 g (0,033 mol) 6-methylthio-2-oxindol i 60 ml acetonitril ved 5-10 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time. Derpå tilsatte man 100 ml vand, og omrø-20 ringen blev fortsat i 10 minutter. Den vandige opløsning blev ekstraheret med 600 ml ethylacetat, som derpå blev vasket successivt med vand og med saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet under reduceret tryk til dannelse af et gråt, fast stof, som blev omkrystalliseret fra aceto-25 nitril. Udbytte = 3,0 g. Man opnåede yderligere 0,71 g af reaktionsproduktet fra moderluden. Totalt udbytte = 3,71 g (50,6 %); smeltepunkt 176-179 °C.
EKSEMPEL 20 30 5,6-dimethoxy-2-oxindol-l-carboxamid
Man fremstillede, idet man fulgte fremgangsmåden i eksempel 19, den i overskriften nævnte forbindelse ud fra 8,0 35 g (0,042 mol) 5,6-dimethoxy-2-oxindol, 7,0 g (0,05 mol) chlorsulfonylisocyanat og 75 ml acetonitril. Det ved ind-dampning af ethylacetatekstrakten opnåede rå produkt blev 40
DK 162090 B
omkrystalliseret fra acetonitril/eddikesyre (1:1). Udbytte = 6,02 g (60%); smeltepunkt 206,5-209 °C.
EKSEMPEL 21.
5 6-trifluormethyl-2-oxindol-l-carboxamid
Man satte 6,65 g (0,047 mol) chlorsulfonylisocyanat til en opslæmning af 8,0 g (0,04 mol) 6-trifluormethyl-2-10 oxindol i 80 ml acetonitril, og blandingen blev omrørt i 45 minutter. Derpå tilsatte man 100 ml vand, og den vandige blanding blev omrørt i 1 time. Det bundfald, der dannedes, blev frafiltreret og omkrystalliseret fra acetonitril, hvilket gav 0,92 g af den i overskriften nævnte 15 forbindelse. Ekstraktion af filtratet fra den vandige reaktionsblanding med ethylacetat (300 ml) efterfulgt af tørring af ekstrakten over MgSO^ og derpå følgende ind-dampning deraf under reduceret tryk gav yderligere produkt. Omkrystallisation fra acetonitril gav 2,2 g yderli-20 gere produkt. Mere produkt (1,85 g) blev udvundet ved forening af moderluden fra acetonitril-omkrystallisatio-nerne og koncentrering af disse under reduceret tryk.
Samlet udbytte = 4,97 g (51%); smeltepunkt 207,5-210 °C.
25 EKSEMPEL 22
En gentagelse af fremgangsmåden i eksempel 21, men under anvendelse af passende substituerede 2-oxindol-forbindel-ser gav følgende forbindelser: 30 £Ck 35 Y 0=C-NH2 41
DK 162090 B
_X_Y_Smeltepunkt (0 C) 4- SCH3 H 181-184 6-F H 191,5-194 5 6-Br H 205-208 5- N02 H 201-205 5-F 6-C1 229-2311 5-F 6-F 198-201 10 1 Reaktionen blev gennemført i toluen som opløsnings middel. Såvel udgangsmaterialet som produktet var forurenet med noget af den tilsvarende 4-chlor-5-fluor-isomer.
15 EKSEMPEL 23 6-phenyl-2-oxindol-l-carboxamld
Til 4,5 g (21,5 mmol) 6-phenyl-2-oxindol i en blanding af 20 100 ml toluen og 25 ml tetrahydrofuran sattes under omrø ring ved 5 °C 2,2 ml (25,8 mmol) chlorsulfonylisocyanat. Omrøringen blev fortsat i 1 time ved 0-5 °C, hvorpå man tilsatte 100 ml vand. Det faste stof blev udvundet ved filtrering og sat til en blanding af 40 ml iseddikesyre 25 og 80 ml vand. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet ved 100 °C i 1 time, afkølet og filtreret.
Inddampningsresten blev tørret, hvilket gav 3,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 188-189 30 °C.
EKSEMPEL 24 5-benzoyl-2-oxindol-l-carboxamid
En blanding af 10,1 g (42 mmol) 5-benzoyl-2-oxindol, 4,4 ml (51 mmol) chlorsulfonylisocyanat og 300 ml tetrahydro- 35 42
DK 162090 B
furan blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under vakuum. Inddampningsresten blev sat til 150 ml iseddikesyre og 300 ml vand, og den derved fremkomne blanding blev op-5 varmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandin gen blev afkølet, og supernatantvæsken blev fjernet ved dekantering. Den resterende, gummiagtige inddampningsrest blev tritureret under acetonitril til dannelse af et fast stof, som blev udvundet ved filtrering og derpå omkry-10 stalliseret fra en blanding af n-propanol og acetonitril i forholdet 1:1. Dette gav 4,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast stof, smeltepunkt 210-211 °C.
15 EKSEMPEL 25
Reaktion mellem 5-acetyl-2-oxindol og 5-(2-thenoyl)-2-oxindol og chlorsulfonylisocyanat efterfulgt af hydrolyse med vandig eddikesyre stort set i overensstemmelse med 20 proceduren i eksempel 24 gav henholdsvis: 5-acetyl-2-oxindol-l-carboxamid, 34% udbytte, smeltepunkt 225 °C (dekomponering) (fra CH^CN) og 25 5-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid, 51% udbytte, smel tepunkt 200 °C (dekomponering) (fra CH^OH/CHgCN).
EKSEMPEL 26 30 3-(2-furoyl)-6-fluor-2-oxindol-l-carboxamid
Man fremstillede, idet man stort set fulgte fremgangsmåden i eksempel 19, den i overskriften nævnte forbindelse med et udbytte på 17% ud fra 0,30 g (1,2 mmol) 3-(2-furo-35 yl)-6-fluor-2-oxindol, 0,20 g (1,4 mmol) chlorsulfonyl isocyanat, 15 ml acetonitril og 10 ml vand. Udbytte = 60 mg, smeltepunkt 231-235 °C.
3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid EKSEMPEL 27 43
DK 162090 B
5 0,52 g (5,9 mmol) chlorsulfonylisocyanat blev under omrø ring sat til en opslæmning af 1,5 g (5,4 mmol) 3-(2-the-noyl)-5-chlor-2-oxindol i 15 ml tørt acetonitril, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Man udtog en lille prøve, filtrerede og afdampede 10 under vakuum til dannelse af en lille prøve af N-chlor-sulfonyl-3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid, smeltepunkt 166-169 °C. Til den tilbageværende del af reaktionsblandingen satte man langsomt under omrøring 30 ml vand, og omrøringen blev fortsat i 1 time. Reaktionsblan-15 dingen blev derpå hældt ud i 50 ml IN saltsyre indeholdende små stykker is, og den derved fremkomne blanding blev omrørt i 20 minutter. Det gule faste stof blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og diisopropyl-ether og omkrystalliseret fra iseddikesyre, hvilket gav 20 200 mg af en første portion af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 213-215 °C. Moderluden, fra hvilken den første portion var blevet fjernet, afsatte en yderligere portion gult fast stof. Sidstnævnte faste stof blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 470 mg af en 25 anden portion af den i overskriften nævnte forbindelse.
Denne anden portion blev omkrystalliseret fra iseddike og forenet med den første portion og omkrystalliseret fra iseddike. Dette gav 280 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 232-234 °C.
30
Præparation 1 2-(2-ureidophenyl)eddikesyre 35 En opslæmning af 2,9 g (0,01 mol) N-cyclohexylcarbonyl-2-oxindol-l-carboxamid i 50 ml IN kaliumhydroxidopløsning blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 30 minutter, i løbet 44
DK 162090 B
af hvilket tidsrum det faste stof gik i opløsning. På dette punkt blev reaktionsblandingen gjort sur med koncentreret saltsyre under isafkøling, hvorpå den blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med 5 mættet natriumchloridopløsning, tørret (Na2SOg) og inddampet under vakuum til opnåelse af et olieagtigt, fast stof. Det olieagtige faste stof blev vasket med isopro-pylether og derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 70 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smel-10 tepunkt 174,5 °C (dekomponering).
Grundstof analyse for CgH^Q^Ogi Beregnet: C 55,66 - H 5,19 - N 14,43%.
Fundet: C 55,37 - H 5,33 - N 14,38%.
15
Præparation 2 2-(5-chlor-2-ureidophenyl)eddikesyre 20 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet i et udbytte på 43% ved hydrolyse af N-isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid med IN kaliumhydroxid, idet man stort set fulgte proceduren fra præparation 1. Efter at hydrolysen var fuldstændig og reaktionsblandingen var 25 gjort sur, udfældedes reaktionsproduktet. Det blev udvundet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 187,5 °C (dekomponering).
30
Grundstof analyse for CgHgCl^O^:
Beregnet: C 47,28 - H 3,97 - N 12,26%.
Fundet: C 47,11 - H 3,98 - N 12,20%.
35 N-cyclohexylcarbony1-2-oxindol-1-carboxamid 45
DK 162090 B
Præparation 3 5 29,6 g (0,19 mol) cyclohexylcarbonylisocyanat blev under omrøring sat til en opslæmning af 20,0 g (0,15 mol) 2-oxindol i 150 ml toluen. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i ca. 30 minutter, hvorpå den blev afkølet til stuetemperatur. Det faste stof blev udvundet ved fil-10 trering og derpå omkrystalliseret fra ethanol. Dette gav 26,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af fnuggede, farveløse krystaller, smeltepunkt 144,5-145,5 °C.
15 Grundstof analyse for C^gH^g^Og:
Beregnet: C 67,11 - H 6,34 - N 9,79%.
Fundet: C 67,00 - H 6,36 - N 9,77%.
Præparation 4 20 N-isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-carboxamid 6,79 g (0,06 mol) isobutyrylisocyanat blev under omrøring sat til en opslæmning af 8,38 g (0,05 mol) 5-chlor-2-25 oxindol i 250 ml toluen, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, man fjernede en lille mængde uopløseligt materiale ved filtrering, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under vaku-30 um. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra acetoni-tril (med samtidig hjælp af blegekul), efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol, hvilket gav 3,23 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af lyserøde krystaller, smeltepunkt 139-141 °C.
35 46
DK 162090 B
Grundstof analyse for C^gH^gCl^Og;
Beregnet: C 55,62 - H 4,67 - N 9,98%.
Fundet: C 55,53 - H 4,48 - N 9,97%.
5 Præparation 5 5-chlor-2-oxindol 40 ml (0,826 mol) hydrazinhydrat blev under omrøring sat 10 til en opslæmning af 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatin i 930 ml ethanol, hvilket førte til en rød opløsning. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer, i løbet af hvilket tidsrum der opstod et bundfald. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, hvorpå bundfaldet 15 blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 5-chlor-3-hy- drazono-2-oxindol i form af et gult, fast stof, som blev tørret i en vakuumovn. Det tørrede faste stof vejede 105,4 g.
20 Det tørrede faste stof blev derpå portionsvis i løbet af 10 minutter sat til en opløsning af 125,1 g natriummeth-oxid i 900 ml absolut ethanol. Den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter, hvorpå den blev koncentreret under vakuum til en gummiag-25 tig, fast masse. Den gummiagtige, faste masse blev opløst i 400 ml vand, og den således opnåede vandige opløsning blev affarvet med aktivkul og derpå hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 180 ml koncentreret saltsyre indeholdende knust is. Der udfældedes et lysebrunt, fast 30 stof, der blev opsamlet ved filtrering og vasket grundigt med vand. Det faste stof blev tørret og derpå vasket med diethylether. Endelig blev det omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 48,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 193-195 °C (dekomponering).
Man omdannede på analog måde 5-methylisatin til 5-methyl-2-oxindol ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af 35 47
DK 162090 B
natriumethoxid i ethanol. Reaktionsproduktet smeltede ved 173-174 °C.
Præparation 6 5 4,5-dimethyl-2-oxindol og 5,6-dimethyl-2-oxindol
Man omdannede 3,4-dimethylanilin til 3,4-dimethylisoni-trosoacetanilid ved omsætning med chloralhydrat og hydr-10 oxylamin, idet man anvendte den metode, som er beskrevet i "Organic Syntheses", Collective Volume 1, side 327.
3.4- dimethylisonitrosoacetanilidet blev cycliseret med svovlsyre i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 15 17, 149 (1952), til dannelse af 4,5-dimethylisatin (smeltepunkt 225-225 °C) og 5,6-dimethylisatin (smeltepunkt 217-218 °C).
4.5- dimethylisatin blev omdannet til 4,5-dimethyl-2-oxin-20 dol, smeltepunkt 245,5-247,5 °C, ved behandling med hydrazinhydrat, efterfulgt af natriumethoxid i ethanol stort set i overensstemmelse med proceduren fra præparation 5.
25 På tilsvarende måde blev 5,6-dimethylisatin omdannet til 5.6- dimethyl-2-oxindol, smeltepunkt 196,5-198 °C, ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol stort set i overensstemmelse med proceduren fra præparation 5.
30 35 48
DK 162090 B
Præparation 7 4-chlor-2-oxindol og 6-chlor-2-oxindol 5 A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
Man satte 419 g (2,95 mol) natriumsulfat til en omrørt opløsning af 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrat i 2 liter vand efterfulgt af en opløsning fremstillet ud fra 89,25 10 0 (0,70 mol) 3-chloranilin, 62 ml koncentreret saltsyre og 500 ml vand. Der dannedes et tykt bundfald. Til reaktionsblandingen blev derpå sat en opløsning af 155 g (2,23 mol) hydroxylamin i 500 ml vand. Omrøringen blev fortsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet langsomt og 15 holdt ved mellem 60 og 75 °C i ca. 6 timer, i løbet af hvilket tidsrum man tilsatte yderligere 1 liter vand for at lette omrøringen. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering. Det våde, faste stof blev tørret, hvilket gav 136,1 g 3-chlor-20 isonitrosoacetanilid.
B. 4-chlorisatin og 6-chlorisatin
Til 775 ml koncentreret svovlsyre, som var forvarmet til 25 70 °C, blev under omrøring sat 136 g 3-chlor-isonitroso acetanilid med en sådan hastighed, at reaktionsmediet blev holdt ved en temperatur mellem 75 og 85 °C. Da alt det faste stof var blevet tilsat, blev reaktionsblandingen opvarmet til 90 °C i yderligere 30 minutter. Reak-30 tionsblandingen blev derpå afkølet og langsomt hældt ud på ca. 2 liter is under omrøring. Yderligere is blev tilsat som nødvendigt til at holde temperaturen under stuetemperatur. Der dannedes et rødligt orange bundfald, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret.
35 Det derved fremkomne faste stof blev opslæmmet i 2 liter vand, hvorpå det blev bragt i opløsning ved tilsætning af ca. 700 ml 3N natriumhydroxid. Opløsningen blev filtre
DK 162090B
49 ret, hvorpå pH blev reguleret til 8 med koncentreret saltsyre. På dette punkt tilsatte man 120 ml af en blanding af 80 dele vand og 20 dele koncentreret saltsyre.
Det faste stof, som udskiltes, blev udvundet ved filtre-5 ring, vasket med vand og tørret, hvilket gav 50 g råt 4-chlorisatin. Det filtrat, fra hvilket 4-chlorisatinet var blevet udvundet, blev gjort yderligere surt til pH 0 under anvendelse af koncentreret saltsyre, hvorpå der dannedes et yderligere bundfald. Dette blev udvundet ved fil-10 trering, vasket med vand og tørret, hvilket gav 43 g råt 6-chlorisatin.
Det rå 4-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 43,3 g af et materiale, som smeltede ved 15 258-259 °C.
Det rå 6-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 36,2 g af et materiale, som smeltede ved 261-262 °C.
20 C. 4-chlor-2-oxindol 17,3 ml hydrazinhydrat blev under omrøring sat til en opslæmning af 43,3 g 4-chlorisatin i 350 ml ethanol, hvorpå 25 reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 43,5 g 4-chlor- 3-hydrazono-2-oxindol, smeltepunkt 235-236 °C.
30 Til en omrørt opløsning af 22 g natrium i 450 ml vandfrit ethanol sattes i portioner 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, og den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter.
35 Den afkølede opløsning blev derpå koncentreret til en gummi, som blev opløst i 400 ml vand og af farvet under anvendelse af aktivkul. Den derved fremkomne opløsning 50
DK 162090 B
blev hældt ud på en blanding af 1 liter vand og 45 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet, der dannedes, blev udvundet ved filtrering, tørret og omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 22,4 g 4-chlor-2-oxindol, smelte-5 punkt 216-218 °C (dekomponering).
D. 6-chlor-2-oxindol
Omsætning af 36,2 g 6-chlorisatin med hydrazinhydrat ef-10 terfulgt af natriumethoxid i ethanol stort set ifølge C ovenfor gav 14,2 g 6-chlor-2-oxindol, smeltepunkt 196-198 °C.
Præparation 8 15 5,6-difluor-2-oxindol
Omsætning af 3,4-difluoranilin med chloralhydrat og hydr-oxylamin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre på en 20 måde analog med del A og B i præparation 7 gav 5,6-di-fluorisatin, som blev omsat med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol på en måde analog med præparation 5, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 187-190 °C.
25
Præparation 9 5-fluor-2-oxindol 30 Til en omrørt opløsning af 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin i 200 ml dichlormethan ved fra -60 til -65 “C sattes dråbevis en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) t-butylhydrochlo-rid i 25 ml dichlormethan. Omrøringen blev fortsat i 10 minutter ved -60 til -65 °C, hvorpå man dråbevis tilsatte 35 en opløsning af 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(methylthio)acetat i 25 ml dichlormethan. Omrøringen blev fortsat ved -60 °C i 1 time, hvorpå man dråbevis ved fra -60 til -65 51
DK 162090 B
°C tilsatte en opløsning af 11,1 g (0,11 mol) triethyl-amin i 25 ml dichlormethan. Kølebadet blev fjernet, og efter at reaktionsblandingen var nået op på stuetemperatur, tilsatte man 100 ml vand. Faserne blev separeret, og 5 den organiske fase blev vasket med mættet natriumchlorid-opløsning, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i 350 ml diethylether, hvortil var sat 40 ml 2N saltsyre. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Faserne blev sepa-10 reret, og etherfasen blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede (Na2S0^) etherfase blev inddampet under vakuum, hvilket gav 17 g af et orangebrunt, fast stof, som blev tri tureret under isopropylether. Det faste stof blev derpå omkrystallise-15 ret fra ethanol, hvilket gav 5,58 g 5-fluor-3-methylthio-2-oxindol, smeltepunkt 151,5-152,5 °C.
Grundstofanalyse for CgHgONFS:
Beregnet: C 54,80 - H 4,09 - N 7,10%.
20 Fundet: C 54,74 - H 4,11 - N 7,11%.
En prøve af ovennævnte 5-fluor-3-methylthio-2-oxindol (986 mg, 5,0 mmol) blev sat til 2 teskefulde Raney-nikkel under 50 ml absolut ethanol, hvorpå reaktionsblandingen 25 blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved dekantering og vasket med absolut ethanol. De samlede ethanoliske opløsninger blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev opløst i dichlormethan. Dichlormethanopløsningen blev tørret 30 (Na^SO^) og inddampet under vakuum, hvilket gav 475 mg 5- fluor-2-oxindol, smeltepunkt 121-134 °C.
På analog måde blev 4-trifluormethylanilin omsat med t-butylhypochlorit, ethyl-2-(methylthio)acetat og triethyl-35 amin efterfulgt af reduktion af det således opnåedes 3-thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindol med Raney-nikkel, hvilket gav 5-trifluormethyl-2-oxindol, smeltepunkt 52
DK 162090 B
189,5-190,5 °C.
Præparation 10 5 5-methoxy-2-oxindol
Man fremstillede 5-methoxy-2-oxindol ud fra 4-methoxyani-lin på en måde mage til proceduren fra præparation 9, undtagen af chloreringstrinnet i begyndelsen blev gennem-10 ført under anvendelse af en opløsning af gasformigt chlor i dichlormethan i stedet for med t-butylhypochlorit. Det i overskriften nævnte produkt smeltede ved 150,5-151,5 °C.
15 Præparation 11 6-chlor-5-fluor-2-oxindol
Til 130 ml toluen 24,0 g (0,165 mol) sattes under omrø-20 ring 3-chlor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol) pyri-din. Den derved fremkomne opløsning blev afkølet til ca.
0 °C, hvorpå man tilsatte 13,2 ml (0,166 mol) 2-chlorace-tylchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer, hvorpå den blev ekstraheret to gange 25 med 100 ml IN saltsyre efterfulgt af 100 ml mættet natri-umchloridopløsning. Den derved fremkomne toluenopløsning blev tørret under anvendelse af magnesiumsulfat og derpå koncentreret under vakuum, hvilket gav 32,6 g (88% udbytte) N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin.
30
En prøve på 26,63 g af N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluor-anilinet blev omhyggeligt blandet med 64 g vandfrit alu-miniumchlorid, og blandingen blev opvarmet til 210-230 °C
1 8,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud over 35 en blanding af is og IN saltsyre og omrørt. Omrøringen blev fortsat i 30 minutter, hvorpå det faste stof blev opsamlet ved filtrering (22,0 g). Det faste stof blev op- 53
DK 162090 B
løst i ethylacetat-hexan 1:1 og kromatograferet over 800 g silicagel. Eluering af søjlen efterfulgt af inddampning af fraktionerne gav 11,7 g N-(2-chloracetyl)--3-chlor-4-fluoranilin efterfulgt af 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxin-5 dol. Sidstnævnte materiale blev omkrystalliseret fra toluen, hvilket gav 1,70 g (7% udbytte) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 196-206 °C. NMR-spek-troskopisk analyse indikerede, at produktet var forurenet med noget 4-chlor-5-fluor-2-oxindol.
10
Præparation 12 6-fluor-5-methyl-2-oxindol 15 Man opvarmede en meget grundig blanding af 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vandfrit aluminiumchlorid til 210-220 °C.
Efter 4 timers forløb blev reaktionsblandingen afkølet og derpå sat til 100 ml IN saltsyre og 50 ml is. Der danne-20 des et lysebrunt, fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra vandigt ethanol. Man opnåede 3 portioner, som vejede henholdsvis 4,49 g, 2,28 g og 1,0 g. Den portion, som vejede 1,0 g, blev yderligere omkrystalliseret fra vand, hvilket gav 280 ml af den i 25 overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 168,5-171 °C.
Præparation 13 30 6-brom-2-oxindol
Man satte 195 ml dimethylsulfoxid til 9,4 g natriumhydrid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 22,37 ml dimethylma-lonat. Ved afslutningen af tilsætningen blev blandingen 35 opvarmet til 100 °C og holdt ved denne temperatur i 40 minutter. På dette tidspunkt tilsatte man på én gang 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzen. Reaktionsblandingen blev holdt 54
DK 162090 B
ved 100 °C i 4 timer, Hvorpå den blev sat til 1,0 liter mættet ammoniumchloridopløsning. Den derved fremkomne blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med ammoniumchloridopløsning, vand og mæt-5 tet natriumchloridopløsning. Det tørrede (MgSO^) opløsningsmiddel blev afdampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav 22,45 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonat.
10 En opløsning af 17,4 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-malonat og 4,6-lithiumchlorid i 150 ml dimethylsulfoxid blev anbragt i et oliebad ved 100 °C. Efter 3 timers forløb blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, hvorpå den blev hældt ud i en blanding af 500 ml ethyl-15 acetat og 500 ml mættet natriumchloridopløsning. Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere ethylacetat. De samlede organiske lag blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat og derpå inddampet under va-20 kuum. Inddampningsresten blev kromatograferet under anvendelse af silicagel som adsorbans og en blanding af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel. Dette gav 9,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat.
25 Man satte 6,1 g jernpulver til en opløsning af 7,4 g methyl-2- (4-brom-2-nitrophenyl) acetat i 75 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen blev anbragt i et oliebad ved 100 °C.
Efter 1 times forløb blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under vakuum, og inddampningsresten blev op-30 løst i 250 ml ethylacetat. Opløsningen blev filtreret, vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat, affarvet under anvendelse af aktivkul og inddampet under vakuum. Dette gav 5,3 g 6-brom-2-oxindol i form af et hvidt krystallinsk fast stof, 35 smeltepunkt 213-214 °C.
55
DK 162090 B
På tilsvarende måde blev der ud fra 1,4,5-trichlor-2-ni-trobenzen fremstillet 5,6-dichlor-2-oxindol, smeltepunkt 209-210 °C.
5 Præparation 14 6-phenyl-2-oxindol
Man satte 50 ml dimethylsulfoxid til 3,45 g (0,072 mol) 10 natriumhydrid efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 8,2 ml (0,072 mol) dimethylmalonat i 10 ml dimethylsulfoxid under omrøring. Efter afslutning af tilsætningen fortsatte man omrøringen i 1 time, hvorpå man tilsatte en opløsning af 10 g (0,036 mol) 4-brom-3-nitro-15 diphenyl i 50 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 100 °C i 1 time, afkølet og hældt ud på en blanding af is og vand indeholdende 5 g ammoniumchlo-rid. Den således opnåede blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med natriumchlo-20 ridopløsning og tørret under anvendelse af magnesiumsul fat. Inddampning under vakuum gav en olie, som blev kromatograferet under anvendelse af silicagel og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 6 g dimethyl-2-(3-nitro-4-diphenylyl)-malonat, smeltepunkt 82-83 °C.
25
En del (5 g) af ovennævnte nitroforbindelse blev reduceret med hydrogen over en platinkatalysator i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml methanol ved et tryk 2 på ca. 5 kg/cm til dannelse af den tilsvarende amin.
30 Sidstnævnte forbindelse blev kogt under tilbagesvaling i ethanol 16 timer, hvorpå reaktionsproduktet blev udvundet ved afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation fra methanol, hvilket gav 1,1 g ethyl-6-phenyl-2-oxindol- 1-carboxylat, smeltepunkt 115-117 °C.
Den ovennævnte ethylester (1,0 g) og 100 ml 6N saltsyre, blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå 35 56
DK 162090 B
blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 3 dage.
Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 700 g 6-phenyl-2-oxindol, smeltepunkt 175-176 °C.
5
Præparation 15 5-acetyl-2-oxindol 10 Man satte 27 g (0,202 mol) aluminiumchlorid til 95 ml carbondisulfid efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 3 ml (0,042 mol) acetylchlorid i 5 ml carbondisulfid under omrøring. Omrøringen blev fortsat i 5 minutter, hvorpå man tilsatte 4,4 g (0,033 mol) 2-oxin-15 dol. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og afkølet. Carbondisulfidet blev fjernet ved dekantering, og resten blev tritureret under vand og udvundet ved filtrering. Efter tørring opnåede man 3,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, 20 smeltepunkt 225-227 °C.
Omsætning af 2-oxindol med benzoylchlorid og med 2-theno-ylchlorid i nærvær af aluminiumchlorid stort set i overensstemmelse med den ovenstående procedure gav henholds-25 vis: 5-benzoyl-2-oxindol, smeltepunkt 203-205 °C (fra CH^OH) og 30 5-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 211-213 °C (fra ch3cn).
Præparation 16 35 5-brom-2-oxindol kan fremstilles ved bromering af 2-oxin dol; se yderligere Beckett et al., Tetrahydron, 24, 6093 (1968) og Sumpter et al., Journal of the American Chemi- 57
DK 162090 B
cal Society, 67, 1656 (1945).
5-n-butyl-2-oxindol kan fremstilles ved omsætning af 5-n-butylisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummeth-5 oxid i ethanol i overensstemmelse med proceduren fra præparation 5. 5-n-butylisatin kan fremstilles ud fra 4-n-butylanilin ved behandling med chloralhydrat og hydroxyl-amin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre i overensstemmelse med proceduren fra afsnit A og afsnit B i præ-10 paration 7.
5-ethoxy-2-oxindol kan fremstilles ved omdannelse af 3-hydroxy-6-nitro-toluen til 3-ethoxy-6-nitro-toluen ved standardmetoder (kaliumcarbonat og ethyliodid i acetone) 15 efterfulgt af omdannelse af 3-ethoxy-6-nitrotoluen til 5-ethoxy-2-oxindol ved den metode, som er beskrevet af Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), for omdannelsen af 3-methoxy-6-nitro-toluen til 5-methoxy-2-oxin-dol. 5-n-butoxy-2-oxindol kan fremstilles på tilsvarende 20 måde, idet man erstatter ethyliodidet med n-butyliodid.
5,6-dimethoxy-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, som er beskrevet af Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955).
25 7-chlor-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 882 236.
4-thiomethyl-2-oxindol og 6-thiomethyl-2-oxindol kan 30 fremstilles ved den metode, som er beskrevet i US patentskrift nr. 4 006 161. 5-n-butylthio-2-oxindol kan fremstilles på tilsvarende måde, idet man erstatter 3-methyl-thioanilin med 4-butylthioanilin.
35 5,6-methylendioxy-2-oxindol kan fremstilles ved den meto de, som er angivet af McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). 5,6-ethylendioxy-2-oxindol 58
DK 162090 B
kan fremstilles på analog måde.
6-fluor-2-oxindol kan fremstilles som beskrevet af Provi-ta et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Commu-5 nications, 44, 2108 (1979) samt i US patentskrift nr.
4 160 032.
6-trifluormethyl-2-oxindol kan fremstilles som beskrevet af Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).
10 6-methoxy-2-oxindol kan fremstilles som beskrevet af Wie-land et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963).
5-nitro-2-oxindol kan fremstilles som beskrevet af Sump-15 ter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945).
Præparation 17 20 3-(2-furoyl)-2-oxindol 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol blev ved stuetemperatur sat til en omrørt opløsning af 5,5 g (0,24 mol) natrium i 150 ml ethanol. Den derved fremkomne opløsning blev afkølet 25 til isbadstemperatur, hvorpå man dråbevis i løbet af 10-15 minutter tilsatte 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchlorid. Isbadet blev fjernet, og man tilsatte yderligere 100 ml ethanol, hvorpå reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen fik lov at 30 stå natten over, hvorpå det faste stof blev frafiltreret.
Det faste stof blev sat til 400 ml vand, og den derved fremkomne blanding blev gjort sur under anvendelse af koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet med is, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering. Den faste 35 rest blev omkrystalliseret fra 150 ml eddikesyre, hvilket gav 8,3 gule krystaller, smeltepunkt 209-210 °C (dekompo-nering).
59
DK 162090 B
Grundstof analyse for ci3Hg°3N:
Beregnet: C 68,72 - H 3,99 - N 6,17%.
Fundet: C 68,25 - H 4,05 - N 6,20%.
5 Præparation 18
Omsætning af 2-oxindol og det passende syrechlorid under anvendelse af metoden fra præparation 17, gav de følgende yderligere produkter: 10 3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 189-190 °C, 17% udbytte , 3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 191-192,5 15 °C, 38% udbytte og 3-(2-phenoxyacetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 135-136 °C, 42% udbytte.
20 Præparation 19 3-(3-furoyl)-2-oxindol
Til en omrørt opløsning af 2,8 g (0,12 mol) natrium i 200 25 ml ethanol sattes 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol efterfulgt af 16,8 g ethyl-3-furat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 47 timer, afkølet, og opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved inddampning under vakuum. Ind-dampningsresten blev tri tureret med 200 ml ether, og det . . 30 faste stof blev opsamlet ved filtrering og smidt væk.
Filtratet blev inddampet under vakuum, og inddampnings-resten blev tritureret under isopropylalkohol og udvundet ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 200 ml vand, som derpå blev gjort surt med koncentreret saltsy-35 re. Denne blanding blev omrørt, hvilket gav et fast stof, som blev udvundet ved filtrering. Sidstnævnte faste stof blev omkrystalliseret fra eddikesyre efterfulgt af aceto- 60
DK 162090 B
nitril, hvilket gav 705 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 185-186 °C.
Grundstofanalyse for C^gHgOgN: 5 Beregnet: C 68,72 - H 3,99 - N 6,17%.
Fundet: C 68,72 - H 4,14 - N 6,14%.
10 15 20 25 30 35 61
DK 162090 B
BIOLOGISK AFPRØVNING
De følgende 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamid-derivater blev prøvet for antiinflammatorisk aktivitet på rotter under 5 anvendelse af standardprøvningen på carrageenin-induceret rottefodsødem ifølge den almene procedure beskrevet af C.A. Winter et al., som først er rapporteret i the Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. Ill, side 544 (1962). Forbindelserne blev 10 indgivet oralt (med sonde) i de nedenfor anførte dosisniveauer, og de opnåede resultater er rapporteret som den % inhibering af ødemdannelsen, som ydes af hver prøveforbindelse i forhold til kontrollen (dvs. mediet alene uden nogen forbindelse): 15 0 X ϋ«1 >rf Y o*C“NH2
Dosering X Y R img/kq. ?ό inhibering 25 Η H 2~furyl 32 40 Η H 2-furyl 18 23 Η H 2-furyl 10 13 30 Η H 2-thienyl 32 55 Η H 2-thienyl 18 49 Η H 2-thienyl 10 33 Η H 2-thienyl 5.6 21 35
62 DK 162090 B
iDosering X y r1 (mg/kg) % inhibering 5-C1 H 2-furyl 32 62 5-Cl H 2-furyl 18 53 5-Cl H 2-furyl 10 49 5-C1 H 2-furyl 5.6 46 5-Cl H 2-furyl 3.2 32 5-C1 H 2-furyl 1.8 24 5-Cl H 2-thienyl 32 94 5-Cl H 2-thienyl 18 61 5-Cl H 2-thienyl 10 55 5-Cl H 2-thienyl 5.6 45 5-Cl H 2-thienyl 3.2 36 5-Cl H 2-thienyl 1.8 22 Η H 2-thenyl 32 53 Η H 2-thenyl 18 46 Η H 2-thenyl 10 33 Η H 2-thenyl 5.6 23 5-Cl H 2-thenyl 32 51 5-Cl H 2-thenyl 18 37 5-Cl H 2-thenyl 10 30 5-Cl H 2-thenyl 5.6 18 5-Cl H 2-thenyl 3.2 17 Η H cyclohexyl 32 35 Η H isopropyl 32 24 Η H eyelopropy1 32 17
63 DK 162090 B
Dosering X Y R·^ (mg/kg) °° inhibering^ Η H phenoxymethyl 32 46 Η H phenoxymethyl 10 28 Η H phenoxymethyl 3.2 18 Η H (4-chlorophenoxy)- methyl 32 15 Η H methyl 32 4 5-C1 H cyclohexyl 32 75 5-C1 H cyclohexyl 3.2 4 5-C1 H methyl 32 14 5-F H 2-furyl 32 47 5-F H 2-furyl 10 32 5-F H 2-furyl 3.2 25 5-F H ' 2-thienyl 32 59 5-F H 2-thienyl 10 46 5-F H 2-thienyl 3.2 35 5-F H phenoxymethyl 32 50 5-F H phenoxymethyl 10 40 5-F H phenoxymethyl 3.2 22 5-F H 2-thenyl 32 54 5-F H 2-thenyl 10 46 5-F H 2-thenyl 3.2 33 5-F H isopropyl 32 60 5-F H isopropyl 10 46 5-F H isopropyl 3.2 23 Y v P1 Dosering inhibering 64
DK 162090 B
5-F H cyclohexyl 32 51 5-F H cyclohexyl 10 4,7 5-F H cyclohexyl 3.2 33 5-C1 H isopropyl 32 65 5-C1 H isopfopyl 10 42 5- C1 H isopropyl 3.2 19 6- F H 2-furyl 32 56 6-F H 2-furyl 10 38 6-F H 2-furyl 3.2 19 5-C1 H isopropyl 32 52 5-C1 H isopropyl 10 28 5- C1 H isopropyl 3.2 20 6- F H 2-thienyl 32 49 6-F H 2-thienyl 10 38 6-F H 2-thienyl 3.2 22 6-F H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 52 6-F H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 10 43 6-F H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 3.2 19 6-C1 H 2-furyl 32 51 6-C1 H 2-furyl 10 45 6-Cl H 2-furyl 3.2 30 5-C1 H 2-thienyl 32 24
Dosering X Y %}· (mg/ kg j % inhibering 65
DK 162090 B
4- Cl H 2-furyl 32 11 5- CH3 6-F 2-furyl 32 40 6- F H methyl 32 6 5-OCH3 6-OCH3 methyl 32 7 5- OCH3 6-OCH3 2-thienyl 32 25 6- C1 H 2-thienyl 32 63 6-C1 H 2-thienyl 10 47 6-C1 H 2-thienyl 3.2 27 6-C1 H cyclohexyl 32 31 5-CF3 H isopropyl 32 66 5-CF3 H isopropyl 10 47 5-CF3 H isopropyl 3.2 33 5-CF3 H 2-furyl 32 50 5-CF3 H 2-furyl 10 35 5-CF3 H 2-furyl 3.2 17 5-CF3 H 2-thienyl 32 56 5-CF3 H 2-thienyl 10 34 5-CF3 H 2-thienyl 3.2 28 5-CF3 H cyclopropyl 32 38 5-CF3 H cyclopropyl 10 23 5-CF3 H cyclopropyl 3.2 11 Η H 4-chlorophenyl 32 18 5-CF3 H 2-thenyl .32 66 5-CF3 H 2-thenyl 10 39
66 DK 162090 B
.. '' \
Dosering χ γ (m g / k 9 ' % inhibering 5-CF^ H 2-thenyl 3.2 27 Η H 4-tolyl 32 11 Η H benzyl 32 29 Η H 1-phenylethyl 32 25 5~CF3 H cyclopropyl 32' 47 5-CF^ H cyclohexyl 32 46 5-CF^ H cyclohexyl 10 17 5-CF3 H methyl 32 29 5-CF3 H phenyl 32 27 5- CF3 H 4-chlorophenyl 32 35 5~CF3 H 4-tolyl 32 18 6- CF3 H 2-thienyl -32 53 6-CF3 H 2-thienyl 10 42 6-CF3 H 2-thienyl 3.2 27 6-CF3 H 2-furyl 32 58 6-CF3 H 2-furyl 10 48 6-CF3 H 2-furyl 3.2 29 6-CF3 H isopropyl 32 28 6-CF, H bicyclo [2.2.1]- heptan-2-yl 32 60 6-CF_ H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 10 46 6-CF- H bicyclo[2.2.13- heptan-2-yl 3.2 22 6-F H 2-thenyl 32 51 6-F H 2-thenyl 10 36
67 DK 162090 B
Dosering X Y R__ (mg /kg ) °° inhibering 6-F H 2-thenyl 3.2 29 6-SCH3 H 2-thenyl 32 21 4- SCH- H bicvclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 6 6-F H isopropyl 32 58 6-F H isopropyl 10 32 6-F H isopropyl 3.2 7 6-SCH, H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 9 5- CF3 H benzyl 32 32 5-CF3 H 1-phenylethyl 32 59 5-CF3 H 1-phenylethyl 10 35 5-CF3 H 1-phenylethyl 3.2 22 5-CF3 H phenoxymethyl 32 34 5-CH3 6-CH3 2-furyl 32 19 . 4-CH3 5-CH3 2-furyl 32 14 5-CH3 6-CH3 2-thienyl 32 11 5-CH3 ^“^2 2-thenyl 32 6 5-C1 H phenyl 32 15 5-C1 H 4-chlorophenyl 32 40 5-C1 H 4-chlorophenyl 10 20 5-C1 H 4-tolyl ' 32 6 5- C1 H benzyl 32 32 6- C1 H benzyl '32 35 4-C1 H cyclohexyl 32 29
68 DK 162090 B
Dosering X Y IT (mg /Kg ; % inhibering 4-Cl H isopropyl 32 15 4- SCH3 H 2-furyl 32 28 6-Br H bicyclo[2.2.1J- heptan-2-yl 32 56 6-Br H bicyclo[2.2.1]- heptån-2-yl 10 28 6-Br H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 3.2 21 5- CH3 H 2-thenyl 32 49 5~CH3 H 2-thenyl 10 20 5- CH3 H 2-thenyl 3.2 15 6- C1 . H 4-chlorophenyl 32 27 6-C1 H 2-thienyl. ‘32 66 6-C1 H 2-thienyl 10 44 6-Cl H 2-thienyl · 3.2 33 5-CH3 H phenyl 32 22 5-OCH3 H ^ 4-chlorophenyl 32 19 5-OCH3 H phenyl 32 10 5-CH3 H cyclohexyl 32 35 4- C1 fl methyl 32 24 5- OCH3 H . isopropyl 32 30 5-OCH3 H cyclohexyl 32 34 5-CH3 H methyl 32 14 5-C1 H cyclopentyl 32 50 5-C1 H cyclopentyl 3.2 11 μ DK 162090 Β
Doserinq i X Υ R_ (mg /kg ) % inhibering 6-C1 H trifluoromethyl 32 12 5-NO2 H 2-thienyl 32 37 5-NO2 H 2-thienyl 10 19 5-NO2 H 2-thienyl 3.2 6 5-NC>2 H benzyl 32 37 5-NC>2 H benzyl 10 12 5-NC>2 H benzyl 3.2 3 5-OCH2 H 1-phenylethyl 32 30 5- OCH^ H 2-thienyl 32 26 6- C1 H phenyl 32 23 S-CH^ H 4-chlorophenyl 32 15 5-C1 H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 66 5-C1 H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 10 42 5-C1 H bicyclo[2.2.1]- • heptan-2-yl 3.2 22 5-C1 H trifluoromethyl 32 42 5-C1 H trifluoromethyl 10 23 5-C1 H trifluoromethyl 3.2 14 5-0-CH2-0-6 2-thienyl 32 30 5-CH^ H 2-thienyl 32 28 5-CK^ H benzyl 32 10 S-OCH^ H 2-thienyl 32 22 5-OCH3 H 2-thenyl 32 6
Dosering X . Y (mg /kg ) % inhibering 70
DK 162090 B
5-Cl H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 66 5-C1 H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 10 39 5-C1 H bicyclo[2.2.1]- heptån-2-yl 3.2 27 5-CF3 H trifluoromethyl 32 36 5-OCH3 H benzyl 32 9 5- OCH3 H methyl 32 6 6- CF-j H benzyl 32 54 6-CF3 H benzyl 10 34 6-CF3 H benzyl 3.2 14 6-F H benzyl 32 57 6-F H benzyl 10 32 6-F H benzyl 3.2 20 Η H 2-pyrrolyl 32 60 Η IT 2-pyrrolyl 10 35 Η H 2-pyrrolyl 3.2 13 5-C1 H 2-pyrrolyl 32 63 5-C1 H 2-pyrrolyl 10 43 5- C1 H 2-pyrrolyl 3.2 21 6- C1 H 3-furyl 32 61 6-C1 . H 3-furyl 10 47 6-Cl H 3-furyl 3.2 34 5-C1 H 3-furyl 32 62 5-C1 H 3-furyl 10 36
71 DK 162090 B
-i Dosering .
X Y (mg /kg I % Jnhibering 5-C1 H cyclobutyl 32 74 5-C1 H cyclobutyl 3.2 1.1 5-CF^ H cyclopentyl 32 56 5- CF^ H cyclopentyl 3.2 7 Η H trifluoromethyl 32 13 6- C1 H cyclobutyl 32 51 6-C1 H cyclobutyl 10 31 6-C1 H cyclopentyl 32 64 6-Cl H cyclopentyl 3.2 13 4- S02CH3 H 2-thienyl 32 13 5- C1 H 1-phenylethyl 32 46 5-C1 H 1-phenylethyl 10 16 5-Cl H phenoxymethyl 32 45 5-C1 H phenoxymethyl 10 23 5-C1 H phenoxymethyl 3.2 11 5-F H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 3.2 15 5-CF_ H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 32 65 5- CF- H bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl 3.2 9 6- Br H 2-furyl 32 54 6-Br H 2-furyl 10 45 6-Br H 2-furyl 3.2 26 6-S02CH3 H 2-thienyl 32 17 6-C1 H 1-phenylethyl 32 25
72 DK 162090 B
Dosering X Y (mg /kg ) * inhibering 5-C1 H 3-furyl 3.2 13 5-C1 H 3-thienyl 32 63 5-C1 H 3-thienyl 10 40 5-C1 H 3-thienyl 3.2 15 5-F H 3-futyl 32 63 5-F H 3-furyl 10 41 5-F H 3-furyl 3.2 27 5-F H 3-thienyl 32 50 5-F H 3-thienyl 10 34 5-F H 3-thienyl 3.2 10 5-CF3 H 3-furyl 32 52 5-CF3 H 3-furyl 10 34 5-CF3 . H 3-furyl 3.2 11 5-CF3 H 3-thenyl 32 37 5-CF3 H 3-thenyl 10 12 5-C1 H* 3-thenyl 32 40 5-Cl H 3-thenyl 10 26 5-C1 H 3-thenyl 3.2 12 5-F H 3-thenyl 32 39 5-F H 3-thenyl 10 . 29 5- Cl 6-Cl 2-thienyl 32 56 6- F H 1-phenylethyl 32 35 6-CF3 H . 2-thenyl .32 56 6-CF3 H 2-thenyl 10 49 . Dosering X Y IT (mg /kg ) ’ % inhibering
73 DK 162090 B
6-CP3 H 2-thenyl 3.2 31 5- CF^ H 3-thienyl 32 37 6- C1 H 3-thenyl 32 49 5- 0-CH2-0-6 2-furyl 32 41 Η H 5-pyrimidinyl 32 17 6- CgH^ H 2-thienyl 32 21 5-Cl 6-Cl 2-thenyl 32 46 5- C1 H bicyclo [2.2.1]- hepten-2-yl 32 74 Η H bicyclo[2.2.1]- hepten-2-yl 32 37 6- CgHg H 2-thenyl 32 18 6-C1 H bicyclo[2.2.1]- hepten-2-yl 32 66 5-F 6-Cl benzyl 32 61 5- F 6-Cl benzyl 10 38 6- CF^ H* 1-phenylethyl 32 31 6-F H 1-phenylethyl 32 48 Η H 2-chlorobenzyl 32 7 5-Cl H 2-chlorobenzyl 32 21 5-F H 2-chlorobenzyl 32 21 5- CF^ H 1-chlorobenzyl 32 18 6- Cl H 3-thienyl 32 20 6-Cl H 1-chlorobenzyl 32 14 5-Cl H 2-pyrazinyl 32 13 5-Cl H 4-chlorobenzyl 32 39
74 DK 162090 B
- Dosering X Y R1 (mg /Kg ) % inhibering.
6-C1 H 4-chlorobenzyl 32 34 5-F H 4-chlorobenzyl 32 4.1 5-C1 H 4-isothiazolyl 32 53 5-C1 H 2-phenylethyl 32 20 Η H 2,4-dichloro- phenyl 32 19 5-F 6-F benzyl 32 49 5-F 6-F 2-furyl 32 51 5- C1 H 3-chlorobenzyl 32 20 6- F H 1-phenoxyethyl 32 43 6-F H 2-furfuryl 32 52 5-C1 H 1-phenoxyethyl 32 54 5-C1 H 2-chloro-6- flnorophenyl 32 6 5-F 6-F 2-thenyl 32 56 5-N02 H 2-furyl 32 59 5-N02 H 2-thenyl 32 35 5-C1 H 3-nitrobenzyl 32 5 5-C1 H 4-nitrobenzyl 32 9

Claims (9)

10. I o=c-nh2 15 hvori X er hydrogen, fluor, chlor, brom, (^-C^)alkyl, (C^-C^)-alkoxy, (C^-C^)alkylthio, trifluormethyl, nitro, phenyl, (C2-C^)alkanoyl, benzoyl, eller thenoyl, Y er hydrogen, 20 fluor, chlor, (C1~C^)alkyl eller (C^-C^Jalkoxy, eller X og Y tilsammen udgør en 5,6-methylendioxygruppe, og er (Ci“Cg)alkyl, trifluormethyl, (Cg-C7)cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, (substitueret phenyl)alkyl med 1-3 carbon-25 atomer i alkyldelen, phenoxyalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, (substitueret phenoxy)alkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl eller -(CH9) -Q-R°, hvor substituenterne på nævnte substitueret phenyl, (substitueret phenyl)alkyl og (substitueret phen-30 oxy)alkyl er fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)al-koxy eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, Q er en divalent gruppe afledt af en forbindelse valgt blandt furan, thiophen, pyrrol, thiazol, isothiazol, oxazol, iso-xazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadia-35 zol, tetrahydrofuran, pyridin eller pyrimidin, og R° er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf. DK 162090 B
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydrogen, fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, (Cl-C^)alk°xy, (alkyl thio, nitro eller trifluorme-thyl, Y er hydrogen, fluor, chlor, (C^-C^)alkyl eller 5 (C-ι -C, )alkoxy, eller X og Y tilsammen udgør en 5,6-methy- lendioxygruppe, og R er (C^-Cg)alkyl, trifluormethyl, (Cg-C^icycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, phenylal-kyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, phenoxyalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, (substitueret phenoxy)al-10 kyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, furyl, thienyl, pyrrolyl, (C^-Cg)alkylfuryl, (-Cg)alkylthienyl, furyl-(C^-C2)alkyl, thienyl-(C^-C^)alkyl eller bicyclo[2.2.1]-heptan-2-yl, hvor substituenterne på nævnte substitueret phenyl og (substitueret phenoxy)alkyl er fluor, chlor, 15 brom, (C^-C^)alkyl eller (C^-C^)alkoxy.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Y er hydrogen.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at X er 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor, 6-fluor, 5-tri-fluormethyl eller 6-trifluormethyl.
5. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 25 ved, at X er 5-chlor eller 5-fluor, og Y er 6-chlor eller 6-fluor.
6. Forbindelser ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at R·*" er benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-fu- 30 ryl)methyl eller (2-thienyl)methyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 6-chlor-5-fluor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol-l-carboxamid. DK 162090 B 9. 2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af 3-acyl-2-oxindol-l-carboxamiderne ifølge de forudgående krav, kendetegnet ved, at de har den almene formel: 5
10. O^C-NK^ hvori X og Y er som defineret for formel (I) i krav 1. 15 20 25 30 35
DK121385A 1984-03-19 1985-03-18 3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser samt 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter DK162090C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59065984A 1984-03-19 1984-03-19
US59065984 1984-03-19
US06/684,634 US4556672A (en) 1984-03-19 1984-12-21 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US68463484 1984-12-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK121385D0 DK121385D0 (da) 1985-03-18
DK121385A DK121385A (da) 1985-09-20
DK162090B true DK162090B (da) 1991-09-16
DK162090C DK162090C (da) 1992-02-24

Family

ID=27080909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK121385A DK162090C (da) 1984-03-19 1985-03-18 3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser samt 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4556672A (da)
EP (1) EP0156603B1 (da)
JP (1) JPH04235165A (da)
KR (1) KR860001873B1 (da)
AT (1) ATE45731T1 (da)
AU (1) AU549927B2 (da)
BG (1) BG60347B2 (da)
CA (2) CA1251441A (da)
CS (1) CS249539B2 (da)
CY (1) CY1668A (da)
DE (1) DE3572481D1 (da)
DK (1) DK162090C (da)
EG (1) EG17795A (da)
ES (1) ES8603408A1 (da)
FI (2) FI82042C (da)
GR (1) GR850668B (da)
HK (1) HK78392A (da)
HU (1) HU196178B (da)
IE (1) IE57743B1 (da)
IL (3) IL85130A (da)
LV (1) LV5618A3 (da)
MA (1) MA20380A1 (da)
MY (1) MY101987A (da)
NL (1) NL940025I2 (da)
NO (1) NO165799C (da)
NZ (2) NZ211486A (da)
OA (1) OA07966A (da)
PH (2) PH21323A (da)
PL (1) PL145951B1 (da)
PT (1) PT80117B (da)
RO (1) RO90952B (da)
SI (1) SI8510440A8 (da)
SU (1) SU1445556A3 (da)
UA (1) UA6343A1 (da)
YU (1) YU43870B (da)
ZW (1) ZW4785A1 (da)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR850310B (da) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
US4761485A (en) * 1987-03-11 1988-08-02 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
US4885370A (en) * 1987-03-11 1989-12-05 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5118703A (en) * 1988-10-18 1992-06-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
ES2075055T3 (es) * 1988-10-18 1995-10-01 Pfizer Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias.
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5122534A (en) * 1991-02-08 1992-06-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides
DE4111306C2 (de) * 1991-04-08 1994-06-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind
DE4111305C2 (de) * 1991-04-08 1994-12-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
US5166401A (en) * 1991-06-25 1992-11-24 Pfizer Inc Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole
US5210212A (en) * 1991-06-25 1993-05-11 Pfizer Inc Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
DE69413518T2 (de) * 1993-01-22 1999-02-11 Pfizer Lysin salz von 6-fluoro-3,2-(2-thenoyl)-2-oxidol-1-carboxamid
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
US6469181B1 (en) 1995-01-30 2002-10-22 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
WO2000025776A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
TR200101756T2 (tr) 1998-12-17 2001-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller.
KR20010101266A (ko) 1998-12-17 2001-11-14 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 Ｊｎｋ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌
ES2192877T3 (es) 1998-12-17 2003-10-16 Hoffmann La Roche 4-alquenil (y alquinil) oxindoles como inhibidores de kinasas ciclina-dependientes, en particular cdk2.
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
JP2003512396A (ja) * 1999-10-26 2003-04-02 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
US10239857B2 (en) * 2015-03-31 2019-03-26 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
US10745376B2 (en) 2016-03-24 2020-08-18 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (da) * 1963-06-06
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
BE714717A (da) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (da) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3767653A (en) * 1971-06-28 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Thiazines
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2306374A1 (de) * 1973-02-09 1974-08-15 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide
US4012394A (en) * 1973-02-16 1977-03-15 Labaz Indole derivatives
DE2314242A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
OA07966A (fr) 1987-01-31
HU196178B (en) 1988-10-28
UA6343A1 (uk) 1994-12-29
PH21323A (en) 1987-09-28
FI82449C (fi) 1991-03-11
DE3572481D1 (en) 1989-09-28
FI851069A0 (fi) 1985-03-18
RO90952A (ro) 1987-02-27
FI894540A (fi) 1989-09-26
JPH0561269B2 (da) 1993-09-06
NZ224134A (en) 1988-10-28
FI82042C (fi) 1991-01-10
DK121385D0 (da) 1985-03-18
MY101987A (en) 1992-02-29
YU44085A (en) 1988-02-29
EP0156603A2 (en) 1985-10-02
FI851069L (fi) 1985-09-20
SI8510440A8 (sl) 1996-06-30
IE57743B1 (en) 1993-03-24
US4556672A (en) 1985-12-03
GR850668B (da) 1985-07-16
AU549927B2 (en) 1986-02-20
ES541372A0 (es) 1985-12-16
FI894540A0 (fi) 1989-09-26
NO165799C (no) 1991-04-10
KR850006173A (ko) 1985-10-02
KR860001873B1 (ko) 1986-10-24
ZW4785A1 (en) 1985-06-19
CA1288422C (en) 1991-09-03
BG60347B2 (bg) 1994-09-30
IL74631A (en) 1988-07-31
NO851054L (no) 1985-09-20
DK162090C (da) 1992-02-24
PL252434A1 (en) 1985-12-03
AU4005985A (en) 1985-09-26
FI82449B (fi) 1990-11-30
NL940025I2 (nl) 2000-01-03
YU43870B (en) 1989-12-31
CS249539B2 (en) 1987-03-12
PT80117A (en) 1985-04-01
JPH04235165A (ja) 1992-08-24
EG17795A (en) 1990-08-30
NZ211486A (en) 1988-10-28
EP0156603B1 (en) 1989-08-23
CY1668A (en) 1993-05-14
NL940025I1 (nl) 1995-02-01
PL145951B1 (en) 1988-12-31
DK121385A (da) 1985-09-20
FI82042B (fi) 1990-09-28
IE850684L (en) 1985-09-19
NO165799B (no) 1991-01-02
LV5618A3 (lv) 1994-05-10
PT80117B (pt) 1987-10-20
ATE45731T1 (de) 1989-09-15
IL85130A0 (en) 1988-06-30
IL74631A0 (en) 1985-06-30
IL85130A (en) 1988-07-31
HUT37398A (en) 1985-12-28
EP0156603A3 (en) 1986-02-12
PH21470A (en) 1987-10-28
MA20380A1 (fr) 1985-10-01
HK78392A (en) 1992-10-23
ES8603408A1 (es) 1985-12-16
SU1445556A3 (ru) 1988-12-15
CA1251441A (en) 1989-03-21
RO90952B (ro) 1987-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162090B (da) 3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser samt 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4569942A (en) N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
JPH0413340B2 (da)
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
CS250680B2 (en) Method of 2-oxindole-1-carboxamides production
DD232039A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung
FI80270B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
FI80016B (fi) N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel.
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired