FI82042C - Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI82042C
FI82042C FI851069A FI851069A FI82042C FI 82042 C FI82042 C FI 82042C FI 851069 A FI851069 A FI 851069A FI 851069 A FI851069 A FI 851069A FI 82042 C FI82042 C FI 82042C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxyindole
carbon atoms
alkyl
formula
carboxamide
Prior art date
Application number
FI851069A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82042B (fi
FI851069A0 (fi
FI851069L (fi
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI851069A0 publication Critical patent/FI851069A0/fi
Publication of FI851069L publication Critical patent/FI851069L/fi
Priority to FI894540A priority Critical patent/FI82449C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82042B publication Critical patent/FI82042B/fi
Publication of FI82042C publication Critical patent/FI82042C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 82042
Menetelmä analgeettisina ja tulehdusta estävinä aineina käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidiyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien analgeet tisina ja tulehdusta estävinä aineina käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidiyhdisteiden, joilla on kaava:
O
x "1
\ ^ C~R
ixx Y 0=C-NH2 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyyli, nit-20 ro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, bentso-yyli tai tenoyyli ja Y on vety, fluori, kloori, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai X ja Y yhdessä ovat 5,6-metyleenidioksiryhmä, 25 R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, trifluo rimetyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, 1-3 hiiliatomia 30 alkyyliosassa sisältävä fenoksialkyyli, (substituoitu fe-noksi)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, bi-syklo[2.2.1]heptan-2-yyli tai -(CH2 )n-Q-R°; jolloin substituentti mainitussa substituoidussa fenyylis-sä, mainitussa (substituoitu fenyyli)alkyylissä ja maini-35 tussa (substituoitu fenoksi)alkyylissä on fluori, kloori.
2 82042 bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2; Q on kaksiarvoinen radikaali johdettuna yhdisteestä, joka on furaani, tiofeeni, pyrroli, tiatsoli, isotiatsoli, oksat-5 soli, isoksatsoli, 1,2,3-tiadiatsoli, 1,3,4-tiadiatsoli, 1,2,5-tiadiatsoli, tetrahydrofuraani tai pyrimidiini; ja R° on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat sekä syklo-oksigenaasi (CO)- että lipoksigenaasi (LO)-entsyymien in-10 hibiittoreita, ja ne ovat arvokkaita uusina lääkeaineina.
US-patenttijulkaisussa 3 161 654 esitetään joukko analgeettisia ja tulehdusta estäviä l-asyyli-indoli-2-etikkahappojohdannaisia. Kyseisessä US-patentti julkaisussa kuvataan myös yhdiste, jolla on kaava 15 CH3°\^X^ ^CH2cooh > CH, 0=C 3 O,
Cl ja jota kutsutaan yleisesti indometasiiniksi.
GB-patenttijulkaisussa 1 158 532 kuvataan joukko 2-25 oksi-indoli-3-karboksyylihappojohdannaisia, joissa mahdol lisesti on substituentti 1-asemassa. Nämä yhdisteet omaavat tulehdusta estävän vaikutuksen.
US-patenttijulkaisussa 3 634 453 on esitetty mahdollisesti 1-asemassa substituoituja 2-oksi-indoli-3-kar-30 boksiamidijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia tuleh dusta estävinä aineina.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina nisäkkäille, erikoisesti ihmiselle, ja niitä käytetään kivun kuten kirurgiasta tai 35 vammasta toipuvien potilaiden kokeman kivun parantamiseksi tai poistamiseksi.
li 3 82042
Paitsi niiden käyttökelpoisuutta akuuttiin annosteluun kipua vastaan ovat keksinnön mukaiset yhdisteet käyttökelpoisia krooniseen annosteluun nisäkkäille, erikoisesti ihmiselle kroonisten sairauksien kuten tulehduk-5 sen ja nivelreumaan ja luu-niveltulehdukseen liittyvän kivun oireiden lievittämiseksi.
Ensimmäinen edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä käsittää ne yhdisteet, joissa Y on vety ja X on 5-kloori, 6-kloori, 5-fluori, 6-fluori, 5-trifluorimetyyli 10 tai 6-trifluorimetyyli. Tässä ensimmäisessä edullisessa ryhmässä edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyyli)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.
Toinen edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä 15 käsittää yhdisteet, joissa X on 5-kloori tai 5-fluori ja Y on 6-kloori tai 6-fluori. Tässä toisessa edullisessa ryhmässä edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyyli)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.
20 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 5-kloori-3-(2-tenonyyli)-2-oksindoli-l-karboksi-amidi (I: X on 5-kloori; Y on vety; ja Rl on 2-tienyyli); 5- trifluorimetyyli-3-(2-[2-tienyyli]asetyyli)-2-
25 oksi-indoli-l-karboksiamidi (I: X on 5-trifluorimetyyli; Y
on vety; ja R1 on 2-[2-tienyyli]asetyyli); 6- fluori-3-( 2-fenyyliasetyyli )-2-oksi-indoli-l-kar-boksiamidi (I: X on 6-fluori; Y on vety; ja R1 on bentsyyli), 30 6-kloori-5-fluori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksi- indoli-l-karboksiamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-kloori; ja R1 on bentsyyli), 5, 6-difluori-3-(2-furoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-fluori; ja R1 on 2-furyy-35 li); ja 4 82042 5,6-dif luori-3-( 2-tenoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-fluori; R1 on 2-tienyy-li).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 2-oksindolin, bi-5 syklisen amidin johdannaisia, jolla on kaava
On ui1’ ίΙ\ΛιΛ0
10 1 H
Lisäksi kuten alan ammattimiehet ymmärtävät, kaavan I mukaiset analgeettiset ja tulehdusta estävät yhdisteet pystyvät enoloitumaan ja siten ne voivat esiintyä yhtenä 15 tai useampana tautomeerisena (enolisena) muotona. Kaikki sellaiset kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeeriset (enoliset) muodot kuuluvat keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, 20 että yhdiste, jolla on kaava ui» 25 Y 0=C-NH2 saatetaan reagoimaan kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen karbok-syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa inertissä liuot-timessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseut-30 tisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Tässä menetelmässä substituentti -C(=0)-R1 liitetään 2-oksi-indoliytimen 3-asemaan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan karboksyylihapon [Rl-C(=0)0H] aktivoidun johdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan käsit-35 telemällä mainittua kaavan II mukaista yhdistettä iner-
II
5 82042 tissä liuottimessa yhden molaarisen ekvivalentin tai pienen ylimäärän kanssa kaavan R1-C(=0)0H mukaisen yhdisteen aktivoitua johdannaista, kun läsnä on yhdestä neljään ekvivalenttia emäksistä ainetta. Inertti liuotin liuottaa 5 ainakin yhden reagoivista aineista, eikä se vaikuta reagoiviin aineisiin tai tuotteeseen. Kuitenkin käytännössä käytetään poolista, aproottista liuotinta, kuten N,N-dime-tyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrro-lidonia tai dimetyylisulfoksidia. Kaavan R1-C(=0)0H mu-10 kaisen hapon aktivoimiseksi käytetään tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi happohalideja esim. happoklorideja, symmetrisiä happoanhydridejä, R^Ci =0)-0-C( sOj-R1, sekahappoanhydridejä suojattujen pie-nimolekyylipainoisten karboksyylihappojen kanssa, 15 R1-C(=0)-0-C(=0)-R3, jossa R3 on tilava alempi alkyyliryhmä kuten t-butyyli, ja sekakarboksyylikarbonianhydridejä, R1-C(=0)-0-C(=0)-0R4, jossa R4 on pienimolekyylipainoinen alkyyliryhmä, voidaan käyttää. Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidin ja 20 N-hydroksiftalimidin esterit), 4-nitrofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolifenyyliesterit) ja 2,4,5-tri-kloorifenyyliestereitä ja sen kaltaisia. Edelleen kun R1 on heteroaryyliryhmä (esim. furyyli) yksinkertaisia alkyy-liestereitä, joilla on kaavan R^Ci =0)-0-R4, jossa R4 on 25 pienimolekyylipainoinen alkyyliryhmä (esim. etyyli), voidaan joskus käyttää kaavan R1-C(=0)-OH mukaisen hapon aktivoituna johdannaisena, kun -C(=0)-R1-substituentti kiinnitetään kaavan II mukaisen 2-oksi-indoliyhdisteen 3-ase-maan.
30 Laajaa valikoimaa emäksisiä aineita voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen kanssa. Edullisia emäksisiä aineita ovat tertiääriset amiinit, kuten trime-tyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyy-35 limorfoliini, N-metyylipiperidiini ja 4-(N,N-dimetyyliami- no)pyridiini.
6 82042
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan Rx-C(=0)-OH mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen kanssa suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -10-25 °C. Reak tioaika 30 minuutista muutamaan tuntiin on tavallinen.
5 Reaktion lopussa reaktioväliaine laimennetaan vedellä ja tehdään happameksi ja tuote saadaan takaisin suodattamalla. Se voidaan puhdistaa standardimenetelmillä, kuten uu-delleenkiteyttämisellä.
Kaavan II mukaiset 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiyh-10 disteet voidaan valmistaa kahdella menetelmällä.
Ensimmäisessä menetelmässä kaavan IV mukainen 2-(2-ureidofenyyli)etikkahappoyhdiste syklisoidaan käsittelemällä trifluorietikkahapolla ja trifluoriasetananhyd-ridillä
15 X
\ ^ CH„-COOH
ΪΥ -> (II.
yX^/'^NH-C0-NH2 (IV) 20 jolloin X ja Y ovat kuten edellä. Tavallisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen liuosta trifluorietikkahapossa käsitellään 2-5 molaarisella ekvivalentilla, edullisesti noin 3 molaarisella ekvivalentilla trifluoriasetanhydridiä ja 25 saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 0,5-3 tuntia ja tavallisesti noin 1 tunti. Liuottimien poistaminen antaa kaavan II mukaisen yhdisteen. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puhdistaa standardimenetelmillä, kuten uudelleenkiteyttämisellä. Sitä voi-30 daan myös käyttää suoraan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseen.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan V mukaisen yhdisteen emäksisellä hydrolyysillä:
Vs_ Y WInAc —^ ,iv) 0=C-NH-C0-R2 (V) 7 82042 jolloin X ja Y ovat kuten edellä ja R2 on alempi alkyyli-ryhmä tai alempi sykloalkyyliryhmä. Erikoisen käyttökelpoisia R2-ryhmiä ovat isobutyyli- ja sykloheksyyliryhmät.
Kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa R2 on isobutyyli 5 tai sykloheksyyli, emäksinen hydrolyysi suoritetaan normaalisti käsittelemällä kaavan V mukaista yhdistettä suurella ylimäärällä laimennettua vesipitoista kaliumhydrok-sidiliuosta (esim. 0,5 N - 3,0 N, tavallisesti 1,0 N) huoneen lämmössä tai vähän sen yli. Reaktio tapahtuu yleensä 10 suhteellisen nopeasti ja se päättyy 1-2 tunnissa. Sen jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi (HC1) ja tuote eristetään suodattamalla tai uuttamalla liuottimena käyttäen haihtuvaa veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta. Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puhdis-15 taa esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai sen voidaan syklisoida suoraan kaavan II mukaiseksi 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiksi.
Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla sopiva kaavan VI mukainen 2-oksi-indoli reagoimaan kaa-20 van R2-C(=0)-N=C=0 mukaisen asyyli-isosyanaatin kanssa: ^w
25 Y H O
(VI)
Kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa kuumentamalla olennaisesti ekvimolaariset määrät kyseisiä kahta reagoivaa 30 ainetta palautusjäähdyttäen tolueenissa muutaman tunnin ajan esim. 2 tuntia.
Toisessa menetelmässä kaavan II mukaisen 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiyhdisteen valmistamiseksi kaavan VI mukainen 2-oksi-indoli saatetaan reagoimaan kloorisul-35 fonyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan välituotteena 8 82042 kaavan VII mukainen N-kloorisulfonyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi, ja sen jälkeen kloorisulfonyyliryhmä poistetaan hydrolyysillä.
Y H
VI
10 \/ to.
0=C-NH-S02-C1
VII
20
M
X
*Ίγί 25
Y I
0=C-NH2
II
Käsittelyn ensimmäisessä vaiheessa sopivan kaavan VI mukaisen 2-oksi-indoliyhdisteen reaktio kloorisul- 30 fonyyli-isosyanaatin kanssa suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuotinväliaineessa; so. liuotin, joka ei reagoi kloorisulfonyyli-isosyanaatin tai kaavan VII mukaisen tuotteen, N-kloorisulfonyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiami-din kanssa. Mainitun liuottimen ei tarvitse liuottaa rea- 35 goivia aineita täydellisesti. Esimerkkinä liuottimista
II
9 82042 ovat dialkyylieetterit kuten dietyylieetteri; sykliset eetterit kuten dioksaani ja tetrahdyrofuraani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, ksyleeni ja tolueeni; klooratut hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja klorofor-5 mi; asetonitriili; ja näiden seokset.
Reaktiota suoritettaessa käytetyn liuottimen lämpötila vaihtelee yleensä ympäristön lämpötilasta (noin 20 °C) palautusjäähdytyslämpötilaan. Yleisesti suositellaan lämpötiloja 25 eC - 110 °C. Haluttaessa voidaan käyttää 10 alle 20 eC lämpötiloja esim. -70 °C:seen saakka. Kuitenkin vältetään lämpötiloja alle 0 °C, koska se ei ole halutun tuotteen saantoon nähden edullista.
Kaavan VI mukainen 2-oksi-indoliyhdiste ja kloori-sulfonyyli-isosyanaatti saatetaan yleensä reagoimaan mo-15 laarisissa määrissä, ekvimolaarisesta 30 % ylimäärään saakka kloorisulfonyyli-isosyanaattia, 1:1 - 1:1,3. Suuremmilla ylimäärillä kloorisulfonyyli-isosyanaattia ei saavuteta mitään etuja eikä sitä käytetä taloudellisista syistä.
20 Näin valmistetun kaavan VII mukaisen kloorisul- fonyylin johdannaiset voidaan haluttaessa eristää tai voidaan suoraan muuttaa samassa reaktioastiassa, ilman eristämistä, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan VII mukaisten kloorisulfonyyliyhdisteiden eristäminen aikaan-25 saadaan alan ammattimiehille tunnetuilla menetelmillä esim. suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan VII mukaisten kloorisulfonyylijohdannaisten hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä kaavan VII mukaisia yhdisteitä, eristämällä ne tai ilman eristystä, vedellä, 30 vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emäksellä. Yleisesti suositellaan pelkkää vettä tai vesipitoista happoa hydrolysoimisaineena, jopa tapauksissa, joissa hydrolyysi-vaihe sisältää kaksi faasia. Hydrolyysin kulun on oltava riittävän nopea, jotta vältettäisiin reagoivien aineiden 35 huono liukoisuus. Kuitenkin reaktioiden moninaisuuden 82042 vuoksi pelkän veden käyttö on taloudellisempaa kuin muut hydrolyysimenetelmät.
Vesipitoisen orgaanisen hapon käyttö hydrolysoin-tiaineena estää joskus kahden faasin muodostumisen. Näin 5 tapahtuu usein kun käytetään vesipitoista etikkahappoa. Hapon määrä ei ole ratkaiseva hydrolyysivaiheessa. Se voi vaihdella ekvimolaarisia määriä pienemmistä ekvimolaarisia määriä suurempiin määriin. Hapon väkevyyskään ei ole ratkaiseva. Yleensä kun hydrolyysivaiheessa käytetään vesipi-10 toista happoa sitä käytetään noin 0,1 moolista happoa moolia kohti kaavan VII mukaista yhdistettä kolmeen mooliin happoa yhtä moolia kohti kaavan VII mukaista yhdistettä. Käsittelyä helpottamaan käytetään yleensä noin 1-6 mo-laarista happoa. Vesipitoisen hapon käyttöön turvaudutaan 15 usein kun eristetään kaavan VII mukainen väliaine ja halutaan hydrolyysiseos, jossa on yksi faasi. Sellaisia happoja ovat suola-, rikki-, typpi-, fosfori-, etikka-, muu-rahais-, sitruuna- ja bentsoehappo.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voi-20 daan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla: X 0 25 v 1- ci-s°2-N!=c=o
Y , 0 ---I
H 2* H2°
VIII
30 jolloin X, Y ja R1 ovat kuten edellä. Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sitä seuraava hydrolyysivaihe suoritetaan samalla tavalla kuten aiemmin on kuvattu kaavan VI mukaisen 2-oksi-in-doliyhdisteen muuttamiseksi kaavan VII mukaiseksi kloori-35 sulfonyyliyhdisteeksi ja sen jälkeen hydrolysoimiseksi kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.
11 82042
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan liittämällä -C( »OJ-R^substituentti tarpeellisen kaavan VI mukaisen 2-oksi-indoliyhdisteen 3-asemaan. Tämä asyloimisreak-tio suoritetaan saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste 5 reagoimaan kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen sopivan hapon johdannaisen kanssa standardimenetelmien mukaan alemmassa alkanoliliuottimessa (esim. etanoli) alemman alkanoli-liuottimen (esim. natriumetoksidi) alkalimetallisuolan läsnäollessa. Tyypillisiä kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon 10 johdannaisia, joita voidaan käyttää, ovat happokloridit, kaavojen RXC( =0)-0-C( =0)-R1, Rx-C( =0)-0-C( =0)-R3 ja Rx-C(=0)-0-C(*0)-0R4 mukaiset happoanhydridit ja kaavan R1-C(=0)-0R4 mukaiset yksinkertaiset alkyyliesterit, jolloin R3 ja R4 ovat kuten edellä. Tavallisesti käytetään 15 pientä ylimäärää kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen hapon johdannaista ja alkoksidisuola on tavallisesti läsnä yhdestä kaksimolaariseen ekvivalenttiin, perustuen kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon mainittuun johdannaiseen. Kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon johdannaisen ja kaavan VI mukai-20 sen yhdisteen välinen reaktio aloitetaan yleensä lämpötilassa 0 - 25 °C, mutta on tavallista kuumentaa reaktioseos sen jälkeen reaktion päättämiseksi lämpötilaan 50 - 130 °C ja edullisesti noin 80 °C:n lämpötilaan. Näissä olosuhteissa käytetään yleisesti reaktioaikoja muutamasta tun-25 nista esim. kaksi tuntia, aina muutamaan päivään asti esim. kaksi päivää. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan ylimäärällä vettä ja tehdään happamaksi. Kaavan VIII mukainen tuote voidaan sen jälkeen ottaa talteen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin standardimene-30 telmällä.
Jotkut kaavan II mukaisista 2-oksi-indoli-l-karbok-siamidiyhdisteistä voidaan valmistaa tavanomaisesti kaavan II mukaisista muista yhdisteistä, muuttamalla yksi X- tai Y-substituentti toiseksi X- tai Y-substituentiksi.
35 Kaavan VI mukaiset 2-oksi-indoliyhdisteet valmis- i2 82042 tetaan tunnetuilla menetelmillä tai menetelmillä, jotka ovat yhdenmukaisia tunnettujen menetelmien kanssa. Katso: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds "toinen painos, S. Coffey toimittaja, nidos IV osa A, Elsevier Scientific 5 Publishing Company, 1973, sivut 448-450; Gassman et ai., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et ai., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et ai.. Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US-patenttijulkaisut 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Wal-10 ker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et ai.. Collection of Chezchoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et ai., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et 15 ai., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); ja niissä viitatut referaatit.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia ja muodostavat emäksisiä suoloja. Kaikki sellaiset emäksiset suolat kuuluvat keksinnön piiriin ja ne voidaan valmistaa 20 tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi ne voidaan valmistaa yksinkertaisesti saattamalla happamat ja emäksiset aineet kosketuksiin toistensa kanssa, tavallisesti stökio-metrisessä suhteessa, joko vesipitoisessa tai vedettömässä tai osittain vesipitoisessa väliaineessa tai vaihtamalla 25 yksi suola toiseen suolaan. Suolat otetaan talteen joko suodattamalla, seostamalla ensin liuottamattomalla aineella ja sen jälkeen suodattamalla, haihduttamalla liuotin, tai kun kyse on vesipitoisista liuoksista lyofilisoimalla. Tyypillisiä kaavan I mukaisia suoloja, joita voidaan val-30 mistaa, ovat primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinisuolat, alkalimetallisuolat ja maa-alkalimetal-lisuolat. Erikoisen arvokkaita ovat natrium-, kalium-, ammonium-, etanoliamiini-, dietanoliamiini- ja trietanoli-amiinisuolat.
35 Sopiviin, suolan muodostuksessa käyttökelpoisiin i3 82042 emäksisiin aineisiin kuuluu sekä orgaanisia että epäorgaanisia aineita. Näihin aineisiin kuuluu ammoniakki, orgaanisia amiineja, alkalimetallihydroksideja, alkalimetal-likarbonaatteja, alkalimetallibikarbonaatteja, alkalime-5 tallihydridejä, alkalimetallialkoksideja, maa-alkalime- tallihydriksideja, maa-alkalimetallikarbonaatteja, maa-alkalimetallihydridejä ja maa-alkalimetallialkosideja. Esimerkkinä sellaista emäksistä ovat: ammoniakki; primääriset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, 10 aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-tolui- diini, etanoliamiini ja glukamiini; sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, dietanoliamiini, N-metyyliglukamii-ni, N-metyylianiliini, morofoliini, pyrrolidiini ja pipe-ridiini; tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, tri-15 etanoliamiini, N,N-dimetyylianiliini, N-etyylipiperidiini ja N-metyylimorfOliini; hydroksidit, kuten natriumhydrok-sidi; alkoksidit, kuten natriummetoksidi ja kaliummetok-sidi; hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; ja karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaat-20 ti.
Keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden solvaatit, esimerkiksi hydraatit kuten hemi-hydraatit ja monohydraatit.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on analgeettinen 25 aktiviteetti. Tämä aktiviteetti on todettu hiirillä osoit tamalla 2-fenyyli-l,4-bentsokinonia (PBQ) annostelemalla aikaansaadun vatsan pingotuksen esto. Käytetty menetelmä perustuu menetelmään, jonka on kuvannut Siegmund et ai., julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, 30 (1957) sovellettuna suuren tehon saamiseksi [katso lisäksi
Milne ja Twomey, Agnets and Actions, 10, 31-37 (1980)]. Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Carworth koiraksia, albino CF-1 kanta ja ne painoivat 18-20 g. Jokaisen hiiren annettiin paastota yli yön ennen lääkkeen annostelua ja 35 testausta.
i4 82042
Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin ja suspen-doitiin väliaineeseen, joka sisälsi etanolia (5 %), emul-foria 620 (polyoksietyleeni-rasvahappoesterien seos, 5 %) ja suolaliuosta (90 %). Tämä väliaine toimi myös kontrol-5 Iina. Annokset olivat logaritmimittakaavassa (so. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg) ja laskettiin suolan painoista sitä käytettäessä, mutta ei haposta. Annostelu tapahtui suun kautta ja väkevyyksiä muutettiin vakioannoksen 10 ml/kg hiirtä saamiseksi. Edellä mainittua Milnen ja 10 Twomeyn menetelmää käytettiin tehokkuuden ja voimakkuuden määräämiseksi. Hiiriä käsiteltiin yhdisteillä suun kautta ja tuntia myöhemmin annettiin PBQ:ta 2 mg/kg vatsaonteolon sisäisesti. Sen jälkeen kukin hiiri pantiin heti erikseen lämmitettyyn kammioon ja alkaen viisi minuuttia PBQ-annos-15 telun jälkeen merkittiin muistiin vatsan kuristumien lukumäärä seuraavien 5 minuuttien aikana. Analgeettisen suojan (MPE-%) aste laskettiin vatsan kuristuman keskeytyksen perusteella verrattuna arvoihin, jotka saatiin samana päivänä suoritettujen kontrollieläinten kokeista. Ainakin 20 neljä sellaista määritystä (N>5) antoi tulokseksi annos-vaikutusarvot, jotka vastasivat arvoa MPE50, mikä on sen annoksen paras määritys, joka vähentää vatsan kuristuman 50 %:iin kontrolliarvoista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tulehdusta 25 estävä aktiviteetti. Tämä aktiviteetti on osoitettu rotilla käyttäen menetelmää, joka perustuu standardiin kar-rageenilla aikaansaatuun rotan käpälän edema-kokeeseen [Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)].
30 Puuduttamattomat täysikasvuiset, urospuoliset al- binorotat (paino 150-190 g) numeroitiin, punnittiin ja vä-rimerkki pantiin oikeaan ulkokehräseen. Kukin käpälä upotettiin elohopeaan tarkalleen värimerkkiin saakka. Elohopea oli lasisylinterissä, joka oli yhdistetty Statham pai-35 neenmuuntimeen. Ulostulo muuntimesta syötettiin kontrol- is 82042 liyksikön kautta mikro-kaasukulometriin. Upotetun käpälän syrjäyttämän elohopean tilavuus luettiin. Koeyhdisteet annettiin suun kautta letkun avulla. Tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta edema aiheutettiin injektoimalla 0,05 ml 5 karrageenin 1 % liuosta merkittyjen käpälien jalkapoh- jakudokseen. Välittömästi sen jälkeen mitattiin injektoidun jalan tilavuus. Kasvu jalan tilavuudessa 3 tuntia karrageenin injektoimisen jälkeen osoittaa kulloinkin reaktiota tulehdukseen. Tässä kokeessa saadut tulokset il-10 menevät seuraavasta taulukosta, jossa %-esto kuvaa kyseisen kaavan I mukaisen yhdisteen edeman muodostumista estävää prosentuaalista vaikutusta verrattuna pelkän kaavan I mukaisen yhdisteen kantaja-aineen vastaavaan vaikutukseen.
15
Taulukko
x S
_^c-r1 20
1 I
0=C-NH2 X Y R^_ Annos % esto (mg/kg) 25 H H 2-furyyli 32 40 H H 2-furyyli 18 23 H H 2-furyyli 10 13 H H 2-tienyyli 32 55 H H 2-tienyyli 18 49 30 H H 2-tienyyli 10 33 H H 2-tienyyli 5,6 21 5-C1 H 2-furyyli 32 62 5-C1 H 2-furyyli 18 53 5-C1 H 2-furyyli 10 49 35 5-C1 H 2-furyyli 5,6 46 i6 82042 X X R^_ Annos % esto (mg/kg) 5-C1 H 2-furyyli 3,2 32 5-C1 H 2-furyyli 1,8 24 5 5-C1 H 2-tienyyli 32 94 5-C1 H 2-tienyyli 18 61 5-C1 H 2-tienyyli 10 55 5-C1 H 2-tienyyli 5,6 45 10 5-C1 H 2-tienyyli 3,2 36 5-C1 H 2-tienyyli 1,8 22 H H 2-tenyyli 32 53 H H 2-tenyyli 18 46 H H 2-tenyyli 10 33 15 H H 2-tenyyli 5,6 23 5-C1 H 2-tenyyli 32 51 5-C1 H 2-tenyyli 18 37 5-C1 H 2-tenyyli 10 30 5-C1 H 2-tenyyli 5,6 18 20 5-C1 H 2-tenyyli 3,2 17 H H sykloheksyyli 32 35 H H isopropyyli 32 24 H H syklopropyyli 32 17 H H fenoksimetyyli 32 46 25 H H fenoksimetyyli 10 28 H H fenoksimetyyli 3,2 18 H H (4-kloorifenok- simetyyli 32 15 H H metyyli 32 4 30 5-C1 H sykloheksyyli 32 75 5-C1 H sykloheksyyli 3,2 4 5-C1 H metyyli 32 14 5-F H 2-furyyli 32 47 5-F H 2-furyyli 10 32 35 5-F H 2-furyyli 3,2 25 17 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 5-F H 2-tienyyli 32 59 5-F H 2-tienyyli 10 46 5 5-F H 2-tienyyli 3,2 35 5-F H fenoksimetyyli 32 50 5-F H fenoksimetyyli 10 40 5-F H fenoksimetyyli 3,2 22 5-F H 2-tenyyli 32 54 10 5-F H 2-tenyyli 10 46 5-F H 2-tenyyli 3,2 33 5-F H isopropyyli 32 60 5-F H isopropyyli 10 46 5-F H isopropyyli 3,2 23 15 5-F H sykloheksyyli 32 51 5-F H sykloheksyyli 10 47 5-F H sykloheksyyli 3,2 33 5-C1 H isopropyyli 32 65 5- C1 H isopropyyli 10 42 20 5-C1 H isopropyyli 3,2 19 6- F H 2-furyyli 32 56 6-F H 2-furyyli 10 38 6-F H 2-furyyli 3,2 19 5-C1 H isopropyyli 32 52 25 5-C1 H isopropyyli 10 28 5- C1 H isopropyyli 3,2 20 6- F H 2-tienyyli 32 49 6-F H 2-tienyyli 10 38 6-F H 2-tienyyli 3,2 22 30 6-F H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 52 6-F H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 10 43 6-F H bisyklo[2.2.1]- 35 heptan-2-yyli 3,2 19 ie 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 6-C1 H 2-furyyli 32 51 6-C1 H 2-furyyli 10 45 5 6-C1 H 2-furyyli 3,2 30 5-C1 H 2-tienyyli 32 24 4- C1 H 2-furyyli 32 11 5- CH3 6-F 2-furyyli 32 40 6- F H metyyli 32 6 10 5-OCH3 6-OCH3 metyyli 32 7 5- OCH3 6-OCH3 2-tienyyli 32 25 6- C1 H 2-tienyyli 32 63 6-C1 H 2-tienyyli 10 47 6-C1 H 2-tienyyli 3,2 27 15 6-C1 H sykloheksyyli 32 31 5-CF3 H isopropyyli 32 66 5-CF3 H isopropyyli 10 47 5-CF3 H isopropyyli 3,2 33 5-CF3 H 2-furyyli 32 50 20 5-CF3 H 2-furyyli 10 35 5-CF3 H 2-furyyli 3,2 17 5-CF3 H 2-tienyyli 32 56 5-CF3 H 2-tienyyli 10 34 5-CFj H 2-tienyyli 3,2 28 25 5-CF3 H syklopropyyli 32 38 5-CFj H syklopropyyli 10 23 5-CFj H syklopropyyli 3,2 11 H H 4-kloorifenyyli 32 18 5-CF3 H 2-tenyyli 32 66 30 5-CF3 H 2-tenyyli 10 39 5-CF3 H 2-tenyyli 3,2 27 H H 4-tolyyli 32 11 H H bentsyyli 32 29 H H 1-fenyylietyyli 32 25 35 5-CFj H syklopropyyli 32 47 19 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kq) 5-CF3 H sykloheksyyli 32 46 5-CF3 H sykloheksyyli 10 17 5 5-CF3 H metyyli 32 29 5-CF3 H fenyyli 32 27 5-CF3 H 4-kloorifenyyli 32 35 5- CF3 H 4-tolyyli 32 18 6- CF3 H 2-tienyyli 32 53 10 6-CF3 H 2-tienyyli 10 42 6-CF3 H 2-tienyyli 3,2 27 6-CF3 H 2-furyyli 32 58 6-CF3 H 2-furyyli 10 48 6-CF3 H 2-furyyli 3,2 29 15 6-CF3 H isopropyyli 32 28 6-CF3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 60 6-CF3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 10 46 20 6-CF3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 22 6-F H 2-tenyyli 32 51 6-F H 2-tenyyli 10 36 6-F H 2-tenyyli 3,2 29 25 6-SCH3 H 2-tenyyli 32 21 4- SCH3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 6 6-F H isopropyyli 32 58 6-F H isopropyyli 10 32 30 6-F H isopropyyli 3,2 7 6-SCH3 H bisyklo[2.2,1]- heptan-2-yyli 32 9 5- CF3 H bentsyyli 32 32 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 32 59 35 5-CFj H 1-fenyylietyyli 10 35 20 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 3,2 22 5-CF3 H fenoksimetyyli 32 34 5 5-CH3 6-CH3 2-furyyli 32 19 4- CH3 5-CH3 2-furyyli 32 14 5- CH3 6-CH3 2-tienyyli 32 11 5-CH3 6-CH3 2-tenyyli 32 6 5-C1 H fenyyli 32 15 10 5-C1 H 4-kloorifenyyli 32 40 5-C1 H 4-kloorifenyyli 10 20 5-C1 H 4-tolyyli 32 6 5- C1 H bentsyyli 32 32 6- C1 H bentsyyli 32 35 15 4-C1 H sykloheksyyli 32 29 4-C1 H isopropyyli 32 15 4- SCH3 H 2-furyyli 32 28 6-Br H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 56 20 6-Br H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 10 28 6-Br H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 21 5- CH3 H 2-tenyyli 32 49 25 5-CH3 H 2-tenyyli 10 20 5- CH3 H 2-tenyyli 3,2 15 6- C1 H 4-kloorifenyyli 32 27 6-C1 H 2-tienyyli 32 66 6-C1 H 2-tienyyli 10 44 30 6-C1 H 2-tienyyli 3,2 33 5-CH3 H fenyyli 32 22 5-OCH3 H 4-kloorifenyyli 32 19 5-OCH3 H fenyyli 32 10 5-CH3 H sykloheksyyli 32 35 35 4-C1 H metyyli 32 24 2i 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 5-OCH3 H isopropyyli 32 30 5-OCH3 H sykloheksyyli 32 34 5 5-CH3 H metyyli 32 14 5-C1 H syklopentyyli 32 50 5-C1 H syklopentyyli 3,2 11 5-C1 H syklobutyyli 32 74 5-C1 H syklobutyyli 3,2 11 10 5-CF3 H syklopentyyli 32 56 5- CF3 H syklopentyyli 3,2 7 H H trifluorimetyyli 32 13 6- C1 H syklobutyyli 32 51 6-C1 H syklobutyyli 10 31 15 6-C1 H syklopentyyli 32 64 6-C1 H syklopentyyli 3,2 13 4- S02CH3 H 2-tienyyli 32 13 5- C1 H 1-fenyylietyyli 32 46 5-C1 H 1-fenyylietyyli 10 16 20 5-C1 H fenoksimetyyli 32 45 5-C1 H fenoksimetyyli 10 23 5-C1 H fenoksimetyyli 3,2 11 5-F H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 15 25 5-CF3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 65 5- CF3 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 9 6- Br H 2-furyyli 32 54 30 6-Br H 2-furyyli 10 45 6-Br H 2-furyyli 3,2 26 6-S02CH3 H 2-tienyyli 32 17 6-C1 H 1-fenyylietyyli 32 25 6-C1 H trifluorimetyyli 32 12 35 5-N02 H 2-tienyyli 32 37 22 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 5-N02 H 2-tienyyli 10 19 5-N02 H 2-tienyyli 3,2 6 5 5-N02 H bentsyyli 32 37 5-N02 H bentsyyli 10 12 5-N02 H bentsyyli 3,2 3 5-OCH3 H 1-fenyylietyyli 32 30 5-OCH3 H 2-tienyyli 32 26 10 6-C1 H fenyyli 32 23 5-CH3 H 4-kloorifenyyli 32 15 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 66 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- 15 heptan-2-yyli 10 42 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 22 5-C1 H trifluorimetyyli 32 42 5-C1 H trifluorimetyyli 10 23 20 5-C1 H trifluorimetyyli 3,2 14 5-0-CH2-0-6 2-tienyyli 32 30 5-CH3 H 2-tienyyli 32 28 5-CH3 H bentsyyli 32 10 5-OCH3 H 2-tienyyli 32 22 25 5-OCH3 H 2-tenyyli 32 6 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 32 66 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 10 39 30 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- heptan-2-yyli 3,2 27 5-CF3 H trifluorimetyyli 32 36 5-OCH3 H bentsyyli 32 9 5-OCH3 H metyyli 32 6 35 6-CF3 H bentsyyli 32 54 23 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 6-CF3 H bentsyyli 10 34 6-CF3 H bentsyyli 3,2 14 5 6-F H bentsyyli 32 57 6-F H bentsyyli 10 32 6-F H bentsyyli 3,2 20 H H 2-pyrrolyyli 32 60 H H 2-pyrrolyyli 10 35 10 H H 2-pyrrolyyli 3,2 13 5-C1 H 2-pyrrolyyli 32 63 5-C1 H 2-pyrrolyyli 10 43 5- C1 H 2-pyrrolyyli 3,2 21 6- C1 H 3-furyyli 32 61 15 6-C1 H 3-furyyli 10 47 6-C1 H 3-furyyli 3,2 34 5-C1 H 3-furyyli 32 62 5-C1 H 3-furyyli 10 36 5-C1 H 3-furyyli 3,2 13 20 5-C1 H 3-tienyyli 32 63 5-C1 H 3-tienyyli 10 40 5-C1 H 3-tienyyli 3,2 15 5-F H 3-furyyli 32 63 5-F H 3-furyyli 10 41 25 5-F H 3-furyyli 3,2 27 5-F H 3-tienyyli 32 50 5-F H 3-tienyyli 10 34 5-F H 3-tienyyli 3,2 10 5-CF3 H 3-furyyli 32 52 30 5-CF3 H 3-furyyli 10 34 5-CF3 H 3-furyyli 3,2 11 5-CF3 H 3-tenyyli 32 37 5-CF3 H 3-tenyyli 10 12 5-C1 H 3-tenyyli 32 40 35 5-C1 H 3-tenyyli 10 26 24 82042 X Y R1 Annos % esto (mg/kg) 5-C1 H 3-tenyyli 3,2 12 5-F H 3-tenyyli 32 39 5 5-F H 3-tenyyli 10 29 5- C1 6-C1 2-tienyyli 32 56 6- F H 1-fenyylietyyli 32 35 6-CF3 H 2-tenyyli 32 56 6-CF3 H 2-tenyyli 10 49 10 6-CF3 H 2-tenyyli 3,2 31 5- CF3 H 3-tienyyli 32 37 6- C1 H 3-tenyyli 32 49 5-0-CH2-0-6 2-furyyli 32 41 H H 5-pyrimidinyyli 32 17 15 6-C6H5 H 2-tienyyli 32 21 5-C1 6-C1 2-tenyyli 32 46 5- C1 H bisyklo[2.2.1]- hepten-2-yyli 32 74 H H bisyklo[2.2.1]- 20 hepten-2-yyli 32 37 6- C6H5 H 2-tenyyli 32 18 6-C1 H bisyklo[2.2.1]- hepten-2-yyli 32 66 5- F 6-C1 bentsyyli 32 61 25 5-F 6-C1 bentsyyli 10 38 6- CF3 H 1-fenyylietyyli 32 31 6-F H 1-fenyylietyyli 32 48 H H 2-klooribentsyyli 32 7 5-C1 H 2-klooribentsyyli 32 21 30 5-F H 2-klooribentsyyli 32 21 5- CF3 H 1-klooribentsyyli 32 18 6- C1 H 3-tienyyli 32 20 6-C1 H 1-klooribentsyyli 32 14 5-C1 H 2-pyratsinyyli 32 13 35 5-C1 H 4-klooribentsyyli 32 39
II
25 82042 X X R^_ Annos % esto (mg/kg) 6-C1 H 4-klooribentsyyli 32 34 5-F H 4-klooribentsyyli 32 41 5 5-C1 H 4-isotiatsolyyli 32 53 5-C1 H 2-fenyylietyyli 32 20 H H 2,4-dikloori- fenyyli 32 19 5-F 6-F bentsyyli 32 49 10 5-F 6-F 2-furyyli 32 51 5- C1 H 3-klooribentsyyli 32 20 6- F H 1-fenoksietyyli 32 43 6-F H 2-furfuryyli 32 52 5-C1 H l-£enoksietyyli 32 54 15 5-C1 H 2-kloori-6-fluo- rifenyyli 32 6 5-F 6-F 2-tenyyli 32 56 5-N02 H 2-furyyli 32 59 5-N02 H 2-tenyyli 32 35 20 5-C1 H 3-nitrobentsyyli 32 5 5-C1 H 4-nitrobentsyyli 32 9
Kaavan I mukaisten yhdisteiden analgeettinen ak-25 tiviteetti tekee ne käyttökelpoisiksi akuuttiin annosteluun nisäkkäille kivun, esimerkiksi leikkauksen jälkeisen kivun ja vammakivun kontrolloimiseksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi käyttökelpoisia krooniseen annosteluun nisäkkäille kroonisten sairauksien oireiden, 30 kuten nivelreumatulehduksen lievittämiseksi, ja luu-niveltulehdukseen ja muihin lihas-luusairauksiin liittyvän kivun lievittämiseksi.
Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa joko analgeettisena 35 aineena tai tulehdusta estävänä aineena sitä voidaan an- 26 8 2042 nostella nisäkkäälle joko yksinään tai edullisesti yhdistelmänä farmaseuttiessti hyväksyttävien kantajien tai lai-mennusaineiden kanssa farmaseuttisessa koostumuksessa standardin farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdistettä 5 voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti. Pa-renteraaliseen annosteluun kuuluu laskimonsisäinen, lihaksensisäinen, vatsaontelonsisäinen, ihonalainen ja paikallinen annostelu.
Farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää kaa-10 van I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, kantaja-aineen painosuhde aktiivisiin aineosiin on normaalisti 1:4 - 4:1 ja edullisesti 1:2 -2:1. Kuitenkin valittu suhde riippuu sellaisista tekijöistä kuten aktiivisten aineosien liukoisuudesta, aiotusta 15 annoksesta ja tarkasta annostelutavasta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen suun kautta tapahtuvaa käyttöä varten yhdiste voidaan annostella esimerkiksi tablettien tai kapseleiden muodossa, tai vesipitoisena liuoksena tai suspensionsa. Kun suun kautta tapahtuvaan 20 käyttöön käytetään tabletteja, tavallisimmin käytettyihin kantaja-aineisiin kuuluvat laktoosi ja maissitärkkelys ja tavallisesti lisätään liukastusaineita kuten magnesium-stearaattia. Kapselimuodossa käyttökelpoisia laimennusai-neita ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Kun suun 25 kautta tapahtuvaa käyttöä varten tarvitaan vesipitoista suspensiota aktiiviset aineosat yhdistetään emulgoivien ja suspendoivien aineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä pehmentäviä aineita ja/tai hajusteita. Lihaksensisäisesti, vatsakalvonsisäiseen, ihonalaiseen ja las-30 kimonsisäiseen käyttöön valmistetaan tavallisesti aktii visten aineosien steriilit liuokset ja liuoksen pH-arvo tulisi säätää sopivaksi ja puskuroida liuokset. Laskimon-sisäisessä käytössä liuenneiden aineiden kokonaiskonsent-raatiota tulisi tarkistaa valmisteen saamiseksi isotooni-35 seksi.
Il 27 82042
Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään ihmiselle, lääkäri määrää normaalisti päivittäisen annoksen. Edelleen annos vaihtelee iän, painon ja potilaan yksilöllisen reagoinnin sekä oireiden voimakkuuden 5 ja annostetun yhdisteen väkevyyden mukaan. Kuitenkin akuutissa annostuksessa kivun lievittämiseksi tehokas annos useimmissa tapauksissa on 0,01-0,5 g (esim. joka neljäs -kuudes tunti). Useimmissa tapauksissa pitkällisessä annostuksessa tehokas annos on 0,01-1,0 g/päivä ja edul-10 lisesti 20-250 mg/päivä, kokonaisina tai jaettuina annoksina. Toisaalta on mahdollista että joissakin tapauksissa on tarpeen käyttää annoksia näiden rajojen ulkopuolelta.
Seuraavat esimerkit ja valmistusmenetelmät kuvaavat keksintöä lähemmin.
15 Esimerkki 1 5-kloori-3-(2-tenonyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok- siamidi
Sekoitettu liete, jossa on 21,1 g (0,1 moolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia ja 26,9 g (0,22 moo-20 lia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 200 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia, jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään pisaroittian liuos, jossa on 16,1 g (0,11 moolia) 2-teonyylikloridia 50 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia. Sekoittamista jatkettiin noin 30 minuuttia ja 25 sen jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 1 litra vettä ja 75 ml 3 N suolahappoa. Saatu seos jäähdytetään jäähauteessa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestään vedellä ja uudelleenkitey-tetään 1800 ml:sta etikkahappoa, jolloin saadaan 26,6 g 30 otsikoitua yhdistettä höytyväisinä keltaisina kiteinä, sp. 230 °C (haj.).
Otsikoidun yhdisteen näyte, joka on saatu yhdenmukaisesta menetelmästä, antoi seuraavat tulokset alkuaineanalyysissä .
35 28 82042
Analyysi: laskettu yhdisteelle C14H9C1N203S: C, 52,42; H, 2,83; N, 8,74 % Löydetty: C, 52,22; H, 2,81; N, 8,53 %
Esimerkki 2 5 Tarkoituksenmukainen 2-oksi-indoli-l-karboksiami- din reaktio vaadittavan kaavan R1-C0-C1 mukaisen happo-kloridin kanssa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan, antaa seuraavat yhdisteet: 29 82042 (Ν Γ~~ rOiHOO OOOr-l (N in ΙΛ nro n to n r~- cn oo h H id ^ ^ ^ ^ V <k ^ ^ ^ s 2 m oo σι oo oo σι σι oo σ> o\ co m h o m m m o oo 'i h in <#> o m σι o ^ i-i o «a* o ® in ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ s > e m m mmm m en co mmm
-P
4-> d> t3 vd o σι vo o m w ie m «o· r-~ >· o Ν' oo oo r-~ σι n· r-~ n h oi :0 ...........
E m co r-ι co r^rno r- m m U m m m m m mmm mmm
-H
ω o Γ' σι 'f r» inho m r4 o > «Nro i-ir^ro r~ m oo n m co > - » - - - ' ' ' ' s i—i g oi co oi oo m σι σι oo σι oi co (0 C — *ζ <#> 00 H oo m .H moooo rovoeo G oi o oi oo o r-ισΐΝ· r4 σι O' +J - - - - - · ' ' H 4J E cn m on on m mmm mmm OS d>
I M
0=0 ω v /O rsi (0 W g \ | oo iH oi <f n n· m σι rovoin Z-U i—i oo τΗΝ'οο m cn m m m vo /11 ...........
_/ o mm m<Nm oomvo oo m vo /— "< Cjmm mmm mmm mmm / \ - -m-m X // co o n- - i m on r-i
01 (Il σι (N O (N I—I (N
H H O (N III
£ Qji-i m <n cn cn mmm ιβ.μ^.ΌΌΐΙΐΌΌΌ - H 01 u Ί1 o CO H OI CNr—im O l~~
rJ-iHOm^riHOi-imm^mi-if-i CO ci—· (N (N CN (N CN CNCNCN CN r-H CN
I I I I
H ·Η Ή ·Ρ
r—I r—I rH i—I
>1 >1 >1 >1 Ή >-i Ή ί>-ι ·Ρ ί>ι
•Η ¢5 ·Η ι—I G -H .-4 G ·Η i—I C
rH φ <—I >i d) f—I d) H dJ
£4 Ή *H £>i C>i Ή Ή £>ι £>ι *H Ή ί>ι ϊ>ι ·Η ·Η >ι +J r—I >, G 4-).-4 >1 G +J Ή >1 G -Ρ Ή -HC4l>iC4d>l>iMd)l>i)4d)l>i Pi 3CN>iG-HCN>iG-HCN>iG-HCN>i 44 4-1 4-1 +J ^4-) 44 4-) - 4-) 44 4-· 4-> ι toil ι laji ι icui ι ia> mm£mmm£mmm£mmm£
r—l (—l ι—I '—I ι—I
u U CJOU b h h P-ι Cn Cn
1 I I I I I I I I I I
Xmmvovovommmvovovo 30 82042 r- o m Γ"* vo H σ> og <r» «* ·*, «*. <» *» 001--1 oo dP VO CN Γ" m m <tn r- ro o r- >- > - * - -
P K cn cn n n CN
p tU X3 > :0 'j n in r- σ> iJ oo r- oo yo v *» ·» *. «*
tN O rH CM O
U Ln in m m m ro
-P
---(U
P
•H · H CO rH rH 00 rH 0 3
O) CN CTi VO CN O g fO
— - - - - r—I (Ö > 2 oo r- r~~ oo r~ -H to rH 10 rO CO)
C -H -P
<C — to o <#> -H -m —' 00 ID .H 00 IO O<0 co in o to m -p jz 3 - - - -- -P K CN tN ΓΟ (N (N -H ro P 0) (0
QJ rH rH
Ai -H 3 CO 0) to
rO
P3 co in r- o o -OrO
CN 00 rH (N 00 tO+J+J
- - - - - .p CO CO
m o cn no to -h -H
CJinmin m in ΟΌΌ
___CX Λ -H
rt >i E
Λ rt (0 MO g
Ai -P U
: 1 a; -P o tO CN 00 O -H 0) Ή
-H - Ό Ό Ό 000 -P -H
gcUiHininincNrH ib Ϊ h (0 -P ^ Il jj >1 ~ h to u in cn n or- CTj>i
3 3 -H O n rH cn or- «O Tj -P
3 CO X CN CN CN CN rH :rt'n<U
-¾ -P s ε
p I tu S H
3 -P υ Ό
n -H >1 rO I
rH (U to 2 >1 -P to CN -H >1 -H -H O 2 •H rH C -H H Ai Ai •H rH >1 <U Ή J>i 3 >i
Ai >ι>ι·Η-Η>ι>ι -P »H -p
Ai >iC+»rH>,C <U 3 -P
U P CU I >1 P tl) <U rt >1
(U 3-HCN>i3-H -P -P <U
g MH+J^-PMH+J 10 -P
•H rH I I I <U I I -H = -H
to Oh CN CN CN g CN CN ΌΌΑί
W Λ - C
>1 (U
3 (U •H Ή rH Ai 3 rH
Ai -n <U
nnn nn -hjhti (ηΕηΡι-ιΙηΙη rt -H 3
UUU O U X X D
III II
X in in in 00 rHtNn 3i 82042
Esimerkki 3 5-kloori-3-asetyyll-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi Sekoitettu liete, jossa on 842 mg (4,0 mmoolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia ja 1,08 g (8,8 mmoo-5 lia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 15 ml:ssa N,N-dime- tyyliformamidia, jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 449 mg (4,4 mmoolia) asetanhydridiä 5 mltssa N,N-dimetyylifor-mamidia. Sekoittamista jatketaan noin 30 minuuttia ja sen 10 jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 75 ml vettä ja 3 ml 3 N suolahappoa. Saatu seos jäähdytetään jäähauteessa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin höytyväisiä, vaaleanpunertavia kiteitä, sp.
15 237,5 °C (haj.).
Analyysi: Laskettu yhdisteelle CnH9ClN203: C, 52,29; H, 3,59; N, 11,09 % Löydetty: C, 52,08; H, 3,65; N, 11,04 %
Esimerkki 4 20 Tarkoituksenmukainen 2-oksi-indoli-l-karboksiamidi saatetaan reagoimaan vaadittavan kaavan R^CO-OH mukaisen karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa, esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvattujen menetelmien mukaan, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 32 8 2042 χ ?, i .Da'"
X I
0=C-NH2
Sulamis- 10 X Y R1 piste __;_(^)1 H H 2-furyyli 223d H H 2-tienyli 210d H H 2-(2-tienyyli)- 233d 15 metyyli H H sykloheksyyli 213d H H isopropyyli 205-206 H H syklopropyyli 207,5-208,5 H H fenoksimetyyli 187,5d 20 H H (4-kloorifenoksi)- 190d metyyli H H metyyli 200-201,5 5-C1 H sykloheksyyli 210d 5-F H fenoksimetyyli 201-202d 25 5-F H isopropyyli 230d 5-F H sykloheksyyli 222d 5-C1 H isopropyyli 229d 5- C1 H syklopropyyli 243,5d 6- F H bisyklo[2.2.1]- 111,5-114 30 heptan-2-yyli 4-C1 H 2-tienyyli 165-167d 4- C1 H 2-furyyli 183-185d 5- CH3 6-F 2-furyyli 210-215 6- F H metyyli 226,5-229 35 5-OCH3 6-OCH3 metyyli 226-230 5- OCH3 6-OCH3 2-tienyyli 195-197 6- C1 H sykloheksyyli 225-226
II
33 82042
Sulamis- X Y R1 piste
____( °C)X
5-CF3 H isopropyyli 203d 5 5-F H syklopropyyli 228,5d H H 4-kloorifenyyli 229d H H 4-metyylifenyyli 214,5d H H bentsyyli 226,5d H H 1-(fenyyli)etyyli 188,5-189,5 10 5-CF3 H syklopropyyli 265d 5-CF3 H sykloheksyyli 185-186 5-CF3 H metyyli 225d 5-CF3 H fenyyli 221,5d 5- CF3 H 4-kloorifenyyli 225d 15 5-CF3 H 4-metyylifenyyli 224d 6- CF3 H isopropyyli 199-202 6-CF3 H bisyklo[2.2.1]- 192-198 heptan-2-yyli 6-SCH3 H (2-tienyyli)- 214-215 20 metyyli 4- SCH3 H bisyklo[2.2.1]- 200-202 heptan-2-yyli 6-F H isopropyyli 188-191 6-SCH3 H bisyklo[2.2.1]- 218,5-220,5 25 heptan-2-yyli 5- CF3 H bentsyyli 217d 5-CF3 H 1-(fenyyli)etyyli 208d 5-CF3 H fenoks ime tyyli 205,5-206,5d 5-CH3 6-CH3 2-furyyli 220d 30 4-CH3 5-CH3 2-furyyli 191d 5-CH3 6-CH3 2-tienyyli 197d 4- CH3 5-CH3 2-tienyyli 205d 5- CH3 6-CH3 (2-tienyyli)- 231d metyyli 35 5-C1 H fenyyli 232,5d 5-C1 H 4-kloorifenyyli 242d 5-C1 H 4-metyylifenyyli 231d 5-C1 H bentsyyli 244,5d 34 82042
Sulamis- X Y R1 piste _CC)1 6-C1 H bentsyyli 229-230d 5 4-C1 H sykloheksyyli 188-189 4-C1 H isopropyyli 158-160 4- SCH3 H 2-furyyli 203-206 6-Br H bisyklo[2.2.1]- 232-235 heptan-2-yyli 10 5-CH3 H (2-tienyyli) - 243-244(3 metyyli 6-C1 H 4-kloorifenyyli 220-222 5- CH3 H fenyyli 215-216,5(3 5-OCH3 H 4-kloorifenyyli 238-240(3 15 5-OCH3 H fenyyli 209-210(3 5-CH3 H sykloheksyyli 219-220(3 4- C1 H metyyli 184d 5- OCH3 H isopropyyli 194-195 5-OCH3 H sykloheksyyli 221-222 20 5-CH3 H metyyli 223-224d 5-C1 H syklopentyyli 214-215d 5-C1 H syklobutyyli 214-215d 5- CF3 H syklopentyyli 188-189 6- C1 H syklobutyyli 227d 25 6-C1 H syklopentyyli 224-225,5d 5-C1 H 1-fenyylietyyli 206d 5-C1 H fenoksimetyyli 218d 5- F H bisyklo[2.2.1]- 216d heptan-2-yyli 30 5-CF3 H bisyklo[2.2.1]- 212d heptan-2-yyli 6- Br H 2-furyyli 234-237 6-C1 H 1-(fenyyli)etyyli 222-223d 5-N02 H 2-tienyyli 220,5-225 35 5-N02 H bentsyyli 232-236 5-OCH3 H 1-(fenyyli)etyyli 204-205,5 5-OCH3 H 2-tienyyli 188-189d il 35 82042
Sulamis- X Y R1 piste _Licji_ 6-Cl H fenyyli 236-237d 5 5-CH3 H 4-kloorifenyyli 247-248d H H 2-pyrrolyyli 214-215d 5-C1 H 2-pyrrolyyli 217-218d 5-F H 3-tienyyli 236,5d 5-C1 H 3-tienyyli 238d 10 5-F H 3-furyyli 229,5d 5- C1 H 3-furyyli 231,5d 6- Cl H 3-furyyli 223,5d 5-CF3 H 3-furyyli 214d 5- F H (3-tienyyli)metyyli 239,5d 15 5-C1 H (3-tienyyli)metyyli 237d 6- Cl H (3-tienyyli)metyyli 220,5d 5-CF3 H (3-tienyyli)metyyli 210,5d 5-C1 6-Cl 2-tienyyli 227d 5- C1 6-Cl (2-tienyyli)metyyli 243d 20 6-C6H5 H 2-tienyyli 212d 6- C6H5 H (2-tienyyli)metyyli 215d H H 2,4-dikloorifenyyli 221d 5-C1 H trifluorimetyyli 224-225d 5-CH3 H 2-furyyli 214-215d 25 5-CH3 H bentsyyli 249-250d 5-CH3 H 2-tienyyli 221-222d 5-0CH3 H (2-tienyyli)metyyli 239-242d 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- 219-221d heptan-2-yyli 30 5-CF3 H trifluorimetyyli 217-219d 5-OCH3 H bentsyyli 240-241d 5-OCH3 H metyyli 233-234d 5- CF3 H 3-tienyyli 225d 6- Cl H (3-tienyyli)metyyli 220,5d 35 H H 5-pyrimidinyyli 238-240d 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- 211,5d hept-2-en-5-yyli 36 82042
Sulamis- X Y R1 piste ___( •c)1 H H bisyklo[2.2.1]- 210,5d 5 hept-2-en-5-yyli 6-C1 H bisyklo[2.2.1]- 219d hept-2-en-5-yyli 5-C1 H 1-fenyylietyyli 192-1932 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 169,5-170,53 10 5-C1 H 1-fenyylietyyli 193-1944 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 172-1735 5- CF3 H 3-trifluorimetyyli- 153-155d bentsyyli 6- C1 H 3-trifluorimetyyli- 200-202d 15 bentsyyli H H 2-klooribentsyyli 236d 5-C1 H 2-klooribentsyyli 237,5d 5-F H 2-klooribentsyyli 231d 5- CF3 H 2-klooribentsyyli 198,5-199,5 20 5-F H 3-trifluorimetyyli- 214-215d bentsyyli 6- C1 H 3-tienyyli 210-212d 6-C1 H 2-klooribentsyyli 231d 5-C1 H 4-klooribentsyyli 242-243d 25 6-C1 H 4-klooribentsyyli 195-198d 5-F H 4-klooribentsyyli 232-234d 5-C1 H 3-klooribentsyyli 222-225d 5-F H 3-klooribentsyyli 219-220d H H 3-trifluorimetyyli- 235-236d 30 bentsyyli 5-C6H5CO H bentsyyli 231d 5-C6H5CO H (2-tienyyli)metyyli 236-238 5-C6H5CO H 2-tienyyli 185-187 5- CH3CO H bentsyyli 239-241 35 5-C4H3SC06 H (2-tienyyli)metyyli 230-232 6- F H 5-metyyli-3-isoksatso- 224-226 lyyli 5-C1 H 5-metyyli-3-isoksat- 252-254 solyyli 11 37 82042
Sulamis- X Y R1 piste ___( "O1 5-CH3CO H (2-tienyyli)metyyli 226-227 5 5-C4H3SC06 H bentsyyli 243-245 5-F H 5-metyyli-3-isoksat- 225-226 solyyli 5-F 6-C1 (2-tienyyli)metyyli 228-230 5-F 6-C1 2-furyyli 250-251 10 5-F 6-C1 2-tienyyli 220-221 5- C1 H 1,2,3-tiadiatsol-4- 234-238 yyii 6- F H 1,2,3-tiadiatsol-4- 225-227 yyli 15 5-F 6-C1 bentsyyli 243-245 6-CF3 H 1-fenyylietyyli 228-2317 6-F H 1-fenyylietyyli 192-1948 5- C1 H 1-fenoksietyyli 220-222 6- F H 1-fenoksietyyli 200-202 20 6-F H 2-fenyylietyyli 149-150,5 5-C1 H 2-fenyylietyyli 199-201 5-F 6-F 2-furyyli 240-241,5 5-F 6-F bentsyyli 234-237 5-F 6-F (2-tienyyli)metyyli 236-238 25 5-N02 H 2-furyyli 157-160 5-N02 H (2-tienyyli)metyyli 209-212 5-C1 H 3-trifluorimetyyli- 218-219 bentsyyli 5- N02 H 1-fenyylietyyli 208,5-211 30 5-C1 H (2-furyyli)metyyli 233-236 6- F H (2-furyyli)metyyli 212-214 6-F H 1,2,5-tiadiatsol-3- 237,5-241 yyli 5- C1 H 1,2,5-tiadiatsol-3- 240,5-243 35 yyli 6- CF3 H 1-fenyylietyyli 235-2379 6-F H 1-fenyylietyyli 194-19610 6-F H 1-fenyylietyyli 166-17011 38 82042
Sulamis- X Y R1 piste _rc)1 6-CF3 H 1-fenyylietyyli 205-20711 5 6-CF3 H (2-tienyyli)metyyli 217-218 5-F 6-C1 2-tetrahydrofuryyli 213,5-215 5-N02 H 2-tetrahydrofuryyli 216-219 5-C1 H 4-isotiatsolyyli 255 5-C1 H 2-tiatsolyyli 227 10 5-C1 H l-metyyli-5-pyratso- 254 lyyii
Esimerkki 4 (j atkuu) 1Kirjan "d" taulukossa osoittaa että yhdiste sulaa 15 hajotessaan.
2[alfa]23 = -300,3° 3[alfa]23 = 174,3° 4[alfa]23 = +303,8° 5[alfa]23 = +169,7° 20 65-(2-tenoyyli) 7[alfa]23 = +154,9° 8[alfa]23 = +184,9° 9[alfa]23 = -170,9° 10[alfa]” = -198,3° 25 “Lähtöaine 2-fenyylipropionyylikloridi on raseemi- nen.
Esimerkki 5 2-tenoyylikloridi ja 2-furoyylikloridi saatetaan reagoimaan 5,6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli-l-karboksi-30 amidin kanssa käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, jolloin saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5.6- mety leenidioksi-3-( 2-tenoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidi, sp. 215-217°C (haj.). ja 6.6- metyleenidioksi-3-( 2-furoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok- 35 siamidi, sp. 234-235°C (haj.).
ii 39 82042
Esimerkki 6 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-1-karbok- siamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 429,9 g (2,04 5 moolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 4 litrassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 547,9 g (4,48 moolia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä, ja sen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan 8 °C. Tähän seokseen lisätään 30 minuutin ajan samalla sekoittaen liuos, jossa on 328 g (2,23 10 moolia) teonyylikloridia 800 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja lämpötila pidetään välillä 8-15 °C. Sekoit tamista jatketaan 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan samalla sekoittaen seokseen, jossa on 510 ml väkevää suolahappoa ja 12 litraa vettä. Sekoittamista jat-15 ketään 2 tuntia ja sen jälkeen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään ensin vedellä ja sen jälkeen metanolilla. Kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 675,6 g otsikon yhdistettä.
Annos (673,5 g, 1 moolia) edellä olevaa otsikoitua 20 yhdistettä lisätään 13 litraan metanolia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Palautusjäähdytysseokseen lisätään 136 g (2,22 moolia) etanoliamiinia. Saatu liuos jäähdytetään lämpötilaan 50 °C, lisätään 65 g valkaisu-hiiltä ja sen jälkeen seos kuumennetaan uudelleen palau-25 tusjäähdytyslämpötilaan ja pidetään siinä 1 tunnin ajan. Kuuma liuos suodatetaan supercelin (piimää) läpi ja suodos jäähdytetään lämpötilaan 40 °C. Suodokseen lisätään 392 ml väkevää suolahappoa hitaasti 30 minuutin ajan. Seos jäähdytetään lämpötilaan 20 - 30 eC, sekoitetaan 30 minuuttia 30 ja sen jälkeen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla. Kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 589 g otsikoitua yhdistettä, sp. 229-231,5 °C (haj.) .
35 40 82042
Esimerkki 7 5-kloori-3-(2-teonyyli)-2-oksi-Indoli-1-karbok-siamidln etanollamllnlsuola
Liete, jossa on 321 mg (1,0 mmoolia) 5-kloori-3-5 (2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 25-30 ml:ssa di-isopropyylialkoholia, kuumennetaan kiehuvaksi ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 67 mg etanoliamiinia 1 ml:ssa di-isopropyylialkoholia. Tällöin saadaan keltainen liuos 2-3 minuutissa. Liuoksen annetaan kiehua, kunnes 10 sitä on 12-13 ml ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä. Muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 255 mg otsikoitua suolaa keltaisina kiteinä, sp.
165,5-167 °C (vähäinen haj.).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C16H16C1N304S: 15 C, 50,32; H, 4,22; N, 11,00 % Löydetty: C, 50,52; H, 4,44; N, 10,88 %
Esimerkki 8
5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidin natriumsuola 20 Osa A
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20 g (62,4 mmoolia) 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-dia 400 mlissa metanolia, lisätään pisaroittain huoneen lämmössä 4,14 ml (68,6 mmoolia) etanoliamiinia. Saatuun 25 kirkkaaseen liuokseen lisätään liuos, jossa on 6,74 g (124,7 mmoolia) natriummetoksidia metanolissa. Saatua seosta kuumennetaan noin 90 eC lämpötilaan ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä ja sekoitetaan yli yön. Muodostuva kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan 30 huoneen lämmössä korkeassa tyhjössä yli yön, jolloin saadaan 18,12 g raakaa tuotetta. Raaka tuote uudelleenkitey-tetään metanoli-isopropanolista, jolloin saadaan 1,73 g ensimmäistä saantoa ja 10,36 g toista saantoa 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidin natriumsuolan 35 monohydraattia. Kummatkin saannot sulavat 236-238 °C:ssa.
Il 41 82042
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14H8ClN203SNa. H20 Löydetty Löydetty - ensimmäi- toiselle 5 selle saannolle saannolle C 46,48 46,99 46,71 H 3,06 2,68 2,70 10 N 7,74 7,98 7,79
Ensimmäisen saannon jäljelle jäävä osa kuivataan. Täten saadaan vedetön 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-in-doli-l-karboksiamidi, sp. 237-238 °C.
15 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle Löydetty uudel- C14H8ClN203SNa leenkuivatulle ensimmäiselle saannolle 20 C 48,92 48,23 H 2,64 2,81 N 8,15 7,89
Osa B
25 Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20 g (62,4 mmoo- lia) 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-dia 400 ml:ssa metanolia, lisätään pisaroittain huoneen lämmössä 4,14 ml (68,6 mmoolia) etanoliamiinia. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään 6,74 g jauhemaista natrium-30 metoksidia ja seosta sekoitetaan yli yön. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan korkeassa tyhjössä yli yön. Täten saadaan 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidin hemihydraatti, sp. 238-239 eC.
35 42 82042
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14H8ClN203SNa. 0.5H20 Löydetty 5 C 47,67 47,72 H 2,85 2,73 N 7,94 7,70
Esimerkki 9 10 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l- karboksiamidin kallumsuola
Esimerkin 8, osa B, mukainen menetelmä toistetaan, mutta jauhemainen natriummetoksidi korvataan liuoksella, jossa on 7,00 g kaliumhydroksidia metanolissa. Näin saa-15 daan 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-din kaliumsuola, sp. 214-216 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14HBC1N203SK.H20 Löydetty 20 C 44,30 44,29 H 2,93 2,67 N 7,41 7,22
Esimerkki 10 25 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-1-karbok- siamidln ammoniumsuola
Otsikoitu suola valmistetaan olennaisesti esimerkin 8, osa B, menetelmän mukaan, käyttäen jauhemaisen natrium-metoksidin sijasta ammoniakkiliuosta metanolissa. Näin 30 saadaan vedetön otsikoitu suola, sp. 203-204 °C.
Il 43 8 2 0 4 2
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14H8C1N2S03. NH4 Löydetty C 49,64 49,75 5 H 3,86 3,53 N 12,41 12,20
Esimerkki 11 2-oksl-lndoli-l-karbokslamidl 10 Liuokseen, jossa on 194 mg (1,0 mmoolia) 2-(2-urei- dofenyyli)etikkahappoa 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisätään 630 mg (3,0 mmoolia) trifluoriasetanhydridiä ja sen jälkeen seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen noin 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin poiste-15 taan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös trituroidaan käyttäen 5-8 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja jäljelle jäävä liukenematon aine otetaan talteen suodattamalla. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 61 mg otsikoitua yhdistettä värittö-20 minä neulamaisina kiteinä, sp. 179-180 °C (vähäinen haj.). Analyysi: laskettu yhdisteelle C9HieN202: C, 61,36; H, 4,58; N, 15,91 % Löydetty: C, 61,40; H, 4,80; N, 15,77 %
Esimerkki 12 25 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Syklisoimalla 4,78 g (0,021 moolia) 2-(5-kloori-2 ureidofenyyli)etikkahappoa 8,0 g:n (0,063 moolia) kanssa trifluoriasetanhydridiä 75 ml:ssa trifluorietikkahappoa, esimerkissä 11 kuvatun menetelmän mukaan, ja sen jälkeen 30 uudelleenkiteyttämällä raaka tuote asetonitriilistä, saadaan 80 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 211 QC (haj.). Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H7C1N202: C, 51,32; H, 3,35; N, 13,30 % Löydetty: C, 51,37; H, 3,37; N, 13,53 % 35 44 82042
Esimerkki 13 2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (1,20 g, 8,4 mmoo-lia) lisätään seokseen, jossa on 2-oksi-indolia (0,94 g, 5 7,1 mmoolia) eetterissä (30 ml), ja reaktioseosta sekoite taan huoneen lämmössä 20 tunnin ajan. Eetteri poistetaan tyhjössä ja jäännös käsitellään vedellä (10 ml) ja 1 N HCl:lla (10 ml). Lisätään etyyliasetaattia (125 ml) ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi ero-10 tetaan, pestään 1 N HClrllä (1 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivataan (MgS04). Väkevöiminen antaa 0,97 g (77 %) raakaa tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antaa 0,18 g otsikoitua yhdistettä, sp. 177-179 °C.
Esimerkki 14 15 2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Sekoitettuun seokseen, jossa on 2-oksi-indolia (5,86 g, 44,0 mmoolia) ja kuivaa tolueenia (160 ml), lisätään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (7,47 g, 52,8 mmoolia). Kloorivetyä kehittyy välittömästi. Seosta sekoite-20 taan palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Vettä lisätään (50 ml) seoksen jäähdyttämiseksi (aluksi kehittyy hieman HCl:a) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Muodostuva kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja 25 kuivataan (4,10 g). Suodos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja saatu uute pestään suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivataan (MgS04). Haihdutettaessa uute alennetussa paineessa saadaan 4,16 g kiinteää ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudelleenkiteytetään liuottamalla ensin aseto-30 nitriiliin (200 ml) ja sen jälkeen liuos väkevöidään alennetussa paineessa noin 75 ml:aan. Pieni määrä erottunutta amorfista ainetta suodatetaan, suodos valkaistaan ja väkevöidään alennetussa paineessa noin 50 ml:n tilavuuteen ja sen jälkeen se ympätään. Näin saadaan otsikoitu yhdiste 35 tummanpunaisina kiteinä, jotka suodatetaan ja kuivataan (3,0 g; 38 %).
Il 45 82042
Esimerkki 15 6-fluori-5-metyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamldi Otsikoitu yhdiste valmistetaan, seuraamalla esimerkin 14 mukaista menetelmää, 6-fluori-5-metyyli-2-oksi-in-5 dolista (1,0 g, 6,0 mmoolia) ja kloorisulfonyyli-isosya-naatista (1,03 g, 7,3 mmoolia) tolueenissa (30 ml). Hydro-lyysivaiheessa käytetään vettä (5 ml).
Saanto = 0,58 g, 46 %, sp. 200-203 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CioH9N202F: 10 C, 57,69; H, 4,36; N, 13,46 % Löydetty: C, 57,02; H, 4,41; N, 12,85 %
Kloorisulfonyylivälituotteen näyte poistetaan ennen hydrolysoimista ja saatetaan massakirjoanalyysiin tarkkaa massan määritystä varten: C10H8N204SC1: 307,9848.
15 Esimerkki 16 2-oksl-indoli-l-karboksiamidi
Lietteeseen, jossa on 2-oksi-indolia (13,3 g, 0,10 moolia) tolueenissa (150 ml), lisätään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (15,6 g, 0,11 mol) ja reaktioseosta kuumen-20 netaan höyryhauteessä 10 minuutin ajan. (Kirkas liuos muodostuu noin kolmessa minuutissa ja sen jälkeen melkein välittömästi muodostuu sakka). Reaktioseosta jäähdytetään jäähauteessa 30 minuutin ajan ja sen jälkeen kiinteä aine suodatetaan ja ilmakuivataan.
25 Näin saatu kloorisulfonyylivälituote lisätään seok seen, jossa on 2:1 etikkahappo/vettä (240 ml) ja saatua lietettä kuumennetaan höyryhauteessa 10 minuutin ajan. Sen jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa ja muodostuva ei-valkoinen kiinteä aine suodatetaan ja ilmakuivataan. Emä-30 liuoksen väkevöiminen lietteeksi ja sen suodattaminen antaa 1,2 g tuotetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudel-leenkiteytetään noin 250 ml:sta etanolia; saanto = 11,48 g (65 %).
Esimerkki 17 35 Substituoidut 2-oksi-indoli-l-karboksiamldit
Seuraavat yhdisteet valmistetaan saattamalla tar- 46 8 2 0 4 2 koituksenmukainen 2-oksi-indolin reagoimaan kloorisul-fonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla, käyttäen esimerkin 16 mukaista menetelmää, jolloin yläviitteillä 1, 2 ja 3 on seuraavat merkitykset: 5 1Uudelleenkiteytetty etanolista 2Uudelleenkiteytetty asetonitriilistä 3Uudelleenkiteytetty etikkahaposta
II
47 82042 •^ιΗι—imo^oooo (NcsiroininiDioin rororo^r-iroro,—i
23iHrHi-HtHfHfHi—I ι—I
£>
-P
P
O) vocooCTNin^r-Ln Ό (N^ror-oa^mm > -
»DKfnmfnroroiniocN
PI
Tr^rr^Lnor'CNoo
Or-HoojCTiLnino i—IrHr-HVOOO^^rO Uinininin^rioio^r
•Η OOOrOOOlNtNrO
ϋ) rororo^^rr'-r^'r > γογογο^Τι-ηγογοιΗ
ιΗ J3 Ή r—I r—I r—I ι—IrHi—Il—I
(0 G
<-- lill/lUliiUiINNh 3 Γοηηνοοοσι<τι^ι< -P ********
-PtCrororororsiinincN
0) M-- O w ~ <0
_// aJN P1 rororoiOrHioiOrH
\ ? ίΗιΗι-ΐιησί'Τ^'Τ j2 uiiiini/iin'iioio'i :. m ° rt- / \ 1 o H Ό \Y Jf 03 (N ΓΊ ^\\ -H O CM f\l ΓΟ 5< \ 6 di cn (n m m x π3·ΡΙΌιγμ*ό*ό >H rH 03rHrHfHOOH,C\IH’in
3-HO.—IrHiTir—ICMr—Ι·*Τ WQ.<NCM<NiH<N<N(NtN
ro ro S K rH
u u u
I I I
>HffiKaaKKininio ro ro ro
H rH rH h S K H
UUUCuUUUU I I I I I I I I
Χ'τιηιοιηιη^ιηιη 48 82042
Esimerkki 18 5.6- metyleenidioksl-2-oksl-lndoll-l-karboksiamidi 5.6- metyleenidioksi-2-oksi-indoli-1-karboksiamidi valmistetaan saattamalla 5,6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli 5 reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla, käyttäen esimerkissä 16 kuvattua menetelmää. Tuote sulaa lämpötilassa 237-238 °C (haj.) uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahaposta.
Esimerkki 19 10 6-metyylitio-2-oksi-lndoli-l-karboksiamidi
Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (5,66 g, 0,04 moolia) lisätään lietteeseen, jossa on 6-metyylitio-2-oksi-indolia (6,0 g, 0,033 moolia) asetonitriilissä (60 ml) lämpötilassa 5-10 °C. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin 15 ajan. Lisätään vettä (100 ml) ja sekoittamista jatketaan 10 minuutin ajan. Vesipitoinen liuos uutetaan etyyliasetaatilla (600 ml), sen jälkeen se pestään perättäisestä vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan harmaa 20 kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään asetonitriilistä. Saanto = 3,0 g. Tuotetta saadaan 0,71 g lisää emäliuokses-ta. Kokonaissaanto = 3,71 g (50,6 %); sp. 176-179 °C.
Esimerkki 20 5.6- dimetoksi-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi 25 Seuraamalla esimerkin 19 mukaista menetelmää val mistetaan otsikoitu yhdiste 5,6-dimetoksi-2-oksi-indolista (8,0 g, 0,042 moolia), kloorisulfonyyli-isosyanaatista (7,08 g, 0,05 moolia) ja asetonitriilistä (75 ml). Raaka tuote, joka saadaan haihdutettaessa etyyliasetaattiuut-30 teestä, uudelleeniteytetään asetonitriili/etikkahaposta (1:1). Saanto = 6,02 g (60 %); sp. 206,5-209 eC.
Esimerkki 21 6-trifluorimetyyli-2-oksi-indoli-1-karboksiamidi
Lietteeseen, jossa on 6-trifluorimetyyli-2-oksi-35 indolia (8,0 g, 0,04 moolia) asetonitriilissä (80 ml), li-
II
49 82042 sätään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (6,65 g, 0,047 moolia) ja seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään vettä (100 ml) ja vesipitoista seosta sekoitetaan tunnin ajan. Muodostuva sakka suodatetaan ja uudelleen-5 kiteytetään asetotriilistä, jolloin saadaan 0,92 g otsikoitua yhdistettä. Uutettaessa suodos vesipitoisesta reaktioseoksesta etyyliasetaatilla (300 ml) ja sen jälkeen kuivattaessa uute (MgS04) ja haihduttaessa se alennettus-sa paineessa, saadaan lisää tuotetta. Uudelleenkiteyttä-10 minen asetonitriilistä antaa tuotetta lisää 2,2 g.
Lisää tuotetta (1,85 g) otetaan talteen yhdistämällä uudelleenkiteytettäessä asetonitriilistä saadut emäliuokset ja väkevöimällä ne alennetussa paineessa. Kokonaissaanto = 4,97 g (51 %); sp. 207,5-210 °C.
15 Esimerkki 22
Toistamalla esimerkissä 21 kuvattu menetelmä, mutta käyttämällä tarkoituksenmukaista substituoitua 2-oksi-in-dolia, saadaan seuraavat yhdisteet:
20 X
Y , υ 0=C-NH_ 25
Sulamis- --- Y_ piste (°C) 4- SCH3 h 181-184 30 6~F H 191,5-194 6-Br H 205-208 5- NO2 H 201-205 5_F 6-C1 229-2311 5_F 6-F 198-201 35 so 82042 1 Reaktion kuluessa tolueeni liuottimena. Sekä lähtöaine että tuote olivat saastuneet pienellä määrällä vastaavaa 4-kloori-5-fluori-isomeeriä.
Esimerkki 23 5 6-fenyyli-2-oksi-indoli-l-karboksamldi
Seokseen, jossa on 4,5 g (21,5 mmoolia) 6-fenyyli-2-oksi-indolia, 100 ml tolueenia ja 25 ml tetrahydrofuraa-nia, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 5 °C, 2,2 ml (25,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Sekoitit) tamista jatketaan tunnin ajan lämpötilassa 0-5 °C ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja se lisätään seokseen, jossa on 40 ml jääetikkaa ja 80 ml vettä. Saatu seos kuumennetaan lämpötilaan 100 °C tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan. 15 Jäännös kuivataan, jolloin saadaan 3,1 g otsikoitua yhdistettä, sp. 188-189 °C.
Esimerkki 24 5-bentsoyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Seosta, jossa on 10,1 g (42 mmoolia) 5-bentsoyyli-20 2-oksi-indolia, 4,4 ml (51 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja 300 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämmössä 6 tunnin ajan ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös lisätään 150 ml:aan jääetikkaa ja 300 ml:aan vettä ja saatua seosta 25 kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja pinnalla oleva liuos poistetaan dekan-toimalla. Jäljelle jäävä kumimainen jäännös trituroidaan käyttäen asetonitriiliä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään sen jäl-30 keen seoksesta, jossa on 1:1 n-propanolia ja asetonitriiliä. Näin saadaan 4,1 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 210-211 °C.
Esimerkki 25
Saattamalla 5-asetyyli-2-oksi-indoli ja 5-(2-teno-35 yyli)-2-oksi-indoli reagoimaan kloorisulfonyyli-isosya- li si 82042 naatin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoimalla vesipitoisella etikkahapolla, olennaisesti esimerkissä 24 kuvatun menetelmän mukaan, saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5 5-asetyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi, 34 % saanto, sp. 225 °C (haj.) (yhdisteestä CH3CN) ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi, 51 % saanto, sp. 200 °C (haj.) (yhdisteestä CH3OH/CH3CN).
Esimerkki 26 10 6-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok- siamidi
Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 19 kuvattua menetelmää valmistetaan otsikoitu yhdiste 6-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksi-indolista (0,30 g, 1,2 mmoolia), kloo-15 risulfonyyli-isosyanaatista (0,20 g, 1,4 mmoolia), aseto-nitriilistä (15 ml) ja vedestä (10 ml), 17 % saantona. Saanto = 60 mg, sp. 231- 235 °C.
Esimerkki 27 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-1-karbok-20 siamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 1,5 g (5,4 mmoolia) 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indolia 15 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään 0,52 ml (5,9 mmoolia) kloori-sulfonyyli-isosyanaattia ja reaktioseosta sekoitetaan huo-25 neen lämmössä 2 tunnin ajan. Pieni näyte poistetaan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan pieni näyte N-kloorisulfonyyli-3-(2-tenoyyli)-5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia, sp. 166-169 eC.
Jäljelle jäävään reaktioseokseen lisätään 30 ml 30 vettä hitaasti samalla sekoittaen ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 50 ml:aan 1 N suolahappoa, jossa on jäämurskaa, ja saatua seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan. Keltainen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja di-35 isopropyylieetterillä ja uudelleenkiteytetään jääetikas- 52 82042 ta, jolloin saadaan 200 mg otsikoidun yhdisteen ensimmäistä saantoa, sp. 213-215 °C.
Emäliuokset, joista ensimmäinen saanto on otettu talteen, saostuvat edelleen keltaiseksi kiinteäksi aineek-5 si. Se otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 470 mg otsikoidun yhdisteen toista saantoa. Toinen saanto uu-delleenkiteytetään jääetikasta ja yhdistetään ensimmäisen saannon kanssa ja uudelleenkiteytetään jääetikasta. Näin saadaan 280 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 232-234 °C.
10 Valmistus 1 2-(2-ureidofenyyli)etikkahappo
Lietettä, jossa on 2,9 g (0,01 moolia) N-syklohek-syylikarbonyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 50 ml:ssa 1 N kaliumhydroksidiliuosta, sekoitetaan huoneen lämmössä 15 noin 30 minuutin ajan, jolloin kiinteä aine liukenee liuokseen. Tässä vaiheessa reaktioseos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen jäillä, ja sen jälkeen se uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan (Na2S04) 20 ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen kiinteä aine. Öljymäinen kiinteä aine pestään di-isopropyy-lieetterillä ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 70 mg otsikon yhdistettä. Sp. 174,5 °C (haj.). Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H10N203: 25 C, 55,66; H, 5,19; N, 14,43 % Löydetty: C, 55,37; H, 5,33; N, 14,38 %
Valmistus 2 2-(5-kloori-2-ureidofenyyli)etlkkahappo Otsikon yhdiste valmistetaan 43 % saannolla hydro-30 lysoimalla N-isobutyryyli-5-kloori-2-oksi-indoli-l-kar- boksiamidi 1 N kaliumhydroksidilla, olennaisesti valmistuksessa 1 kuvatun menetelmän mukaan. Kun hydrolyysivaihe on saatettu loppuun ja reaktioseos tehdään happamaksi, tuote saostuu. Se otetaan talteen suodattamalla ja uudel-35 leenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan otsikon yh-
II
53 82042 diste värittöminä kiteinä, sp. 187,5 °C (haj.).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H9C1N203: C, 47,28; H, 3,97; N, 12,26 % Löydetty: C, 47,11; H, 3,98; N, 12,20 % 5 Valmistus 3 N-sykloheksyylikarbonyyli-3-oksi-indoli-l-karboksiamidl
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20,0 g (0,15 moolia) 2-oksi-indolia 150 ml:ssa tolueenia, lisätään 29,6 g (0,19 moolia) sykloheksyylikarbonyyli-isosyanaattia. 10 Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 30 minuuttia ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja sen jälkeen se uudelleenkiteytetään etanolista. Saadaan 26,5 g otsikon yhdistettä höytyväisinä, värittöminä kiteinä, sp. 144,5-15 145,5 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Ci6H18N203: C, 67,11; H, 6,34; N, 9,79 % Löydetty: C, 67,00; H, 6,36; N, 9,77 %
Valmistus 4 20 N-isobutyryyli-5-kloori-2-oksi-indoli-l-karbok- siamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 8,38 g (0,05 moolia) 5-kloori-2-oksi-indolia 250 ml:ssa tolueenia, lisätään 6,79 g (0,06 moolia) isobutyryyli-isosyanaattia ja 25 reaktioseosta kuumennetaan palatusjäähdyttäen 5,5 tuntia.
Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pieni määrä liukenematonta ainetta poistetaan suodattamalla ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytetään asetonitriilistä (valkaisuhiilen 30 avulla), ja sen jälkeen se uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,23 g otsikon yhdistettä vaaleanpunaisina kiteinä, sp. 139-141 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C13H13C1N203: C, 55,62; H, 4,67; N, 9,98 % 35 Löydetty: C, 55,53; H, 4,48; N, 9,97 % 54 8 2 0 4 2
Valmistus 5 5-kloori-2-oksi-indoli
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 100 g (0,55 moolia) 5-kloori-isatiiniä 930 ml:ssa etanolia, lisätään 40 5 ml (0,826 moolia) hydratsiinihydraattia, jolloin saadaan punertava liuos. Liuosta kuumennetaan palautausjäähdyttäen 3,5 tuntia, jolloin muodostuu sakkaa. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön ja sen jälkeen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 5-kloori-3-hydratsono-2-oksi-10 indoli keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivataan vakuu-miuunissa. Kuivattu kiinteä aine painaa 105,4 g.
Kuivattu kiinteä aine lisätään sen jälkeen annoksittain 10 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 125,1 g natriummetoksidia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saa-15 tua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 minuuttia ja sen jälkeen se väkevöidään tyhjössä kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kumimainen kiinteä aine liuotetaan 400 ml:aan vettä ja saatu vesipitoinen liuos valkaistaan aktiivihiilellä ja kaadetaan sen jälkeen seokseen, jossa on 20 1 litra vettä ja 180 ml väkevää suolahappoa, jossa on jää murskaa. Ruskea kiinteä aine saostuu ja se otetaan talteen ja pestään vedellä. Kiinteä aine kuivataan ja sen jälkeen se pestään dietyylieetterillä. Viimein se uudel-leenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 48,9 g ot-25 sikon yhdistettä, sp. 193-195 °C (haj.).
Yhdenmukaisella tavalla muutetaan 5-metyyli-isatii-ni 5-metyyli-2-oksi-indoliksi käsittelemällä hydrat-siinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa. Tuote sulaa lämpötilassa 173-174°C.
30 Valmistus 6 4,5-dimetyyli-2-oksi-indoli ja 5,6-dimetyyli-2- oksi-indoli 3,4-dimetyylianiliini muutetaan 3,4-dimetyyli-iso-nitrosoasetanilidiksi antamalla sen reagoida kloraalihyd-35 raatin ja hydroksyyliamiinin kanssa, käyttäen menetelmää, ti 55 82042 joka on kuvattu julkaisussa "Organic Syntheses" kollektiivinen nidos I, sivu 327. 3,4-dimetyyli-isonitrosoaseta-nilidi syklisoidaan rikkihapolla julkaisussa Barker et ai., Journal of Organic Chemistry 17 (1952) 149, kuvatun 5 menetelmän mukaan, jolloin saadaan 4,5-dimetyyli-isatiini (sp. 225-226 °C) ja 5,6-dimetyyli-isatiini (sp. 217-218 °C).
4,5-dimetyyli-isatiini muutetaan 4,5-dimetyyli-2-oksi-indoliksi, sp. 245,5-247,5 °C, käsittelemällä hydrat-10 siinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa, valmistusmenetelmässä 5 kuvatun menetelmän mukaan.
Samalla tavalla muutetaan 5,6-dimetyyli-isatiini 5,6 dimetyyli-2-oksi-indoliksi, sp. 196,5-198 °C, käsittelemällä hydratsiinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetok-15 sidilla etanolissa, valmistusmenetelmässä 5 kuvatun menetelmän mukaan.
Valmistus 7 4-kloori-2-oksi-indoli ja 6-kloori-2-oksi-indoli- A. 3-kloori-isonitrosoasetanilidi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 113,23 g (0,686 moolia) kloraalihydraattia 2 litrassa vettä, lisätään 419 g (2,95 moolia) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuos, joka on valmistettu 89,25 g:sta (0,70 moolia) 3-klooriani-liinia, 62 ml:sta väkevää kloorivetyhappoa ja 500 mlrsta 25 vettä. Muodostuu paksu sakka. Reaktioseokseen lisätään sen jälkeen samalla sekoittaen liuos, jossa on 155 g (2,23 moolia) hydroksyyliamiinia 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatketaan ja reaktioseosta lämmitetään hitaasti ja sitä ylläpidetään 60-75 °C:ssa noin 6 tuntia, jona aikana lisä-30 tään vielä 1 litra vettä sekoittamisen edistämiseksi. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Kostea aine kuivataan, jolloin saadaan 136,1 g 3-kloori-isonitrosoanilidia.
B. 4-kloorl-isatilnl ja 6-kloorl-lsatiinl 35 775 ml:aan väkevää rikkihappoa esikuumennettuna 56 82042 70 °C:seen lisätään samalla sekoittaen 136 g 3-kloori-iso-nitrosoanilidia sellaisella nopeudella että reaktioväli-aineen lämpötila pysyy 75-85 eC:ssa. Kun kaikki kiinteä aine on lisätty kuumennetaan reaktioseosta 90 °C:ssa vielä 5 30 minuuttia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan hitaasti noin 2 litraan jäätä samalla sekoittaen. Tarvittaessa lisätään lisää jäätä lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostuu punaisenoranssi sakka, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja 10 kuivataan. Saatu kiinteä aine lietetään 2 litraan vettä ja sitten saatetaan liuokseksi lisäämällä noin 700 ml 3 N natriumhydroksidia. Liuos suodatetaan ja pH säädetään arvoon 8 väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten lisätään 120 ml seosta, jossa on 80 osaa vettä ja 20 osaa väkevää kloo-15 rivetyhappoa. Saostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 50 g raakaa 4-kloori-isatiinia. Suodos, josta 4-kloori-isatiini otettiin talteen, tehdään enemmän happameksi pH-arvoon 0 väkevällä kloorivetyhapolla, minkä jälkeen muo-20 dostuu lisää sakkaa. Se otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 43 g raakaa 6-kloori-isatiinia.
Raaka 4-kloori-isatiini kiteytetään uudelleen etik-kahaposta, jolloin saadaan 43,3 g ainetta sulaen 258 - 259 25 eC:ssa.
Raaka 6-kloori-isatiini kiteytetään uudelleen etik-kahaposta, jolloin saadaan 36,2 g ainetta sulaen 261 - 262 eC:ssa.
C. 4-kloori-2-oksi-indoli 30 Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 43,3 g 4-kloori- isatiinia 350 ml:ssa etanolia, lisätään 17,3 ml hydrat-siinihydraattia ja sitten reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 43,5 35 g 4-kloori-3 hydratsono-2-oksi-indolia, sp. 235 - 236 °C.
Il 57 8 2 042
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 22 g natriumia 450 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään annoksittain 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksi-indolia ja saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytetty 5 liuos väkevöidään sitten kumimaiseksi aineeksi, joka liuotetaan 400 ml:aan vettä ja tehdään värittömäksi aktivoidulla hiilellä. Saatu liuos kaadetaan seokseen, jossa on 1 litra vettä ja 45 ml väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, kuivataan ja kitey-10 tetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 22,4 g 4-kloori-2-oksi-indolia, sp. 216-218 eC (hajoaa).
D. 6-kloori-2-oksi-indoli
Annettaessa 36,2 g:n 6-kloori-isatiinia reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriumetok-15 sidin kanssa etanolissa olennaisesti edellisen kohdan C mukaan, saadaan 14,2 g 6-kloori-2-oksi-indolia, sp. 196-198 °C.
Valmistus 8 5,6-difluori-2-oksi-indoli 20 Antamalla 3,4-difluorianiliinin reagoida kloraali- hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen syk-lisoimalla rikkihapolla valmistuksen 7 osien A ja B mukaan saadaan 5,6-difluori-isatiini, jonka annetaan reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten natriummetoksidin 25 kanssa etanolissa valmistuksen 5 mukaan, saadaan otsikon yhdiste, sp. 187-190 eC.
Valmistus 9 5-fluori-2-oksi-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11,1 g (0,1 moo-30 lia) 14-fluorianiliinia 200 mlrssa dikloorimetaania -60 ... -65 °C:ssa, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 10,8 g (0,1 moolia) t-butyyli-hypokloriittia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatketaan 10 minuuttia -60 ... -65°C:ssa ja sitten lisätään pisaroittain liuos, 35 jossa on 13,4 g (0,1 moolia) etyyli-2-(metyylitio)asetaat- 58 82042 tia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatketaan -60 °C:ssa 1 tunti ja sitten lisätään pisaroittain -60 ... -65 °C:ssa liuos, jossa on 11,1 g (0,11 moolia) trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshau-5 de poistetaan ja kun reaktioseos on lämmennyt huoneen lämpötilaan lisätään 100 ml vettä. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 350 ml:aan di-etyylieetteriä, johon on 10 lisätty 40 ml 2 N kloorivetyhappoa. Tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Faasit erotetaan ja eetteri-faasi pestään vedellä ja sitten kyllästetyllä nat-riumkloridilla. Kuivattu (Na2S04) eetteri-faasi haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 17 g oranssinruskeata 15 kiinteätä ainetta, jota trituroidaan isopropyylieet-terissä. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksi-in-dolia, sp. 151,5-152,5 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H80NFS: 20 C, 54,80; H, 4,09; N, 7,10 % Löydetty: C, 54,74; H, 4,11; N, 7,11 % Näyte saatua 5-fluori-3-metyylitio-2-oksi-indolia (986 mg, 5,0 mmoolia) lisätään 2 teelusikalliseen Raney-nikkeliä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sitten reak-25 tioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Katalyytti poistetaan dekantoimalla ja pestään absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Dikloori-metaaniliuos kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä, 30 jolloin saadaan 475 mg 5-fluori-2-oksi-indolia, sp. 121-134 °C.
Analogisella tavalla 4-trifluorimetyylianiliinin annetaan reagoida t-butyyli-hypokloriitin, etyyli-2-(metyylitkö )asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja sen jäl-35 keen pelkistetään saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-
II
59 82042 2- oksi-indoli Raney-nikkelillä 5-trifluorimetyyli-2-oksi-indolin saamiseksi, sp. 189,5-190,5 eC.
Valmistus 10 5- metoksi-2-oksi-indoli 5 5-metoksi-2-oksi-indoli valmistetaan 4-metok- sianiliinista valmistuksessa 9 kuvatun menetelmän mukaan lukuunottamatta sitä että alkuperäinen kloorausvaihe suoritetaan käyttäen kloorikaasun liuosta dikloorimetaanissa t-butyyli-hypokloriitin asemasta. Otsikon tuote sulaa 10 150,5-151,5 °C:ssa.
Valmistus 11 6- kloori-5-fluori-2-oksi-indoli 130 ml:aan tolueenia lisätään samalla sekoittaen 24,0 g (0,165 moolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 15 ml (0,166 moolia) pyridiiniä. Saatu liuos jäähdytetään noin O °C:seen ja lisätään 13,2 ml (0,166 moolia) 2-kloo-riasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se uutetaan kahdesti 100 ml:lla 1 N kloorivetyhappoa ja sitten 100 ml:11a kylläs-20 tettyä natriumkloridiliuosta. Saatu tolueeniliuos kuiva taan magnesiumsulfaatilla ja sitten väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 32,6 g (88 % saanto) N-(2-klooriasetyyli)- 3- kloori-4-fluorianiliinia.
26,63 g:n näyte N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-25 fluorianiliinia sekoitetaan hyvin 64 g:n kanssa vedetöntä aluminiumkloridia ja seosta kuumennetaan 210-230 °C:ssa 8,5 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan jään ja 1 N kloo-rivetyhapon seokseen samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ja sitten kiinteä aine otetaan tal-30 teen suodattamalla (22,0 g). Kiinteä aine liuotetaan 1:1 etyyliasetaatti/heksaaniin ja kromatografoidaan käyttäen 800 g silikageeliä. Eluoiminen kolonnissa ja fraktioiden haihduttaminen antaa 11,7 g N-(2 klooriasetyyli)-3-kloori- 4- fluorianiliinia ja 3,0 g 6-kloori 5-fluori-2-oksi-in-35 dolia. Jälkimmäinen aine kiteytetään uudelleen tolueenis- 60 82042 ta, jolloin saadaan 1,70 g (7 % saanto) otsikon yhdistettä, sp. 196-206eC. NMR-spektroskopia-analyysi osoittaa että tuote oli saastunut 4-kloori-5-fluori-2-oksi-indolil-la.
5 Valmistus 12 6-fluori-5-metyyli-2-oksi-indoli
Sekoitettua seosta, jossa on 11,62 g (57,6 mmoolia) N-(2-klooriasetyyli)-3-fluori-4-metyylianiliinia ja 30,6 g (229,5 mmoolia) vedetöntä aluminiumkloridia, kuumennetaan 10 210-220 °C:seen. 4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdyte tään ja sitten lisätään 100 ml:aan 1 N kloorivetyhappoa ja 50 ml:aan jäätä. Muodostuu ruskeata kiinteätä ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan kolme erää tuo-15 tetta, jotka painavat vastaavasti 4,49 g, 2,28 g ja 1,0 g.
1,0 g painava erä kiteytetään vielä uudelleen vedestä, jolloin saadaan 280 g otsikon yhdistettä, sp. 168,5-171 °C.
Valmistus 13 20 6-bromi-2-oksi-indoli 9,4 g:aan natriumhydridiä lisätään 195 ml dimetyy-lisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroittain 22,37 ml dime-tyylimalonaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan 100 eC:seen ja ylläpidetään tässä lämpötilassa 40 minuut-25 tia. Tässä vaiheessa lisätään 25 g 1,4-dibromi-2-nitro-bentseeniä kerralla. Reaktioseosta ylläpidetään 100 °C:ssa 4 tuntia ja sitten se lisätään 1,0 litraan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uutteet pestään ammoniumkloridiliuoksella, vedel-30 lä ja kyllästetyllä natriumkloridilla. Kuivattu (MgS04) liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 22,45 g dime-tyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)malonaattia.
Liuos, jossa on 17,4 g dimetyyli-2-(4-bromi-2-nit-35 rofenyyliJmalonaattia ja 4,6 g litiumkloridia 150 ml:ssa
II
ei 82042 dimetyylisulfoksidia, pannaan öljyhauteelle 100 eC:seen. 3 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sitten se kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml etyyliasetaattia ja 500 ml kyllästettyä natriumkloridi-5 liuosta. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä adsorbanttina 10 ja etyyliasetaatti/heksaani-seosta eluanttina. Saadaan 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaattia.
Liuokseen, jossa on 7,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaattia 75 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 6,1 g rautajauhetta. Reaktioseos pannaan öljyhauteelle 100 15 °C:seen. Tunnin kuluttua liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos suodatetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, tehdään värittömäksi aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. 20 Saadaan 5,3 g 6-bromi-2-oksi-indolia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 213-214 °C.
Samalla tavalla lähtemällä 1,4, 5-trikloori-2-nitro-bentseenistä valmistetaan 5,6-dikloori-2-oksi-indoli, sp. 209-210 °C.
25 Valmistus 14 6-fenyyli-2-oksl-indoli 3,46 g:aan (0,072 moolia) natriumhydridiä lisätään 50 ml dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroittaan liuos, jossa on 8,2 ml (0,072 moolia) dimetyylimalonaattia 30 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia samalla sekoittaen. Lisäyk sen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti ja sitten lisätään liuos, jossa on 10 g (0,036 moolia) 4-bromi-3-nitrodifenyyliä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos kuumennetaan tunnin aikana 100 °C:seen, jäähdyte-35 tään ja kaadetaan jään ja veden seokseen, jossa on 5 g 62 82042 ammoniumkloridia. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uutteet pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä saadaan öljy, joka kromatografoidaan silikageelillä ja sitten kiteyte-5 tään metanolista, jolloin saadaan 6 g dimetyyli-2-(3-nit-ro-4-difenylyyli)malonaattia, sp. 82-83 °C.
Osa (5 g) saadusta nitroyhdisteestä pelkistetään vedyllä käyttäen platinakatalyyttiä seoksessa, jossa on 50 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia paineessa noin 5 10 kg/cm2, vastaavan amiinin saamiseksi. Tätä yhdistettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa 16 tuntia ja sitten tuote otetaan talteen haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen metanolista, jolloin saadaan 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oksi-indoli-l-karboksylaattia, sp. 115-15 117 °C.
Saatua etyyliesteriä (1,0 g) ja 100 ml 6 N kloori-vetyhappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja sitten annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 päivää. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, 20 jolloin saadaan 700 mg 6-fenyyli-2-oksi-indolia, sp. 175-176 °C.
Valmistus 15 5-asetyyll-2-oksl-indoli 95 mitään rikkihiiltä lisätään 27 g (0,202 moolia) 25 aluminiumkloridia ja sen jälkeen pisaroittain liuos, jossa on 3 ml (0,042 moolia) asetyylikloridia 5 mltssa rikki-hiiltä samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 5 minuuttia ja sitten lisätään 4,4 g (0,033 moolia) 2-oksi-indolia. Saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 30 tuntia ja jäähdytetään. Rikkihlili poistetaan dekantoimal-la ja jäännös trituroidaan vedessä ja otetaan talteen suodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 3,2 g otsikoitua yhdistettä, sp. 225-227 °C.
2-oksi-indolin reaktio bentsoyylikloridin ja 2-35 tenoyylikloridin kanssa aluminiumkloridin läsnäollessa il 63 8 2 0 4 2 olennaisesti edellä kuvatun menetelmän mukaisesti antaa seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-2-oksi-indoli, sp. 203-205 °C (CH30H: sta) ja
5 5-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli, sp. 211-213 °C
(CH3CN:stä).
Valmistus 16 5-bromi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa bromaamalla 2- oksi-indoli; katso Beckett et ai., Tetrahedron 24 (1968) 10 6093, (1968) ja Sumpter et ai., Journal of the American
Chemical Society 67 (1945) 1656.
5-n-butyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa antamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraa-tin kanssa ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa eta-15 nolissa valmistuksen 5 menetelmän mukaisesti. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja sen jälkeen syklisoimalla rikkihapolla, valmistuksen 7 osien A ja B menetelmän mukaisesti.
20 5-etoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa muuttamal la 3-hydroksi-6-nitro-tolueeni 3-etoksi-6-nitro-tolueenik-si tunnetulla tavalla (kaliumkarbonaatti ja etyylijodidi asetonissa) ja sen jälkeen muuttamalla 3-etoksi-6-nitro-tolueeni 5-etoksi-2-oksi-indoliksi menetelmän mukaan, jon-25 ka on kuvannut Beckett et ai., Tetrahedron 24 (1968) 6093 3- metoksi-6-nitro-tolueenin muuttamiseksi 5-metoksi-2-in-doliksi. 5-n-butoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa samalla tavalla, mutta korvaamalla etyylijodidi n-butyyli-jodidilla.
30 5, 6-dimetoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa mene telmän mukaan, jonka on kuvannut Walker, Journal of the American Chemical Society 77 (1955) 3844.
. . 7-kloori-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu US-patentissa n:o 3 882 236.
35 4-tiometyyli-2-oksi-indoli ja 6-tiometyyli-2-oksi- 64 82042 indoli voidaan valmistaa US-patentissa n:o 4 006 161 kuvatun menetelmän mukaan. 5-n-butyylitio-2-oksi-indoli voidaan valmistaa samalla tavalla, mutta korvaamalla 3-metyy-litioaniliini 4-butyylitioaniliinilla.
5 5,6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut McEvoy et ai., Journal of Organic Chemistry 38 (1973) 3350. 5,6-etyleenidiok-si-2-oksi-indoli voidaan valmistaa analogisella tavalla.
6-fluori-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän 10 mukaan, jonka on kuvannut Protiva et ai., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 44 (1979) 2108 ja US-patentin n:o 4 160 032 mukaan.
6-trifluorimetyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa Simet, Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3850 mukaan. 15 6-metoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa Wieland et ai., Chemische Berichte 96 (1963) 253 mukaan.
5-nitro-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Sumpter et ai., Journal of the American Chemical Society 67 (1945) 499.
20 5-syklopropyyli-2-oksi-indoli ja 5-sykloheptyyli- 2-oksi-indoli voidaan valmistaa antamalla 5-syklopropyyli-isatiinin ja vastaavasti 5-sykloheptyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 5 menetelmän mukaan. 5-syk-25 lopropyyli-isatiini ja 5-sykloheptyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinista ja 4-sykloheptyy-lianiliinista käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hyd-roksyyliamiinilla ja sen jälkeen syklisoimalla rikkihapolla valmistuksen 7 osien A ja B mukaisesti.
30 Valmistus 17 3-(2-furoyyli)-2-oksi-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,5 g (0,24 moolia) natriumia 150 ml:ssa etanolia, lisätään 13,3 g (0,10 moolia) 2-oksi-indolia huoneen lämmössä. Saatu liete jääh-35 dytetään jäähaude-lämpötilaan ja sitten lisätään pisa- 11 es 82042 roittain 15,7 g (0,12 moolia) 2-furoyylikloridia 10-15 minuutissa. Jäähaude poistetaan ja lisätään lisää 100 ml etanolia ja sitten reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 7 tuntia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli 5 yön ja sitten kiinteä aine suodatetaan pois. Se lisätään 400 ml:aan vettä ja saatu seos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seos jäähdytetään jäällä ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä jäännös kiteytetään 150 ml:sta etikkahappoa, jolloin saadaan 8,3 g kello täisiä kiteitä, sp. 209-210 °C (hajoaa). Analyysi: laskettu yhdisteelle C13H903N: C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 % Löydetty: C, 68,25; H, 4,05; N, 6,20 %
Valmistus 18 15 Annettaessa 2-oksi-indolin reagoida tarkoituksen mukaisen happokloridin kanssa valmistuksen 17 menetelmän mukaan saadaan vielä seuraavat tuotteet: 3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli, sp. 189-190 °C, 17 % saanto; 20 3-(2-[2-tienyyli]asetyyli)-2-oksi-indoli, sp. 191- 192,5 °C, 38 % saanto; ja 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksi-indoli, sp. 135-136 °C, 42 % saanto.
Valmistus 19 25 3-(3-furoyyli)-2-oksl-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,8 g (0,12 moolia) natriumia 200 ml:ssa etanolia, lisätään 13,3 g (0,10 moolia) 2-oksi-indolia ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-fu-roaattia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 47 tun-30 tia, jäähdytetään ja sitten liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan 200 ml:ssa eetteriä ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pannaan pois. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä trituroidaan isopropyylialkoholissa ja otetaan talteen 35 suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytetään uudelleen 66 82042 etikkahaposta ja sitten asetonitriilistä, jolloin saadaan 705 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 185-186 "C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C13H903N: C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 % 5 Löydetty: C, 68,72; H, 4,14; N, 6,14 %
II

Claims (7)

67 8 2 0 4 2
1. Menetelmä analgeettisinä ja tulehdusta estävinä aineina käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidiyhdis-5 teiden, joilla on kaava: O y "1 C-R >^i—f ^ I I (I) 10 y 0=C-NH2 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 15. on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, bentsoyyli tai tenoyyli ja 20. on vety, fluori, kloori, 1-4 hiiliatomia sisäl tävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai X ja Y yhdessä ovat 5,6-metyleenidioksiryhmä, R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, trifluorimetyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyy-25 li, substituoitu fenyyli, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä fenoksialkyyli, (substituoitu tuoitu fenoksi)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyy-30 liosassa, bisyklo[2.2.l]heptan-2-yyli tai -(CH2)n-Q-R° ; jolloin substituentti mainitussa substituoidussa fenyy-lissä, mainitussa (substituoitu fenyyli)alkyylissä ja mainitussa (substituoitu fenoksi)alkyylissä on fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 35 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai trifluorimetyyli; n on 68 82042 O, 1 tai 2; Q on kaksiarvoinen radikaali johdettuna yhdisteestä, joka on furaani, tiofeeni, pyrroli, tiatsoli, isotiatsoli, oksatsoli, isoksatsoli, 1,2,3-tiadiatsoli, 1,3,4-tiadiatsoli, 1,2,5-tiadiatsoli, tetrahydrofuraani 5 tai pyrimidiini; ja R° on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (II) y ' 1 0=C-NH2 saatetaan reagoimaan kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen karbok- 15 syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-kloori-3-( 2- 20 teonyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-trifluorime-tyyli-3- [2— ( 2-tienyyli Jasetyyli] -2-oksindoli-l-karboksiamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-5-fluo- 30 ri-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-difluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-difluori-3- (2-tenoyyli)-2-oksindoli-karboksiamidi. Il 69 8 2 0 4 2
FI851069A 1984-03-19 1985-03-18 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav. FI82042C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI894540A FI82449C (fi) 1984-03-19 1989-09-26 2-oxindol-1 -karboxamidderivat.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59065984A 1984-03-19 1984-03-19
US59065984 1984-03-19
US06/684,634 US4556672A (en) 1984-03-19 1984-12-21 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US68463484 1984-12-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851069A0 FI851069A0 (fi) 1985-03-18
FI851069L FI851069L (fi) 1985-09-20
FI82042B FI82042B (fi) 1990-09-28
FI82042C true FI82042C (fi) 1991-01-10

Family

ID=27080909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851069A FI82042C (fi) 1984-03-19 1985-03-18 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav.
FI894540A FI82449C (fi) 1984-03-19 1989-09-26 2-oxindol-1 -karboxamidderivat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894540A FI82449C (fi) 1984-03-19 1989-09-26 2-oxindol-1 -karboxamidderivat.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4556672A (fi)
EP (1) EP0156603B1 (fi)
JP (1) JPH04235165A (fi)
KR (1) KR860001873B1 (fi)
AT (1) ATE45731T1 (fi)
AU (1) AU549927B2 (fi)
BG (1) BG60347B2 (fi)
CA (2) CA1251441A (fi)
CS (1) CS249539B2 (fi)
CY (1) CY1668A (fi)
DE (1) DE3572481D1 (fi)
DK (1) DK162090C (fi)
EG (1) EG17795A (fi)
ES (1) ES541372A0 (fi)
FI (2) FI82042C (fi)
GR (1) GR850668B (fi)
HK (1) HK78392A (fi)
HU (1) HU196178B (fi)
IE (1) IE57743B1 (fi)
IL (3) IL85130A (fi)
LV (1) LV5618A3 (fi)
MA (1) MA20380A1 (fi)
MY (1) MY101987A (fi)
NL (1) NL940025I2 (fi)
NO (1) NO165799C (fi)
NZ (2) NZ211486A (fi)
OA (1) OA07966A (fi)
PH (2) PH21323A (fi)
PL (1) PL145951B1 (fi)
PT (1) PT80117B (fi)
RO (1) RO90952B (fi)
SI (1) SI8510440A8 (fi)
SU (1) SU1445556A3 (fi)
UA (1) UA6343A1 (fi)
YU (1) YU43870B (fi)
ZW (1) ZW4785A1 (fi)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0276500B1 (en) * 1984-02-07 1991-05-15 Pfizer Inc. 2-oxindole intermediates
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
DE3681358D1 (de) * 1985-07-09 1991-10-17 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
US4761485A (en) * 1987-03-11 1988-08-02 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
US4885370A (en) * 1987-03-11 1989-12-05 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
MX18021A (es) * 1988-10-18 1993-11-01 Pfizer Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5122534A (en) * 1991-02-08 1992-06-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides
DE4111305C2 (de) * 1991-04-08 1994-12-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
DE4111306C2 (de) * 1991-04-08 1994-06-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind
US5166401A (en) * 1991-06-25 1992-11-24 Pfizer Inc Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole
US5210212A (en) * 1991-06-25 1993-05-11 Pfizer Inc Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
NZ261449A (en) * 1993-01-22 1996-08-27 Pfizer Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide and pharmaceutical compositions thereof
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5607959A (en) * 1993-02-09 1997-03-04 Pfizer Inc. Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
US6469181B1 (en) 1995-01-30 2002-10-22 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
AU7503496A (en) * 1995-12-19 1997-07-14 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
EP1126838A4 (en) * 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP2002532503A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤としての４，５−ピラジノオキシンドール
EP1149093A1 (en) 1998-12-17 2001-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
BR9916327A (pt) 1998-12-17 2001-09-18 Hoffmann La Roche Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
WO2001030151A1 (en) * 1999-10-26 2001-05-03 The University Of Texas Southwestern Medical Center Methods of treating hair loss comprising administering indoline compound
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
JP2008539047A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド ファーマインフォーマティックスシステム
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
KR102096420B1 (ko) * 2015-03-31 2020-04-02 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법
WO2016179157A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
BR112018069255A2 (pt) 2016-03-24 2019-01-22 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de ácidos heteroaril carboxílicos

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (fi) * 1963-06-06
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
BE714717A (fi) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (fi) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3767653A (en) * 1971-06-28 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Thiazines
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2306374A1 (de) * 1973-02-09 1974-08-15 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide
US4012394A (en) * 1973-02-16 1977-03-15 Labaz Indole derivatives
DE2314242A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO165799B (no) 1991-01-02
PT80117B (pt) 1987-10-20
EP0156603B1 (en) 1989-08-23
ES8603408A1 (es) 1985-12-16
LV5618A3 (lv) 1994-05-10
DK162090C (da) 1992-02-24
HUT37398A (en) 1985-12-28
DK121385D0 (da) 1985-03-18
AU4005985A (en) 1985-09-26
ZW4785A1 (en) 1985-06-19
DK162090B (da) 1991-09-16
DE3572481D1 (en) 1989-09-28
FI894540A (fi) 1989-09-26
JPH0561269B2 (fi) 1993-09-06
IL85130A0 (en) 1988-06-30
FI82042B (fi) 1990-09-28
FI82449B (fi) 1990-11-30
AU549927B2 (en) 1986-02-20
FI851069A0 (fi) 1985-03-18
KR850006173A (ko) 1985-10-02
HU196178B (en) 1988-10-28
RO90952B (ro) 1987-03-01
SI8510440A8 (sl) 1996-06-30
YU43870B (en) 1989-12-31
ATE45731T1 (de) 1989-09-15
YU44085A (en) 1988-02-29
RO90952A (ro) 1987-02-27
PH21470A (en) 1987-10-28
CA1251441A (en) 1989-03-21
NZ224134A (en) 1988-10-28
DK121385A (da) 1985-09-20
EP0156603A2 (en) 1985-10-02
FI851069L (fi) 1985-09-20
IE850684L (en) 1985-09-19
IE57743B1 (en) 1993-03-24
EG17795A (en) 1990-08-30
CS249539B2 (en) 1987-03-12
EP0156603A3 (en) 1986-02-12
PL145951B1 (en) 1988-12-31
PT80117A (en) 1985-04-01
SU1445556A3 (ru) 1988-12-15
CY1668A (en) 1993-05-14
OA07966A (fr) 1987-01-31
GR850668B (fi) 1985-07-16
CA1288422C (en) 1991-09-03
IL85130A (en) 1988-07-31
MY101987A (en) 1992-02-29
PH21323A (en) 1987-09-28
JPH04235165A (ja) 1992-08-24
IL74631A0 (en) 1985-06-30
UA6343A1 (uk) 1994-12-29
HK78392A (en) 1992-10-23
IL74631A (en) 1988-07-31
NL940025I2 (nl) 2000-01-03
BG60347B2 (bg) 1994-09-30
FI82449C (fi) 1991-03-11
US4556672A (en) 1985-12-03
ES541372A0 (es) 1985-12-16
NL940025I1 (nl) 1995-02-01
MA20380A1 (fr) 1985-10-01
PL252434A1 (en) 1985-12-03
NO851054L (no) 1985-09-20
NZ211486A (en) 1988-10-28
KR860001873B1 (ko) 1986-10-24
FI894540A0 (fi) 1989-09-26
NO165799C (no) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82042C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav.
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
FI85265B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
DK162839B (da) N,3-diacyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser og 3-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
DD232039A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung
FI80270B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
FI80016B (fi) N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel.
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
HU193942B (en) Process for preparing 1,3-disubstituted 2-oxindole derivatives
IE57689B1 (en) 1,3-disubstituted oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired