DK162839B - N,3-diacyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser og 3-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling - Google Patents

Description

i

DK 162839 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte kemiske forbindelser, som er derivater af 2-oxindol-l-carboxamid, og som yderligere er substitueret i 3-stillingen og på carboxamid-ni-trogenatomet med en acylgruppe. Disse hidtil ukendte 5 kemiske forbindelser er inhibitorer for både cyclooxyge- nase-(CO)- og lipoxygenase-(LO)-enzymerne. Opfindelsen angår endvidere nogle hidtil ukendte 3-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af N,3-diacy1-derivaterne .

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen har analgetisk aktivitet hos pattedyr, herunder mennesker, og de er derfor nyttige til akut indgivning for at lette eller fjerne smerte, såsom smerte hos patienter, der kommer sig fra kirurgi eller trauma.

15 Foruden deres nyttighed til akut indgivning for at be kæmpe smerte, er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til kronisk indgivning hos pattedyr, herunder mennesker, for at lette symptomerne på kroniske sygdomme, såsom inflammation og smerte forbundet med rheumatoid arthritis 20 og osteoarthritis.

Fra US patentskrift nr. 3 634 453 kendes 2-oxo-2,3-di-hydroindol-3-carboxamider med formlen

O

x ____ i-kHR2 . R1 hvori X og Y hver for sig betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl eller trifluormethoxy, 25 betyder hydrogen, 2,2,2-trifluorethy1, alkyl, alke nyl eller phenylalkyl, og betyder naphthyl, phenyl eller mono- eller disubstitueret phenyl, hvor hver sub- 2

DK 162839 B

stituent er valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, thio-alkoxy, trifluormethyl og trifluormethoxy. Disse forbindelser er angivet at have aktivitet som ikke-ste-roidiske antiinflammatoriske midler.

5 Fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendes tilsvarende forbindelser, hvori kan være hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og R£ er erstattet af en eventuelt alkyl-substitueret 2-thiazolyl-gruppe.

Disse kendte forbindelser er således usubstitueret eller 10 har en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe på N-atomet i 1-stillingen, og har en substitueret carboxamidgrup-pe i 3- stillingen. I modsætning hertil har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i 1-stillingen en gruppe bundet til N-atomet via en carbonylgruppe 15 og i 3-stillingen en acylgruppe. Den afgørende forskel ligger i strukturen på N-atomet (yN-C0-NH-C0-R^). En carbonylgruppe må forventes at have en dybtgående indvirkning på elektrontæthederne i oxindol-ringsystemet, og dette måtte antages også at indvirke på de biologiske 20 egenskaber. Det er derfor uventet og overraskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen har udmærket analge-tisk og antiinflammatorisk aktivitet.

De hidtil ukendte 2-oxindol-derivater ifølge opfindelsen er forbindelser med den i krav 1 angivne almene 25 formel I og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.

Forbindelserne med formlen I er aktive som analgetiske midler og som midler til behandling af inflammatoriske sygdomme, såsom arthritiderne. De er således anvendelige ved en fremgangsmåde til at udløse et analgetisk 30 respons hos et pattedyr, især mennesket, og en frem gangsmåde til at behandle en inflammatorisk sygdom hos et pattedyr, især mennesket, og de kan sammensættes 3

DK 162839 B

i farmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formlen I og en farmaceutisk acceptabel bærer.

En første foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen består af de forbindelser med formlen I, 5 hvori X og Y begge er hydrogen, og κ er valgt blandt 2-furyl, 2-th.ienyl og (2-thieny 1 )methyl. I denne første foretrukne gruppe foretrækkes især de forbindelser, 2 hvori R er phenyl.

En anden foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfin-10 delsen består af.de forbindelser med formlen I, hvori X er 5-chlor, Y er hydrogen, og er valgt blandt 2-furyl, 2-th.ienyl og (2-thienyl )methy 1. I denne anden foretrukne gruppe foretrækkes især de forbindelser, hvori 2 R er cyclohexyl.

15 Særlige foretrukne individuelle forbindelser ifølge opfindelsen er:

N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid (I: X

1 2 er hydrogen; Y er hydrogen, R er 2-furyl; R er phenyl: og 20 N-cyclohexylcarbonyl-5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l- carboxamid (I; X er 5-chlor; Y er hydrogen; R^ er 2-2 thienyl; R er cyclohexyl).

Nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne med formlen I er forbindelserne med formlen X^Tsjj-rc-R1 —(XV)

* H

4

DK 162839 B

hvori X,.Y og R^" har den i krav 1 angivne betydning, og basesaltene deraf. En foretrukken undergruppe af forbindelser med formlen IV består af de forbindelser, hvori X er hydrogen, 5-fluor eller 5-chlor, Y er hydrogen, 5 6-fluor eller 6-chlor, og er benzyl, furyl, thienyl eller thienylmethyl, idet R-1 ikke kan være benzyl, når X og Y begge er hydrogen. Forbindelserne med formlen IV i den sidstnævnte foretrukne undergruppe er hidtil ukendte og udgør som sådanne en del af denne opfindel-10 se.

De analgetiske og antiinflammatoriske forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen I, hvori X, 12 Y, R og R har den i krav 1 angivne betydning. Således er forbindelserne ifølge opfindelsen derivater af 2-oxin-15 dol, det bicycliske amid med formlen

7 H

t Nærmere bestemt har de analgetiske og antiinflamatoriske forbindelser ifølge opfindelsen en N-acylcarboxamido-sub-stituent, -C(=0)-NH-C(=0)-R i Ι-stillingen og en acyl-substituent, -C(=0)-R1, i 3-still.ingen på 2-ox.indol-ker-20 nen, og benzoringen kan være yderligere substitueret med X- og Y-grupper. X og Y kan være visse monovalente substituenter som angivet i krav 1.

Desuden vil det indses af en fagmand, at de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelser ifølge opfindel- 1 2 25 ‘ sen med formlen I, hvori X, Y, R og R har den i krav 1 angivne betydning, er i stand til enolisering og derfor kan eksistere i en eller flere taut ornere (enol.iske) former. Alle sådanne tautomere (enoliske) former af forbindelserne med formlen I betragtes som omfattet 5

DK 162839 B

af opfindelsen.

Forbindelserne med formlen I fremstilles ud fra de passende 2-ox.indol-forb.indelser med formlen [» --(XII) Ϊ 7 H1 hvori X og Y har den i krav 1 angivne betydning. Dette 2 5 gennemføres ved at knytte substituenten -C(=0)-NH-C(=0)-R til 1-st i 11 ingen ,og substituenten -C(=0)-R·*· til 3-stillin-gen. Disse substituenter kan tilknyttes i valg fri rækkefølge, og dette fører til to variationer i fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen 10 I, som vist i reaktionsskemaet.

6

DK 162839 B

Reaktionsskema :eu

E

(III) / \ ; 1 H 1 I n

a 0=C-NH-C-RZ

(IV) (II) o ' \ / xXN-J-R1 γχΑΛ 0=C-NH-(j-R2

O

i1) Således involverer den første variation sekvensen: forbindelse III til forbindelse IV til forbindelse I, medens den anden variation involverer sekvensen: forbindelse 5 III til forbindelse II til forbindelse I.

Gruppen -C(=0)-NH-C(=0)-R2 tilknyttes ved at omsætte en forbindelse med formlen III eller en forbindelse med formlen IV med et acylisocyanat med formlen 2 7

DK 162839 B

R -C(=0)-N=C=0. Mest almindeligt udføres reaktionen ved at bringe i det væsentlige ækvimolære mængder af reaktanterne i kontakt med hinanden i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur i området 50 - 150 °C, 5 og fortrinsvis 100 - 130 °C. I denne sammenhæng er et inert opløsningsmiddel et, som vil opløse mindst én af reaktanterne, og som ikke indvirker skadeligt på hverken reaktanterne eller produktet. Typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, inkluderer alifatiske 10 carbonhydrider, såsom octan, nonan, decan og decalin, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, chlorbenzen, toluen, xylener og tetralin, chlorerede carbonhydrider, såsom 1,2-dichlorethan, ethere, såsom tetrahydrofu-ran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan og di(2-methoxyethyl)-15 ether, og polære aprotiske opløsningsmidler, såsom N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrroli-don og dimethylsulfoxid. Reaktionstiden varierer med reaktionstemperaturen, men ved en temperatur på 100 -130 °C anvendes almindeligvis reaktionstider på nogle 20 få timer, f.eks. 5-10 timer.

Når der anvendes et relativt ikke-polært reaktionsopløsningsmiddel til omsætningen af en forbindelse med formlen III eller IV med et acylisocyanat med formlen R^-C(=0)-N=C=0, udfældes produktet (I eller II) sæd-25 vanligvis fra opløsning ved reaktionens afslutning, når reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur.

Under disse omstændigheder udvindes produktet sædvanligvis ved filtrering. Hvis der imidlertid anvendes relativt polære opløsningsmidler, og produktet ikke er ude af 30 opløsning ved reaktionens afslutning, kan produktet udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet eller, hvis der er anvendt med vand ublandbare opløsningsmidler, ved fortynding af reaktionsmediet med vand. Dette får produktet til at udfældes, og igen kan det udvindes 35 ved filtrering. Reaktionsproduktet (I eller II) kan 8

DK 162839 B

renses ved standardmetoder, f.eks. omkrystallisation.

Reaktionen mellem en forbindelse med formlen IV og et acylisocyanat med formlen R -C(=0)-N=C=0 kan fremskyndes ved tilsætning af en base, såsom en tertiær amin, f.eks.

5 trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methyl- piperidin, N-methylmorpholin eller N,N-dimethylanilin.

Der tilsættes sædvanligvis fra omkring 1 til omkring 4 ækvivalenter af det basiske middel, og dette muliggør anvendelsen af reaktionstemperaturer fra 20 til 50 °C.

10 Ved reaktionens afslutning må reaktionsmediet neutrali seres (eller gøres surt), og derpå isoleres produktet som beskrevet tidligere.

Sidekæden -0(=0)^^ kan knyttes til en forbindelse med formlen II ved omsætning med et aktiveret derivat af 15 en carboxylsyre med formlen R1-C(=0)0H. Reaktionen udføres ved behandling af forbindelsen med formlen II i et inert opløsningsmiddel med et molært ækvivalent eller et svagt overskud af et aktiveret derivat af en forbindelse med formlen R-C(=0)0H i nærvær af 1 - 4 ækvivalenter 20 af et basisk middel. Et inert opløsningsmiddel er et, som vil opløse mindst én af reaktanterne og ikke vil indvirke skadeligt på hverken reaktanterne eller produktet. Imidlertid anvendes almindeligvis i praksis et polært aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylfor-25 mamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon eller dimethylsulfoxid. Der anvendes konventionelle metoder til aktivering af syren med formlen R‘*‘-C(=0)0H. F.eks. kan syrehalogenider, f.eks. syrechlorider; symmetriske syreanhydrider, R^-CCrOj-O-C^Oj-R^; blandede syreanhy-30 drider med en sterisk hindret lavmolekylær carboxylsyre, R^-C(=0)-0-C(=0)-R^ , hvor er en omfangsrig lavere-al-kylgruppe, såsom t-butyl; og blandede carboxylsyre-kulsy-re-anhydrider, R^-C(=0)-0-C(=0)-OR^, hvor er en lavere-alkylgruppe, alle anvendes. Desuden kan der anvendes 9

DK 162839 B

N-hy'droxyimid-estere (såsom N-hydroxysuccinimid og N-hydroxyphthalimid-estere) , 4-nitrophenylestere, thiol-estere (såsom thiol-phenyl-estere) og 2,4,5-trichlor-phenylestere, og lignende.

5 En lang række forskellige basiske midler kan anvendes ved reaktionen mellem en forbindelse med formlen II og det aktiverede derivat af syren med formlen R^-C(=0)OH. Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methyl-10 morpholin, N-methylpiperidin og 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin.

Reaktionen mellem en forbindelse med formlen II og det aktiverede derivat af syren med formlen R^-C(=0)0H udføres sædvanligvis i temperaturområdet fra -10 til 25 °C.

15 Reaktionstider på fra 30 minutter til nogle få timer er almindelige. Ued reaktionens afslutning fortyndes reaktionsmediet sædvanligvis med vand og gøres surt, og derpå kan produktet udvindes ved filtrering. Det kan renses ved standardmetoder, såsom omkrystallisation.

20 Sidekæden -C(=0)-R·*· kan knyttes til en forbindelse med formlen III ved omsætning med et derivat af den passende syre med formlen R^-C^OiOH i et lavere-alkanol-opløs-ningsmiddel (f.eks. ethanol) i nærvær af et alkalimetalsalt af alkanolopløsningsmidlet (f.eks. natriumethoxid) 25 ifølge standardprocedurer. Typiske derivater af syren med formlen R-C(=0)0H, som kan anvendes, inkluderer syrechlorider, syreanhydrider med formlen R^-C(=0)-0-0(=0)^1. R1-C(=0)-0-C(=0)-R5 og RX-C(=0)-0-C(=0)-OR6 , og simple alkylestere med formlen R^-C(= 0 )-OR6 , hvor 30 R og R6 har den i krav 1 angivne betydning, sædvanligvis anvendes et lille overskud af derivatet af syren med formlen R^-C(=0)OH, og alkoxidsaltet er sædvanligvis til stede i en mængde på 1 - 2 molære ækvivalenter,

DK 162839B

10 beregnet på derivatet af syren med formlen R^-C(=0)OH. Reaktionen mellem derivatet af syren med formlen R^-C(=0)0H og forbindelsen med formlen III startes sædvanligvis ved 0-25 °C, men det er derefter sædvanligt at opvar-5 me reaktionsblandingen til en temperatur i området 50 - 130 °C, og fortrinsvis til omkring 80 °C, for at fuldføre reaktionen. Under disse omstændigheder anvendes sædvanligvis reaktionstider på fra nogle få timer, f.eks. 2 timer, op til nogle få dage, f.eks. 2 dage. Reaktionsblandingen 10 afkøles derpå, fortyndes med et overskud af vand og gøres sur. Produktet med formlen IV kan derefter udvindes ved filtrering eller ved standardproceduren, opløsningsmiddelekstraktion.

2

Acylisocyanaterne med formlen R -C(=0)-N = C = 0 , som er 15 kendte, kan fremstilles ved hjælp af de publicerede procedurer. De, som er analoge til kendte forbindelser, kan fremstilles ved analoge procedurer. I almindelighed reagerer det tilsvarende amid med formlen R -C(=0)NH2 med oxalylchlorid, eller syrechloridet med formlen 2 20 R -C(=0)C1 reagerer med sølvcyanat. Man kan rådføre sig med: Speziale et al., Journal of Organic Chemistry, 28, 1805 (1963) og ][0, 4306 (1965); Ramirez et al.,

Journal of Organic Chemistry, 376 (1969); og Naito et al., Journal of Antibiotics (Japan), _18, 145 (1965).

25 2-0xindol-forbindelserne med formlen III fremstilles ved kendte metoder eller metoder analoge med kendte metoder. Man kan søge vejledning i: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Second Edition, S. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier Scientific Publishing Compa-30 ny, 1973, side 448 - 450; Gassman et al., Journal of

Organic Chemistry, _42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78., 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1068); US patent-skrifterne nr. 3 882 236, 4 006 161 og 4 160 032; Walker,

DK 162839 B

H

Journal of the American Chemical Society, 7_7, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 4_4, 2108 ( 1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 3_8j 3350 ( 1973); Simet, Journal 5 of Organic Chemistry, 2(3, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, J?6, 253 (1963); og de deri givne referencer.

Forbindelserne med formlen I er sure, og de danner salte med baser. Alle sådanne basesalte er omfattet af opfindel-10 sen, og de kan fremstilles ved konventionelle metoder.

F.eks. kan de fremstilles ved simpelthen at bringe de sure og basiske enheder i kontakt, sædvanligvis i et støkiometrisk forhold, i et vandigt, ikke-vandigt eller delvis vandigt medium, som det passer sig. Saltene ud-15 vindes ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløs- ningsmiddel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyophilisering. Typiske salte af forbindelserne med formlen I, som kan fremstilles, er primære, sekun-20 dære og tertiære aminsalte, alkalimetalsalte og jord- alkalimetalsalte. Særlig værdifulde er ethanolamin-, diethanolamin- og triethanolaminsaltene.

Basiske midler, som passende kan anvendes ved saltdannelsen, tilhører både den organiske og den uorganiske type, 25 og de inkluderer organiske aminer, alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, alkalimetalhydrogencarbonater, alkalimetalhydrider, alkalimetalalkoxider, jordalkali-metalhydroxider, jordalkalimetalcarbonater, jordalkali-metalhydrider og jordalkalimetalalkoxider. Repræsentati-30 ve eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzyl -amin, p-toluidin, ethanolamin og glucamin; sekundære aminer, såsom diethylamin, diethanolamin, N-methylgluc-amin, N-methylanilin, morpholin, pyrrolidin og piper.i- 12

DK 162839 B

din; tertiære aminer, såsom triethylamin, triethanol-amin, N,N-dimethylanilin, N-ethylpiperidin og N-methyl-morpholin; hydroxider, såsom natriumhydroxid; alkoxi-der, såsom natriumethoxid og kaliummethoxid; hydrider, 5 såsom calciumhydrid og natriumhydrid; og carbonater, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat.

Forbindelserne med formlen I har analgetisk aktivitet.

Denne aktivitet er blevet påvist ved forsøg på mus, hvorved man målte forbindelsernes evne til at blokere 10 eller undertrykke det mavekonstriktionsrespons, som induceres ved indgivning af 2-phenyl-l,4-benzoquinon (PBQ). Den anvendte metode var baseret på den, der er beskrevet af Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol.

Med., 9_5, 729 - 731, 1957, som tilpasset til høj gen-15 nemgang (se yderligere Milne and Twomey, Agents and

Actions, _10, 31 - 37, 1980). Musene, der blev anvendt ved disse forsøg, var Carworth hanner, albino CF-1 stamme, som vejede 18 - 20 g. Alle mus blev sultet natten over før indgivningen af midlet og prøvningen.

20 Forbindelserne med formlen I blev opløst eller suspen deret i et medium bestående af ethanol (5%), "Emulphor 620" (en blanding af polyoxyethylenfedtsyreestere, 5¾) og saltopløsning (90%). Dette medium tjente også som kontrol. Doserne var på en logaritmisk skala (dvs. ...

25 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg) og blev udregnet fra vægte af saltet, når det var gørligt, og ikke af syren. Indgivningsvejen var oral med koncentrationerne varieret til at muliggøre et konstant doseringsvolumen på 10 ml/kg kropsvægt. Den førnævnte metode ifølge Milne and 30 Twomey blev anvendt til at bestemme effektivitet og styrke. Musene blev behandlet med forbindelserne oralt og modtog 1 time senere PBQ, 2 mg/kg, intraperitonealt.

De enkelte mus blev derpå øjeblikkeligt anbragt i et opvarmet "Lucite" (transparent plastic) kammer., og be- 13

DK 162839 B

gyndende 5 minutter efter PBQ-indgivningen blev antallet af mavekonstriktioner i de efterfølgende 5 minutter optegnet. Graden af analgetisk beskyttelse blev udregnet som % af maximal mulig virkning {% MPE) på basis af 5 undertrykkelsen af mavekonstriktionen i forhold til sideløbende tællinger fra kontroldyr, gennemført samme dag, efter den følgende formel: o/ |v|p£ _ gennemsnitstal for kontroldyr - gennemsnitstal for prøvedyr χ gennemsnitstal for kontroldyr 10 Når % MPE nærmer sig 100 %, angiver det, at lægemidlet frembragte den maximale mulige virkning? når den nærmer sig 0 %, angiver det, at midlet ikke frembragte nogen virkning.

Ved denne prøvning blev den analgetiske aktivitet af 15 en række forbindelser ifølge opfindelsen bestemt som følger : 14

DK 162839 B

O

π 1 c-ir ζχ IL Jis O-C-NH-C-R2

II

, „ ® Dosis X R_ R (mq/kq) ?οΈΡΕ H methyl phenyl 32 92,3 H 4-fluorpheny1 phenyl 32 24,0 H benzyl phenyl 32 9,9 H 2-furyl phenyl 10 35,5 H (2-thienyl) methyl phenyl 32 73,5 H 2-thienyl , phenyl 32 55,6 H cyclopropyl phenyl 32 3,0 H isopropyl phenyl 32 33,6 H cyclohexyl phenyl 32 28,2 H 2-th.ienyl 4-fluorphenyl 10 57,9 H 2-furyl 4-fluorpheny1 32 97,6 H methyl 4-fluorphenyl 32 65,8 5-C1 methyl phenyl 32 31,9 5-C1 isopropyl phenyl 32 22,3 5-C1 cyclohexyl phenyl 32 34,0 H benzyl 4-fluorpheny1 32 20,6 H phenoxymethy1 phenyl 32 9,9 H phenoxymethy1 4-fluormethy1 32 23,9 H cyclopropyl 4-fluorpheny1 32 5,7 H cyclohexyl 4-fluorpheny1 32 16,3 H 2-furyl isopropyl 32 96,3 5-C1 (2-th.ienyl)methyl phenyl 32 77,0 H (2-th.ienyl )methyl fluorphenyl 32 75,3 5-C1 2-furyl phenyl 32 66,9 H 3-furyl phenyl 32 45,4 5-C1 2-thienyl phenyl 32 92,2 5-C1 2-furyl 4-fluorphenyl 32 66,7 5-C1 cyclopropyl phenyl 32 6,5 5-CH^ 2-furyl 4-fluorphenyl 32 30,5 H 1-phenylethy1 phenyl 32 45,4 15

DK 162839 B

Dosis X __ _n (mq/kq) ?όΜΡΕ H 2-thieny1 isopropyl 32 98,9 H (2-thieny1)methyl isopropyl 32 81,1 5-C1 benzyl phenyl 32 38,2 5-C1 benzyl 4-fluorpheny1 32 35,5 5-C1 2-thieny1 4-fluorpheny1 32 96,7 5 — C1 phenoxymethy1 4-fluorpheny1 32 45,3 5-CH3 2-fury 1 phenyl 32 32,2 5-CH^ 2-thieny1 isopropyl 32 46,7 5-CH3 2-furyl isopropyl 32 67,5 5-CH3 phenoxymethy1 isopropyl 32 33,3 5-C1 2-thienyl isopropyl 32 100 5-C1 2-furyl isopropyl 32 5-C1 phenoxymethy1 isopropyl 32 62,4 5-C1 benzyl isopropyl 32 100 H 2-furyl 4-chlorpheny1 100 30,3 H 2-thienyl 4-chlorpheny1 100 65,4 H 4-fluorbenzy1 phenyl 32 2,6 H (3-thienyl)methy1 phenyl 32 45,0 H methyl cyclohexyl 32 19,8 H propyl 4-chlorpheny1 32 18,3 H 2-thienyl cyclohexyl 32 78,2 H 2-furyl cyclohexyl 32 57,9 H 2-thienyl 2-tolyl 10 2,0 H 2-furyl 1-tolyl 32 94,7 H (2-thienyl)methyl cyclohexyl 32 89,1 5-C1 isopropyl 4-fluorpheny1 32 4,8 5-C1 (2-thienyl)methyl 4-fluorpheny1 32 98,5 5-C1 (2-thienyl)methyl isopropyl 10 76,1 5-C1 cyclohexyl isopropyl 10 33,7 5-C1 2-furyl cyclohexyl 10 81,6 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 10 98,8 5-C1 (2-thienyl)methyl cyclohexyl 32 98,9 H 2-furyl t-butyl 32 95,7 H 2-thienyl t-butyl 32 55,5 H benzyl t-butyl 32 46,7 16

DK 162839 B

? Dosis

X R _ _R (mq/kq) %MPE

H (2-thienyl)methyl t-butyl 32 100 5-CL 5-methyl-2-furyl cyclohexyl 32 82,3 5-C1 5-methy1-2-fury1 isopropyl 32 91,9 5-C1 2-furyl t-butyl 32 73,9 5-C1 methyl isopropyl 32 37,0 5-C1 propyl cyclohexyl 32 99,3 5-CL isopropyl cyclohexyl 32 12,1 5-C1 5-ethy1-2-furyl isopropyl 32 59,7 5-C1 2-thienyl t-butyl 32 43,6 H 5-ethyl-2-fury1 cyclohexyl 32 18,3 5-C1 (2-th.ienyl)methyl t-butyl 10 85,5 5-C1 methyl t-butyl 32 45,2 5- C1 5-ethy1-2-furyl cyclohexyl 32 100 6- C1 2-thienyl phenyl 32 51,1 5- C1 5-ethy1-2-fury1 phenyl 32 16,9 6- C1 2-furyl cyclohexyl 32 94,7 5-C1 5-ethyl-2-furyl t-butyl 32 19,6 H 2-thienyl phenoxymethyl 10 67,3 5-F 2-furyl phenyl 32 92,2 5-F (2-thienyl)methyl phenyl 32 100 5-F 2-furyl cyclohexyl 32 100 5-F 1-thiényl cyclohexyl 32 100 5-F 2-furyl t-butyl 32 80,9 5-F 2-thienyl t-butyl 32 85,9 5-F (2-thienyl)methy1 t-butyl 32 92,2 5-F (2-thieny1)methy1 cyclohexyl 32 100 5- C1 2-thienyl phenoxmethyl 32 94,3 6- C1 2-thienyl t-butyl 32 71,'6 6-C1 2-thienyl cyclohexyl 32 100 6-C1 (2-thieny1)methy1 cyclohexyl 32 95,0 6-C1 2-furyl isopropyl 10 97,4 6-C1 2-thienyl isopropyl 10 90,4 H 2-furyl phenoxmethyl 32 28,7 6-C1 2-furyl phenyl 10 91,7 5-F 2-thienyl phenyl 32 95,0 17

DK 162839 B

, 9 Dosis

X R1_ _(mq/kq) %MPE

6-F 2-furyl phenyl 10 90,1 6-C1 (2-thieny1 )methy1 phenyl 10 20,9 H (2-thienyl)methyl phenoxymethy1 10 47,3 6-C1 2-furyl phenoxymethy1 10 98,9 5- F 2-furyl phenyl 10 91,9 6- C1 methyl phenyl 32 84,7 6-F 2-thienyl phenyl 10 18,9

Forbindelserne med formlen I har også antiinflammatorisk aktivitet. Denne aktivitet er blevet påvist hos rotter ved en metode baseret på standardprøvningen på carra-geenan-induceret rottefodsødem. (Winther et al., Proc.

5 Soc. Exp. Biol. Med., 111: 344, 1963).

Ubedøvede voksne albino-han-rotter med en kropsvægt på 150-190g blev nummereret, vejet og fik et blækmærke anbragt på den højre laterale malleolus. Hver pote blev neddyppet i kviksølv nøjagtigt til blækmærket.

10 Kviksølvet var indeholdt i en glascylinder forbundet med en Statham tryktransducer. Udgangssignalet fra transduceren blev ført igennem en styreenhed til et mikro-voltmeter. Det volumen kviksølv, som blev fortrængt af den neddyppede pote, blev aflæst. Midlerne blev ind-15 givet ved maveslange. En time efter indgivningen af midlet blev der fremkaldt ødem ved injektion af 0,05 .ml 1 % opløsning af carrageenin i plantarvævet på de mærkede poter. Umiddelbart derefter blev den injicerede fods volumen målt. Forøgelsen i fodvolumen 3 timer efter 20 injektionen af carrageenin udgør det individuelle in flammatoriske respons.

Den analgetiske aktivitet af forbindelserne med formlen I gør dem nyttige til akut indgivning til pattedyr til bekæmpelse af smerte, f.eks. postoperativ smerte og 18

DK 162839 B

smerte ved trauma. Desuden er forbindelserne med formlen I nyttige til kronisk indgivning hos pattedyr til lettelse af symptomerne på kroniske sygdomme, såsom inflammationen ved rheumatoid arthritis og smerten forbun-5 det med osteoarthritis og andre musculoskeletale lidel ser.

Når en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf skal anvendes som enten anal-getisk middel eller antiinflammatorisk middel, kan det 10 indgives et pattedyr enten alene eller, fortrinsvis, i kombination med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler i et farmaceutisk præparat ifølge farmaceutisk standardpraksis. En forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt. Parenteral indgivning 15 inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subcutan og topisk indgivning.

I et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med formlen I eller et farmacetisk acceptabelt salt deraf vil vægtforholdet mellem bærer og aktiv ingrediens 20 normalt være i området fra 1:4 til 4:1, og fortrins vis fra 1:2 til 2:1. Imidlertid vil det valgte forhold i ethvert givet tilfælde afhænge af sådanne faktorer som opløseligheden af den aktive komponent, den påtænkte dosering og den præcise indgivningsvej.

25 Til oral brug af en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen kan forbindelsen indgives f.eks. i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig opløsning eller suspension. I tilfælde af tabletter til oral brug er almindeligt anvendte bærere lactose og majs-50 stivelse, og der tilsættes almindeligvis glittemidler, såsom magnesiumstearat. Til oral indgivning i kapsel-form er nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Når der kræves vandige suspensioner til 19

DK 162839 B

oral brug, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse søde- og/eller aromat ise ringsmi dier. Til intra-muskulær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs brug 5 fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive ingrediens, og opløsningens pH-værdi bør indstilles og pufres passende. Til intravenøs brug bør den totale koncentration af opløste stoffer styres således, at præparatet gøres isotonisk.

10 Når en forbindelse med formlen I eller et salt deraf anvendes hos et menneske, vil den daglige dosering normalt blive bestemt af den udskrivende læge. Endvidere vil doseringen variere afhængigt af den individuelle patients alder, vægt og respons såvel som af alvoren af patien-15 tens symptomer og styrken af den bestemte forbindelse, som indgives. Til akut indgivning for at lette smerte vil en effektiv dosis til udløsning af et analgetisk respons i de fleste tilfælde være 0,1 - 1,0 g efter behov (f.eks. hver fjerde til sjette time). Til kronisk 20 indgivning for at lette (behandle) inflammation og smerte vil en effektiv dosis i de fleste tilfælde være 0,5 - 3,0 g pr. dag, og fortrinsvis 0,5 - 1,5 g pr. dag, i enkelte eller opdelte doser. På den anden side kan det være nødvendigt at anvende doseringer uden for disse 25 grænser i nogle tilfælde.

De følgende eksempler og præparationer tjener til yderligere belysning af opfindelsen.

EKSEMPEL 1 N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid 30 En blanding af 909 mg (4,0 mmol) 3-(2-furoyl)-2-oxindol og 706 mg (4,8 mmol) benzoylisocyanat i 25 ml toluen 20

DK 162839 B

blev opvarmet til tilbagesvaling og derefter holdt ved tilbagesvalingstemperatur i 7 timer. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur natten over, og derpå blev det dannede bundfald fjernet ved filtrering, hvorved 5 der blev opnået 1,3 g råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra ca. 30 ml eddikesyre, hvorved der blev opnået 920 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 184 °C (dec).

Analyse: 10 beregnet for c2iHi4°5N2: C 67> 37 5 H 3>77; N 7>49 fundet: C 66,90; H 4,02; N 7,38 S.

EKSEMPEL 2 N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid

Til 30 ml N,N-dimethylformamid sattes under omrøring 15 2,8 g (10 mmol) N-benzoyl-2-oxindol-l-carboxamid, efter fulgt af 2,9 g (24 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Blandingen blev afkølet i et isbad, og derpå tilsattes dråbevis under omrøring i løbet af 10 minutter en opløsning af 1,6 g (12 mmol) 2-furo'ylchlorid i 10 ml N,N-20 dimethylformamid. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktionsblandingen hældt ud i en blanding fremstillet ud fra 250 ml vand og 8,5 ml 3 N saltsyre.

Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, og det faste stof blev fjernet ved filtrering. Det faste 25 stof blev omkrystalliseret fra ca. 75 ml eddikesyre, hvorved der blev opnået 2,94 g af den i overskriften angivne forbindelse som gulbrune krystaller, smp. 190 °C. Forbindelsens ultraviolette spektrum viste absorptioner som følger: 21

DK 162839 B

Opløsningsmiddel Bølgelængde Epsilon (nanometer) CH30H 245 6920 375 2530 5 CH30H + 1 dråbe 249 7200 0,1 N NaOH 372 2710 CH30H + 1 dråbe 241 9070 0,1 N HC1 EKSEMPEL 3 10 N-Benzoyl-3-acetyl-2-oxindol-l-carboxamid

Til en omrørt opslæmning af 841 mg (3,0 mmol) N-benzoyl-2-oxindol-l-carboxamid i 5 ml N,N-dimethylformamid sattes 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.

Omrøringen fortsattes i nogle få minutter, og derpå 15 blev/ opslæmningen afkølet i et isbad, og tilsattes dråbe- vis en opløsning af 337 mg (3,3 mmol) eddikesyreanhydrid i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omrøringen fortsattes i 1 time, og derpå blev reaktionsblandingen hældt ud på en blanding af 65 - 70 ml isvand og 2,2 ml 3 N saltsy-20 re. Det udfældede faste stof blev udvundet ved filtre ring. Det blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 385 mg af den i overskriften angivne forbindelse som lysebrune krystaller, smp. 198 °C.

Analyse; 25 beregnet for C18H1404N2: C 67,07; H 4,38; N 8,69 %; fundet: C 66,78; H 4,65; N 8,62 %.

22

DK 162839 B

EKSEMPEL 4 N-Benzoyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid

Til en omrørt opløsning af 486 mg (2,0 mmol) 3-(2-the-noyl)-2-oxindol og 445 mg (4,4 mmol) triethylamin i 5 5 ml dimethylsulfoxid sattes 324 mg (2,2 mmol) benzoyl- isocyanat. Omrøringen fortsattes i 1 time, og derpå blev blandingen hældt ud i en blanding af 50 ml vand og 1,7 ml 3 N saltsyre. Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, og det faste stof blev fjernet ved 10 filtrering. Det faste stof blev omkrystalliseret fra ca. 30 ml ethanol/vand i volumenforholdet 2:1, hvorved der blev opnået 190 mg af den i overskriften angivne forbindelse som fnuggede gule krystaller, smp. 165 -166 °C (dec.).

15 Analyse: beregnet for ^21^14^4^2^: C ^4,60; H 3,61; N 7,18 %; fundet: C 64,53; H 3,75; N 7,10 %.

EKSEMPEL 5

Omsætning af det passende N-substituerede 2-oxindol-l-20 carboxamid med det nødvendige syrechlorid med formlen R -C0-C1, i hovedsagen efter proceduren fra eksempel 2, gav de følgende forbindelser: I 2 0=C-NH-C-Rz

O

23

DK 162839 B

0 vx3 i-η os r- cm —)<)- r- cm a

ι-H Ον Γ- A A CM I—ir- A* A CM

2 - --- - - - - - - -

A- NO NO vO NO A- A- NO NO no NO

A A -H CM CM <Τ Γ— ON CO O A

|N 0\ N h NO CM CM <T CO NO o Μ Λ #»*»·» *» ^ ** Λ ** Λ ^

jj**4 A A A A A ΙΛ A A <)· <f LA

CD

TJ --- c A On <3* CM AON AD ΟΝ Ή A~

3 A A A <—I A D <f NO A —t ON

C*— r 1 h ·,·»·* λ n Λ Λ ** 4

03 ^ <J" A -H On O NO A <)· O CO TO

CO VO NO NO A NO VO .VO VO VO A A

>, H ——— co

C COAAOvCOA-I^AAOO

«t —IONCDAAADCOA-AA

^ Λ »> r> r> T\ r* *> *> λ *> Λ z vo vo no . vo r- a· no no no no

r-LONOCO <f O ON O CM <t NO

4J vo on ' CM D -O' A O · <r NO A~ Q) - ·. ·« - - - - - - - - C 34 NN A A A A A A A -St <f <1" cn CD —-- u

CD OAO r-rHOCMAO-LiON

JJ .. NO A A A CM A NO ' A CD A A

U ^ «ν «V f\ #. «V rv t\ «V r\ «V

<t A ι-H ON O NO A <t O CO ON

. vO vo NO A VO M3 vO NO NO A A

1 NO O CO CM X* n

“ η H VO ON O ON rH J 1 CO CO

jj V — rH iH CM Η CM A ΙΟ ΙΛ LA A rH «Η

«cCJ I III I - I I

“i=o in co no c m co tn -m* mvo A A »-) ~ w NO CO O ON ι-l A- "C* -c A· A· CO NO 03

3,13 rH H CN| n N H HH HH rH rH rH

rHrHrHHrHl I I I t I

£>» >t >* >| O rH O rH 0 rH OrH Ο Η O rH

CM £ β β β β c; ο ο ο α ο ο* οχ οχ οχ οχ υχ

-C Si Si Si Si >1 Ο >1 Ο >ι Ο >|0 >iO >1 CD

•ft ft ft ft ft ΟΛ ΟΛ ΟΛ ΟΛ ϋΛ 0Λ

1 1 JL JL

rH rH r~> r-1 rH >1 rH >1 r* >1 ^

*—t ^"1 β C rH C C

pi dOrHCOrH C OrH β 0

¢) t)H iv Ο HH >1 O *rirH>i Ο *H rH

·ηχ;>νΓ?·ηλ>,μ -h ^^sh μ λ >, χ; 3 si -P si 3 si s> si 3 - si +> si

+3 I 4J tw 4J ] -p 4H -P I 43 Ή -P I -P

1 CM <U I I CM C) I I CNCDI I CN G3 CVj^gcNCM'— ECN CM - E CM CM — £

rH rH rH rH · rH rH

X CJ O O ' QUO

K K 111 8 B B I I I

in tn m m in in

DK 162839 B

Vi a> o co ΐΛ ιλ in γα oo so a- <f r-* OS VO <J- O O ιΛ N os ιΑ ΓΑ —I Os 23 r-~ r- r~ so co r- r— r-~ so ^ _ c -Η lA Os lA Os 03 ΙΛ ιΛ H CO .O' >—i ° rHOs N <f Η lA P- OOCD <f *V*S »k*v»v »k*s*s «s *-· ιΛ<Γ i/\ O’ <f *d* <f <J- ιΛ <) ^ <f T.

03 - ® "D 73 c -d- cm os so la co o .—i os co os a- O CM A~ ιΛιΛιΛ CM ΙΑ Os ιΛ \0 H <—i ^ 03 U-O ............“ 03 <J-.—ICMCOsOA-tAO rA A- LA SO ^ >S Ό SO Ό LA LA LA SO SO . SO ιΑ LA lA “ i—l __________ ^ ro ω C i—IsOOsi-HCNOsrAsO SO Α- Α» CN _r C OslA CN CN Os Ό N 00 ιΑ ·ί i—I Os jjj

Z A'A' r^A'VO SO CO Α» Γ^Α-Α· SO

- - i 03 CNO-SfrHlAA'-sJ-lA O ΓΑ Α- ΓΑ 30

C i—!0S CN <3* CN ιΑ N iA Os O CO CM

CJl - ~ ~ - - - » ~ ~ - - Q3 Z la LA<f<· ·? vf A <f „

CJ · U

03

•O Z

0 O CO OS Ό <f CM VO O OS CM A~ “ <f Ό <t LA ΓΑ ΓΑ LA · SO SO SO IA tA „ CJ - „ „ „ „ „ „ „ „ .. ω <3*i—I CM00SO Α- ΓΑ O r-1 Α» lA SO ® sfl sO sOlAlA lasoso solAlA la ^ - X)

* O

03

CO

m £

- O

“s? * jj i tn o cm m nj ω ι-t A- C SO <03 r_i i ΙΑ A >33 SO ω

03CU - - CM - - - III I

E 3 o .—i [" N H O tn r-l cn «3 O 131 CO .

tncL^- o r-~ cn cs o in es m mr^so so HjJ H

N H rH i—1 CN ft l—l r-l t—Ir-Hi—I i-H COC-t-A

-AB C-i CD 0- -U

ι-ti—I i—I ι—I i—1 i—l >* c Ά · r*l>» >1 >t >1 >t C-i CD C CT>

rHi-H >—I i—* *—· rHftOl Cl Cl Oi Qt OC

>i >1 >1 >1 >t >1 O O OOO O EI04J-A

43 43 4J 43 43 43 il C *4 lH M U o 03 03 A

cn 3333330<D<Q4O<CUQ4 υω

Pi ΛΛ ΛΛΛ Λ O O OOO O > .a co C

il III i w w nww ω co qj □ 43 43 43 +1 43 4-1 Ή Ή -4 A ·4 -Η ΗΌ ID α -Q C Α ε CD S- . Ο I I 1 1 U oc <— r-» «— <-* 03 03 -L-l C) rH rH rH rH CO £- 03 X!

rH rH >i —I rH i—I -—> "O A

rH >1 C >1 C >|C >t C 03 C 03 C

•Ρί i-lGO rHCO rHCO i-HCO O -A CD 03 >, a ·4Η >, C3 -A rH >t 0) -HA >, ¢) AH CE -AT3 h -< = 3 Λ 43 JS 3 J3 43ji 3 A 43 A 3 A 43 Λ -Ο τ> -1 Ή 43 14-14-143 I 43 Ή 4J I 4) >41 43 143 Α 03 CD C3 1 ICNOI ICS10I ICNC3I I CN Ο ΟΕ-ΑΤ3 CN CM — £ CM CN ·~ £ CN CN-—E CN CN — £ 4- CD 03 - >·. -u!

03 O A -A

i-trHrH i—t rH rH —IC-1CC3

X UUU UUU -H-AEE

was ill a a a ι i i cao.ud in in in mmm -hcmia 25

DK 162839 B

EKSEMPEL 6 N-Benzoyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid blev også fremstillet ved omsætning af 3-(2-thenoyl)-2-oxin-dol med benzoylisocyanat under anvendelse af metoden 5 fra eksempel 1.

N-Benzoyl-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol-l-carboxamid blev fremstillet ved omsætning af 3-(2-[2-thieny1 ]ace-tyl)-2-oxindol med benzoylisocyanat ved anvendelse af metoden fra eksempel 1.

10 EKSEMPEL 7

Ifølge metoden fra eksempel 1 (metode A), eksempel 2 eller 3 (metode B) eller eksempel 4 (metode C) fremstilledes de følgende forbindelser: ^ VT\ II i

Oar I 2 0=C~NH-C-ir o

Frem- Smelte- n 2 stillings- punkt -X _R_ R_metode!_( °C) 2_

DK 162839B

26 H methyl phenyl Α,Β 198-200d H isopropyl phenyl B 165d H cyclohexyl phenyl B 131d 5-Cl methyl phenyl B 215-217d 5-Cl ' isopropyl phenyl B 185,5- 187,5d . 5-Cl cyclohexyl phenyl B 192-194d H phenoxymethyl phenyl A 20 2d B 3-furyl phenyl C 187d 5-Cl cyclopropyl phenyl B 213-215d H cyclopropyl phenyl B 173d H isopropyl phenyl B 165d H ' 1-phenylethyl phenyl B 173d 5-Cl benzyl phenyl B 239-24Od 5- CH3 2-fury1 phenyl B 204-205d E (3-thienyl)- methyl phenyl B 195-197d 6- Cl 2-thienyl phenyl B 192-193d 6-F 2-furyl phenyl B 189-190 6-F 2-thienyl phenyl B 190-194 5-Cl 5-ethvl-2- furyl · phenyl B 202—203,5d H 5-ethyl-2- furyl phenyl B 174-175 5-P 2-furyl phenyl B 17 2d 5- F (2-thienvl)- methyl phenyl B 189d ' 6-Cl '2-furyl phenyl B 199-200 •5-F (2-thienyl)-* methyl phenyl B 167d 6- Cl (2-thienvl)-.

methyl phenyl B 199-200d

Frem- Smelte- -j _ stillings- punkt X_ R__metodel_( 0 C ) 2_ 27

DK 162839 B

H 2-thienyl 4-fluoro- 'C 163,5- phenyl 164,5d H 2-furyl 4-fluoro- C 164,5d phenyl H . methyl 4-fluoro- A 205-207d phenyl H benzyl 4-fluoro- £ 207-209d phenyl H cyclopropyl 4-fluoro- B 167,5d phenyl H (2-thienyl)- 4-fluoro- methyl phenyl A 2l6-2l7d S-CH^ 2-thienyl 4-fluoro- B 178-l79d phenyl 5-Cl 2-furyl 4-fluoro- B 197-199d phenyl p-CH^ 2-furyl 4-fluoro- B 179-I8ld * phenyl 5-Cl 2-thienyl 4-fluoro- B 191,5- phenyl 192,5d H (2-thienyl)- 4-ir.ethoxy- methyl phenyl. A 197-198d H 2-thienyl 4-methoxy- B 173d phenyl H 2-furyl 4-methoxy- B 146d phenyl H cycloprcpyl 4-methoxy— B 19 3d phenyl H isopropyl 4-methoxy- B 125d phenyl B 2-furyl 4-chloro- B 180-I81d phenyl E 2-thienyl 4-chloro— B 170—171d phenyl H isopropyl 4-chloro- B 164-165d phenyl U prooyl 4—chloro— B 184—185d phenyl H 2-thienvl 2-methyl- B 173,5d phenyl

Frem- Smelte- , stillings- punkt X_IT_R__metodel (°C)2_ 28

DK 162839 B

H 2-furyl 2-methyl- B 167-168d phenyl H (2-thienyl)- 2-methyl- methyl phenyl B 179,5a H cyclopropyl cyclohexyl B 153-154d H methyl cyclohexyl B 167-168d H 1-phenylethyl cyclohexyl B 191d H 5-methyl-2- furyl cyclohexyl B 163-165d 5-Cl 5-methyl-2- furyl cyclohexyl B 197,5d 5-Cl methyl cyclohexyl B 214,5d 5-Cl propyl cyclohexyl B 162-163d 5-Cl isopropyl cyclohexyl B 205-206d S-CH^ 2-'furyl cyclohexyl B 170-171 .5—CH^ 2-thienyl cyclohexyl B 153-154,5d H 5-ethyl-2- furyl cyclohexyl B 146-147 5-CH- 5-ethyl-2- furyl cyclohexyl B 190-191 5-CH- (2-thienyl)- methyl cyclohexyl B 158-159 5- Cl 5-ethyl-2- furyl cyclohexyl B 210-211d 6- C1 2-furyl cyclohexyl B 183-184 5-F 2-furyl cyclchexyl B 186,5- 187,5d 5-F 2-thienvl cyclohexyl B 145,5- 146,5d 5-F {2-thienyl)- methyl' cyclohexyl B 164-165

Frem- Smelte- 1 2 stillings- punkt —-R---------R-metodel (°C)2_ 29

DK 162839 B

6-C1 2-thienyl cyclohexyl B 172-173 6-C1 (2-thienyl)- methyl cyclohexyl B 173-175d 4-Cl 2-thienyl cyclohexyl B 189-190 4-Cl (2-thienyl)- methyl cyclohexyl B 172-173 4- Cl methyl cyclohexyl B 131-132 5- C?2 2-furyl cyclohexyl B 194-195d 5- CF3 2-thienyl cyclohexyl B 171-172d 6- F 2-furyl cyclohexyl B 164-166

6-F 2-thienyl cyclohexyl B

5-CH3 2-thienyl t-batyl B 189,5d 5-CH.j methyl t-butyl B 194d 5-C1 methyl t-butyl B 211,5a 5-CH_ 5-ethyl-2- J furyl t-butyl B 214-215 5-Cl 5-ethyl-2- furyl t-butyl B 224-225 5-F 2-furyl t-butyl B 212,5d 5-F 2-thienyl t-butyl B 183,5d 5- F (2-thienyl}- methyl t—butyl B 16ld 6- Cl 2-thienyl t-butyl B 191-192 5-CH3 2-thienyl isopropyl B 146-147d 5-CH3 2-furyl isopropyl B 166-167d 5-CH3' phenoxyr.ethyi isopropyl B 184-186 5-Cl phenoxymethyl isopropyl B 186-188d 5-Cl benzyl isopropyl B 184-185 5-Cl cyclohexyl isopropyl B 206-208d 5-CH, 5-methvl-2- J furyl isopropyl B 194d 5-CH3 methyl isopropyl B 158-159

Frem- Smelte- , stillings- punkt' X_R1.....k metodel . ( °C)2_ 30

DK 162839 B

5-Cl 5-methyl-2- isopropyl B 198,5- furyl “ “ .199,5 5-Cl methyl isopropyl B 215-216 -H methyl isopropyl B 170-172 H cyclohexyl isopropyl B 188-189 H benzyl isopropyl B 145-146 H phenoxyinethyl isopropyl B 157-158 5-Cl 5-ethyl-2- furyl isopropyl B 209-21la 5- Cl isopropyl isopropyl B 142-143 6- C1 2—furyl isopropyl B 184-l85d 6-C1. 2-thienyl isopropyl B 174,5-175 6-C1 {2-thienyl}- methyl isopropyl B 157-158d H 2-thienyl " phenoxy- B 161-162 methyl 5-Cl 2-thienyl phenoxy- B 182-133 methyl H 2-furyl phenoxy- B 173-175d methyl H (2-thienyl)- phenoxy- xnethyl methyl B 193-194 5-Cl 2-furyl phenoxy- B 194-195,5 methyl '''Bogstavet A i denne spalte angiver, at forbindelsen fremstillet i hovedsagen ifølge eksempel 1; bogstavet B angiver, at forbindelsen blev fremstillet i hovedsagen ifølge eksempel 2 eller 3; og bogstavet C angiver, at forbindelsen blev fremstillet i hovedsagen ifølge eksempel 4.

2

Bogstavet "d" angiver, at forbindelsen smeltede under dekomponering.

31

DK 162839 B

EKSEMPEL 8

Ethanolaminsalt af N-benzoy1-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid_

Til en opslæmning af 362 mg (1,5 mmol) N-benzoyl-3-(2-5 furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid i 10 ml methanol sattes 101 mg (1,65 mmol) ethanolamin. Den resulterende blanding blev opvarmet til kogning i nogle få minutter og fik derpå lov at afkøles. Det udfældede faste stof blev udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 524 10 mg af det i overskriften angivne salt, smp. 165 - 166 °C. Udbytte: 80 %.

Analyse: beregnet for ^23^21^6^3: ^ ^3,44; H 4,86; N 9,65 %; fundet: C 63,27; H 4,95; N 9,58 ».

15 EKSEMPEL 9

Diethanolaminsaltet af N-benzoy1-3-(2-furoyl)-2-oxindol- 1-carboxamid blev fremstillet ved at anvende diethanol-amin i stedet for ethanolamin i proceduren fra eksempel 8. Produktet smeltede ved 157 - 158 °C. Udbytte: 74 %.

20 Analyse: beregnet for ^25^25^7^3: ^ 62,62; H 5,26; N 8,76 Kj fundet: C 62,53; H 5,31; N 8,74 %.

EKSEMPEL 10

Triethanolaminsaltet af N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-25 1-carboxamid blev fremstillet ved at anvende triethanol- amin i stedet for ethanolamin i proceduren fra eksempel 32

DK 162839 B

8. Produktet smeltede ved 154 - 155 °C. Udbytte: 60 %.

Analyse: beregnet for ^27^29^8^3: ^ 61,94; H 5,58; N 8,03 %; fundet: C 61,84; H 5,61; N 7,99 %.

5 EKSEMPEL 11 N-Benzoyl-2-oxindol-l-carboxamid

Til en omrørt opslæmning af 399 mg (3,0 mmol) 2-oxindol i 7 ml toluen sattes 485 mg (3,3 mmol) benzoylisocyanat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,2 10 timer og fik derpå lov at afkøles til stuetemperatur.

Det faste stof blev udvundet ved filtrering og blev derpå opløst i ca. 10 ml varmt acetonitril. Acetonitril-opløsningen blev affarvet ved anvendelse af aktivkul og fik derpå lov at afkøles, og bundfaldet blev udvundet 15 ved filtrering. Omkrystallisation af bundfaldet fra acetonitril gav 131 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 183,5 - 184,5 °C.

Analyse: beregnet for C 68,56; H 4,32; N 9,99 %; 20 fundet: C 68,37; H 4,58; N 10,16 K.

EKSEMPEL 12

Omsætning af den passende 2-oxindol med det nødvendige acylisocyanat, i hovedsagen ifølge proceduren fra eksempel 11, gav de følgende forbindelser: 33

DK 162839 B

tu* I ·?

0=c—NH—C—R*-H O

_ Smelte- , X R punkt (°C) Udbytte (¾) 5-Cl phenyl. 193-195 43 5- CE.j phenyl 202-203 68 6- Cl phenyl 206-207 59 6-F phenyl 174-175,5 5-F phenyl 187d 37 E 4-fluorophenyl ' 177-I78d 21 5-CH3 4-fluorophenyl 209-211d 78 5-Cl 4-flucrophenyl 198-199d 59 H 4-mefchoxyphenyl 18Od 72 H 4-chlorophenyl 186,5-187,5d 53 H 2-methylphenyl 166,5-167,5 · 59 H cyclohexyl 144,5-145,5 62 5-Cl cyclohexyl 172-174 63 5- CH^ cyclohexyl 140-141,5 68 6- Cl cyclohexyl 181-182 56 5-F cyclohexyl 163,5-164,5 63 34

DK 162839 B

2 Smelte- .

x -R punkt (°C)1 Udbytte (S) 4- C1 cyclohexyl 173-174 69 5- CF2 cyclohexyl 177,5-178,5d 40 6- F cyclohexyl 203-206 43 E t-butyl 151-152 35 5-CH3 ' ' t-butyl 202,5ά 34 5-Cl t-butyl 176,5-177,5d 43 5- F · t-butyl 161,5-162,5d 31 6- C1 t-butyl 146-147 42 H isopropyl 114-115 23 5-CH3 isopropyl 169-171 38 5- C1 isopropyl 164-165 77 6- C1 isopropyl 128-129 69 H phenoxymethyl 187-188 78 5-C1 phenoxyinethyl 218-219 51 ^Bogstavet ”d" i denne spalte angiver, at materialet smeltede under dekomponering.

PRÆPARATION 1 3-(2-Furoyl)-2-oxindol 5 Til en omrørt opløsning af 5,5 g (0,24 mol) natrium i 150 ml ethanol sattes 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol ved stuetemperatur. Den resulterende opslæmning blev afkølet til isbadtemperatur, og derpå tilsattes dråbevis 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchlorid i løbet af 10 - 15 10 minutter. Isbadet blev fjernet, og der tilsattes yder ligere 100 ethanol, og derpå blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles ved henstand natten over, og derpå blev det faste stof frafiltreret. Det faste 15 stof sattes til 400 ml vand, og den resulterende blanding 35

DK 162839 B

blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet med is, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering. Den faste remanens blev omkrystalliseret fra 150 ml eddikesyre, hvilket gav 8,3 g gule krystaller, 5 smp. 209 - 210 °C (dec.).

Analyse; beregnet for ^j-jH^O^N: C 68,72; H 3,99; N 6,17 ?ό; fundet: C 68,25; H 4,0 5; N 6,2 0 ?ό.

PRÆPARATION 2 10 Omsætning af 2-oxindol med det passende syrechlorid under anvendelse af metoden fra præparation 1 gav de følgende yderligere produkter: 3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 189 - 190 °C, 17 % udbytte; 3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smp. 191 - 192,5 15 °C, 38 % udbytte; 3-(2-phenoxyacetyl)-2-oxindol, smp. 135 - 136 °C, 42 % udbytte; og 5-chlor-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smp. 228 -230 °C, 22 % udbytte.

20 PRÆPARATION 3 3-(3-Furoyl)-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 2,8 g (0,12 mol) natrium i 200 ml ethanol sattes 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol efterfulgt af 16,8 g ethyl-3-furoat. Blandingen blev 25 opvarmet under tilbagesvaling i 47 timer, afkølet, og 36

DK 162839 B

opløsningsmidlet derpå fjernet ved afdampning i vakuum. Remanensen blev udrevet under 200 ml ether, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering og smidt væk. Filtratet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev udrevet 5 under diisopropylether og udvundet ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 250 ml vand, som derpå blev gjort surt med koncentreret saltsyre. Denne blanding blev omrørt til opnåelse af et fast stof, som blev udvundet ved filtrering. Dette sidstnævnte faste stof 10 blev omkrystalliseret fra eddikesyre efterfulgt af ace-tonitril, hvorved der blev opnået 705 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 185 - 186 °C.

Analyse; beregnet for C^H^O^N: C 68,72; H 3,99; N 6,17 %; 15 fundet: C 68,72; H 4,14; N 6,14 K.

PRÆPARATION 3A

Omsætning af den passende 2-oxindol med ethylesteren af den nødvendige carboxylsyre, i hovedsagen ifølge proceduren fra præparation 3, gav de følgende forbindel-20 ser: 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 190,5 - 192 °C, 36 % udbytte; 5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smp. 234 - 235 °C, 54 % udbytte; 25 5-chlor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol, smp. 241 - 243 °C, 61 % udbytte; 5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smp. 222 - 224 °C, 51 % udbytte; 37

DK 162839 B

5- fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 200 - 203 °C, 26 % udbytte; 6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smp. 239 - 242 °C, 26 % udbytte; og 5 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 212 -215 °C, 20 % udbytte.

PRÆPARATION 4 5-Chlor-2-oxindol

Til en omrørt opslæmning af 100 g (0,55 mol) 5-chlor-10 isatin i 930 ml ethanol sattes 40 ml (0,826 mol) hydra zinhydrat, hvorved der dannedes en rød opløsning. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer, hvorunder der viste sig et bundfald. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, og derpå blev bundfaldet udvun-15 det ved filtrering, hvorved der blev opnået 5-chlor- 3-hydrazono-2-oxindol som et gult fast stof, som blev tørret i en vakuumovn. Det tørrede faste stof vejede 105,4 g.

Det tørrede faste stof sattes derpå portionsvis i løbet 20 af 20 minutter til en opløsning af 125,1 g natriummethoxid i 900 ml absolut ethanol. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter og blev derpå koncentreret i vakuum til et gummiagtigt fast stof. Det gummiagtige stof blev opløst i 400 ml 25 vand, og den således opnåede vandige opløsning blev affarvet med aktivkul og derpå hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 180 ml koncentreret saltsyre indeholdende isstykker. Der dannedes et lysebrunt fast bundfald, som blev opsamlet ved filtrering og vasket grundigt 30 med vand. Det faste stof blev tørret og blev derpå vasket 38

DK 162839 B

med diethylether. Endelig blev det omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 48,9 g af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 193 - 195 °C (dec.).

5 På analog måde blev 5-methylisatin omdannet til 5-methyl- 2-oxindol ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol. Produktet smeltede ved 173 - 174 °C.

PRÆPARATION 5 10 4,5-Dimethyl-2-oxindol og 5,6-dimethyl-2-oxindol 3.4- Dimethylanilin blev omdannet til 3,4-dimethyl-iso-nitrosoacetanilid ved omsætning med chloralhydrat og hydroxylamin under anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i "Organic Syntheses," Collective Volume 15 I, side 327. 3,4-Dimethyl-ison-itrosoacetanilidet blev ringsluttet med svovlsyre ifølge den metode, der er beskrevet af Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), hvorved der blev opnået 4,5-dimethylisa-tin (smp. 225 - 226 °C) og 5,6-dimethylisatin (smp.

20 217 - 218 °C).

4.5- Dimethylisatin blev omdannet til 4,5-dimethyl-2-oxindol, smp. 245,5 - 247,5 °C, ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i hovedsagen ifølge proceduren fra præparation 4.

25 På lignende måde blev 5,6-dimethylisatin omdannet til 5.6- dimethyl-2-oxindol, smp. 196,5 - 198 °C, ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i hovedsagen ifølge proceduren fra præparation 4.

39

DK 162839 B

PRÆPARATION 6 4-Chlor-2-oxindol og 6-chlor-2-oxindol A. 3-Chlor-isonitrosoacetanilid

Til en omrørt opløsning af 113,23 g (0,686 mol) chloralhy-3 drat i 2 liter vand sattes 419 g (2,95 mol) natriumsulfat efterfulgt af en opløsning fremstillet ud fra 89,25 g (0,70 mol) 3-chloranilin, 62 ml koncentreret saltsyre og 500 ml vand. Der dannedes et tykt bundfald. Til reaktionsblandingen sattes derpå under omrøring en opløsning 10 af 155 g (2,23 mol) hydroxylamin i 500 ml vand. Omrøringen fortsattes, og reaktionsblandingen blev langsomt opvarmet og holdt mellem 60 og 75 °C i omkring 6 timer, hvorunder der blev tilsat yderligere 1 liter vand for at lette omrøringen. Reaktionsblandingen blev derpå 15 afkølet, og bundfaldet udvundet ved filtrering. Det våde faste stof blev tørret, hvorved der blev opnået 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilid.

B. 4-Chlorisatin og 6-chlorisatin

Til 775 ml koncentreret svovlsyre, i forvejen opvarmet 20 til 70 °C, sattes under omrøring 136 g 3-chlor-isonitro soacetanilid med en sådan hastighed, at reaktionsmediet holdtes ved en temperatur mellem 75 og 85 °C. Efter at alt det faste stof var blevet tilsat, blev reaktions-blandingen opvarmet til 90 °C i yderligere 30 minutter.

25 Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og langsomt hældt ud på ca. 2 liter is under omrøring. Der tilsattes yderligere is efter behov til at holde temperaturen under stuetemperatur. Der dannedes et rødorange bundfald, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og 30 tørret. Det resulterende faste stof blev opslæmmet i 2 liter vand og derpå bragt i opløsning ved tilsætning 40

DK 162839 B

af ca. 700 ml 3 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen blev filtreret, og derpå blev pH-værdien indstillet til 8 med koncentreret saltsyre. Ved dette tidspunkt tilsattes 120 ml af en blanding af 80 dele vand og 20 5 dele koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 50 g råt 4-chlorisatin. Filtratet, hvorfra 4-chlorisatinet var blevet udvundet, blev yderligere syrnet til pH 0 under anvendelse af koncentreret 10 saltsyre, hvorpå der dannedes et yderligere bundfald.

Det blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 43 g råt 6-chlorisatin.

Det rå 4-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, ' hvorved der blev opnået 43,3 g materiale, som smeltede 15 ved 258 - 259 °C.

Det rå 6-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvorved der blev opnået 36,2 g materiale, som smeltede ved 261 - 262 °C.

C. 4-Chlor-2-oxindol 20 Til en omrørt opslæmning af 43,3 g 4-chlorisatin i 350 ml ethanol sattes 17,3 ml hydrazinhydrat, og derpå blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 43,5 25 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, smp. 235 - 236 °C.

Til en omrørt opløsning af 22 g natrium i 450 ml vandfrit ethanol sattes portionsvis 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, og den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Den afkølede opløs-30 ning blev derpå koncentreret til en gummi, som blev opløst i 400 ml vand og affarvet med aktivkul. Den re- 41

DK 162839 B

suiterende opløsning blev hældt ud på en blanding af 1 liter vand og 45 ml koncentreret saltsyre. Det dannede bundfald blev udvundet ved filtrering, tørret og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 22,4 5 g 4-chlor-2-oxindol, smp. 216 - 218 °C (dec.).

D. 6-Chlor-2-oxindol

Omsætning af 36,2 g 6-chlorisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i hovedsagen ifølge C ovenfor, gav 14,2 g 6-chlor-2-oxindol, smp.

10 196 - 198 °C.

PRÆPARATION 7 5,6-Difluor-2-oxindol

Omsætning af 3,4-difluoranilin med chloralhydrat og hydroxylamin efterfulgt af ringslutning med svovlsyre 15 på en måde analog med afsnit A og B i præparation 6 gav 5,6-difluorisatin, som blev omsat med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol på måde analog med præparation 4, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse, smp. 187 - 190 °C.

20 PRÆPARATION 8 5-Fluor-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin i 200 ml dichlormethan ved fra -60 til -65 °C sattes dråbevis en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) t-butyl-hypo-25 chlorit i 25 ml dichlormethan. Omrøringen fortsattes i 10 minutter ved fra -60 til -65 °C, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(methyl-thio)acetat i 25 ml dichlormethan. Omrøringen fortsattes 42

DK 162839 B

ved -60 °C i 1 time og derpå tilsattes dråbevis ved fra -60 til -65 °C en opløsning af 11,1 g (0,11 mol) triethylamin i 25 ml dichlormethan. Kølebadet blev fjernet, og efter at reaktionsblandingen var opvarmet til 5 stuetemperatur, tilsattes 100 ml vand. Faserne blev adskilt, og den organiske fase blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret (Na2S0^) og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i 350 ml diethylether, hvortil der var sat 40 ml 2 N saltsyre. Denne blanding 10 blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Faserne blev adskilt, og etherfasen blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede (Na2S0^) etherfase blev inddampet i vakuum, hvorved der blev opnået 17 g af et orangebrunt fast stof, som 15 blev udrevet under isopropylether. Det faste stof blev derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 5,58 g 5-fluor-3-methylthio-2-oxindol, smp. 151,5 - 152,5 °C.

Analyse: 20 beregnet for CgHg0NFS: C 54,80; H 4,09; N 7,10 %; fundet: C 54,74; H 4,11; N 7,11 %.

En prøve af det ovennævnte 5-fluor-3-methylthio-2-oxin-dol (986 mg, 5,0 mmol) sattes til 2 teskefulde Raney-nik-kel under 50 ml absolut ethanol, og derpå blev reaktions-25 blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer.

Katalysatoren blev fjernet ved dekantering og vasket med absolut ethanol. De kombinerede ethanolopløsninger blev inddampet i vakuum, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Dichlormethanopløsningen blev tørret 30 (Na2S0^) og inddampet i vakuum, hvorved der blev opnået 475 mg 5-fluor-2-oxindol, smp. 121 - 134 °C.

På analog måde blev 4-trifluormethylanilin omsat med 43

DK 162839 B

t-butyl-hypochlorit, ethy1-2-(methylthio)acetat og tri-ethylamin efterfulgt af reduktion af det således dannede 3-thiomethy1-5-trifluormethy1-2-oxindol med Raney-nikkel, hvorved der blev opnået 5-trifluormethyl-2-oxindol, 5 smp. 189,5 - 190,5 °C.

PRÆPARATION 9 5-Methoxy-2-oxindol 5-Methoxy-2-oxindol blev fremstillet ud fra 4-methoxyani-lin på lignende måde som proceduren fra præparation 10 8, undtagen at det indledende chloreringstrin blev udført under anvendelse af en opløsning af chlorgas i dichlor-methan i stedet for t-butyl-hypochlorit. Det i overskriften angivne produkt smeltede ved 150,5 - 151,5 °C.

PRÆPARATION 10 15 6-Chlor-5-fiuor-2-oxindol

Til 130 ml toluen sattes under omrøring 24,0 g (0,165 mol) 3-chlor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol) pyri-din. Den resulterende opløsning blev afkølet til 0 °C, og der tilsattes 13,2 ml (0,166 mol) 2-chloracetylchlorid.

20 Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer og blev derpå ekstraheret to gange med 100 ml 1 N saltsyre, efterfulgt af 100 ml mættet natriumchlo-ridopløsning. Den resulterende toluenopløsning blev tørret under anvendelse af magnesiumsulfat og derpå 25 koncentreret i vakuum, hvorved der blev opnået 32,6 g (88 /0 udbytte) N - ( 2-chloracetyl) - 3-chlor-4-fluoranilin .

En prøve på 26,63 g af N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluor-anilinet blev grundigt blandet med 64 g vandfrit alumini- 44

DK 162839 B

umchlorid, og blandingen blev opvarmet til 210 - 230 °C i 8,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud på en blanding af is og 1 N saltsyre under omrøring. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev det 5 faste stof opsamlet ved filtrering (22,0 g). Det faste stof blev opløst i ethylacetat/hexan i volumenforholdet 1:1 og chromatograferet på 800 g silicagel. Eluering af søjlen efterfulgt af inddampning af fraktionerne gav 11,7 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinet, 10 efterfulgt af 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindol. Det sidst nævnte materiale blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået 1,70 g (7% udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 196 - 206 °C. Analyse ved NMR-spektroskopi viste, at produktet var forurenet i 15 med noget 4-chlor-5-fluor-oxindol. Der blev også opnået en anden mængde, som vejede 0,8 g.

PRÆPARATION 11 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol

En intim blanding af 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-ch]jor-20 acetyl)-3-fluor-4-methylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vandfrit aluminiumchlorid blev opvarmet til 210 - 220 °C. Efter 4 timer blev reaktionsblandingen afkølet og derpå sat til 100 ml 1 N saltsyre og 50 ml is. Der dannedes et lysebrunt fast stof, som blev opsamlet ved filtre-25 ring og omkrystalliseret fra vandigt ethanol. Der blev opnået tre mængder, som vejede henholdsvis 4,49 g, 2,28 g og 1,0 g. Den mængde, som vejede 1,0 g, blev yderligere omkrystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 280 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 168,5 -30 171 °C.

45

DK 162839 B

PRÆPARATION 12 6-Brom-2-oxindol

Til 9,4 g natriumhydrid sattes 195 ml dimethylsulfoxid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 22,37 ml dimethyl-5 malonat. Efter afslutning af tilsætningen blev blandin gen opvarmet til 100 °C og holdt ved den temperatur i 40 minutter. Ved dette tidspunkt tilsattes på én gang 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzen. Reaktionsblandingen blev holdt ved 100 °C i 4 timer, hvorefter den blev sat til 10 1,0 liter mættet ammoniumchloridopløsning. Den resulte rende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med ammoniumchloridopløsning, vand og mættet natriumchlorid. Den tørrede (MgSO^) opløsning blev inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret 15 fra ethylacetat/hexan, hvorved der blev opnået 22,45 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonat.

En opløsning af 17,4 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl) -malonat og 4,6 g lithiumchlorid i 150 ml dimethylsulfoxid blev anbragt i et oliebad ved 100 °C. Efter 3 timer 20 blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur og blev derpå hældt ud i en blanding af 500 ml ethylacetat og 500 ml mættet natriumchloridopløsning. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere ethylacetat. De kombinerede organiske lag 25 blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat og derpå inddampet i vakuum. Remanensen blev chromatograferet under anvendelse af silicagel som adsorbant og en blanding af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel. Dette gav 9,4 g 30 methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat.

Til en opløsning af 7,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat i 75 ml eddikesyre sattes 6,1 g jernpulver. Reak- 46

DK 162839 B

tionsblandingen blev anbragt i et oliebad ved 100 °C.

Efter 1 time blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning i vakuum, og remanensen blev opløst i 250 ml ethyl-acetat. Opløsningen blev filtreret, vasket med mættet 5 natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat, affarvet med aktivkul og inddampet i vakuum. Dette gav 5,3 g 6-brom-2-oxindol som et hvidt krystallinsk stof, smp. 213 - 214 °C.

På lignende måde blev der ud fra l,4,5-trichlor-2-nitro-10 benzen fremstillet 5,6-dichlor-2-oxindol, smp. 209 -210 °C.

PRÆPARATION 13 6-Phenyl-2-oxindol

Til 3,46 g (0,072 mol) natriumhydrid sattes 50 ml di-15 methylsulfoxid efterfulgt af d-råbevis tilsætning af en opløsning af 8,2 ml (0,072 mol) dimethylmalonat i 10 ml dimethylsulfoxid under omrøring. Efter fuldførelse af tilsætningen fortsattes omrøringen i 1 time, og derpå tilsattes en opløsning af 10 g (0,036 mol) 4-brom-3-ni-20 trodiphenyl i 50 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandin gen blev opvarmet til 100 °C i 1 time, afkølet og hældt ud på isvand indeholdende 5 g ammoniumchlorid. Den således opnåede blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med natriumchloridopløsning 25 og tørret under anvendelse af magnesiumsulfat. Inddamp- ning i vakuum til en olie, som blev chromatograferet under anvendelse af silicagel og derpå omkrystalliseret fra methanol, gav 6 g dimethyl-2-(3-nitro-4-diphe-nyly1)malonat, smp. 82 - 83 °C.

30 En portion (5 g) af den ovennævnte nitroforbindelse blev reduceret med hydrogen over en platinkatalysator 47

DK 162839 B

i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml methanol ved et tryk på ca. 490 kPa til opnåelse af den tilsvarende amin. Den sidstnævnte forbindelse blev opvarmet under tilbagesvaling i ethanol i 16 timer, og derpå 5 blev produktet udvundet ved afdampning af opløsningsmid let og omkrystallisation af remanensen fra methanol, hvorved der blev opnået 1,1 g ethyl-6-phenyl-2-oxindol- 1-carboxylat, smp. 115 - 117 °C.

Den ovennævnte ethylester (1,0 g) og 100 ml 6 N salt-10 syre blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og fik derpå lov at stå ved stuetemperatur i 3 dage. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 700 mg 6-phenyl-2-oxindol, smp. 175 -176 °C.

15 PRÆPARATION 14 5-Acetyl-2-oxindol

Til 95 ml carbondisulfid sattes 27 g (0,202 mol) alumi-niumchlorid efterfulgt af dråbevis tilsætning af eri opløsning af 3 ml (0,042 mol) acetylchlorid i 5 ml carbon-20 disulfid under omrøring. Omrøringen fortsattes i 5 minutter, og derpå tilsattes 4,4 g (0,033 mol) 2-oxindol.

Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og afkølet. Carbondisulfidet blev fjernet ved dekantering, og remanensen blev udrevet 25 under vand og udvundet ved filtrering. Efter tørring blev der opnået 3,2 g af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 225 - 227 °C.

Omsætning af 2-oxindol med benzoylchlorid og med 2-theno-ylchlorid i nærvær af aluminiumchlorid, i hovedsagen 30 ifølge den ovenstående procedure, gav de følgende for bindelser : 48

DK 162839 B

5-benzoyl-2-oxindol, smp. 203 - 205 °C (ud fra CH^OH) og 5-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 211 - 213 °C (ud fra CH^CN). PRÆPARATION 15 5 5-Brom-2-oxindol, 5-nitro-2-oxindol og 5-amino-2-oxindol kan fremstilles som beskrevet i Beckett et al., Tetrahedron, 2A_, 6093 (1968). 5-Amino-2-oxindol kan acyleres til opnåelse af 5-alkanamido-2-oxindol og 5-benzamido- 2- oxindol under anvendelse af standardprocedurer.

10 5-n-Butyl-2-oxindol kan fremstilles ved omsætning af 5-n-butylisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natri-ummethoxid i ethanol ifølge proceduren fra præparation 4. 5-n-Butylisatin kan fremstilles ud fra 4-n-butyl-anilin ved behandling med chloralhydrat og hydroxylamin 15 efterfulgt af ringslutning med svovlsyre ifølge proceduren fra afsnit A og B af præparation 6.

5-Ethoxy-2-oxindol kan fremstilles ved omdannelse af 3- hydroxy-6-nitro-toluen til 3-ethoxy-6-nitro-toluen ved standardmetoder (kaliumcarbonat og ethyliodid i 20 acetone), efterfulgt af omdannelse af 3-ethoxy-6-nitro- toluenet til 5-ethoxy-2-oxindol ved den metode, der er beskrevet af Beckett et al., (Tetrahedron, 24^, 6093 [1968]) til omdannelse af 3-methoxy-6-nitro-toluen til 5-methoxy-2-oxindol. 5-n-Butoxy-2-oxindol kan fremstil-25 les på lignende måde, men idet ethyliodid erstattes med n-butyliodid.

5,6-Dimethoxy-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet af Walker, Journal of the American Chemical Society, T7_, 3844 (1955).

49

DK 162839 B

7-Chlor-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3 882 236.

4- Thiomethyl-2~oxindol og 6-thiomethy1-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet i US patent- 5 skrift nr. 4 006 161. 5-n-Butylthio-2-oxindol kan frem stilles på lignende måde, men idet 3-methylthioanilin erstattes med 4-butylthioanilin.

3,6-Methylendioxy-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet af McEvoy et al., Journal of 10 Organic Chemistry, 38.» 3350 (1973). 5,6-Ethylendioxy-2-oxindol kan fremstilles på analog måde.

6-Fluor-2-oxindol kan fremstilles ifølge Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) og US patentskrift nr. 4 160 032.

15 6-Trifluormethyl-2-oxindol kan fremstilles ifølge Simet,

Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).

6-Methoxy-2-oxindol kan fremstilles ifølge Wieland et al., Chemische Berichte, 9jS, 253 (1963).

5- Cyclopropyl-2-oxindol og 5-cycloheptyl-2-oxindol kan 20 fremstilles ved omsætning af henholdsvis 5-cyclopropyl- isatin og 5-cycloheptylisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol ifølge proceduren fra præparation 4. 5-Cyclopropylisatin og 5-cycloheptylisatin kan fremstilles ud fra henholdsvis 4-cyclopro-25 pylanilin og 4-cycloheptylanilin ved behandling med chloralhydrat og hydroxylamin efterfulgt af ringslutning med svovlsyre ifølge afsnit A og B af præparation 6.

Claims (7)

1. N,3-Diacyl-2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser med den almene formel O 11 1 : ΓΥΤ Y I 2 0=C-NH-C-R I! O hvori X og Y hver for sig betyder hydrogen, fluor, chlor, 5 brom, alkyl med 1-4 carbonatomer eller trifluormethyl, R^· betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen, phenoxyalkyl med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen eller "(C^^-Q-R0, hvor n er 0, 1 eller 10 2, Q betyder en divalent gruppe afledt fra furan eller thiophen, og R° betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, og 2 R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, phenoxymethy1 eller > 3 4 13 hvori R og R hver for sig er valgt blandt hydrogen, fluor, chlor, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer og trifluormethyl, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf. DK 162839 B

3. Forbindelser ifølge krav 2, k e n d e t e g n e t ved, at X er hydrogen.

4. Forbindelser ifølge krav 3, k e n d e t e g n e t ved, at R^ er 2-furyl, 2-thienyl eller (2-thienyl)methyl.

3. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet 1 2 ved, at R er 2-furyl, og R er phenyl.

6. Forbindelser ifølge krav 2, k e n d e t e g n e t ved, at X er 3-chlor, og R^ er 2-furyl, 2-thienyl eller (2-thienyl)methyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet 1 2 ved, at R er 2-thienyl, og R er cyclohexyl. 8. 3-Acyl-2-oxindol-forbindelser med den almene formel H hvori X betyder hydrogen, 5-fluor eller 5-chlor, Y betyder hydrogen, 6-fluor eller 6-chlor, og R^ betyder 13 benzyl, furyl, thienyl eller thienylmethyl, idet R^ ikke kan være benzyl, når X og Y begge er hydrogen, og basesalte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser ifølge krav 1.

9. Forbindelse ifølge krav 8, k e n d e t e g n e t 20 ved, at X er 5-chlor, Y er hydrogen, og R1 er 2-thienyl.