FI80016B - N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel. - Google Patents

Description

1 80016

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karbokslamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kemiallisen yhdisteiden 5 valmistusta. Tarkemmin nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat 2-oksindoli-l-karboksiamidin johdannaisia, ja niillä on lisäksi 3-asemassa asyylisubstituentti ja karboksiami-din typessä on substituenttina alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli- tai heterosyklinen ryhmä. 10 Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat syklo-oksigenaasi-entsyymin (CO) ja lipoksigenaasientsyymin (LO) inhibiit-toreita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kipua lievittävä vaikutus nisäkkäillä, erityi-15 sesti ihmisellä, ja siitä syystä ne ovat hyödyllisiä annettaessa kiireellisesti parantamaan tai poistamaan kipua, kuten sellaisten potilaiden kipua, jotka toipuvat leikkauksesta tai tapaturmasta.

Sen lisäksi, että nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä 20 annettaessa kiireellisesti kipua vastaan, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä pitkäaikaishoidossa nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä, lievittämään oireita kroonisissa sairauksissa, kuten reumaattiseen niveltulehdukseen ja luu-niveltulehdukseen liittyvää kipua.

25 Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetel mä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 30 0 X II 1 £jcC - Y i 0=C-NH-R2 35 2 80016 jossa X on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, nitro, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai bentsoyyli; Y on vety, fluori tai kloori; R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, 5 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliryhmä, fenyyliryh- mä, substituoitu fenyyliryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, (substituoitu fenyy-li)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, fenoksialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 10 hiiliatomia, (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyliryhmä tai -(CH2)n-Q-R°; jolloin substituoidun fe-nyyliryhmän, (substituoitu fenyyli)alkyyliryhmän ja (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmän substituentti on fluo-15 ri, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2; Q on kahdenarvoinen radikaali, joka on johdettu furaanista, tai tiofeenistä; R° on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja R2 on 1-6 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsyyli, tai ryhmä, jonka kaava on

R

jossa R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältä-30 vää alkoksia tai trifluorimetyyliä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Tähän keksintöön kuuluvista kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisimpina pidetään niitä, joissa X ja Y kumpikin on jokin seuraavista ryhmistä; vety, 5-fluori, 35 6-fluori, 5-kloori, 6-kloori, 5-trifluorimetyyli tai 6- 3 80016 tri fluorinne tyyli, ja R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Tässä edullisimpina pidettyjen ryhmässä pidetään pidetään erityisesti etusijalla niitä yhdisteitä, joissa R1 on bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyy-5 li)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.

Erityisesti edullisina pidettyjä tämän keksinnön mukaisia yksityisiä yhdisteitä ovat: N-t-butyyli-5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-kloori, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja 10 R2 on t-butyyli), N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-fluori, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja R2 on t-butyyli), N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-15 siamidi (I: X on 6-kloori, Y on vety, R1 on 2-tienyyli ja R2 on t-butyyli), N-(4-metoksifenyyli)-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on vety, Y on vety, R1 on 2-tienyyli ja R2 on 4-metoksifenyyli) ja 20 N-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karb- oksiamidi (I: X on vety, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja R2 on 2,4-difluorifenyyli).

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, hyödyllisiä välituotteita ovat yhdisteet, joilla on kaava 25 öo (V) 30 / 2

Y 0=C-NH-R

jossa X, Y ja R2 ovat kuten on määritelty aikaisemmin. Arvokas alaryhmä kaavan V mukaisista yhdisteistä sisältää 35 ne yhdisteet, joissa X ja Y kumpikin on jokin seuraavista 4 80016 ryhmistä: vety, 5-fluori, 6-fluori, 5-kloori, 6-kloori, 5-trifluorimetyyli tai 6-trifluorimetyyli, edellyttäen että X ja Y molemmat eivät ole vetyatomeja. Kaavan V mukaiset yhdisteet, jotka kuuluvat mainittuun alaryhmään, 5 ovat uusia, ja sellaisina ne kuuluvat osana tähän keksintöön.

Tämä keksintö koskee kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joita kutsutaan 2-oksindolijohdannaisiksi, jolla 2-oksin-dolilla kaava II

10 15

Tarkemmin sanottuna kipua ja tulehdusta lievittävissä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on 2-oksindolin 1-asemassa karboksiamidisubstituentti, -C(=0)-NH-R2, ja 3-20 asemassa asyylisubstituentti, -0(-0)-1¾1 , ja bentsorenkaa-seen voidaan edelleen liittää substituentit X ja Y. X ja Y voivat olla tiettyjä yhdenarvoisia radikaaleja, kuten aikaisemmin on määritelty.

Lisäksi, kuten alaa tunteva tietää, tämän keksinnön 25 mukaisesti valmistetut kipua ja tulehdusta lievittävät kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X, Y, R1 ja R2 on määritelty aikaisemmin, kykenevät enolisaatioon, ja siitä syystä ne voivat esiintyä yhdessä tai useammassa tautomee-risessa (enolisessa) muodossa. Kaikki tällaiset kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden tautomeeriset (enoliset) muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Keksinnölle on tunnusomaista, että A) yhdiste, jonka kaava on (IV) 35 5 80016 X η χ

_rc_R

c . I <iv>

Y HO

saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-N=C=0, inertissä liuottimessa, tai 10 B) yhdiste, jonka kaava (V) (V) 15 0=C-NH-R2 saatetaan reagoimaan kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen karbok-syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 20 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasta 2-oksindoliyhdisteestä, jonka kaava on jDCk

y/ H

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Lopuksi lii-30 tetäään 1-asemaan substituentti -C(=0)-NH-R2 ja R3-asemaan substituentti -Ci-OJ-R1. Nämä substituentit voidaan liittää kummassa tahansa järjestyksessä, ja siitä seuraa kaksi eri muunnosta menetelmään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten on esitetty kaaviossa.

35 6 80016

Kaavio to.

Y H

- _ /.....\ „ to!"’1 too v' II γ' · 2

Υ Η γ 0=C-NH-R

(IV) (V) \ / ; - to"' Υ 0=C-NH-R2 (I) 30 -C(*0)-NH-R2-ryhmä voidaan liittää saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2 -N*=O0. Yleisimmin reaktio suoritetaan saattamalla ekvimolaariset määrät reagensseja riittävästi 35 kosketuksiin toistensa kanssa inertissä liuottimessa läm- 7 80016 pötilassa, joka on 50-150°C, edullisesti 100-130°C. Tässä yhteydessä inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin toisen reagensseista, ja joka ei vuorovaikuta epäedullisesti kummankaan reagenssin eikä tuotteen kanssa.

5 Tyypillisiä liuottimia, joita voidaan käyttää ovat ali-faattiset hiilivedyt kuten okstaani, nonaani, dekaani ja dekaliini; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, kloo-ribentseeni, tolueeni, ksyleenit ja tetraliini; klooratut hiilivedyt kuten 1,2-dikloorietaani; eetterit kuten tetra-10 hydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja di(2-met-oksietyyli)eetteri; pooliset, aproottiset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni ja dimetyylisulfoksidi. Reaktioaika vaihtelee reaktiolämpötilan mukaan, mutta reaktiolämpötilan ollessa 15 100-130eC käytetään yleensä muutaman tunnin esim. 5-10 tunnin reaktioaikoja.

Kun reaktiossa käytetään suhteellisen poolitonta liuotinta saatettaessa kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-N=C*0, tuote 20 erottuu tavallisesti liuoksesta reaktion lopussa, kun reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Näissä olosuhteissa tuote otetaan tavallisesti talteen suodattamalla. Jos kuitenkin käytetään suhteellisen poolisia liuottimia, tuote ei erotu liuoksesta reaktion lopussa, 25 jolloin tuote voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin. Vaihtoehtoisesti, jos on kysymyksessä veteen sekoittuvat liuottimet, reaktioväliaineen laimentaminen vedellä saa aikaan tuotteen saostumisen, ja se voidaan jälleen ottaa talteen suodattamalla. Reaktiotuote voidaan 30 puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. uudelleenki-teyttämällä.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja isosyanaatin, jolla on kaava R2-N=c*0, välistä reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä emästä kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi 35 trimetyyliamiinia, trietyyliamiinia, tributyyliamiinia, β 80016 N-metyylipiperidiiniä, N-metyylimorfoliinia tai N,N-dime-tyylianiliinia. Yleensä emästä lisätään noin yhdestä neljään ekvivalenttia, minkä ansiosta voidaan käyttää reak-tiolämpötilaa, joka on 20-50°C. Reaktion loputtua reak-5 tioväliaine täytyy neutraloida (tai tehdä happamaksi), minkä jälkeen tuote eristetään kuten aikaisemmin on kuvattu.

-C(»OJ-R1-sivuketju voidaan liittää kaavan V mukaiseen yhdisteeseen antamalla sen reagoida yhden molaarisen 10 ekvivalentin tai pienen ylimäärän kanssa aktivoitua kar-boksyylihappojohdannaista, jolla hapolla on kaava R1-C(=0)0H, siten että mukana on yhdestä neljään ekvivalenttia emäksistä ainetta. Inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin toisen reagensseista, ja joka ei 15 vuorovaikuta haitallisesti kummankaan reagenssin tai tuotteen kanssa. Käytännössä yleensä käytetään poolista ap-roottista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrrolidonia tai dimetyyli-sulfoksidia. Kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon aktivoimi-20 sessa käytetään tavanomaisia menetelmiä. Voidaan käyttää esimerkiksi kaikkia seuraavia yhdisteitä: happohalideja kuten happoklorideja, symmetrisiä happoanhydridejä, R1 -C(=0)-OC(=0)-R1 , seka-anhydrideja, jotka on valmistettu estyneestä alhaisen molekyylipainon omaavasta karboksyyli-25 haposta, jolloin anhydridillä on kaava R1 -C(=0)-0-C(=0)-R5, jossa R5 on paljon tilaa vievä alempi alkyyliryhmä kuten t-butyyli, ja karboksyylihappo-hiili-happoseka-anhydridejä, R1 -C(=0)-0-C(*0)-0R6, jossa R6 on alempi alkyyliryhmä. Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-30 imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidi ja N-hydrok-siftaali-imidiestereitä), 4-nitrofenyyliestereitä, tioes-tereitä (kuten tiolin fenyyliestereitä) ja 2,4,5-trikloo-rifenyyliestereitä tai muita sellaisia.

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan R1-C(=0)0H 35 mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välisessä reaktios- 9 80016 sa voidaan käyttää suurta valikoimaa emäksisiä aineita. Kuitenkin edullisimpina emäksisistä aineista pidetään ter-tiäärisiä amiineja kuten trimetyyliamiinia, trietyyliamii-nia, tributyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia, N-metyyli-5 piperidiiniä ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä.

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan »O)OH

mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välinen reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä -10 ja 25°C. Reaktioajat 30 minuutista muutamaan tuntiin ovat yleisiä. 10 Reaktion loputtua reaktioväliainetta yleensä laimennetaan vedellä ja se tehdään happamaksi, minkä jälkeen tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten uudelleenkiteytyksellä.

Kaavan R2-N=C=0 mukaiset isosyanaatit voidaan val-15 mistaa tavanomaisilla menetelmillä. Katso enemmän kirjasta Sandler ja Karo, "Organic Functional Group Preparations" Part I, 2nd Ed., Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, kappale 12, s 364-369. Erityisen hyödyllinen menetelmä käsittää sopivan, kaavan R2-NH2 mukaisen amiinin 20 reaktion karbonyylikloridin kanssa: R2 -NH2 + C0C12 -----------------► R2 -N«C=0 + 2HC1

Alalla tunnetaan aikaisemmin monia kaavan R2-N-OO mukai-25 siä isosyanaatteja. 2-oksindoliyhdisteet, joilla on kaava III, valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai tunnettujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä. Katso "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2nd Ed., S.

Coffrey Editor, volyymi IV osa A, Elsevier Scientific 30 Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al.,

Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); Amerikan Yhdysvaltojen patenttijulkaisut, joiden numerot 10 8001 6 ovat 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the Ameridan Chemical Society, 77, 3844 (1955); Pro-tiva et ai., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et ai., Journal of 5 Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Oeganic Chemistry, 28 3580 (1963); Wieland et ai., Che-mische Berichte, 96, 253 (1963) ja niissä käytetyt referenssit .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia, ja ne 10 muodostavat suoloja emästen kanssa. Kaikki tällaiset emäksen kanssa muodostuvat suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi ne voidaan valmistaa yksinkertaisesti saattamalla happamat ja emäksiset komponentit kos-15 ketuksiin keskenään, yleensä stoikiometrisessa suhteessa, joko vesiväliaineessa, vedettömässä väliaineessa tai väliaineessa, jossa on osana vettä, niin kuin on tarkoituksenmukaista. Suolat otetaan talteen joko suodattamalla, saos-tamalla ensin ei-liuottimella ja sen jälkeen suodattamalla, 20 haihduttamalla liuotin, niin kuin on tarkoituksenmukaista, tai kylmäkuivaamalla vesiliuoksen ollessa kyseessä. Tyypillisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joita voidaan valmistaa, ovat suolat primaaristen, sekundaaristen ja tertiääristen amiinien kanssa, alkalimetallisuolat 25 ja maa-alkalimetallisuolat. Erityisen arvokkaita ovat suolat etanoliamiinin, dietanoliamiinin ja trietanoliamiinin kanssa.

Emäksiset aineet, jotka soveltuvat käytettäväksi suolan valmistamiseen, voivat olla joko orgaanisia tai 30 epäorgaanisia yhdisteitä, ja niihin kuuluvat orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbonaa-tit, alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetallihydridit, alkalimetallialkoksidit, maa-alkalimetallihydroksidit, maa-alkalimetallikarbonaatit, maa-alkalimetallihydridit 35 ja maa-alkalimetallialkoksidit. Tällaisia emäksiä kuvaa- u 80016 vina esimerkkeinä voidaan mainita primaariset amiinit kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini, syklo-heksyyliamiini, bentsyyliaraiini, p-toluidiini, etanoliamii-ni 1-amino-l-deoksi-D-sorbitoli; sekundaariset amiinit ku-5 ten dietyyliamiini, dietanoliamiini, N-metyyli-l-amino-1-deoksi-D-sorbitoli# N-metyylianiliini, morfOliini, pyrroli-diini ja piperidiini; tertiääriset amiinit kuten trietyyli-amiini, trietanoliamiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-etyyli-piperidiini ja N-metyylimorfoliini; hydroksidit kuten nat-1Q riumhydroksidi; alkoksidit kuten natriumetoksidi ja kalium-metoksidi; hydridit kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; karbonaatit kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kipua lievittävä vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu hiirikokeissa totea-15 maila vatsakipujen estyminen, jotka vatsakivut oli aiheutettu antamalla 2-fenyyli-l, 4-bentsokinonia (PI3Q) . Käytetty menetelmä perustui Siegmund et al:n menetelmään Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), sovitettuna suureen ainemäärään /katso lisäksi Milne ja Rwomey, Agents 20 and Actions, 10, 31-37, (1980)^/. Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Carworth-uroksia, albiino DF-1 kantaa, ja ne painoivat 18-20 g. Kaikkia hiiriä paastotettiin yön yli ennen lääkkeen antamista ja testausta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin tai suspen-25 doitiin väliaineeseen, joka sisälsi etanolia (6 %), emul-for 620 (polyoksietyleenin ja rasvahappoestereiden seos, 5 %) ja suolaliuosta (90 %). Tätä väliainetta käytettiin myös vertailunäytteenä. Käytetyt annokset kasvoivat logaritmisesti (eli ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg).

30 Antaminen tapahtui suun kautta, ja pitoisuuksien vaihdellessa voitiin annoksen tilavuus pitää vakiona, 10 ml ruumiin painokiloa kohti. Vaikuttavuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi käytettiin edellä mainittua Milnen ja Twomeyn menetelmää. Yhdisteet annettiin hiirille suun kautta, ja 35 tuntia myöhemmin ne saivat PBQ:a, 2 mg/kg, vatsaonteloon.

8001 6 12

Yksittäiset hiiret laitettiin välittömästi lämmitettyyn, valoisaan laatikkoon, ja alkaen viisi minuuttia PBQ:n antamisen jälkeen merkittiin muistiin vatsakouristusten lukumäärä seuraavan viiden minuutin aikana. Kivunlievitys-5 kyky (% MPE) laskettiin vatsakouristusten vähenemisen perusteella suhteessa lukuihin, jotka oli saatu samana päivänä suoritetuista rinnakkaiskokeista vertailueläimillä. Vähintään neljä tällaista määritystä (N 5) antoi annos-tusvastetiedot MPE^Q-arvon saamiseksi, joka on paras ar-1Q vio siitä annoksesta, joka vähentää vatsakouristukset 50 prosenttiin vertailutasosta.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tulehdusta lievittävä vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu rotta-kokeissa menetelmällä, joka perustuu standardiin karragee-15 nin aiheuttamaan jalan turpoamiskokeeseen rotalla. /Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1963)^.

Nukuttamattomat aikuiset albiinorottaurokset, jotka painoivat 150-190 g, numeroitiin, punnittiin ja niiden oikean kintereen ulkosyrjälle laitettiin mustemerkki. Kaik-20 ki rottien merkityt käpälät upotettiin elohopeaan tarkalleen mustemerkkiin asti. Elohopea oli lasisylinterissä, joka oli liitetty Statham painemittariin. Mittarin ulostulo syötettiin säätöyksikön läpi mikrovolttimittarille. Lukemana saatiin upotetun käpälän syrjäyttämän elohopean 25 tilavuus. Lääkkeet annettiin mahaletkulla. Tunti lääkkeen antamisen jälkeen aiheutettiin turvotus ruiskuttamalla 0,05 ml l-% karrageeniliuosta merkittyjen käpälien jalkapohjiin. Välittömästi sen jälkeen ruiskutetun jalan koko mitattiin. Jalan koon kasvu kolme tuntia karrageenin ruis-30 kuttamisen jälkeen sisältää yksityisen tulehduksellisen vasteen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kivunlievityskyky tekee ne hyödyllisiksi annettaessa kiireellisesti nisäkkäille säätelemään kipua, esim. leikkauksen jälkeistä ki-35 pua tai loukkaantumisesta aiheutuneita kipuja. Lisäksi 8001 6 13 kaavan I raukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä annettaessa pitkäaikaisesti nisäkkäille lievittämään oireita kroonisissa sairauksissa kuten reumaattisen niveltulehduksen, ja kipuja, jotka liittyvät luu-niveltulehdukseen tai mui-5 nin lihaksiston ja luuston sairauksiin.

Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään joko kipua tai tulehdusta lievittävänä aineena, se voidaan antaa nisäkkäälle joko yksin tai mieluummin yhdistettynä farmaseut-10 tisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin tai laimennus-aineisiin farmaseuttisessa seoksessa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdiste voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti. Parenteraalisella annostuksella tarkoitetaan suonensisäistä ja lihaksensisäistä an-15 nostelua, annostusta vatsaonteloon sekä nahanalaista ja paikallista annostusta.

Farmaseuttisessa seoksessa, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kantaja-aineen painon suhde vaikuttavan ai-: 20 neen painoon on tavallisesti välillä 1:4 - 4:1, ja mie luimmin välillä 1:2 - 2:1. Kuitenkin missä tahansa erityisessä tapauksessa valittu suhde riippuu sellaisista tekijöistä kuin vaikuttavan aineen liukoisuus, kyseisestä annoksesta ja siitä, mitä kautta annostus tapahtuu.

25 Annettaessa suun kautta tämän keksinnön kaavan I

mukaista yhdistettä se voidaan antaa esimerkiksi tabletteina, kapseleina, vesiliuoksena tai suspensiona. Annettaessa tabletteina suun kautta yleisesti käytettyjä kantaja-aineita ovat laktoosi ja maissitärkkelys, ja usein 30 lisätään liukastusaineita kuten magnesiumstearaattia.

Laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys ovat hyödyllisiä lai-mennusaineita annettaessa kapselina suun kautta. Silloin kun tarvitaan vesisuspensioita, vaikuttava aine yhdistetään emulgoimis- ja suspendoimisaineiden kanssa. Halut-35 taessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai makua antavia aineita, Käytettäessä lihaksensisäisesti, vatsaon- u 80016 teloon, nahanalaisesti ja suonensisäisesti valmistetaan yleensä vaikuttavaa ainetta sisältävät steriilit liuokset, jolloin liuosten pH:n tulisi olla sopivasti säädetty ja liuokset tulisi puskuroida. Käytettäessä suonen-5 sisäisesti tulisi liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus säätää niin, että valmiste on isotoninen.

Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään ihmispotilailla, päivittäisen annoksen määrittää tavallisesti lääkkeen määräävä lääkäri. Sen lisäksi 1q annostus vaihtelee yksittäisen potilaan iän, painon ja reaktion mukaan, yhtä hyvin kuin myös potilaan oireiden vakavuuden ja yksityisen annettavan yhdisteen tehokkuuden mukaan. Kuitenkin annettaessa äkillisesti lievittämään kipua tehokkaan kivunlievityksen aikaan saava annos on useim-15 missä tapauksissa 0,02-0,5 g tarpeen mukaan (esim. 4-20 tunnin välein). Annettaessa pitkäaikaisesti lievittämään (parantamaan) tulehdusta ja kipua tehokas annos on useimmissa tapauksissa 0,02-1,0 g päivässä, joko yhtenä annoksena tai jaettuna useampaan annokseen. Toisaalta joissakin tapauk-20 sissa voi olla tarpeen käyttää edellä mainittuja suurempia tai pienempiä annoksia.

Seuraavat esimerkit ja yhdisteet on tarkoitettu ainoastaan kuvaamaan lisää keksintöä.

Esimerkki 1 25 N-fenyyli-3-asetyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidi

Sekoitettuun liemeen, jossa oli 526 mg (3,0 mmol) 3-asetyyli-2-oksindolia kuudessa millilitrassa tolueenia, lisättiin 393 mg (3,3 mmol) fenyyli-isosyanaattia, ja sen jälkeen seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia.

30 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja saostuma kerättiin talteen suodattamalla. Näin saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin noin 20 millilitrasta asetonitriiliä, jolloin saatiin 229 mg otsikon yhdistettä likaisen valkoisina neulamaisina kiteinä, sp 171-173°C.

35 Alkuaineanalyysi C17H14N2°3:lle 15 8001 6

Laskettu: C 69,38, H 4,79, N 9,52 % Löydetty: C 69,31, H 4,97, N 9,59 %

Esimerkki 2 N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-5 1-karboksiamidi

Liuosta, jossa oli 667 mg (2,5 mmol) N-t-butyyli- 6-kloori-2-oksindoli-l-karboksiamidia ja 684 mg (5,6 mmoo-lia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 8 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia, jäähdytettiin jäähauteessa, ja 10 sitten lisättiin pisaroittain ja sekoittaen liuosta, jossa oli 410 mg (2,8 mmol) 2-tenoyylikloridia 2 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin noin 30 minuuttia, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 60 ml vettä ja 2,5 ml 3N kloorivetyhappoa, 15 Näin saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja uudelleen-kiteytettiin noin 30 millilitrasta etikkahappoa. Näin saatiin 425 mg otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä, sp 160,5-161,5°C, (tapahtui vähäistä hajoamista).

20 Alkuaineanalyysi ci8H17C^N2°2^: lie Laskettu: C 57,36, H 4,55, N 7,43 % Löydetty: C 57,29, H 4,48, N 7,38 %

Esimerkki 3 N-(4-fluorifenyyli)-3-asetyyli-2-oksindoli-l-25 karboksiamidi

Sekoitettuun liemeen, jossa oli 811 mg (3,0 mmol) N-(4-fluorifenyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidia 4 milli-litrassa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Sekoitusta jat-30 kettiin muutaman minuutin ajan, ja sitten liemi jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin liuosta, jossa oli 337 mg (3,3 mmol) etikkahappoanhydridiä 2 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 35 60 ml jäävettä ja 2,2 ml 3N kloorivetyhappoa. Saostunut 16 8001 6 kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Se uudel-leenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 600 mg otsikon yhdistettä tummina kiteinä, sp 181-182°C.

Alkuaineanalyysi ci7Hi3FN2°3: H-e 5 Laskettu: C 65,38, H 4,19, N 8,97 % Löydetty: C 65,44, H 4,31, N 8,97 %

Esimerkki 4 N-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-furoyyli)-2-oksindo- li-l-karboksiamidi 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 682 mg (3,0 mmol) 3-(2-furoyyli)-2-oksindolia 8 millilitrassa dimetyylisulf-oksidia, lisättiin 668 mg (6,6 mmol) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 512 mg (3,3 mmol) 2,4-difluorifenyyli-isosya-naattia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, ja sen jälkeen 15 reaktioseos kaadettiin 60 millilitraan vettä. Näin saatu seos tehtiin happamaksi 3N kloorivetyhapolla, minkä jälkeen sitä jäähdytettiin jäähauteessa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin noin 35 mil-lilitrasta etikkahappoa, jolloin saatiin 9,25 mg otsikon 20 yhdistettä keltaisina kiteinä, sp 191-192°C. Alkuaineanalyysi C2qH^2F2N2^4:He Laskettu: C 62,83, H 3,16, N 7,33 % Löydetty: C 62,70, H 3,07, N 7,26 %

Esimerkki 5 25 Noudattaen oleellisilta osin esimerkin 1 menetel mää (menetelmä A), esimerkin 2 tai 3 menetelmää (menetelmä B) tai esimerkin 4 menetelmää (menetelmä C) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 ? ,

hOcC

0=C-NH-R2 35 I’ 8001 6 , 2 Valmistus- Sulamis- X R1 menetelmä (1) piste °C (2) H 2-furyvli etyyli B 201-201f5 H 2-tienyyli etyyli B 128-129,5 ^ H (2-tienyyli)- etyyli metyyli B 130-131 H metyyli etyyli B 157-158 5-cl 2-furyyli etyyli B 134-135 5-C1 2-tienyyli etyyli B 154-155 10 5-Cl metyyli etyyli B 173-174 5-Cl (2-tienyyli) metyyU etyyli β 154_155 5-C1 2-tienyyli isopropyyli B 129-130 5 -Cl (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli β 155-156 15 s-ci metyyli isopropyyli β 186-187 5-C1 2-furyyli n-butyyli β 100-101 5-Cl 2-tienyyli n-butyyli β 152-153 5 “Cl t-butyyli β m-171,5 H 2-furyyli isopropyyli 114-115 20 h 2-tienyyli isopropyyli β 177-1785 5-Cl t-butyyli β 2i9_220' H 2'fUryyli b 160-161 2-tienyyli t-butyyli β 178-179,5 5-C1 (2-tienyyli)- 25 H t-butyyli β i4i-i42d (hajoaa) H 2-tienyyli t-butyyli B 163-164 H metyyli t-butyyli B 163-164 5-Cl (2-tienyyli)- 2q metyyli t-butyyli B 218-219 (haj.) B metyyli isopropyyli B 162,5-163,5 H 2-furyyli n-butyyli ® 87-88 5_C1 2-tienyyli n-butyyli B 123-124 is 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu) X R^1 Valmistusmenetelmä (1) Sp °C (2) 5-C1 metyyli n-butyyli B 167-169 H 2-tienyyli n-butyyli B 137-138 5-C1 sykloheksyyli t-butyyli B 239-240 (haj) 5-C1 syklopentyyli t-butyyli B 229-230 (haj) 5-C1 syklobutyyli t-butyyli B 226-227 (haj) 5-CF^ 2-tienyyli t-butyyli B 162-163 ^ 5-CF2 2-furyyli t-butyyli B 171,5-172,5 5- CF3 (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 133-134 6- Cl 2-furyyli t-butyyli B 168,5-169,5 6-C1 (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 151-152 15 5-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 138-139 5-C1 metyyli sykloheksyyli B 226-227 5-C1 (2-tienyyli)- tienyyli sykloheksyyli B 153-154 20 ** 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 158-159 H metyyli 3-(trifluo- rimetyyli)- fenyyli A 186-188 25 H metyyli 2,4-difluori- fenyyli A 161-162 H metyyli 4-fluorife- nyyli A 181-183 H bentsyyli fenyyli A 145-147 H (2-tienyyli)- 2,4-difluori- 30 metyyli fenyyli A 165-167 H (2-tienyyli)- metyyli fenyyli A 165-167 H isopropyyli 4-fluori- fenyyli B 176-177 H syklopropyyli 4-fluori- 35 fenyyli B 202-203

Esimerkki 5 (jatkuu) i9 80 01 6 X R^ Valmistus- Sp °C (2) _ menetelmä (1)_ H 2-tienyyli fenyyli C 152-153 5 K 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli C 164-165 H 2-furyyli 4-kloorifenyyli C 200,5-201,5 (hajoaa) H 2-furyyli 2-(trifluori- metyyli)fenyyli C 202-203 (haj) 10 H trifluori- 4-kloorifenyyli A 202-230 metyyli H trifluori- 2,4-difluori- metyyli fenyyli A 133,5-134,5 H 2-tienyyli 2-(trifluori- metyyli)fenyyli A 166,5-167,5 (hajoaa) 15 H 2-furyyli 2,4-dikloori- fenyyli C 235,5 (hajoaa) H 2-furyyli 3-metoksi- fenyyli C 137-138 H 2-tienyyli 2,4-dikloori- fenyyli C 221,5-222,5 20 (hajoaa) H 2-furyyli 4-metoksifenyyli C 168-169,5 H 2-tienyyli 4-metoksifenyyli C 178,5-179,5 H 2-furyyli 2,4-dimetyyli- fenyyli C 176-177 25 H 2-tienyyli 2,4-dimetyyli- fenyyli C 171-172 H 2-furyyli 4-etyylifenyyli C 154,5-155,5 H 2-tienyyli 4-etyylifenyyli C 131-132 H metyyli 4-kloorifenyyli A 225-227 ^ H fenyyli fenyyli B 176-177 H fenyyli 4-kloorifenyyli B 215-217 H 3-pyridyyli fenyyli B 193-195 H 4-fluori- fenyyli 4-kloorifenyyli B 212-213 H 3-pyridyyli 4-kloorifenyyli B 220-221 35 H 4-fluori- fenyyli fenyyli B 189-191

Esimerkki 5 (jatkuu) 2o 8001 6 X R1 R2 Valmistus- Sp °C (2) _________________ menetelmä (1) ___ H fenyyli 2,4-difluori- fenyyli B 204-206 H bentsyyli 2,4-difluori- fenyyli A 151-152 H bentsyyli 4-kloorifenyyli A 178-179 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli B 175-176,5 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli B 166,5-167,5 10 (hajoaa) H sykloheksyyli 4-fluorifenyyli B 180-181 H 2-furyyli fenyyli C 162-163 H 3-pyridyyli 2,4-difluorifenyyli C 254 (hajoaa) H trifluori- 15 metyyli 4-fluorifenyyli B 203-204 H trifluori- metyyli fenyyli A 139,5-140,5 H fenoksi- metyyli fenyyli A 158-159 H fenoksi- 4-kloorifenyyli 137,5-138,5 20 metyyli H fenoksi- 2,4-difluori- metyyli fenyyli A 137,5-138,5 H (2-tienyyli)- metyyli 4-kloorifenyyli A 165-166 H (2-tienyyli)- 25 metyyli 4-fluorifenyyli A 161-163 ; H (2-tienyyli)- metyyli 3-tolyyli A 147-149 H (2-tienyyli)- metyyli 3-fluorifenyyli A 152-154 H (2-tienyyli)- 3-trifluori- 30 metyyli metyylifenyyli A 139-140 H 1-fenyyli- 2,4-difluori- etyyli fenyyli C 152,5-154 H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli C 196,5-197,5 35 H 1-fenyyli- 4-fluori- etyyli fenyyli B 166,167

Esimerkki 5 (jatkuu) X R^ Valmistusmenetelmä^- Sp °C (2) 2i 8001 6 H 2-tienyyli 3-metoksifenyyli C 148,3-149-5 5 H 2-furyyli aykloheksyyli B 104-105 H 2-tienyyli sykloheksyyli B 116-117 H fenoksi- metyyli sykloheksyyli B 159-160 H bentsyyli sykloheksyyli B 122-123 H. 4-kloori- bentsyyli fenyyli B 180-181 H 4-kloori- 2,4-difluori- bentsyyli fenyyli B 182-183 25 H 4-kloori- bentsyyli 4-kloorifenyyli B 184-186 H 4-kloori- bentsyyli 4-fluorifenyyli B 165-166 H 4-fluori- bentsyyli fenyyli B 179-181 20 H 4-fluori- 2,4-difluori- bentsyyli fenyyli B 169-191 H 4-fluori- bentsyyli 4-kloorifenyyli B 205-207 25 H 4-fluori- bentsyyli 4-fluorifenyyli B 198-199 H (3-tienyylij- metyyli fenyyli B 133-134 H (3-tienyyli)- 2,4-difluori- 30 metyyli fenyyli B 162-163 H (3-tienyyli)- metyyli 4-kloorifenyyli B 182-184 H (3-tienyyli)- metyyli 4-fluorifenyyli B 145-147 35 H 3-furyyli fenyyli B 145-146

Esimerkki 5 (jatkuu) X . _ Valmistusmenetelmä^__Sp °C (2) 22 8001 6 H 3-furyyli 2,4-difluori- fenyyli B 178-179 5 H 3-furyyli 4-kloorifenyyli B 190-191 n 3-furyyli 4-fluorifenyyli B 189-190 H 3-tienyyli fenyyli B 166-168 H 3-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli B 188-190 H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli B 216-218 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli B 209,5-210,3 H 4-kloorifenyyli 4-fluorifenyyli B 219-220 15 H metyyli bentsyyli B 162-164 H 2-tienyyli bentsyyli B 117-118 H 2-furyyli bentsyyli B 124-126 H 4-pyridyyli fenyyli C 212,5-213,5(hajoaa, 20 H 4-pyridyyli 2,4-difluori- fenyyli 0 229-230 H 4-pyridyyli 4-kloorifenyyli C 211-213 (hajoaa) H 2-pyridyyli fenyyli 0 208-209 25 H 2-metyyli- 2-furyyli fenyyli B 156-157 H 2-metyyli- 2,4-difluori- 2iuryyli fenyyli B 189-191 H 2-pyridyyli 2,4-difluori- 30 fenyyli 0 230—232 (hajoaa/ H 2-pyridyyli 4-kloorifenyyli 0 207-208 (hajoaa/ 5-Ci’ bisyklo 2.2.1- ^ heptan-2-yylf t-butyyli B 212,5 (hajoaa) 5-Cl bisyklo 2.2.1l- . .

heptan-2-yyli t-butyyli B 235-236 (hajoaa/ 23 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu)

X R* Valmistusmenetelmä·*· Sp °C

Γ* ^ 6-C1 bisyklo-2.2.r - , , ^ heptan-2-yyli t-butyyli B 225 (hajoaa; 5_p 2-furyyli t-butyyli 3 184*5-185*5 5_p 2-tienyyli t-butyyli B 183*5 (hajoaa; 5- F (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 182,5-185*3 10 6- ci 2-furyyli isopropyyli B 165*5-16°»3 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 164-165 5_Ci 2-furyyli fenyyli B 191*5-192,5 ie 5-G1 2-furyyli 2,4-difluori- 15 fenyyli B 214-215 5-01 2-tienyyli fenyyli B 194-195 5- C1 (2-tienyyli)- metyyli B 167*5-169 20 5-G1 (2-tienyyli)- 2,4-difluori- ^ _ metyyli fenyyli B 211*5-212,5 6- G1 2-tienyyli isopropyyli B 118-119 6-G1 2-tienyyli sykloneksyyli B 145-146 5-G1 (3-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 222-224 5-C1 3-furyyli t-butyyli B 181-182 (hajoaa) 30 5-01 3-tienyyli t-butyyli B 209-211 ihajoaa) 6-01 2-furyyli etyyli ® 157,5-158,5 6-01 2-tienyyli etyyli B 138-139 35 5"01 bentsyyll fenyyli B 218-219 (hajoaa) 24 8001 6 Λ Ο Ί X R R Valmistusmenetelmä1 Sp °C (2) 5-01 2-kloori- 2,4- difluori- 5 bentsyyli fenyyli B 216 (hajoaa) 5-C1 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli B 200,5-201,5 5-Cl 4-kloori- bentsyyli t-butyyli B 214-216 (haj) 10 5-F 2-furyyli isopropyyli B 141-142 5-F 2-tienyyli isopropyyli B 185-187 5-F (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 143-144 5-F 3-furyyli isopropyyli B 163-164 5-F 3-tienyyli isopropyyli B 179,180,5 5- F (3-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 156-157 6- CF, 2-tienyyli fenyyli B 187-189 20 6-GF^ bentsyyli fenyyli B 169-170 6-F 2-tienyyli fenyyli B 174-175 6-F 2-tienyyli 4-met ok: ai fenyyli B 175-176 ^ 5-CgH^OO bentsyyli fenyyli B 167-170 5-CH.C0 (2-tienyyli)- ^ metyyli fenyyli B 194-196 5-01 bentsyyli 4-metoksifenyyli B 198-200 5-01 (2-tienyyli)- 30 metyyli 4-metoksifenyyli 3 195-197 5-F 2-tienyyli fenyyli B 164-166 5-F 2-tienyyli 4-metoksifenyyli B 177-179 35

Esimerkki 5 (jatkuu) X____R_____ R Valmistusmenetelmä^ Sp °c (2) 25 8001 6 5-iJO„ fenoksi- 5 ά metyyli fenyyli B 224-225 5-CgHc.CO 2-tienyyli fenyyli B 160—16 3 5-GaH(-C0 (2-tienyyli )- metyyli fenyyli B 171-173 1Q 5-GH^CO 2-tienyyli fenyyli B 153-135 5-GH^GO bentsyyli fenyyli B 195-198 5-G1 2-tienyyli 4-metoksifenyyli B 185-1&7 5-C1 bentsyyli fenyyli B 156-158 15 5-F bentsyyli fenyyli B 175-177 5- C1 4-kloori- fenyyli fenyyli B 239-240 6- F 2-tetrahyd- 4-metoksi- rofuranyyli fenyyli B 170-172 20 ^ Tässä sarakkeessa kirjain "A" tarkoittaa, että yhdiste oli valmistettu oleellisilta osin esimerkin 1 mukaan; kirjain "B" tarkoittaa, että yhdiste oli valmis-25 tettu oleellisilta osin esimerkin 2 tai 3 mukaan; kirjain "C" tarkoittaa, että yhdiste oli valmistettu oleellisilta osin esimerkin 4 mukaan. Menetelmässä B käytettiin useissa tapauksissa hapon neutraloimiseen tri- etyyliamiinia 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiinin sijasta.

30 2)

Termi "hajoaa” tarkoittaa, että yhdiste suli samalla hajoten.

26 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu)

Samalla tavalla, noudattaen oleellisilta osin esimerkin 2 menetelmää, valmistettiin seuraavat yhdisteet: ς 0 -3 X "1 par Y OC-NH-R2 10

X_Y_ R1__Sp °C

4- C1 5-F (2-tienyyli)~ fenyyli 154 metyyli 5- F 6-C1 bentsyyli fenyyli 203-204 15 5-F 6-C1 2-tienyyli fenyyli 212-214 5-F 6-Cl bentsyyli n-butyyli 129-130 5-F 6-Cl 2-furyyli n-butyyli 122-123 5-F 6-Cl bensyyli 4-metoksifenyyli 194-196 5-F 6-Cl 2-tienyyli 4-metoksifenyyli 210-212 20

Esimerkki 6

Alla olevassa taulukossa esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa sopivan happokloridin ja tarpeellisen N-substituoitu 2-oksindoli-l-karboksiamidin välisellä 25 reaktiolla käyttäen esimerkin 2 menetelmää.

O

V 4 ”1 30 S 7 · 2

y 0=C-NH-R

27 8001 6 X ja Y κ)__r2_ 4"CH2-CH2-CH2-5 2-furyyli fenyyli 5_CH _CH0-CH -6 2-tienyyli sykloheksyyli 2 2 2 5 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 2-furyyli 4-fluorifenyyli 5-CH=CH-CH=CH-6 (2-tienyyli)- t-butyyli metyyli 5-O-CH -CH -6 2-tienyyli isopropyyli 2 2 5-CH2-CH2“0-6 2-furyyli fenyyli 5-S-CH2-CH2-6 2-tienyyli sykloheksyyli 5-0-CH=CH-6 2-furyyli t-butyyli 5-S-CH=CH-6 (2-tienyyli)- sykloheksyyli metyyli 15 5-CH=CH-S-6 2-furyyli fenyyli x) Tässä sarakkeessa kaavan vasemmalla puolella oleva numero ilmoittaa sen kohdan 2-oksindolikeskuksessa, johon kaavan vasen pää on kiinnittynyt, ja oikealla puo-20 lella oleva numero ilmoittaa kaavan sen puoleisen pään kiinnityskohdan 2-oksindolikeskuksessa.

Esimerkki 7 N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-1-karboksiamidin etanoliamiinisuola 25 Lietteeseen, jossa on 3,77 g N-t-butyyli-6-kloori- 3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidia 60 millilit-rassa metanolia, lisätään 610 mg etanoliamiinia. Saatu seos lämmitetään kiehuvaksi 5 minuutin ajaksi, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä. Kiinteä aine kerätään suodat-30 tamalla, jolloin saadaan otsikon suola.

Esimerkki 8 N-isopropyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidi Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g (37,6 mmol) 28 8001 6 2-oksindolia 50 millilitrassa tolueenia, lisättiin 8,0 g (94,0 mmol) isopropyyli-isosyanaattia, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös liuotettiin kuumaan sykloheksaa-niin. Liuoksen annettiin jäähtyä, ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7,0 g otsikon yhdistettä, sp 84-85,5°C, vaaleanpunaisina kiteinä.

10 Esimerkki 9

Antamalla sopivan 2-oksindolin reagoida tarvitta- 2 van isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R -N=C=0, noudattaen oleellisilta osin esimerkin 8 menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 2Q 'i OC-NH-R1

X Y R Reaktio- Sulamispiste °C

_________________liuotin__________ ____ 25 6-C1 H t-butyyli ksyleeni 124-125 ^ H H 4-fluorife- tolueeni 145-146 ^ nyyli H H etyyli bentseeni 98-99 5-C1 H etyyli ksyleeni 121-122 5-Cl H isopropyyli ksyleeni 164-165 30 5-Cl H t-butyyli ksyleeni 67-68 5-Cl H t-butyyli ksyleeni 153-154 H H t-butyyli tolueeni 60-62 H H n-butyyli tolueeni 49-51 5-CF2 H t-butyyli ksyleeni 116-117 35 5-Cl H syklohek- ksyleeni 139-140 syy li 2) 29 8001 6

Tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä

Tuote saostui reaktion loputtua ja otettiin talteen suodattamalla

Esimerkki 10 5 Alla olevassa taulukossa esitetyt N-substituoitu- 2-oksindoli-l-karboksiamidit voidaan valmistaa vastaavan 2-oksindoliyhdisteen ja tarvittavan isosyanaatin välisellä reaktiolla käyttäen esimerkin 8 menetelmää.

10 X ·♦

Y OC-NH-R

15 X ja Y X)_ R2 fenyyli 5- CH2-CH2-CH2-6 sykloheksyyli 20 6- CH2“CH2-CH2_CH2“7 4-fluorifenyyli 5-CH=CH-CH=CH-6 t-butyyli S-O-CH^-CHj-ö isopropyyli ^ S-CI^-CHj-O-ö fenyyli 5-S-CH2~CH2“6 sykloheksyyli 5-0-CH=CH-6 t-butyyli 5-S-CH=CH-6 sykloheksyyli o g 5-CH=CH-S-6 fenyyli V ) Tässä sarakkeessa kaavan vasemmalla puolella oleva numero ilmoittaa sen kohdan 2-oksindolikeskuksessa, johon kaavan vasen pää on kiinnittynyt, ja oikealla puolella oleva numero ilmoittaa kaavan sen puoleisen pään kiinnitys-35 kohdan 2-oksindolikeskuksessa.

30 8001 6

Yhdiste 1 3-(2-furoyyli)-2-oksindoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,24 mol) natriumia 150 millilitrassa etanolia, lisättiin 13,3 g 5 (0,10 mol) 2-oksindolia huoneen lämpötilassa. Saatu lie te jäähdytettiin jäähauteen lämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyyliklo-ridia 10-15 minuutin aikana. Jäähaude poistettiin, ja lisättiin vielä 100 ml etanolia, minkä jälkeen reaktio-10 seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Reak-tioseoksen annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois. Tämä kiinteä aine lisättiin 400 millilitraan vettä, ja saatu seos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seosta jäähdytettiin jäällä, 15 ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin 150 millilitrasta etikka-happoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä, sp 209-210°C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi C;l3H903N : H-e 20 Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 % Löydetty: C 68,25, H 4,05, N 6,20 %

Yhdiste 2

Antamalla 2-oksindolin ja sopivan happokloridin reagoida keskenään käyttäen samaa menetelmää kuin yhdis-25 teelle 1 saatiin lisäksi seuraavat tuotteet: 3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 189-190°C, saanto 17 %; 3-/2-(tienyyli)asetyyli7-2-oksindoli, sp 191-192,5°C, saanto 38 %; 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksindoli, sp 135-136°C, saan-30 to 42 %; ja 5-kloori-3-/2-(2-tienyyli)asetyyli7-2-oksindoli, sp 228-230°C, saanto 22 %.

Yhdiste 3 3-(3-furoyyli)-2-oksindoli 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,8 g (0,12 mol) natriumia 200 millilitrassa etanolia, lisättiin 13,3 g 3! 80016 (0,10 mol) 2-oksindolia ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-furoaattia. Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 47 tuntia, se jäähdytettiin, ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös hierottiin hienoksi 200 5 millilitrassa eetteriä, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa, ja saatu jäännös hierottiin hienoksi isopropyy-lialkoholissa ja otettiin talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine suspendoitiin 250 millilitraan vettä, ja sit-10 ten seos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Tätä seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla. Tämä jälkimmäinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etikkahaposta ja sen jälkeen asetonitriilistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon 15 yhdistettä, sp 185-186°C.

Alkuaineanalyysi ci3H9°3N:^le Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 % Löydetty: C 68,72, H 4,14, N 6,14 %

Yhdiste 4 20 Antamalla sopivan 2-oksindolin reagoida vaaditun karboksyylihapon etyyliesterin kanssa käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 3 saatiin seuraavat yhdisteet: 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 190,5-192°C, 25 saanto 36 %; 5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 234-235°C, saanto 54 %; 5-kloori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli, sp 241-243°C, saanto 61 %; 30 5-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 222-224°C, saanto 51 %; 5- fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 200-203°C, saanto 26 %; 6- fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 239-242°C, 35 saanto 26 %; 32 8001 6 6-kloori-5-fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 212-215°C, saanto 20 %.

Samalla tavalla, käyttäen vaadittua 2-oksindolia ja etyyliesteriä ja noudattaen oleellisilta osin samaa 5 menetelmää kuin yhdisteelle 3, voidaan valmistaa seuraa-vat yhdisteet: 5- trifluorimetyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli ja 6- trifluorimetyyli-3-(3-tenoyyli)-2-oksindoli.

Yhdiste 5 ]_q 3-trif luoriasetyy li-2-oksindoli

Natriumia (3,0 g, 0,13 mol) liuotettiin 150 milli-litraan etanolia, ja sen jälkeen lisättiin sekoittaen 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia huoneen lämpötilassa. Saatua seosta jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin nope-15 asti 18,5 g (0,13 mol) etyyli-2,2,2-trifluoriasetaattia sekoittaen. Jäähdytyshaude poistettiin, ja reaktioseosta lämmitettiin liuottimen refluksoitumislämpötilaan ja pidettiin siinä lämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktio-seosta jäähdytettiin, ja irtoliuotin poistettiin haihdut-20 tamalla alipaineessa. Saatu jäännös lisättiin 300 milli-litraan vettä, johon sen jälkeen lisättiin 100 ml väkevää kloorivetyhappoa. Saatua seosta jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Tämä jälkimmäinen kiinteä aine liuotettiin etyyli-25 asetaattiin, ja etyyliasetaattiliuosta pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin käyttäen magnesiumsulfaattia. Kuivattua liuosta haihdutettiin alipaineessa, ja saatu jäännös uudelleenkitey-tettiin tolueenista, jolloin saatiin 13,2 g otsikon yh-30 distettä keltaisina kiteinä, sp 183,5-184,5°C. Alkuaineanalyysi cioH5F3N02 :lie Laskettu: C 52,41, H 2,64, N 6,11 % Löydetty: C 52,52, H 2,75, N 6,04 %

Yhdiste 6 35 5-kloori-2-oksindoli

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 100 g (0,55 mol) 33 8001 6 5-kloori-istiinia 930 xnillilitrassa etanolia, lisättiin 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin saatiin punainen liuos. Liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, minkä aikana ilmaantui saostuma. Reaktioseos-5 sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-3-hydratsono- 2-oksindolia keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumiuunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.

Sitten tämä kiinteä aine lisättiin pienissä eris-10 sä, 10 minuutin kuluessa, liuokseen, jossa oli 125,1 g natriummetoksidia 900 millilitrassa absoluuttista etanolia. Saatua liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kumimainen kiinteä aine. Kumimainen kiin-15 teä aine liuotettiin 400 millilitraan vettä, ja näin saadusta vesiliuoksesta poistettiin väri aktiivihiilen avulla, minkä jälkeen liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra vettä ja 180 ml väkevää kloorivetyhappoa ja jäälastuja. Saostui ruskea kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla 20 3a pestiin huolellisesti vedellä. Kiinteä aine kuivattiin, . . minkä jälkeen se pestiin dietyylieetterillä. Lopuksi se uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon yhdistettä, sp 193-195°C (hajoaa).

Analogisella tavalla 5-metyyli-isatiini muutettiin 25 5-metyyli-2-oksindoliksi käsittelemällä hydratsiinihydraa-tilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla natriumetok-sidilla. Saadun tuotteen sp oli 173-174°C.

Yhdiste 7 4,5-dimetyyli-2-oksindoli ja 5,6-dimetyyli-2-oks-30 indoli 3,4-dimetyylianiliini muutettiin 3,4-dimetyyli-isonitrosoasetanilidiksi antamalla sen reagoida kloraali-hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa käyttäen menetelmää, joka on esitetty viitteessä "Organic Syntheses", 35 Collective volume I, sivu 327. 3,4-dimetyyli-isonitroso- 34 8001 6 asetanilidi muutettiin sykliseksi rikkihapon avulla Bakerin et ai:n menetelmän mukaan Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), jolloin saatiin 4,5-dimetyy- li-isatiinia (sp 217-218°C).

5 4,5-dimetyyli-isatiini muutettiin 4,5-dimetyyli- 2-oksindoliksi, sp 245,5-247,5°C, käsittelemällä hydrat-siinihydraatilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla nat-riumetoksidilla, käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 6.

10 Samalla tavalla 5,6-dimetyyli-isatiini muutettiin 5,6-dimetyyli-2-oksindoliksi, sp 196,5-198°C, käsittelemällä hydratsiinihydraatilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla natriumetoksidilla, käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 6.

15 Yhdiste £ A. 4-kloori-2-oksindoli ja 6-kloori-2-oksindoli-3-kloori-isonitrosoanilidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 113,23 g (0,686 mol) kloraalihydraattia 2 litrassa vettä, lisättiin 419 g 20 (2,95 mol) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuosta, joka oli valmistettu 89,25 g (0,70 mol) 3-kloorianiliinista, 62 millilitrasta väkevää kloorivetyhappoa ja 500 millilit-rasta vettä. Muodostui sakea saostuma. Sen jälkeen reak-tioseokseen lisättiin sekoittaen liuosta, jossa oli 155 g 25 (2,23 mol) hydroksyyliamiinia 500 millilitrassa vettä.

Sekoitusta jatkettiin, reaktioseosta lämmitettiin hitaasti, ja sen lämpötila pidettiin välillä 60-75°C noin 6 tuntia, jona aikana lisättiin edelleen 1 litra vettä, jotta sekoittaminen olisi mahdollista. Senjälkeen reaktioseos jääh-30 dytettiin, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla märkä kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 136,1 g 3-kloo-ri-isonitrosoasctanilidia.

B. 4-kloori-isatiini ja 6-koori-isatiini 775 millilitraan väkevää rikkihappoa, joka oli esi-35 lämmitetty lämpötilaan 70°C, lisättiin sekoittaen 136 g 35 8 0 0 1 6 3-kloori-isonitrosoasetanilidia sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyy välillä 75-85°C. Kun kaikki kiinteä aine oli lisätty, raaktioseosta lämmitettiin lämpötilassa 90°C edelleen 30 minuuttia. Senjäl-5 keen reaktioseos jäähdytettiin, ja kaadettiin hitaasti noin kahteen litraan jäätä sekoittaen. Jäätä lisättiin niin paljon kuin oli tarpeellista lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostui oranssinpunainen saostuma, joka otettiin talteen suodattamalla, 10 pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine lietet-tiin kahteen litraan vettä, minkä jälkeen se liuotettiin lisäämällä noin 700 ml 3N natriumhydroksidia. Liuos suodatettiin, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 8 väkevällä kloorivetyhapolla. Tässä vaiheessa lisättiin 15 120 ml seosta, jossa oli 80 osaa vettä ja 20 osaa väke vää kloorivetyhappoa. Kiinteä aine, joka saostui, otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g epäpuhdasta 4-kloori-isatiinia. Suodos, josta 4-kloori-isatiini oli poistettu, tehtiin 20 happamammaksi säätäen pH:n arvoon 0 väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin muodostui lisää saostumaa. Se otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 g epäpuhdasta 6-kloori-isatiinia.

: Epäpuhdas 4-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin 25 etikkahaposta, jolloin saatiin 43,3 g ainetta, jonka sp oli 258-259°C.

Epäpuhdas 6-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 36,2 g ainetta, jonka sp oli 261-262°C.

30 C. 4-kloori-2-oksindoli

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 43,3 g 4-kloori-isatiinia 350 millilitrassa etanolia, lisättiin 17,3 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jääh-35 dytettiin, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla, 36 8001 6 jolloin saatiin 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oks-indolia, sp 235-235°C.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22 g natriumia 450 millilitrassa vedetöntä etanolia, lisättiin pienissä 5 erissä 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, ja saatua liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Senjälkeen jäähtynyt liuos väkevöitiin kuitumaiseksi aineeksi, joka liuotettiin 400 millilitraan vettä, ja liuoksen väri poistettiin aktiivihiilen avulla. Saatu liuos 10 kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra vettä ja 45 ml väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksindolia, sp 216-218°C (hajoaa).

15 D. 6-kloori-2-oksindoli

Antamalla 36,2 g 6-kloori-isatiinia reagoida hydr-atsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriumetoksidin kanssa, noudattaen oleellisilta osin edellä kohdassa C esitettyä menetelmää, saatiin 14,2 g 20 6-kloori-2-oksindolia, sp 196-198°C.

Yhdiste 9 5,6-difluori-2-oksindoli

Antamalla 3,4-difluorianiliinin reagoida kloraali-hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen te-25 kemällä syksiseksi rikkihapon avulla, samalla tavalla kuin yhdisteellä 8 osissa A ja B, saatiin 5,6-difluori-isa-tiinia, jonka annettiin reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriummetoksidin kanssa samalla tavalla kuin valmistettaessa yhdistettä 6, jol-30 loin saatiin otsikon yhdistettä, sp 187-190°C.

Yhdiste 10 5-fluori-2-oksindoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,1 g (0,1 mol) 4-fluorianiliinia 200 millilitrassa dikloorimetaania, ja 35 jonka lämpötila oli -60 - (-65°C), lisättiin pisaroittain 37 8001 6 liuosta, jossa oli 10,8 g (0,1 mol) t-butyylihypokloriit-tia 25 millilitrassa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia lämpötilassa -65 - (-65°C), minkä jälkeen lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 13,4 g 5 (0,1 mol) etyyli-2-(metyylitio)asetaattia 25 millilitras sa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin lämpötilassa -60°C tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain, lämpötilassa -60 -(-65°C), liuosta, jossa oli 11,1 g (0,11 mol) trietyyliamiinia 25 millilitrassa dikloorime-10 taania. Jäändytyshaude poistettiin, ja kun reaktioseos oli lämmennyt huoneen lämpötilaan, lisättiin 100 ml vettä. Liuotinkerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 350 mil-15 lilitraan dietyylieetteriä, johon lisättiin 40 ml 2N kloo-rivetyhappoa. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kerrosten annettiin erottua, ja eetterikerros pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) eetterikerros haihdutet-20 tiin alipaineessa, jolloin saatiin 17 g oranssinruskeaa kiinteää ainetta, joka hierottiin hienoksi isopropyyli-eetterissä. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksindolia, sp 151,5 - 152,5°C.

25 Alkuaineanalyysi CgHgONFS:lle

Laskettu: C 54,80, H 4,09, N 7,10 % Löydetty: C 54,74, H 4,11, N 7,11 %

Erä edellä valmistettua 5-fluori-3-metyylitio- 2-oksindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin seokseen, jos-30 sa oli 2 teelusikallista Raneyn nikkeliä 50 millilitrassa absoluuttista etanolia, minkä jälkeen seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Katalysaattori poistettiin dekantoimalla ja pestiin absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin alipaineessa, 35 ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaa- 38 8 O 01 6 niliuos kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 475 mg 5-fluori-2-oksindolia, sp 121-134°C.

Analogisella tavalla, kun annettiin 4-trifluori-5 metyylianiliinin reagoida t-butyylihypokloriitin, etyy- li-2-(metyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2-oksindoli pelkistettiin Raneyn nikkelin avulla, saatiin 5-trifluorimetyyli-2-oksindoli, sp 189,5-190,5°C.

10 Yhdiste 11 5- metoksi-2-oksindoli valmistettiin 4-metoksiani-liinistä samanlaisella menetelmällä kuin valmistettaessa yhdistettä 10, paitsi että kloorausvaihe alussa suoritettiin käyttäen t-butyylihypokloriitin sijasta liuosta, 15 jossa oli kloorikaasua dikloorimetaanissa. Otsikon yndis-teen sp oli 150,5-151,5°C.

Yhdiste 12 6- kloori-5-fluori-2-oksindoli 130 millilitraan tolueenia lisättiin sekoittaen 20 24,0 g (0,165 mol) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 ml (0,166 mol) pyridiiniä. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C, ja lisättiin 13,2 ml (0,166 mol) 2-klooriaset-yylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, minkä jälkeen sitä uutettiin kahdesti 25 millilitralla IN kloorivetyhappoa ja sen jälkeen 100 millilitralla kylläistä natriumkloridiliuosta. Saatu to-lueeniliuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 32,6 g (saanto 88 %) N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-30 fluorianiliinia.

26,63 gramman erä N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-

4-fluorianiliinia sekoitettiin huolellisesti 64 gramman kanssa vedetöntä alumiinikloridia, ja seosta lämmitettiin lämpötilassa 210-230°C 8,5 tuntia. Sitten reaktioseos 35 kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli jäätä ja IN

39 8001 6 kloorivetyhappoa. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla (22,0 g). Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaatti-heksaaniseokseen, 1:1, ja puhdistettiin kromatograafisesti silikageelin 5 (800 g) avulla. Pylvään eluoimisen jälkeen eri fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin 11,7 g N-(2-klooriasetyyli)- 3-kloori-4-fluorianiliinia ja sen jälkeen 3,0 g 6-kloori- 5-fluori-2-oksindolia. Jälkimmäinen aine uudelleenkitey-tettiin tolueenista, jolloin saatiin 1,70 g (saanto 7 I) 10 otsikon yhdistettä, sp 196-206°C. NMR-spektroskopialla suoritettu analyysi osoitti, että tuote sisälsi epäpuhtautena jonkin verran 4-kloori-5-fluori-2-oksindolia. Saatiin toinen sato, joka painoi 0,8 g.

Yhdiste 13 15 6-fluori-5-metyyli-2-oksindoli

Perinpohjaisesti sekoitettu seos, jossa oli 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-klooriasetyyli)-3-fluori-4-metyylianilii-nia ja 30,6 g (229,5 mmol) vedetöntä alumiinikloridia, lämmitettiin lämpötilaan 210-220°C. Neljän tunnin kulut-20 tua reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen se lisättiin 100 millilitraan IN kloorivetyhappoa ja 50 millilitraan jäätä. Muodostui ruskea kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista. Saatiin kolme erää, jotka painoivat 4,49 g, 2,28 g 25 ja 1,0 g vastaavasti. Erä, joka painoi 1,0 g uudelleenkiteytettiin edelleen vedestä, jolloin saatiin 280 mg otsikon yhdistettä, sp 168,5-171°C.

Yhdiste 14 6-bromi-2-oksindoli 30 9,4 grammaan natriumhydridiä lisättiin 195 ml di- metyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain dimetyylimalonaattia. Lisäyksen lopussa seos lämmitettiin lämpötilaan 100°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 40 minuuttia. Tässä vaiheessa lisättiin 25 g 1,4-dibromi-2-35 nitrobentseeniä kaikki yhdellä kertaa. Reaktioseosta pi- 4o 8001 6 dettiin lämpötilassa 100°C neljä tuntia, minkä jälkeen lisättiin 1,0 litraa kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet pestiin ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja kylläisellä 5 natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (MgSO^) liuos haih dutettiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliase-taatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 22,45 g di-metyyli-2-(4-bromi-2-nitrotenyyli)malonaattia.

Liuos, jossa oli 17,4 g dimetyyli-2-(4-bromi-2-]_0 nitrofenyyli) malonaattia ja 4,6 g lit iumkloridia 150 milli-litrassa dimetyylisulfoksidia, laitettiin öljvnauteeseen lämpötilaan 100°C. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadettiin seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 15 500 ml kylläistä natriumkloridiliuosta. Kerrokset erotet tiin, ja vesikerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös puh-20 distettiin kromatograafisesti käyttäen adsorbenssina silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseos-ta. Näin saatiin 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli) asetaatt ia .

Liuokseen, jossa oli 7,4 g metyyli-2-(4-bromi-25 2-nitrofenyyli)asetaattia 75 millilitrassa etikkahappoa, lisättiin 6,1 g rautajauhetta. Reaktioseos laitettiin öljyhauteeseen lämpötilaan 100°C. Tunnin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 250 millilitraan etyyliasetaattia. Liuos suo-30 datettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, siitä poistettiin väri aktiivihiilen avulla, ja se haihdutettiin alipaineessa.

Näin saatiin 5,3 g 6-bromi-2-oksindolia valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena, sp 213-214°C.

35 Samalla tavalla valmistettiin 5,6-dikloori-2-oksin- « 8001 6 dolia, sp 209-210°C, lähtemällä 1,4,5-trikloori-2-nitro-bentseenistä.

Yhdiste 15 6-fenyyli-2-oksindoli 5 3,46 grammaan (0,072 mol) natriumhydridiä lisättiin 50 ml dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisättiin pisaroittaan liuosta, jossa oli 8,2 ml (0,072 mol) dimetyyli-malonaattia 10 millilitrassa dimetyylisulfoksidia, samalla sekoittaen. Kun lisäys oli lopetettu, sekoitusta jatket-10 tiin tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 10 g (0,036 mol) 4-bromi-3-nitrodifenyyliä 50 millilitrassa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos lämmitettiin lämpötilaan 1Q0°C tunniksi, se jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, joka sisälsi 5 g ammoniumkloridia jäävedessä.

15 Näin saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet pestiin natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Alipaineessa haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen aine, joka puhdistettiin kromatograafisesti silikageelin avulla ja sen jälkeen uudelleenkiteytettiin 20 metanolista, jolloin saatiin 6 g dimetyyli-2-(3-nitro-4-difenylyyli)malonaattia, sp 82-83°C.

Erä (5 g) yllä esitettyä nitroyhdistettä pelkistettiin vedyllä käyttäen platinakatalysaattoria seoksessa, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia, 2 25 paineen ollessa noin 5 kg/cm , jolloin saatiin vastaava amiini. Jälkimmäistä yhdistettä palautusjäähdytettiin etanolissa 16 tuntia, minkä jälkeen tuote otettiin talteen haihduttamalla liuotin ja uudelleenkiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oks-30 indoli-l-karboksylaattia, sp 115-117°C.

Yllä esitettyä etyyliesteriä (1,0 g) ja 100 milli-litraa 6N kloorivetyhappoa lämmitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta. Kiinteä aine kerättiin suodatta-35 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin 700 mg 6-fenyyli-2-oksindolia, sp 175-176°C.

42 80 01 6

Yhdiste 16 5-asetyyli-2-oksindoli 95 millilitraan rikkihiiltä lisättiin 27 g (0,202 mol) alumiinikloridia ja sen jälkeen pisaroittain liuosta, 5 jossa oli 3 ml (0,042 mol) asetyylikloridia 5 millilitras-sa rikkihiiltä, samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 5 minuuttia, ja sitten lisättiin 4,4 g (0,033 mol) 2-oks-indolia. Saatua seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, ja se jäähdytettiin. Rikkihiili poistettiin de-P0 kantoimalla, ja jäännös hierottiin hienoksi vedessä ja otettiin talteen suodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä, sp 225-227°C.

Annettaessa 2-oksindolin reagoida bentsoyyliklo-ridin tai 2-tenoyylikloridin kanssa alumiinikloridin läs-15 näollessa, noudattaen oleellisilta osin yllä esitettyä menetelmää, saatiin seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-2-oksindoli, sp 203-205°C (CH^OHrsta) ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 211-213°C (CH^CNistä).

Yhdiste 17 20 5-bromi-2-oksindoli, 5-nitro-2-oksindoli ja 5-ami- no-2-oksindoli voidaan valmistaa kuten on kuvattu viitteessä Beckett et ai., Tetrahedron, 24, 6093 (1968). 5-ami-no-2-oksindoli voidaan asyloida käyttäen tavanomaisia menetelmiä, jolloin saadaan 5-alkyyliamido-2-oksindolia ja 25 5-bentsamido-2-oksindolia.

5-n-butyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriummetoksi-din kanssa, noudattaen samaa menetelmää kuin valmistet-30 taessa yhdistettä 6. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä kloraalihydraa-tilla ja hydroksyyliamiinilla ja sen jälkeen muuttamalla sykliseksi rikkihapon avulla, noudattaen samaa menetelmää kuin osissa A ja B valmistettaessa yhdisteitä 8.

35 5-etoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa muuttamalla 43 8001 6 3-hydroksi-6-nitrotolueeni 3-etoksi-6-nitrotolueeniksi käyttäen tavanomaisia menetelmiä (kaliumkarbonaattia ja etyylijodidia asetonissa), minkä jälkeen 3-etoksi-6-nit-rotolueeni muutetaan 5-etoksi-2-oksindoliksi käyttäen 5 Beckett:n et ai:n kuvaamaa menetelmää/Tetrahedron, 24, 6093 (1968)J7, jossa on esitetty 3-metoksi-6-nitrotoluee-nin muuttaminen 5-metoksi-2-oksindoliksi. 5-n-butoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa samalla tavalla, paitsi että etyylijodidi korvataan n-butyylijodidilla.

10 5,6-dimetoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Walke rin menetelmällä, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955) .

7-kloori-2-oksindoli voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu patenttijulkaisussa US-4 006 161. 5-n-bu-15 tyylitio-2-oksindoli voidaan valmistaa samalla tavalla, paitsi että 3-metyylitioaniliini korvataan 4-butyylitio-aniliinilla.

5,6-metyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa McEvoyn et al:n menetelmällä, Journal of Organic Chemistry, 20 38, 3350 (1973). 5,6-etyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa analogisella tavalla.

6-fluori-2-oksindoli voidaan valmistaa Protivan et ai:n menetelmän mukaan, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108, (1979) ja menetelmällä, 25 joka on kuvattu patenttijulkaisussa US-4 160 032.

6-trifluorimetyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa Simet'n menetelmän mukaan, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).

6-metoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Wielandin 30 et al:n mukaan, Chemische Berichte, 96, 253 (1963).

5-syklopropyyli-2-oksindoli ja 5-sykloheptyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-syklopropyyli-isatiinin tai 5-sykloheptyyli-isatiinin vastaavasti reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen etanoliin liuo-35 tetun natriummetoksidin kanssa, noudattaen samaa menetel- 44 80 01 6 mää kuin valmistettaessa yhdistettä 6. 5-syklopropyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinista ja 4-sykloheptyylianiliinista, vastaavasti, käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja senjälkeen 5 muuttamalla sykliseksi rikkihapon avulla, saman menetelmän mukaan kuin osissa A ja B yhdisteillä 8.

Terapeuttiset ominaisuudet

Uusien N-substituoitujen 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidijohdannaisten tulehduksenvastainen aktivi-10 teetti tutkittiin rotilla käyttämällä karrageenilla aiheutettua jalan ödeemikoetta, joka on kuvattu julkaisussa Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine Voi 111, p. 544 (1962). Tutkittavat yhdisteet annettiin oraalisesti letkuruokintana ja tulokset on esi-15 tetty seuraavassa taulukossa ödeeman estona verrattuna kontrollikokeeseen (eläimille annettiin ainoastaan kantaja-ainetta ilman mitään aktiivista yhdistettä).

‘HOOT1 ! 2

0=C-NH-R

X R} _Annos % Esto 25 (mg/kg) H metyyli fenyyli 33 40 H metyyli fenyyli 10 20 H metyyli 4-kloorifenyyli 33 4 H metyyli 3-(trifluorimetyy- 33 24 30 li)fenyyli H metyyli 2,4-difluori- 33 19 fenyyli H metyyli 4-fluorifenyyli 33 20 H fenyyli fenyyli 33 8 45 8001 6 X Annos (mg/kg) % Esto H fenyyli 4-kloorifenyyli 33 6 H 3-pyridyyli fenyyli 33 39 5 H 3-pyridyyli 4-kloorifenyyli 33 10 H fenyyli 2,4-difluorifenyyli 33 22 H bentsyyli fenyyli 33 17 H bentsyyli 2,4-difluorifenyyli 33 23 H bentsyyli 4-kloorifenyyli 33 14 10 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 33 17 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli 33 34 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli 10 7 H syklohek- 4-fluorifenyyli 33 13 syy li 15 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 33 23 H 2-tienyyli fenyyli 33 40 H isopropyyli 4-fluorifenyyli 33 26 H syklo- 4-fluorifenyyli 33 26 propyyli 20 H 2-furyyli fenyyli 33 48 H 2-furyyli fenyyli 10 16 H 2-furyyli 2,4-difluorifenyyli 33 53 H 2-furyyli 2,4-difluorifenyyli 10 23 H 2-tienyyli fenyyli 33 36 25 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 33 37 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 18 13 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 1,8 10 H trifluori- 4-fluorifenyyli 33 12 metyyli 30 H 2-furyyli 4-kloorifenyyli 32 12 H 2-furyyli 2-(trifluori- 32 30 metyyli)fenyyli H fenoksi- fenyyli 32 20 metyyli 35 46 8001 6 X Annos % Esto (mg/kg) H trifluori- fenyyli 32 24 metyyli 5 H trifluori- 2,4-difluori- 33 2 metyyli fenyyli H fenoksi- 4-kloorifenyyli 32 35 metyyli H fenoksi- 4-kloorifenyyli 10 6 10 metyyli H fenoksi- 2,4-difluori- 32 25 metyyli fenyyli H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 26 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 8 15 H 2-tienyyli 3-tolyyli 32 7 H 2-tienyyli 3-fluorifenyyli 32 9 H 2-tienyyli 3-trifluori- 32 3 metyylifenyyli H 1-fenyyli- 2,4-difluori- 32 17 20 etyyli fenyyli H 2-tienyyli 2-trifluori- 32 25 metyylifenyyli H 1-fenyyli- 4-fluorifenyyli 32 25 etyyli 25 H 2-furyyli 2,4-dikloori- 32 10 fenyyli H 2-furyyli 3-anisyyli 32 12 H 2-tienyyli 2,4-dikloori- 32 7 fenyyli 30 H 2-tienyyli 3-anisyyli 32 8 H 2-furyyli sykloheksyyli 32 18 H 2-tienyyli sykloheksyyli 32 14 H fenoksi- sykloheksyyli 32 23 metyyli 35 47 8001 6 X R} Annos % Esto (mg/kg) H bentsyyli sykloheksyyli 32 11 H 2-furyyli 4-anisyyli 32 36 5 H 2-tienyyli 4-anisyyli 32 40 H 2-furyyli 2,4-dimetyyli- 32 34 fenyyli H 2-tienyyli 2,4-dimetyyli 32 28 H 2-furyyli 4-etyylifenyyli 32 19 10 H 2-tienyyli 4-etyylifenyyli 32 26 H 4-kloori- fenyyli 32 15 bentsyyli H 4-kloori- 2,4-difluori- 32 10 bentsyyli fenyyli 15 H 4-kloori- 4-kloorifenyyli 32 16 bentsyyli H 4-kloori- 4-fluorifenyyli 32 10 bentsyyli H 4-fluori- fenyyli 32 23 20 bentsyyli H 4-fluori- fenyyli 32 21 bentsyyli H 4-fluori- 4-kloorifenyyli 32 27 bentsyyli 25 H 4-fluori- 4-fluori- 32 11 bentsyyli fenyyli H 3-tienyyli fenyyli 32 30 H 3-tienyyli 2,4-difluori- 32 14 fenyyli 30 H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 11 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 25 H 3-furyyli fenyyli 32 26 H 3-furyyli 2,4-difluori- 32 39 fenyyli 35 H 3-furyyli 4-kloorifenyyli 32 3 48 8001 6 X Ri Annos % Esto (mg/kg) H 3-furyyli 4-fluorifenyyli 32 29 H 3-tienyyli fenyyli 32 19 5 H 3-tienyyli 2,4-difluori- 32 13 fenyyli H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 23 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 16 H 4-kloori- 4-fluorifenyyli 32 12 10 fenyyli H metyyli bentsyyli 32 19 H 2-furyyli bentsyyli 32 20 H 2-tienyyli bentsyyli 32 26 H fenyyli fenyyli 32 23 15 H 4-pyridyyli 4-kloorifenyyli 32 3 H 5-metyyli- fenyyli 32 3 2-furyyli H 5-metyyli- 2,4-difluori- 32 23 2-furyyli fenyyli 20 H 2-pyridyyli 4-kloorifenyyli 32 4 H 2-furyyli etyyli 32 30 H 2-tienyyli etyyli 32 22 H 2-tienyyli etyyli 32 15 H metyyli etyyli 32 5 25 5-C1 2-furyyli etyyli 32 27 5-C1 2-tienyyli etyyli 32 38 5-C1 metyyli etyyli 32 3 5-C1 2-tienyyli etyyli 32 16 5-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 32 30 5-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 25 5-C1 metyyli isopropyyli 32 16 5-C1 2-furyyli n-butyyli 32 42 5-C1 2-furyyli n-butyyli 10 23 5-C1 2-furyyli n-butyyli 3,2 16 35 5-C1 2-tienyyli n-butyyli 32 3 49 8 0 0 1 6 X r1 r2 Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 32 54 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 10 35 5 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 31 H 2-furyyli isopropyyli 32 42 H 2-furyyli isopropyyli 10 29 H 2-furyyli isopropyyli 3,2 17 H 2-tienyyli isopropyyli 32 46 10 H 2-tienyyli isopropyyli 10 38 H 2-tienyyli isopropyyli 3,2 24 5-C1 metyyli tert.-butyyli 32 43 5-C1 metyyli tert.-butyyli 10 39 5-C1 metyyli tert.-butyyli 3,2 24 15 H 2-furyyli tert.-butyyli 32 31 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 41 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 10 34 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 13 5-C1 2-furyyli sykloheksyyli 32 18 20 5-C1 metyyli sykloheksyyli 32 4 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 17 H 2-tienyyli tert.-butyyli 32 14 H 2-tienyyli tert.-butyyli 32 51 H 2-tienyyli tert.-butyyli 10 31 25 H 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 18 H metyyli tert.-butyyli 32 27 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 35 H metyyli isopropyyli 32 17 H 2-furyyli n-butyyli 32 20 30 5-C1 2-tienyyli n-butyyli 32 10 5-C1 metyyli n-butyyli 32 10 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 40 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 10 25 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 3,2 17 35 H 2-tienyyli n-butyyli 32 33 50 8 0 0 1 6 X Ri R2 Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 sykloheksyyli tert.-butyyli 32 8 5-C1 syklopentyyli tert.-butyyli 32 26 5 5-C1 syklobutyyli tert.-butyyli 32 43 5-C1 syklobutyyli tert.-butyyli 10 20 5-CF3 2-tienyyli tert.-butyyli 32 14 5-CF2 2-furyyli tert.-butyyli 32 30 5- CF3 2-tienyyli tert.-butyyli 32 5 10 5-CF3 bisyklo- [2.2.1]- heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 15 6- C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 63 15 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 10 29 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 27 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 32 68 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 10 27 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 15 20 5-C1 bisyklo- [2.2.1]-heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 3 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 17 25 6-C1 bisyklo- [2.2.1]-heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 7 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 32 67 30 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 10 51 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 40 5-F 2-tienyyli tert.-butyyli 32 51 5- F 2-tienyyli tert.-butyyli 32 32 6- C1 2-furyyli isopropyyli 32 66 35 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli 32 38 si 8001 6 X Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 2-furyyli fenyyli 32 55 5-C1 2-furyyli 2,4-difluori- 32 36 5 fenyyli 5-C1 2-tienyyli fenyyli 32 26 5-C1 2-tienyyli fenyyli 32 56 5- C1 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli 32 28 10 6-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 14 6- C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 22 6-C1 3-tienyyli tert.-butyyli 32 22 6-C1 3-furyyli tert.-butyyli 32 54 6-C1 3-tienyyli tert.-butyyli 32 32 15 6-C1 2-furyyli etyyli 32 36 6-C1 2-tienyyli etyyli 32 29 5-C1 2-kloori- fenyyli 32 4 bentsyyli 5-C1 2-tienyyli 2,4-difluori- 20 fenyyli 32 11 5-C1 4-kloori- bentsyyli tert.-butyyli 32 22 5-F 2-furyyli isopropyyli 32 50 25 5-F 2-tienyyli isopropyyli 32 37 5-F 2-tienyyli isopropyyli 32 38 5-F 3-furyyli isopropyyli 32 45 5-F 3-tienyyli isopropyyli 32 22 5- F 3-tienyyli isopropyyli 32 40 30 6-CF3 bentsyyli fenyyli 32 8 6- F 2-tienyyli fenyyli 32 19

Claims (3)

52 80 01 6

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joiden kaava on (I) O X 11 1 _r-c"R (I)

10 Y 0=C-NH-R2 jossa X on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, nitro, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai bentsoyyli; Y on vety, fluori tai kloori; R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä 15 alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliryhmä, fenyyliryh-mä, substituoitu fenyyliryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, (substituoitu fenyy-li)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliato-20 mia, fenoksialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, bisyklo[2.2.l]heptan- 2-yyliryhmä tai -(CH2 )n-Q-Re; jolloin substituoidun fe-nyyliryhmän, (substituoitu fenyyli)alkyyliryhmän ja 25 (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmän substituentti on fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2; Q on kahdenarvoinen radikaali, joka on johdettu furaanista, tai tiofeenistä; Re on vety tai 1-3 30 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsyyli, tai ryhmä, jonka kaava on R3 -a. R 53 8001 6 jossa R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia tai trifluorimetyyliä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, t u n -5 n e t t u siitä, että A) yhdiste, jonka kaava on (IV) X 0

10 XAnA. ,IV) Ϊ HO saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-N=C=0, inertissä liuottimessa, tai 15 B) yhdiste, jonka kaava (V) X (V) 20 1 ' 2 0=C-NH-R saatetaan reagoimaan kaavan R1 -C(=0)-OH mukaisen karbok-syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 25 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja joiden kaava on (V) jOcL (v> Y ' 2 0=C-NH-R jossa X tarkoittaa vety-, 5-fluori-, 6-fluori-, 5-kloo-35 ri-, tai 6-klooriatomia tai 5-trifluorimetyyli- tai 6-tri- 54 8001 6 fluorimetyyliryhmää ja Y on vety-, 5-fluori-, 6-fluori-, 5-kloori- tai 6-klooriatomi, sillä ehdolla, että X ja Y eivät molemmat voi olla vetyatomeja; ja R2 on 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä syklo-5 alkyyli, bentsyyli tai ryhmä, jonka kaava on 10 jossa R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia tai trifluorimetyyliä. 55 8001 6