PL147508B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide Download PDF

Info

Publication number
PL147508B1
PL147508B1 PL1985257892A PL25789285A PL147508B1 PL 147508 B1 PL147508 B1 PL 147508B1 PL 1985257892 A PL1985257892 A PL 1985257892A PL 25789285 A PL25789285 A PL 25789285A PL 147508 B1 PL147508 B1 PL 147508B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
pattern
methyl
thienyl
Prior art date
Application number
PL1985257892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL257892A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL257892A1 publication Critical patent/PL257892A1/xx
Publication of PL147508B1 publication Critical patent/PL147508B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-oksindolo-1- karbonamidu, podstawionych w pozycji 3 grupa acylowa, a przy karbonamidowym atomie azotu grupa fenylowa lub podstawiona fenylowa. Zwiazki te sa inhibitorami enzymów cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (LO).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwbólowa u ssaków, a zwlaszcza u ludzi, i dlatego sa uzyteczne do zmniejszania lub eliminowania ostrego bólu, takiego jak ból wystepujacy u chorych po operacji lub urazie.Poza uzytecznoscia w zwalczaniu ostrego bólu, omawiane zwiazki sa uzyteczne przy stalym podawaniu ssakom, w szczególnosci ludziom, w celu lagodzenia objawów chorób przewleklych, takich jak zapalenie i ból zwiazany z gosccem stawowym i zapaleniem kostnostawowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne 2-oksindolo-1-karbonamidu o wzorze 1, i ich dopuszczalne w farmacji sole, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupe metylowa, trifluorome- tylowa, fenoksymetylowa, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej, pirydylowa, furylowa, furylometylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofe- nylowa, 2,4-difluorofenylowa, chlorofenylowa, trifluorometylofenylowa, metoksyfenylowa, czyli anizylowa, alkilofenylowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej albo grupe 2,4- dimetylofenylowa, pod warunkiem, ze jezeli R1 oznacza grupe metylowa, to R ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, jezeli R1 oznacza grupe trifluorometylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 2,4-difluorofenylowa, a jezeli R1 oznacza grupe pirydylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa.Powyzsze zwiazki o wzorze 1 sa aktywnymi srodkami przeciwbólowymi i srodkami do leczenia chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów.Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2-furylo/-metylowa lub /2-tienylo/-metylowa. Szczególnie korzystnymi indywidualnymi zwiazkami sa nastepujace:2 147 508 N-/4-metoksyfenylo/-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: R1 oznacza grupe 2-tienylowa, a R2 oznacza grupe 4-metoksyfenylowa), N-/2,4-dwufluorofenylo/-3-/2-furoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: R1 oznacza grupe 2-furylowa, a R2 oznacza grupe 2,4-dwufluorofenylowa).Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi 2-oksindolu o wzorze 2, a scislej biorac przeciwzapalne i przeciwbólowe zwiazki o wzorze 1 zawieraja podstawnik karbonamidowy o wzorze -C/-0/-NH- R2 w pozycji 1 i podstawnik acylowy o wzorze -C/=0/-R1 w pozycji 3 2-oksindolu.Dodatkowo,jak to moga ocenic specjalisci, zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, sa zdolne do enolizacji i tym samym moga wystepowac w jednej lub kilku tautomerycznych (enolowych) formach. Wszystkie takie tautomeryczne (enolowe) odmiany zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac z odpowiedniego zwiazku 2-oksindolowego o wzorze 3 przez przylaczenie podstawnika o wzorze -C/=0/-NH-R2 w pozycje 1, a podstawnika o wzorze -C/=0/-R1 w pozycje 3. Podstawniki te moga byc przylaczone w dowolnej kolejnosci.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Najczesciej, reakcje prowadzi sie kontaktujac praktycznie równomolowe ilosci reagentów w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 50 do 150°C, korzystnie 100-130°C. W tym kontekscie obojetnym rozpuszczalnikiem jest taki, w którym rozpuszcza sie co najmniej jeden z reagentów, i który nie oddzialywuje niekorzystnie zarówno na reagenty jak i na produkt. Do typowych rozpuszczalników, jakie mozna stosowac, naleza alifatyczne weglowodory, takie jak oktan, nonan, dekan i dekalina, aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, chlorobenzen, toluen, ksyleny i tetralina, chloroweglowodory, takie jak 1,2-dwuchloroetan, etery, takie jak czterowodorofuran, dioksan, 1,2-dwumetyloksyetan i eter dwu-/2-metoksylowy/ oraz polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N- metylopirolidon i dwumetylosulfotlenek. Czas reakcji zalezy od temperatury i w temperaturze od 100 do 130°C reakcja zachodzi w ciagu kilku godzin, np. zwykle w ciagu 5-10 godzin.Gdy w reakcji zwiazku o wzorze 4 z izocyjanianem o wzorze R2-N=C=0 stosowany jest wzglednie niepolarny rozpuszczalnik, wówczas produkt (zwiazek o wzorze 1) zwykle wypada z mieszaniny reakcyjnej po jej ochlodzeniu. W tym przypadku produkt zwykle odsacza sie. Jesli jednak stosowany jest wzglednie polarny rozpuszczalnik i produkt nie wypada z roztworu po zakonczeniu reakcji, wówczas odzyskuje sie sie go droga odparowania rozpuszczalnika. Alterna¬ tywnie, gdy stosuje sie rozpuszczalniki mieszajace sie z woda, wówczas rozcienczenie srodowiska reakcji woda powoduje stracanie produktu i wtedy tez mozna go odzyskiwac przez odsaczenie.Produkt reakcji (zwiazek o wzorze 1) mozna oczyszczac standardowymi metodami, np. za pomoca rekrystalizacji.Reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 4 i izocyjanianem o wzorze R^N^C—0 mozna przys¬ pieszac dodatkiem zasady, takiej jak amina trzeciorzedowa, np. trójmetyloamina, trójetyloamina, trójbutyloamina, N-metylopirydyna, N-metylomorfolina lub N,N-dwumetyloanilina. Zazwyczaj dodaje sie od okolo jednego do okolo czterech równowazników czynnika zasadowego i to pozwala na prowadzenie reakcji w temperaturze od 20 do 50°C. Po zakonczeniu reakcji mieszanine trzeba zobojetnic lub zakwasic, a nastepnie produkt izoluje sie tak jak to opisano uprzednio.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 4 lancuch boczny o wzorze -C/=/0/-R1 mozna przylaczac do zwiazku o wzorze 3 w reakcji z pochodna odpowiedniego kwasu o wzorze R1-C/=0A CH, prowadzonej w nizszym alkanolu, np. etanolu, w obecnosci soli metalu alkalicznego tego rozpuszczalnika alkanolowego, np. etoksylanu sodowego, stosujac typowe sposoby. Typowymi pochodnymi kwasu o wzorze R^C/^OAOH, które mozna stosowac w reakcji, sa chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe o wzorach R1-C/=0/-0-C/=0/-R1, R1-C/=0/-0-C/-0/-R5 i R1-C/=0/-0- C/~0/-OR6 oraz proste estry alkilowe o wzorze R1-C/=0/-OR6, w których to wzorach R5 i R6 oznaczaja nizsze grupy alkilowe. Zwykle stosuje sie maly nadmiar pochodnej kwasu o wzorze R1-C/=0/-OH i 1 do 2 równowazników molowych alkoksylanu w stosunku do pochodnej kwasu.Reakcje pomiedzy pochodna kwasu o wzorze R1-C/=0/-OH i zwiazkiem o wzorze 3 rozpoczyna147508 3 sie zazwyczaj w temperaturze 0-25°C, ale nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50-130°C, korzystnie 80°C W takich warunkach reakcja zachodzi zwykle w ciagu od kilku np. dwóch godzin, do kilku dni, np. dwóch dni. Mieszanine reakcyjna ochladza sie,rozciencza nadmia¬ rem wody i zakwasza. Produkt o wzorze 4 odsacza sie lub ekstrahuje rozpuszczalnikiem.Izocyjaniany o wzorze R2-N=C=0 mozna otrzymywac znanymi sposobami, opisanymi np. przez Sandlera i Caro w „OrganieFunctionalGroup Preparations", czesc I, wydanie II, Academic Press, Inc., New York,NY, 1983, rozdzial 12, str. 364-369. Szczególnie uzyteczna metoda polega na reakcji odpowiedniej aminy o wzorze R2-NH2 z fosgenem: R2-NH2 +COCl2 -» R2-N=C=0 + 2HCI Wiele izocyjanianów o wzorze R2rN=C=0, to zwiazki znane.Zwiazki 2-oksindolowe o wzorze 3 wytwarza sie znanymi sposobami lub sposobami podob¬ nymi do znanych. Patrz: wRodd's*ChemistryofCarbon Compounds", wydanie 2, wydawca S. Coff- fey, tom IV, czesc A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, str.448-450, Gassman i wsp.,J.Org. Chem., 42,1340, (1977), Wright i wsp. J. Am. Chem, Soc., 78, 221 (1956), Beckett i wspM Tetrahedron,24, 6093 (1968), opisy patentowego ST. Zjedn. Ameryki nr nr 3 882236,4006161 i 4160032, Walker,J. Am. Chem. Soc, 77,3844 (1955), Protiva i wsp., Collection ofCzechoslova- kian Chemical Cummunications, 44,2108 (1979), McEvoy i wsp., J. Org. Chem., 38, 3350 (1973), Simet,J. Org. Chem., 28,3580 (1963), Wieland i wsp., Chem. Ber., 96,253 (1963)oraz cytowane w powyzszych iródlach odnosniki.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter kwasów i tworza zasadowe sole. Wszystkie takie zasadowe sole mozna wytwarzac rutynowymi sposobami. Np., mozna je otrzymywac droga prostego zmie¬ szania skladnika kwasowego i zasadowego, zwykle w stosunku stechiometrycznym, w rozpu¬ szczalniku wodnym, niewodnyui lub czesciowo wodnym. Sole odzyskuje sie przez odsaczenie, wytracenie dzialaniem substancjinic bedacej rozpuszczalnikiem i odsaczenie, odparowanie rozpu¬ szczalnika lub, w przypadku roztworów wodnych, na drodze liofilizacji. Typowymi solami zwiazków o wzorze 1, jakie mozna otrzymywac sa sole z aminami pierwszorzedowymi, drugorze- dowymi i trzeciorzedowymi, sole z metalami alkalicznymi oraz sole z metalami ziem alkalicznych.Szczególnie cenne sa sole z etanoloamina, dwuetanoloamina i trójetanoloamina.Zasadami stosowanymi do otrzymywania soli sa zasady zarówno organiczne jak i nieorgani¬ czne, i naleza do nich aminy organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkali¬ cznych, wodoroweglany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, alkoksylany metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych, wodorki metali ziem alkalicznych i alkoksylany metali ziem alkalicznych. Reprezentatywnymiprzykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cyklo- heksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamina, glukamina, aminy drugorzedowe, takie jak dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N-metyloglukamina, N-metyloanilina, morfolina, piroli- dyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, trójetanoloamina, N,N- dwumetyloanilina, N-etylopiperydyna i N-metylomorfolina, wodorotlenki, takie jak wodorotle¬ nek sodowy, alkoholany, takie jak etoksylan sodowy i metoksylan potasowy, wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wodorek sodowy, oraz weglany, takiejak weglan potasowy i weglan sodowy.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnoscprzeciwbólowa. Aktywnosc te wykazano w tescie na myszach polegajacym na blokowaniu napiecia brzucha wywolywanego podawaniem 2-fenylo-l,4- benzochinonu (PRQ). Stosowano metode oparta na opisanej przez Siegmunda i wsp. w Proc. Soc.Exp. Biol. Med., 95,729-731 (1957), akaptowana przez Molne'a i Twomeya,Agents and Actione, 10,31-37 (1980). W doswiadczeniach stosowano biale myszy plci meskiej Cartworth szczep CP-1 o ciezarze 18-20g. Wszystkie myszy glodzono w ciagu nocy przed podaniem leku i testowaniem.Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczano lub zawieszano w nosniku skladajacym sie z: 5% etanolu, 5% preparatu emulphor 620 (mieszanina estrów polioksyetylenowych kwasów tluszczowych) i 90% roztworu soli fizjologicznej. Nosnik ten sluzyl jednoczesnie jako kontrola. Dawkowano w skali logarytmicznej, to znaczy ....0,32,1,0, 3,2,10, 32.... mg/kg. Podawano preparat doustnie w stalej objetosci 10 ml/kg ciezaru ciala. Do oznaczania skutecznosci i mocy stosowano cytowana uprzed¬ nio metode Milne'a i Twomeya. Badane zwiazki podawano myszom doustnie po uplywie jednej godziny od podania dootrzewnowego 2 mg/kg PBQ.4 147 508 Pojedyncze myszy umieszczono nastepnie niezwlocznie w ogrzanych, lucytowych komorach i po uplywie pieciu minut od podania PBQ notowano w ciagu pieciu minut ilosc skurczów brzucha.Stopien ochrony przeciwbólowej (% MPE) obliczano na podstawie znoszenia skurczów brzucha w stosunku do prowadzonej równolegle tego samego dnia próby kontrolnej. Z co najmniej czterech takich oznaczen (N^5) uzyskiwano dane dla ustalenia MPE50, to znaczy dawki zmniejszajacej do 50% ilosc skurczów brzucha w stosunku do testu kontrolnego.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja takze aktywnosc przeciwzapaleniówa. Aktywnosc te wykazano w tescie na szczurach, wykonywanych metoda oparta na standardowym tescie na wywolywanym podawaniem karraginiany obrzeku stóp. Patrz: Winter i wsp., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1963).Nie znieczulone, dorosle, biale szczury plci meskiej o ciezarze ciala 150 do 190 g, numerowano, wazono i znaczono atramentem na prawej bocznej kostce. Kazda lape zanurzano w rteci dokladnie do znaku. Rtec znajdowala sie w szklanym cylindrze polaczonym z przekaznikiem Statham Pressure Transducer. Wyjscie z przekaznika bylo poprzez jednostke kontrolna dolaczone do mikrowoltoamperomierza. Odczytywano objetosc rteci wyparta przez zanurzona lape. Leki poda¬ wano za pomoca zglebnika. Po uplywie jednej godziny od podania leku wywolywano obrzek poprzez wstrzykniecie 0,05 ml 1% roztworu karraginiany w tkanke podeszwy znaczonych lap.Natomiast po tym mierzono objetosc stopy. Zwiekszenie objetosci stopy po uplywie 3 godzin od iniekcji karraginiany swiadczylo o indywidualnej reakcji zapalnej.Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 sprawia, ze sa one uzyteczne do podawania ssakom dla zwalczania ostrego bólu, np. bólu pooperacyjnego lub bólu urazowego. Ponadto zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne dla stalego podawania ssakom w celu lagodzenia objawów chronicznych chorób u ssaków, takich jak zapalenie w gosccu stawowym i ból zwiazany z zapale¬ niem kostnostawowym oraz inne schorzenia miesniowo-szkieletowe.Gdy zwiazki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole maja byc stosowane jako srodki przeciwbólowe lub przeciwzapalne, mozna je podawac ssakom albo same, albo korzystnie, w polaczeniu z dopuszczalnymi w farmacji nosnikami lub rozcienczalnikami, zgodnie z typowa praktyka farmaceutyczna. Zwiazki mozna podawac doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozaje¬ litowe obejmuje podawanie dozylne, domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne i miejscowe.W kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól, stosunek wagowy nosnika do skladnika aktywnego wynosi normalnie od 1:4 do 4:1, korzystnie 1:2do2:1. W konkretnymjednak przypadku, wybrany stosunek bedzie zalezal od takich czynników, jak rozpuszczalnosc skladnika aktywnego, zamierzonego dawkowania i drogi podawania.Do stosowania doustnego zwiazki o wzorze 1 mozna formowac w tabletki lub kapsulki, albo sporzadzac ich wodne roztwory lub zawiesiny. W przypadku tabletek do stosowania doustnego zwykle stosowanymi nosnikami sa laktoza i skrobia kukurydziana, allubrykantami takie substan¬ cje jak stearynian magnezu. Dla sporzadzania kapsulek uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy potrzebne sa wodne zawiesiny do stosowania doustnego, wtedy skladnik aktywny miesza sie z emulgatorami i srodkami zawieszajacymi. W razie potrzeby mozna dodawac rozmaite srodki slodzace i/lub aromatyzujace. Do stosowania domiesniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dozylnego sporzadza sie zwykle jalowe roztwory skladnika aktywnego i pH roztworów odpowiednio koryguje za pomoca buforów. W przypadku roztworów do stosowania dozylnego, calkowite stezenie skladników powinno dawac roztwór izotoniczny.Gdy zwiazek o wzorze 1 lub jego sól jest stosowany dla ludzi, wówczas dzienna dawke ustala lekarz przepisujacy lek. Ponadto, dawkowanie zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji indywidual¬ nego pacjenta, a takze od stopnia choroby i mocy poszczególnych podawanych zwiazków. Przy podawaniu dla zwalczania ostrego bólu, skuteczna dawka przeciwbólowa powinna w wiekszosci przypadków wynosic 0,02 do 0,05 g i podaje sie ja kiedy trzeba, np. co 4 do 24 godzin. Przy stalym podawaniu w celu lagodzenia lub leczenia zapalenia i bólu, efektywna dawka w wiekszosci przypadków bedzie wynosila od 0,02 do 1,0 g dziennie, korzystnie 0,05 do 0,5 g dziennie, w pojedynczych lub podzielonych porcjach. Z drugiej strony moze wystapic potrzeba stosowania dawek o wielkosciach lezacych poza podanymi powyzej granicami.Ponizsze przyklady ilustruja dokladniej sposób wedlug wynalazku z tym, ze przykladyV-VII dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.147 508 5 Przyklad I. Wytwarzanie N-fenylo-3-acetylo-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do zawiesiny 526 mg (3,0 milimole) 3-acetylo-2-oksindolu w 6 ml toluenu dodano, podczas mieszania, 393 mg (3,3 milimoli) izocyjanianu fenylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 7 godzin, po czym ochlodzono do pokojowej temperatury i odsaczono osad. Po rekrystaliza¬ cji z okolo 20 ml acetonitrylu otrzymano 229 mg tytulowego zwiazku w postaci bialawych igiel o temperaturze topnienia 171-173°C.Analiza elementarna: Obliczono dla C17H14N2O3: C 69,38 H4,79 N9,52% Znaleziono: C 69,31 H 4, 97 N9,59% Przykladu. Wytwarzanie N-/2,4-dwufluorofenylo/-3- /2-furoilo/-2-oksindolo-l-karbo- namidu. Do roztworu 682 mg (3,0 milimola) 3-/2-furoilo/-2-oksindolu w 8 ml dwumetylosulfo- tlenku dodano podczas mieszania 668 mg (6,6 milimoli) trójetyloaminy i nastepnie 512 mg (3,3 milimoli) izocyjanianu 2,4-dwufluorofenylu. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny, po czym wlano do 600 ml wody, zakwaszono 3 n kwasem solnym i ochlodzono w lazni lodowej. Wytracony osad odsaczono i rekrystalizowano z okolo 35 ml kwasu octowego. Otrzymano 925 mg tytulowego zwiazku w postaci zóltego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 191-192°C.Analiza elementarna: Obliczono dla C20H12F2N2O4: C 62,83 H 3,16 N 7,33% Znaleziono: C 62,70 H 3,07 N7,26% Przyklad III. Powtarzajac postepowanie z przykladuI (A) lub z przykladuII (B) otrzymano ponizsze zwiazki o wzorze 1 zestawione w tabeli.Tabela Wzórl R1 1 R2 2 Sposób wytwa¬ rzania1 * 3 Temperatura topnienia (°C)2) 4 metyl metyl metyl benzyl /2-tienylo/metyl /2-tienylo/metyl 2-tienyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl trójfluorometyl trójfluorometyl 2-tienyl 2-furyl 2-tienyl 2-furyl 2-tienyl 2-furyl 2-tienyl metyl benzyl benzyl 2-furyl 3-pirydyl trójfluorometyl fenoksymetyl fenoksymetyl fenoksymetyl /2-tienylo/metyl /2-tienylo/metyl 3-/trójfluoro- metyloAfenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl fenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl 2-/trójfluoro- metylo/fenyl 4-chlorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 2-/trójfluoro- metylo/fenyl 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 2,4-dwumetylofenyl 2,4-dwumetylofenyl 4-etylofenyl 4-etylofenyl 4-chlorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl fenyl fenyl 4-chlorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl A A A A A A B B B B A A B B B B B B B A A A B B A A A A A A 186-188 161-162 181-183 145-147 165-167 165-167 152-153 164-165 200,5-201,5 d 202-203 202-203 133,5-134,5 166,5-167,5 d 168-169,5 178,5-179,5 176-177 171-172 154,5-155,5 131-132 225-227 151-152 178-179 162-163 254 d 139,5-140,5 158-159 137,5-138,5 137,5-138,5 165-166 161-1636 147 5W 1 /2-tienylo/metyl /2-tienylo/metyl /2-tienylo/metyl 1-fenyloetyl 2-tienyl 2-tienyi 4-pirydyl 4-pirydyl 4-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2-pirydyl 2 3-tolil 3-fluorofenyl 3-trójfluorometyIofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl 3-metoksyfenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-chlorofenyl 3 A A A B B B B B B B B B 4 147-149 152-154 139-140 152,5-154 196 5-197,5 148,5-149,5 212,5-213,5 d 229-230 211-213 d 208-209 230-232 d 207-208 d 1 Litera *A" w tej kolumnie wskazuje, ze zwiazek byl syntetyzowany praktycznie wedlug przykladu I, a litera „B" wskazuje, ze i zwiazek byl syntetyzowany praktycznie wedlug przykladu II. 2 Litera „d" oznacza, ze zwiazek topnieje z rozkladem.Przyklad IV. Wytwarzanie 3-/2-furoilo/-2-oksindolu. Do roztworu 5,5g(0,24 mola) sodu w 150 ml etanolu dodano podczas mieszania w pokojowej temperaturze 13,3 g (0,10 mola) 2- oksindolu. Otrzymana zawiesine chlodzono w lazni z lodem i wkroplono w ciagu 10-15 minut 15,7 g (0,12 mola) chlorku 2-furoilu. Laznie lodowa odstawiono, dodano dalsze 100 ml etanolu i miesza- ninc reakcyjna ogrzewano w ciagu 7 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie pozostawiono w ciagu nocy i odsaczono osad. Osad ten dodano do 400 ml wody i zakwaszono stezonym kwasem solnym, po czym mieszanine chlodzono w lodzie i wytracony osad odsaczono. Po rekrystalizacji z 150 ml kwasu octowego otrzymano 8,3 g zóltego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 209-210°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono dla C13H9O3N: C 68,72 H 3,99 N 6,17% Znaleziono: C 68,25 H4,05 N620% Przyklad V. Powtarzajac postepowanie z przykladu IV i poddajac 2-oksindol reakcji z odpowiednim chlorkiem kwasowym otrzymano dodatkowo: 3-[2-/2-tienylo/acetylo]-2-oksindol o temperaturze topnienia 191-192,5°C, z wydajnoscia 38% i 3-/2-fenoksyacetylo/-2-oksindol o temperaturze topnienia 135-136°C, z wydajnoscia 42%.P r z y k l a d VI. Wytwarzanie 3-/3-furoilo/-2-oksindolu. Do roztworu 2,8 g (0,12 mola) sodu w 200 ml etanolu dodano podczas mieszania 13,3 g (0,10 mola) 2-oksindolu i nastepnie 16,8 g estru etylowego kwasu furanokarboksylowego-3. Calosc ogrzewano w ciagu 47 godzin w temperaturze wrzenia, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc utarto z 200 ml eteru etylowego, osad odsaczono i odrzucono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc utarto z izopropanolem i odsaczono. Osad zawieszono w 250 ml wody, zakwaszono zawiesine stezonym kwasem solnym i mieszano, otrzymujac osad, który odsaczono i rekrystalizowano z kwasu octowego i acetonitrylu. Otrzymano 705 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 185-186°C.Analiza elementarna: Obliczono dla C13H9O3N: C 68,72 H 3,99 N 6,17% Znaleziono: C 68,72 H 4,14 N 6,14% Przyklad VII. Wytwarzanie 3-trójfluoroacetylo-2-oksindolu. Do roztworu 3,0 g (0,13 mola) sodu w 150 ml etanolu dodano, podczas mieszania w pokojowej temperaturze, 13,3 g (0,10 mola) 2-oksindolu. Calosc mieszano i chlodzono w lazni lodowej i dodano szybko 18,5 g (0,13 mola) 2,2,2-trójfluorooctanu etylu. Laznie chlodzaca usunieto i mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Nastepnie, mieszanine ochlodzono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dodano do 300 ml wody i 100 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine chlodzono w lazni lodowej i wytracony osad odsa¬ czono. Osad ten rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad siarczanem magnezu, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizowano z toluenu i otrzymano 13,2 g tytulowego zwiazku w postaci zóltego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 183,5-184,5°C.147 508 Analiza elementarna: Obliczono dla C10H6F3NO2: C 52,41 H 2,64 N 6,11% Znaleziono: C 52,52 H 2,75 N 6,04% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupe metylowa, trifluoromety- lowa, fenoksymetylowa, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej, pirydylowa, furylowa, furylometylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofe- nylowa, 2,4-difluorofenylowa, chlorofenylowa, trifluorometylofenylowa, metoksyfenylowa, czyli anizylowa, alkilofenylowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej albo grupe 2,4- dimetylofenylowa, pod warunkiem, ze jezeli R1 oznacza grupe metylowa, to R ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, jezeli R1 oznacza grupe trifluorometylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 2,4-difluorofenylowa, a jezeli R1 oznacza grupe pirydylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku reakcji z izocyjanianem o wzorze R2- N=C=0, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz.. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z praktycznie równomolowa iloscia izocyjanianu o wzorze R2-N=C=0, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze 50-150°Co 3. Sposób wedlug zastrz. 25 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku wybranym z grupy, do której naleza weglowodory alifatyczne, weglowodory aromatyczne, chlo- roweglowodory, etery, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon i dwumetylosulfotlenek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2-furylo/metylowa lub /2-tienylo/metylowa.147508 O C-R1 Ipo OC-NH-R2 Wzór 1 Wzór 2 N"^ H 0 Wzór 3 t 0 II c-R1 NA H 0 Wzór A ^N ? 0 II c R1 ^ A0 OC-NH-R2 Wzór 1 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupe metylowa, trifluoromety- lowa, fenoksymetylowa, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej, pirydylowa, furylowa, furylometylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofe- nylowa, 2,4-difluorofenylowa, chlorofenylowa, trifluorometylofenylowa, metoksyfenylowa, czyli anizylowa, alkilofenylowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkilowej albo grupe 2,4- dimetylofenylowa, pod warunkiem, ze jezeli R1 oznacza grupe metylowa, to R ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, jezeli R1 oznacza grupe trifluorometylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 2,4-difluorofenylowa, a jezeli R1 oznacza grupe pirydylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku reakcji z izocyjanianem o wzorze R2- N=C=0, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz.. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z praktycznie równomolowa iloscia izocyjanianu o wzorze R2-N=C=0, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze 50-150°Co
3. Sposób wedlug zastrz. 25 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku wybranym z grupy, do której naleza weglowodory alifatyczne, weglowodory aromatyczne, chlo- roweglowodory, etery, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon i dwumetylosulfotlenek.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2-furylo/metylowa lub /2-tienylo/metylowa.147508 O C-R1 Ipo OC-NH-R2 Wzór 1 Wzór 2 N"^ H 0 Wzór 3 t 0 II c-R1 NA H 0 Wzór A ^N ? 0 II c R1 ^ A0 OC-NH-R2 Wzór 1 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
PL1985257892A 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide PL147508B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL257892A1 PL257892A1 (en) 1986-10-07
PL147508B1 true PL147508B1 (en) 1989-06-30

Family

ID=24431933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253203A PL145416B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide
PL1985257892A PL147508B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253203A PL145416B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS60243068A (pl)
KR (1) KR870000497B1 (pl)
AR (1) AR241159A1 (pl)
BG (2) BG60208B2 (pl)
CS (1) CS252828B2 (pl)
DD (1) DD232916A5 (pl)
EG (1) EG17193A (pl)
ES (2) ES8609248A1 (pl)
FI (1) FI80016C (pl)
HU (1) HU196057B (pl)
IE (1) IE851103L (pl)
IN (1) IN161509B (pl)
MA (1) MA20424A1 (pl)
MW (1) MW1685A1 (pl)
MX (1) MX5839A (pl)
NO (1) NO163132C (pl)
OA (1) OA08098A (pl)
PL (2) PL145416B1 (pl)
PT (1) PT80375B (pl)
RO (2) RO91141B (pl)
RU (1) RU2017729C1 (pl)
SU (1) SU1468413A3 (pl)
YU (1) YU44998B (pl)
ZA (1) ZA853324B (pl)
ZW (1) ZW7885A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
KR850008154A (ko) 1985-12-13
NO163132B (no) 1990-01-02
ZA853324B (en) 1986-12-30
ES542813A0 (es) 1986-07-16
CS252828B2 (en) 1987-10-15
ES8609248A1 (es) 1986-07-16
YU73085A (en) 1988-04-30
FI851756L (fi) 1985-11-05
IE851103L (en) 1985-11-04
DD232916A5 (de) 1986-02-12
ES8707182A1 (es) 1987-07-16
JPS60243068A (ja) 1985-12-03
RO91141B (ro) 1987-07-03
PL257892A1 (en) 1986-10-07
IN161509B (pl) 1987-12-19
MX5839A (es) 1993-11-01
JPH0335315B2 (pl) 1991-05-27
NO851774L (no) 1985-11-05
KR870000497B1 (ko) 1987-03-12
RO91141A (ro) 1987-06-30
ZW7885A1 (en) 1985-07-24
YU44998B (en) 1991-06-30
NO163132C (no) 1990-04-11
RO94455B (ro) 1988-07-01
BG60208B2 (en) 1993-12-30
SU1468413A3 (ru) 1989-03-23
FI80016C (fi) 1990-04-10
RU2017729C1 (ru) 1994-08-15
CS320285A2 (en) 1987-03-12
MW1685A1 (en) 1986-09-10
PT80375A (en) 1985-05-01
OA08098A (fr) 1987-03-31
PL253203A1 (en) 1986-06-17
RO94455A (ro) 1988-06-30
EG17193A (en) 1990-08-30
HUT37754A (en) 1986-02-28
AR241159A1 (es) 1991-12-30
MA20424A1 (fr) 1985-12-31
ES551275A0 (es) 1987-07-16
HU196057B (en) 1988-09-28
BG60207B2 (en) 1993-12-30
PL145416B1 (en) 1988-09-30
AR241159A2 (es) 1991-12-30
PT80375B (pt) 1987-09-30
FI80016B (fi) 1989-12-29
FI851756A0 (fi) 1985-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4233302A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
WO2010035727A1 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
PL145196B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
EP0005911B1 (en) Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
PL150842B1 (en) Method of obtaining 2-ketoindolo-3-carbonamides
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
US4522943A (en) Chemical compounds
US4115569A (en) Cyclic diamine derivatives
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
JPH0378854B2 (pl)
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US4526973A (en) Chemical compounds
PL147508B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
PL115380B1 (en) Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds