CS252828B2 - Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production - Google Patents
Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252828B2 CS252828B2 CS853202A CS320285A CS252828B2 CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2 CS 853202 A CS853202 A CS 853202A CS 320285 A CS320285 A CS 320285A CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thienyl
- formula
- group
- furyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález popisuje nové chemické sloučeniny. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituované v poloze 3 acylovou skupinou a7 na dusíku karboxamidového seskupení alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují u savců, zejména u člověka, analgetickou účinnost a jsou proto užitečné к akutní aplikaci pro žmírnění nebo odstranění boleetí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.
Kromě použitelnosti к akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze sloučeniny podle vynálezu používat к chronické aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest související s rheumatoidní arthritidou a osteoarthritidou.
Vynález se týká nových derivátů 2-oxindol-l-karboxamidu obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo
X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z5 w—»w—
C ' v (Z)(Z°) v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
Z vybraný ze | skupiny zahrnující zbytky vzorců | |
c. | c. | C· |
(Z1) | (Z2) | (Z3) |
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklo [2,2,1J heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s L»až 3 atomy , uhlíku, thienýlový zbytek, thienylmethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
kde
4
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jstu účinné jakt analgetická činidla a jako činidla pro léčbu záněělivých chorob, jakt je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánntlivých chorob u savců, zejména u Člověka a farmaceeUické prostředky obsaarjící sloučeninu obecného vzorce I a farmacceuicky tpolřebitelěý nosič.
Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeSnnHivé symboly X a Y jsou nezáávsle na sobě vybrány ze skupiny zahhnnuící atom vodíku, 5-fluor,
2
S-fluor, 5-chlor, ó-chlor, 5-trffjtiriethyl a 6-trffjloriuthyl, a R a R mj:í shora uvedený význam. Z této výhodné skupiny jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž r1 znamená vou skupinu, 2-fti·ylovtu skupinu, Z-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu.
zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-terc.0utyl-5-chlti-3-(2-juloyl)22lOXěddol·j-kartoaaiid (I: X ~ 5-chlor, Y = vodík,
2
R1 = Z-fury^ R2 - t^^Outy!); ’
N-terc.OujtlL·5-flttr-3-(2-furtyl)22l0Xěddol-l-kaotoaaiid (I: X - 5-fluor, Y = vodík, r1 = ^fury^ R2 = terc^u^l) ;
N-terc.0ttyl-6-chll)r-3-(2-hUěnlyl)22lOXěddol-l-kartoaaiid (I: X = 6-chlor, Y = vodík,
2
R1 .= ^^ieny^ r - t^erc.outyl) ;
N-(4-iiUhhιtyffe^L-3-(2-thunotl)-2-txiědtl·-l-aiOtoaaiid (I: X = vodík Y = vodík R1 = ^tMe- nyl, R = 1^) a ,
N·· (2,--dSfltorfenyl) l3-(2-ftrtýl)-2ooxindtl-l-·aaotxxaiis (I: X = vodík У » vodík R1 = ^^ryk r2 ~ 2 ^-^Ллг^пп!1 .
Sloučeniny obecného vzorce I se pojmenovával jako deriváty 2-oxiidolt, což je sloučenina odpovídaje! obecnému vzorci II
Annagetická a orttináiёtlivá činidla obecného vzorce I nesou karboxamidový subosituent
1 vzorce -C(=O)-NH-R v poloze 1 a acylový subosituent vzorce -C(=O)-R v poloze 3 2-txiěd(llt, přčeemž nekondenzovaný benzenový kruh může Oýt dále substií-uován subosituentý X a Y. Zbytky X a Y mohou Oýt určité jednovazné subssituentý, jak byly definovány výše, nebo mohou symboly X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu 2-txiidtlovéht jádra, tvoořt dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nakondenzovaný karOoccýlický nebo hetur<lcyýlicrý kruh. Konkrééní dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky z1 až z3 Oylý již uvedeny výše. P^ř^č^sst^avujelLL tedy Z zbytek vzorce Z3, tv°ří symboly X a Y sj^leč^ s uhlíkovými atomy, na Jrteé jsou iavá.náiy, naJkondezovaný cyklo)peiteiOvý kruh a z znamená zlsytek vzorce zz, tvoV sýmboly X a Y sρt]^učnt s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, narondunzovaný furanový nebo thi^ oknový kruh.
5
Dále je třeba zdůraanit, že oortd Z představuje zbytek·vzorce Z nebo Z', může Oýt tato skupina ve významu symbolu Z navázána ze dvou možných npůstOr. Tak napííUaS pokud X a Y se nachhzzčí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představuj i zbytek vzorce z1 zahrnuje obecný vzorec I oOa názledsjící vzorce
О
O=C-NH-r2
Dále je zřejmé, že analgeticky a protizánětlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I
2 podle vynálezu, kde X, Y, R a R“ mjí shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomernich (enolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce
I se přípravují z odpovídáaicího 2-oxindolu obecného vzorce III
(III) ve kterém X a Y maí shora uvedený význam.
„ 2
Tato příprava se uskutečňuje zavedením substituentu -C(=O)-NH-R do polohy 1 a substituentu -c(=0)-r! do polohy 3. Zmíněně substituenty lze zavádět v libovolném pořadí, takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá z následuícího reakčního schématu:
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznaa^í^ se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
X
O = C~NH — R2 (V) ve kt.éiém >, ϊ . - ié mui ί ;·’ί·»Γ.Ί uvedený význam, nechá v ínertnňu rozpouští'· dii· reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R]-C(=0)-0H ve kterém r1 má shora uvedený význam a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Druhá varianta vyplýv-v-jící z výše uvedeného reakčního schématu, spotívijící v závádení substituentu -C(=O)-NH-R do polohy i sloučeniny obecného vzorce IV, je předmetem našeho souvisej íciho českosl^ovenského patentového spisu.
V souladu s vynálezem se postranní řetězec vzorce -C(-°)-R* do s]_oučeniny obecného vzorce V zavádí reakcí s jedním mooekvivalentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R'-C(=O)OH, v přítomnooti i až 4 ekvivalentů bázického činidla. Jako inertní rozpouštědlo přichází v úvahu takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu z reakčních složek a nepříznivě nereaguje ani z reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle pouuívčjJí polární iprotická rtu^(^L^uš(^c^la/ jako N,N-ddmeehylformamid, N,N-dieeehllacetaeid, N-meethlpplrolidon nebo dimeehhlsulftxid. K aktivaci kyseliny obecného vzorce r1-C(=0)0H se pouuívají obvyklé mmto^. Tak napří^ad je možno vesměs používat halogenidy kyseliny, například chloridy kyseliny, symeerické anhydridy kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-0-C(=0)-Ri smíšené anhydridy s bráněnou karboxylovou kyšelinou o nízké eotekultvé hmettotti, které odpoviddjí obecnému vzorci
R1-C(=0)-0- (=0) -R5 ve kterém R ' představuje objemovou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terc. huty^^/ou, a dále smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, odppoíddjící obecnému vzorci
R1-C(=0) -0-C(=0) -0R6 ve kterém R6 představuje nižší alkylovou skupinu. Kromě toho je možno používat N-hydroxyieidesterl (jako N-hydroxyyukcinimid- a N-hhУdrtχlftlimideeSery), 4-nitrtfenylesterlr tlit]esterl (jako IIío]-fenylestery) a 2,4,5-tricl]trfenllesterl, apod.
K reakci mezi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce Rl-C (=O)0H je možno použžt Šúroltou paletu bazických ^n^e^ výhodnými Mzickými činidly jsou však terciární am-rny, jako trimethylainin, treelhylaein, tributylamin, N-mmehylпо^о^п, N-meehhlpippeidin a 4-(Ν,Ν-dieetlylaminojpyridin.
Reakce mmzi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R 1 -C(=O)OH se obvykle prov^í při te^o^ v rozm^;^:L od -10 do -25 °C. Reeakční doby se běžně pohybují od 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční prostředí obvykle zředí vodou a okyyelí se, načež je možno reakční produkt izolovat filtrací. Produkt lze iyliitit standardními metodami, jako překrystatováníe.
Výchozí látky obecného vzorce V se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce III s isokyanátem obecného vzorce r2-N=C=O
Nejobvvykeji se tato reakce provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvimolární mnnžssví reaWních složek v i-ncrt^ním rozpouštětile při tepote od 50 do l50 °C, s výhodou od 100 do 130 °C. v daném přípaclě se ^ertním rozpouštědlem míní takové rozpouštělo které rozpouUtí alespoň jednu reakční složku, a které nežádoucím způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. Mezi typická pouužtelná rozpouštědla náležeéí alifatické uhlovodíky, jako oktan, nonan, děkan a dekklin, aromatické uhlovodíky, jako benzen, chlorbenzen, toluen, xylen a tetralin, chlorované uhlovodíky, jako 1,2-ditУlbrztУan, ethery, jako tetrahydrofuran, di-oxan, 1,2-dimethoxyethan a di(2-methobχeZtylLethez, a polární apr^ická rozpouštědla, jako N,N-dimethylloreαeid, Ν,Ν-dimethylaczttmid, N-mmZhylpprrolidon a dimeehylsu^oxid. Reakční do^ závisě na rea^ní te^otě. Při te^o^ě od 100 do 130 °C se obvykle pouužvají reakční doby okolo ně^^ka hodin, například 5 až 10 hodin.
Pokud se k reakci sloučeniny obecného vzorce III·s isokyanátem obecného vzorce R -N=C=O poujžjz poměrně nepo^rní reakční rozpouštědlo, výsledný produkt obecného vzorce V se po ukončení reakce a po ochlazení reakční si^si na teplotu eístnobίSi obvykle z roztoku vyloučí. Za těchto podmínek se produkt obecně izoluje filiací. Pokud se však po^žií relativně polární rozpouštědla a produkt po ukončení reakce je stále v roztoku, lze jej izolovat odpařením rozpouštědla. Alternativně, při povuití rozpouštědel mísHelných s vodou, se zředěním reakčního prostředí vodou produkt vysráží a opět jej lze izolovat fitraací. Reakční produkt obecného vzorce V je možno aylistil standardními postupy, ^ρΠ^ιΙ ρřzkrystalováním.
Cennou podskupinu látek obecného vzorce V tvoří ty sloučeniny, v nichž X a Y nezávaslz na sobě jsou vybrány ze skupiny zal^n^ící atom vodíku, S-fluor, 6-flnr, S-chlor, 6-chlor,
5-trff ^^methyl a 6-trffjloriztУyl s tím omezením, že X a Y neznamenal současně vodíkové atomy. Sloučeniny obecného vzorce V z této posledně zmíněné pKdslkupiny jsou nové.
Isokyanáty obecného vzorce R -N=C=O je m^žno připraváH standardními postupy - viz dále Organic Funntimal Group Р^р^^^тз, Saanier a Káro, Část I, druhé vydání, Academie Press, lne., New York, N. Y., 1983, kapp^la 12, str. 364 až 369. Zvlátř vhodná metoda spočívá v reakci přislaného aminu obecného vzorce R -NH2 s fosgenem, pr^b^haící podle následuuícího reakčního schématu:
R2-NH2 + COC12 -----> R2-N=C=O + 2 HC1
Četné z isbkyanátů obecného vzorce R -N=C=O jsou známé z dosavadního stavu techniky.
2-bxinloll)aé sloučeniny obecného vzorce III se rřirrtvují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým [viz Rodď s Chheistry of Carbon Comeoounl',, druhé vydání, ed. S. C^fei, sv. IV část A, Elsevier Scieznifii PpUVisУing Company, 1973, str. 448 až 450; Gassman a speo., Journal Organic СУуггз^у, £2, 1 340 (1977); Wř.g^t a spd., Journal of the Ameičan Chemíca 1 Sobiety, 78, 221 (1956); BezckZt a spc!., 'TetraУzlrbn, 24, 6 093 (1968); tmeeitké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Waaker, Journal of the Američan Chemical Sodeti, 77 , 3 844 (1955) ; Protiva a spe!., CoUzcHim of Czychoslovak Chhmica 1 CoImeelnations, £4, 2 108 (1979); M cEvoy a spoo., Journal of Organic СУуггз^у, 38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic СУуп^б^у, 28, 3 580 (1963) ; Wieland a spo^, Chemisme Βεζ^^^ .96, 253 Ц963) a tam tibované odkazyj.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soU s bázemi . Všechny tyto soU s bázemi které jr možno přirrtabaat běžným, metodám, tpadlaí do rozsahu vynálezu. Tak иарП^ё jz možno tyto soU připravvt jednoduše tm způsobem, žr sr kyselá a bazická složka, obvykle vr strcУil)eetrikéée rbeeru, uvedou do styku bud v nevodném nebo ve vodném či částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné.
Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením ncrozpuštědlem s následující filtraci, nebo odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které jo možno vyrábět, ]sou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými ?.<avy <· soli s kovy alkalických zemin. Zvlášť cenné jsou soli s e thano iarui r.em, di Thanoiaminem ?. t r Lothara i aminem .
К výrobě solí ie možno uče-lnč používat jal' oryunickci, tak anorganická zásaditá činidla, к nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundářní aminy, jako diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrroiiciin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, triethanolamin , N , N-d im-jthy 1 am.í l· in , N-ethyl.pl per idin a M-methylmcrfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou křeči abdomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 9 5 , 729 až 731 ( 1957 ), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980)]. Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes noc hladovět.
Sloučeniny obecného vzorce T se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontra', a. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ...0,32, J,0, 3,2, 10, 32...mg/kg). Testované látky se podávají, orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci - 10 ml/kg tělesné hmotnosti. К stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.
Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálnc 2 mg/kg 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-1,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálnich konstrikcí. Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdominálních konstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie (% MPE). Pro výpočet hodnoty MPE, která představuje nejlepší odhad dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % hodnoty kontrolní, se používají údaje nalezené při zjišťování odpovědi na aplikovanou dávku alespoň ve čtyřech takovýchto testech (N.£5) .
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánétlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962).
Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o tělesné hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesné к značce. Rtuť se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převaděčem (Statham). Výstup z převaděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou.
Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. Bezprostředně poté se změří objem této končetiny. objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu, v porovnání se stavem u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí bez účinné látky, představuje individuální zánětlivou odpověd.
Výsledky dosažené při právě popsaném testu jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou uváděny v procentických hodnotách inhibice vzniku edému ' při aplikaci testovaných látek, ve srovnán:! se stavem u kontrolních zvířat.
Tabulka
O = C-NH —R2
2
X R R dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | methyl | fenyl | 33 | 40 |
H | methyl | fenyl | 10 | 20 |
H | methyl | 4-chlorfenyl | 33 | 4 |
fl | methyl | 3- (trfluuormethyl)fenyl | 33 | 24 |
H | methyl | 2,4-difluorfenyl | 33 | 19 |
H | methyl | 4-fluorfenyl | 33 | 20 |
H | fenyl | fenyl | 33 | 8 |
H | fenyl | 4-chlorfenyl | 33 | 6 |
H | 3-pyridyl | fenyl | 33 | 39 |
H | 3-pyridyl | 4-chlorfenyl | 33 | 10 |
II | fenyl | 2,4-difl·uorfetyl | 33 | 22 |
Ií | benzyl | fenyl | 33 | 17 |
H | benzyl | 2 , ‘^-dirluorfenyl | 33 | 23 |
H | benzyl | 4-chlorfenyl | 33 | 14 |
H | 2-thi^enyl | 4-fluorfenyl | 33 | 17 |
H | 2-furyl | 4-fluorfenyl | 33 | 34 |
H | 2-furyl | ^-fluorfenyl | 10 | 7 |
T a b u 1 k a pokračování
X | r1 | r | dávka (mm/kg) | inhibice (S) |
H | cyklohexy1 | 4-fl.uorfenyl | 33 | 13 |
H | 2-thenyl | 2,4-di fluorfenyl | 33 | 23 |
H | 2-theny1 | fenyl | 33 | 40 |
H | isopropyl | ^-fl-uorfenyl | 33 | 26 |
H | cyklopropyl | ^-fluorfenyl | 33 | 26 |
H | 2-furyl | fenyl | 33 | 48 |
H | 2-furyl | fenyl | 10 | 16 |
H | 2-furyl | 2,4-difluorfenyf | 33 | 53 |
H | 2-furyl | 2,4-difluurfenyl | 10 | 23 |
H | 2-thienyl | fenyl | 33 | 36 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 33 | 37 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 18 | 13 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 1,8 | 10 |
H | trflluormethyl | 4-fl^uorfenyl | 33 | 12 |
H | 2-furyl | ‘l-chlorfenyl | 32 | 12 |
H | 2-furyl | 2- (trilloormethyl)fenyl | 32 | 30 |
H | Tenoxymeehyl | fenyl | 32 | 20 |
H | trffloormethyl | fenyl | 32 | 24 |
H | trifluormethyl | 2,l-difluorfenyl | 33 | 2 |
H | fenoxymethyl | 4-chlorfenyl | 32 | 35 |
H | ienuxymethyf | 4-chlorfenyl | 10 | 6 |
H | ienuxymeehyf | 2,4-difluurfenyl | 32 | 25 |
H | 2-thenyl | 4-chlurfenyf | 32 | 26 |
H | 2-thenyl | 4-fluorfenyl | 32 | 8 |
H | 2-thenyl | 3-tolyl | 32 | 7 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | 2-thenyl | 3-fluorfenyl | 32 | 9 |
H | 2-thenyl | 3-trifluormethylfenyl | 32 | 3 |
H | 1-fenylethyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 17 |
H | 2-thienyl | 2-trifluormethylfenyl | 32 | 25 |
H | 1-fenylethyl | 4-fluorfenyl | 32 | 25 |
H | 2-furyl | 2,4-dichlorfenyl | 32 | 10 |
H | 2-furyl | 3-anisyl | 32 | 12 |
H | 2-thienyl | 2,4-dichlorfeny1 | 32 | 7 |
H | 2-thienyl | 3-anisyl | 32 | 8 |
H | 2-furyl | cyklohexyl | 32 | 18 |
H | 2-thienyl | cyklohexyl | 32 | 14 |
H | fenoxymethyl | cyklohexyl | 32 | 23 |
H | benzyl | cyklohexyl | 32 | 11 |
H | 2-furyl | 4-anisyl | 32 | 36 |
H | 2-thienyl | 4-anisyl | 32 | 40 |
H | 2-furyl | 2,4-dimethylfenyl | 32 | 34 |
H | 2-thienyl | 2, 4-dimethylfenyl | 32 | 28 |
H | 2-furyl | 4-ethylfenyl | 32 | 19 |
H | 2-thienyl | 4-ethylfenyl | 32 | 26 |
H | 4-chlorbenzyl | fenyl | 32 | 15 |
H | 4-chlorbenzyl | 2, 4-difluorfenyl | 32 | 10 |
H | 4-chlorbenzyl | 4-chlorfenyl | 32 | 16 |
H | 4-chlorbenzyl | 4-fluorfeny1 | 32 | 10 |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 32 | 23 |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 32 | 21 |
252825
Tabulka pokračován·;
X | R | R | d á v к a (mg/kg) | inh (i) |
H | 4-fluorbenzyl 1 | 4-chlorfenv 1 | 32 | 27 |
H | 4-fluorbenzy1 | 4-fluorfenyl | 32 | И |
H | 3-theny1 | fenyl | 32 | 30 |
H | 3-thenyl | 2,4-difluorfenyl | 3 2 | 14 |
H | 3-thenyl. | 4-chlorfenyl | 32 | 11 |
H | 3-thenyl | 4-fluorfenyl | 32 | 25 |
H | 3-furyl · | fenyl | 32 | 26 |
H | 3-furyl | 2,4-di fluorfenyl | 32 | 39 |
H | 3-furyl | 4-chlorfenyl | 32 | - |
H | 3-furyl | 4-fluorfenyl | 32 | 2 9 |
H | 3-th.i.eny 1 | fenyl | 32 | 19 |
H | 3-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | li |
H | 3-thienyl | 4-chlorfeny1 | 32 | 23 |
H | 3-thi eny1 | 4-fluorfenyl | 32 | 16 |
H | 4-chlcr f с. ri} ' | 4- fluor Гапу.! | 32 | 12 |
H | methy1 | benz:1 | 3 2 | 1 9 |
H | 2-furyl | berryl | 32 | 2 0 |
H | 2-thienyl | benzvl | 32 | 26 |
H | fenyl | fenyl | 32 | 23 |
H | 4-pyridy1 | 4-chlorfeny1 | 32 | 3 |
H | 5-methyl-2-furyl | fenyl | 32 | 3 |
H | 5-methyl-2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 23 |
H | 2-pyridyl | 4-chlorfenyl | 32 | 4 |
H | 2-furyl | ethyl | 32 | 30 |
H | 2-thienyl | ethyl | 32 | 2 2 |
Г a b u X | 1 к a pokračování | |||
R1 | R2 | dávka (mg/kg) | inhibice (%) | |
H | 2-thenyl | ethyl | 32 | 15 |
H | methyl | ethyl | 32 | 5 |
5-C1 | 2-furyl | etnyl | 32 | 27 |
5-C1 | 2-thienyl | ethyl | 32 | 38 |
5-Cl | methyl | ethyl | 32 | 3 |
5-C1 | 2-thenyl | ethyl | 32 | 16 |
5-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 32 |
5-C1 | 2-thenyl | isopropyl | 32 | 25 |
5-C1 | methyl | isopropyl | J Δ | 16 |
5-CL | 2-ťuryl | n-butyl | 32 | 42 |
5-C1 | 2-furyl | n-butyl | 10 | 23 |
5-C1 | 2-furyl | n-butyl | 3,2 | 16 |
5-Cl | 2-thenyl | n-butyl | 32 | 3 |
5-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 54 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 10 | 3 5 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 31 |
H | 2-furyl | isopropyl | 32 | 42 |
11 | 2-furyl | isopropyl | 10 | 29 |
H | 2-furyl | isopropyl | 3,2 | 17 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 46 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 10 | 38 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 3,2 | 24 |
5-Cl | methyl | terč.butyl | 32 | 43 |
5-C1 | methyl | terč.butyl | 10 | 39 |
5-C1 | methyl | terč.butyl | 3,2 | 24 |
Tabu .1 k : f
X r' C dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | 2-fury1 | terč.butyl | 32 | 31 |
5-Cl | 2-thicnyL | terc.buty1 | 32 | 41 |
5-Cl | 2-tnienyL | terč.butyl | 10 | 34 |
5-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 13 |
5-Cl | 2-furyL | cyklohexyl | 32 | 18 |
5-Cl | methyl | cyklohexyl | 32 | 4 |
5-Cl | 2-thenyL | cyklohexyl | 32 | 17 |
H | 2-thenyL | terč.butyl | 32 | 14 |
H | 2-thienyL | terč.butyl | 32 | 51 |
H | 2-thienyl | terč.butyl | 10 , | 31 |
H | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 18 |
H | methyl | terč.butyl | 32 | 27 |
5-Cl | 2-thenyL | terč.butyl | ' 32 | 3 5 |
H | methyl | isopropyl | 32 | 17 |
H | 2-furyl | n-butyl | 32 | 20 |
5-CL | 2-thienyl | n-butyl | 32 | 10 |
5-Cl | methyl | n-butyl | 32 | 10 |
5-CL | 2-thienyL | cyklohexyl | 32 | 40 |
5-Cl | 2-thienyl | cyklohexyl | 10 | 25 |
5-Cl | 2-thienyl | cyklohexyl | 3,2 | 17 |
H | 2-thienyl | n-butyl | 32 | 33 |
5-Cl | cyklohexyl | terc.butyl | 32 | 8 |
5-Cl | cyklopentyl | terč.butyl | 32 | 26 |
5-Cl | cyklobutyl | terč.butyl | 32 | 43 |
5-Cl | cyklobutyl | terč.butyl | 10 | 20 |
Tabulka pokračování
X | R1 | R | dávka (mg/kg) | inhibcee (%) |
5-CF3 | 2-thienyl. | terc.butyl | 32 | 14 |
5-CF3 | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 30 |
5-CF3 | 2-thenyl | terč.butyl | 32 | 5 |
5-CF3 | bicyklo [2,2 , lj - heptan-2-yl | terč.butyl | 32 | 1 5 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 32 | 63 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 10 | 29 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 27 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 68 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 1 0 | 27 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 15 |
5-C1 | ^cy^o [2 f2,1]heptan-2-y1 | terč.butyl | 32 | 3 |
6-Cl | 2-thenyl | tere.butyl | 32 | 17 |
6-Cl | bic^kto [2,2,1] - heptan-2-yl | terč.butyl | 32 | 7 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 67 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 10 | 51 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 40 |
5-F | 2-thienyl | terc.butyl | 32 | 51 |
5-F | 2-thenyl | terč.butyl | 32 | 32 |
6-Cl | 2-furyl | isopropyl | 32 | 66 |
6-Cl | 2-furyl | cyklohexyl | 32 | 38 |
5-C1 | 2-furyl | fenyl | 32 | 55 |
5-C1 | 2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 36 |
5-Cl | 2-thienyl | fenyl | 32 | 26 |
5-C1 | 2-thenyl | fenyl | 32 | 56 |
5
Tabulka pokračování
X | К | R | dávka (mg/kg) | inhibice (%) |
5-C1 | 2-theny1 | 2,4-difluorfeny1 | 32 | 28 |
6-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 14 |
6-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 32 | 22 |
6-C1 | 3-thenyl | terč.butyl | 32 | 22 |
6-C1 | 3-furyl | terč.butyl | 32 | 54 |
6-C1 | 3-thienyl | terč.butyl | 32 | 32 |
6-C1 | 2-furyl | ethyl | 32 | 36 |
6-C1 | 2-thienyl | ethyl | 32 | 29 |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | f enyl | 32 | 4 |
5-C1 | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 11 |
5-C1 | 4-chlorbenzyl | terč.butyl | 32 | 22 |
5-F | 2-furyl | isopropyl | 32 | 50 |
5-F | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 37 |
5-F | 2-theny1 | isopropyl | 32 | 38 |
5-F | 3-furyl | isopropyl | 32 | 45 |
5-F | 3-thienyl | isopropyl | 32 | 22 |
5-F | 3-thenyl | isopropyl | 32 | 40 |
6_CF3 | benzyl | fenyl | 32 | 8 |
6-F | 2-thienyl | fenyl | 32 | 19 |
V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné к akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné к chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteoarthritidě a jiných muskuloskeletálních poruchách.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla nebo jako protizánětlivého činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a místní.
Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče к účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační cesta.
Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené к orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané к těmto účelům, mezi něž náležejí laktosa a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát horečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí к orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob. К přípravě vodných suspenzí к orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů к intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl stále isotonický.
Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanovuje ošetřující lékař. Tato dávka se bude navíc měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomu u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny. Při akutní aplikaci к tištění bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověd bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,02 do 0,5 g (například к aplikaci každé 4 hodiny až 24 hodin). V případě chronických aplikací к zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,02 do 1,0 g, s výhodou od 0,05 do 0,5 g, kteroužto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.
Vynález ilustruje následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-terc.butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Roztok 667 mg (2,5 mmol) N-terc.butyl-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 684 mg (5,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 8 ml N,N-dimethylformamidu se ochladí v ledu a pak se к němu za míchání přikape roztok 410 mg (2,8 mmol) 2-thenoylchloridu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 60 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z cca 30 ml kyseliny octové. Získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů tajících za mírného rozkladu při 160,5 až 161,5 °C.
Analýza: pro cgHl7C1N2°3S vypočteno 57,36 % C, 4,55 % H, 7,43 % N; nalezeno 57,29 % C, 4,48 % H, 7,38 % N.
Příklad 2
N- ( 4-fluorfenyl)-3-acetyl-2-oxi.ndol-1-karboxamid
K suspenzi 811 mg (3,0 mrnol) N-(4-fluorfenyl)-2-oxindol---krrboxamidu ve 4 ml formamidu se za míchání přidá 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimeehylaioinn)pyrrdinu. V míchání se pokračuje ještě ně-oli- minut, načež se suspenze ochladí v ledu a přidá se k ní rozto337 mg (3,3 mmmop acetanhidridu ve 2 ml N,N-dimethr1formamidu. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, pak se reakční směs vylije do smmsi 60 ml vody s ledem a 2,2 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a vysrážený pevný produkt se izoluje filtrací. Tento maateiál poskytne po překrystalování z acetoniirilu 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě tmavě zbarvených krystalů o teplotě tání 181 až 182 °C.
Annlýza: pro С^И^Р^з vypočteno 65,38 % C, 4,19 % И, 8,97 % N; nalezeno 65,44 % C, 4,31 % И, 8,97 * N.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se připraví následující sloučeniny:
O=C-NH-R2
X | r1 | r2 | Teplota tání |
И | 2-furyl | ethyl | 201 až 201,5 |
И | ž-thienyl | ethyl | 128 až 129,5 |
И | (2-thienyl)methyl | ethyl | 130 až 131 |
И | methyl | ethyl | 157 až 158 |
5-Cl | 2-furyl | ethyl | 134 až 135 |
5-Cl | 2-tУienrl | ethyl | 154 až 155 |
5-Cl | methyl | ethyl | 173 až 174 |
5-Cl | (d-thi^e^nyl.) methyl | ethyl | 154 až 155 |
5-Cl | 2-thienrl | isopropyl | 129 až 130 |
5-Cl | (2-tУienyl)methyl | isopropyl | 155 až 156 |
5-Cl | mehyi | isopropyl | 186 až 187 |
5-Cl | 2-furyl | n-rutyl | ’ 100 až 101 |
Tabulka X | pokračování r1 | R2 | Teplota tání (°C) |
5-C1 . | 2-thienyl | n-butyl | 152 až 153 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 171 až 171,5 |
H | 2-furyl | isopropyl | 114 až 115 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 177 až 178,5 |
5-C1 | methyl | terč. butyl | 219 až 220 |
H | 2-furyl | terč.butyl | 160 až 161 |
5-C1 | 2-thienyl | terč.buuyl | 178 až 179,5 |
H | (2-thitnyl)methyl | terč.butyl | 141 až 142 (rozklad) |
H ' | 2-thienyl | terč.butyl | 163 až 164 |
H | mme.hyl | tere.butyl | 163 až 164 |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | terč.butyl | 218 až 219 (rozklad) |
H | methyl | isopropyl | 162,5 až 163,5 |
H | 2-furyl | n-butyl | 87 až 88 |
5-C1 | 2-thienyl | n-butyl | 123 až 124 |
5-C1 | meehyl | n-buuyl | 167 až 169 |
H | 2-thienyl | n-butyl | 137 až 138 |
5-C1 | cyklohexyl | terč.buuyl | 239 až 240 (rozklad) |
5-C1 | cyklohexyl | terč.butyl | 229 až 230 (rozklad) |
5-C1 | cyklobutyl | terč.buuyl | 226 až 227 (rozklad) |
5-CF3 | 2-thienyl | terč.buuyl | 162 až 163 |
5-CF3 | terč.buuyl | 171,5 až 172,5 | |
5-CF3 | (2-thienyl)methyl | terč. buuyl | 133 až 134 |
6-C1 | 2-furyl | terč.buUyl | 168,5 až 169,5 |
6-C1 | (2-thienyl)meehyl | terč. buuyl | 151 až 152 |
5-C1 | 2-furyl | cyklohexyl | 138 až 139 |
5-C1 . | meehyl | cyklohexyl | 226 až 227 |
Tabulka pokračování
X | r1 | 7 R“ | Teplotě | i tání | (°C) | |
5-C1 | (2-thienyllmethyl | cyklohexyl | 153 | až | 154 | |
5-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 158 | až | 159 | |
H | methyl | 3- (trif Hop-mctliy 2) fenyl | 186 | až | 188 | |
H | methyl | 2,4-difl юг fenyl | 161 | až , | 162 | |
H | methyl | 4-fllurienyf | 181 | až | 183 | |
H | benzyl | fenyl | 14 5 | až | 147 | |
H | (2-thienyl)methyl | 2,4^.1юг fenyl | 165 | až | 1 6 7 | |
H | (2-thienyl)methyl | fenyl | 16 5 | až | 167 | |
H | isopropyl | 4-fl^uorfenyl | 176 | až | 177 | |
H | cyklopropyl | 4-fluor.fenyl | 202 | a ž | 203 | |
H | 2-thienyl | fenyl | 152 | až | 153 | |
H | 2-thienyl | 2 , ^difluorfenyl | 164 | až | 165 | |
H | 2-fůry1 | ^chlorfenyl | 200,5 | až | 2 01,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 2-(trilluormethyl)fenyl | 202 | až | 203 (rozklad) | |
H | triflurrmethyl | 4-chlorfenyl | 202 | až | 230 | |
H | trflUurrmethyl | 2,4-difllurfenyl | 133,5' | až | 134,5 | |
H | 2-thienyl | 2-(trflluormethyl)fenyl | 166,5 | až | 167,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 2,4-dlchlurfenyf | 235,5 | (rozklad) | ||
H | 2-furyl | 3-methoxyfenyl | 137 | až | 138 | |
H | 2-thienyl | 2,4-dichlorfenyl | 221,5 | až | 222,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 4-methoxyfenyl | 16 8 | až | 16 9,5 | |
H | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 17 8,5 | až | 179,5 | |
H | 2-furyl | 2, 'l-dimethylfenyl | 176 | až | 177 | |
H | 2-thienyl | 2,4-dinieehhyfenyl | 171 | až | 172 | |
H | 2-furyl | l-ethylfenyl | 154,5 | až | 155,5 | |
H | 2-thienyl | 4-ethylfenyl | 131 | až | 132 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
H | methyl | 4-chlorftnyl | 225 až 227 |
H | ftnyl· | ftnyl | 176 až 177 |
H | ftnyl· | 4-chlorftnyl | 215 až 217 |
H | 3-pyridyl | ftnyl | 193 až 195 |
H | 4-fluorfenyl | 4-chlorfenyl | 212 až 213 |
H | 3-pyridy1 | 4-chlorftnyl | 220 až 221 |
H | 4-fluorftnyl | ftnyl | 189 až 191 |
H | ftn^^L | 2,4-diflfor^ny! | 204 až 206 |
H | btnzyl | 2,4-difllurienrl | 151 až 152 |
H | btnzyl | 4-chlorftnyl | 178 až 179 |
H | 2-thiénrl | 4-fluorftnyl | 175 až 176,5 |
H | 2-furyl | 4-f | 166,5 až 167,5 (rozklad) |
H | cykloltxyl | 4-il·fUoienyl | 180 až 181 |
H | 2-furyl | feny 1 | 162 až 163 |
H | 3-pyridyl | 2,4-diiluuoienrl | 254 (rozklad) |
H | trfflurrmethyl | ^fluorltny 1 | 203 až 204 |
H | trifloormtthyl | ftnyl | 139,5 až 140,5 |
H | ftnoxymethyl | ftnyl | 158 až 159 |
H | ftnoxymrthyl | ^chlo^cny! | 137,5 až 138,5 |
H | ftnoxymethyl | 2,4-diiluurfenrl | 137,5 až 138,5 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 4-0111(3^0^1 | 165 až 166 |
H | (2-thitnyl)mtthyl | ^МюМспг 1 | 161 až 163 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 3-^1г1 | 147 až 149 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 3-iluurfenrl | 152 až 154 |
H | (2-thitnyl)methyl | 3-trilloorret1rlfθnrl | 139 až 140 |
H | 1-ftnyltthyl | 2,4-diiluurfenr1 | 152,5 až 154 |
Tabulka pokračováni
X | r | r2 | Teplota tání | |
li | 2-thienyl | 4-chlorfenyl | 196,5 až 197,5 | |
H | 1-fenylethyl | 4-fluorfenyl | 166 až 167 | |
H | 2-thienyl | 3-methoxyfenyl | 148,5 až 149,5 | |
H | 2-t’ury1 | cyklohexyl | 104 až 105 | |
H | 2-thienyl | cyklohexyl | 116 až 117 | |
H | • fenoxymethyi | cyklohexyl | 159 až 160 | |
H | benzyl | cyklohexyl | 122 až 123 | |
H | 4-chlorbenzyl | fenyl | 180 až 181 | |
11 | 4-chlorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | 182 až 183 | |
H | 4-chlorbenzyl | 4-chlorfenyl | 184 až 186 | |
H | 4-chlorbenzyl | 4-fluorfenyl | 165 až 166 | |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 179 až 181 | |
H | 4-fluorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | 189 až 191 | |
H | 4-fluorbenzyl | 4-chlorfenyl | 205 až 207 | |
H | 4-fluorbenzyl | 4-fluorfenyl | 198 až 199 | |
H | (3-thienyl)methyl | fenyl | 133 až 134 | |
H | (3-thienyl)methyl | 2,4-difluorfenyl | 162 až 163 | |
H | (3-thienyl)methyl | 4-chlorfenyl | 182?· až 184 | |
i | (3-thienyl)methyl | 4-fluorfenyl | 145 až 147 | |
H | 3-furyl | fenyl | 145 až 146 | |
H | 3-furyl | 2,4-difluorfenyl | 178 až 179 | |
H | 3-furyl | 4-chlorfenyl | 190 až 191 | |
H | 3-furyl | 4-1' iuorfenyl | 1 8 'i až 190 | |
H | 3-thienvl | enyl | 166 až 168 | |
H | 3-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 188 až 190 | |
H | 3-thienyl | 4-chlorfenyl | 216 až 218 |
Tabulka pokračování
X R1 r2 Teplota tání (°C)
H | 3-thienyl | 4-fluorfenyl | 209,5 | až | 210,5 |
H | 4-chlorfeny1 | 4-fluorfenyl | 219 | až | 220 |
H | methyl | benzyl | 162 | 164 | |
H | 2-thienyl | benzyl | - * ’ | až | 118 |
H | 2-furyl | benzyl | 124 | až | 126 |
H | 4-pyridyl | fenyl | 212,5 | až | 213,5 (rozklad) |
H | 4-pyridyl | 2,4-difluorfenyl | 229 | až | 230 |
H | 4-pyridyl | 4-chlorfenyl | 211 | až | 213 (rozklad) |
H | 2-pyridyl | fenyl | 208 | až | 209 |
H | 5-rneehhy-2-furyl | fenyl | 156 | až | 157 |
H | 5-meehhy-2-furyl | 2,4-di f luorfenyl. | 189 | až | 191 |
H | 2-pyridyl | 2,4-difluorfenyl | 230 | až | 232 (rozklad) |
H | 2-pyridyl | 4-chlorfenyl | 2G7 | až | 208 (rozklad) |
5-CF3 | bicyk.lo [2 >2,1]heptan-2-yl | terc.butyl | 212,5 (rozklad) | ||
5-C1 | bicyklo p2,2 rlJ heptan-2-yl | terc.butyl | 235 | až | 236 (rozklad) |
6-C1 | bicyklo f2,2,l] heptan-2-yl | terč.butyl | 225 (rozklad) | ||
5-F | 2-furyl | terc.butyl | 184,5 | až | 185,5 |
5-F | 2-thienyl | t.erc. butyl | 183,5 (rozklad) | ||
5-F | (2-thienyl)methyi | terč.butyl | 182,5 | až | 183,5 |
6-C1 | 2-furyl | í^p^pyl | 165,5 | až. | 166,5 |
6-C1 | 2-furyl | cyklohexyl | 164 | až | 165 |
5-C1 | 2-furyl | fenyl | 191,5 | až | 192,5 |
5-C1 | 2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 214 | až | 215 |
5-C1 | 2-thienyl | fenyl | 194 | až | 195 |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | fenyl | 167,5 | až | 169 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-C1 | (2-thienyl)methyl | • | 2,4-difluorfenyl | 211,5 | až | 212,5 |
6-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 118 | až | 119 | |
6-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 145 | až | 146 | |
5-C1 | (3-thienyl)methyl | terč.butyl | 222 | až | 224 | |
5-C1 | 3-furyl | terc.butyl | 181 | až | 182 (rozklad) | |
5-C1 | 3-thienyl | terč.butyl | 209 | až | 211 (rozklad) | |
6-C1 | 2-furyl | ethyl | 157,5 | až | 158,5 | |
6-C1 | 2-thienyl | ethyl | 138 | až | 139 | |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | fenyl | 218 | až | 219 (rozklad) | |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | • | 216 (rozklad) | ||
5-C1 | 2-thienyl | 2, 4-difluorfenyl | 200,5 | až | 201,5 | |
5-C1 | 4-chlorbenzyl | terč.butyl | 214 | až | 216 (rozklad) | |
5-F | 2-furyl | isopropyl | 141 | až | 142 | |
5-F | 2-thienyl | isopropyl | 185 | až | 187 | |
5-F | (2-thienyl)methyl | isopropyl | 143 | až | 144 | |
5-F | 3-furyl | isopropyl | 163 | až | 164 | |
5-F | 3-thienyl | isopropyl | 179 | až | 180,5 | |
5-F | (3-thienyl)methyl | isopropyl | 156 | až | 157 | |
6-CF3 | 2-thienyl | fenyl | 187 | až | 189 | |
6-CF3 | benzyl | fenyl | 169 | až | 170 | |
6-F | 2-thienyl | fenyl | 174 | až | 175 | |
6-F | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 175 | až | 176 | |
5-CgH5CO | benzyl | fenyl | 167 | až | 170 | |
5-CH3CO | (2-thieny Dmethyl | fenyl | 194 | až | 196 | |
5-C1 | benzyl | 4-methoxyfenyl | 198 | až | 200 | |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | 4-methoxyfenyl | 195 | až | 197 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-F | 2-thienyl | fenyl | 164 | až | 166 |
5-F | 2-thienyl | * 4-methoxyfenyl | 177 | až | 179 |
5-NO2 | fenoxymethyl | fenyl | 224 | až | 225 |
5-0,.11,,00 0 Э | 2-thienyl | fenyl | 160 | až | 163 |
5-0^Η(_00 | (2-thienyl)methyl | fenyl | 171 | až | 173 |
5-CfRCO | 2-thienyl | fenyl | 193 | až | 195 |
5-CH3CO | benzyl | fenyl | 195 | až | 198 |
5-01 | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 185 | až | 187 |
5-01 | benzyl | fenyl | 156 | až | 158 |
5-F | benzyl | fenyl | 175 | až | 177 |
5-01 | 4-chlorfenyl | fenyl | 239 | až | 240 |
6-F | 2-tetrahydrofuranyl | 4-methoxyfenyl | 170 | až | 172 |
Analogickým způsobem se za použití postupu podle příkladu 1 připraví následující sloučeniny:
X | X | R1 | R2 | Teplota tání |
4-C1 | 5-F | (2-thienyl)methyl | fenyl | 154 |
5-F | 6-01 | benzyl | fenyl | 203 až 204 |
5-F | 6-01 | 2-thienyl | fenyl | 212 až 214 |
5-F | 6-C1 | benzyl | n-butyl | 129 až 130 |
5-F | 6-C1 | 2-furyl | n-butyl | 122 až 123 |
5-F | 6-C1 | benzyl | 4-methoxyfenyl | 194 až 196 |
5-F | 6-C1 | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 210 až 212 |
P ř í k 1 ci ii 4
Za pOUZ-li postu; ·. .. SoJ...
.iďu i je w.o-no reakcí vždy pří slušného chloridu kyseliny s odpovídajícím N-subs ii (.ιον.,ιηγιΐι 2-·ο:·ιί ndoi-i-karbexamidem připravit, následující sloučeniny:
= C -ΜΗ . r2
l-CH.C^Cll^-b | 2-furyl | fenyl |
5-CHnCHnCH2-6 | 2-thienyl | cyklohexyl |
6-CHn-CH,,-CH2-CIl2-7 | 2-furyl | 4- fluorfenyl |
5-CH-CH-CH=CH-6 | (21hi eny1) me thy1 | terč.butyl |
5-O--CH?-CH2-6 | 2-thienyl | i. sopropyl |
5-CH.-CH..-O-6 | 2—furyi | fenyl |
5-S-CH,,-CH2-6 | 2-thienyl | cyklohexyl |
5-O-^CH=CH-6 | 2-ruryl | terč.butyl |
5-S-CH=CI!-6 | (2-thienyl)methyl | cyklohexyl |
5-CH-CH-S-6 | 2-furyl | fenyl |
Legenda:
A v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce lí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé sti^č^ně vzorce označuje místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
P ř i k 1 a d 5
Sůl N-terc. buty i.-· h-c: lor-3~ (2-t.henoyl) - J-ox^im^ol-1 - kar box amidu s ethanolaminem
K suspenzi 3,77 g N-leoc.butyl-b-chlor-3-í2-thonoyl)-2-oxindoo-l-karboxamidu v 60 ml aethanolu se přidá 610 g et^hanol-a^minu. Výsledná směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout. Sú! uvedená v názvu se získá odfilroováním vyloučené sraženiny.
Příklad 6
N-isopropyl^-oxindol-T-karboxaniid
K suspenzi 5,0 g (37,6 mml) 2-ooindolu v 50 ml toluenu se za míchání přidá 8,0 g (94,0 oool) isopropylisokyanátu k směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout a pak se přes noc míchá při teplotě mí^t^l^(^bt^i. Rooppoštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpětí v horkém cykloheoanu, roztok se nechá zchladnout a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 7,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě růžových krystal.ů o teplotě tán:í 84 až 85,5 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se reakcí vždy příslušného 2-ooindolu s odpoví2 dajícím isokyanátem obecného vzorce R -N-00 získají následuiící sloučeniny:
X | Y | r2 | Reakční rozpouštědlo | Teplota tání (°C) | ||
6-C1 | H | terč.butyl | xylen | 124 | až | 125 11 |
H | H | A-il^uorienyl | toluen | 145 | až | I46 21 |
H | H | ethyl | benzen | 98 | až | 99 |
5-C1 | H | ethyl | Xylen | 121 | až | 122 |
5-C1 | H | isopropyl | oylen | 164 | až | 165 |
5-C1 | H | n-butyl | oylen | 67 | až | 68 |
5-C1 | H | terc.butyl | xylen | 153 | až | 154 |
H | H | terc.butyl | toluen | 60 | až | 62 |
H | H | n-butyl | toluen | 49 | až | 51 |
5-CF3 | H | terč.butyl | xylen | 116 | až | 117 |
5-C1 | H | cykloheoyl | oylen | 139 | až | 140 |
Legenda: | ||||||
1) | produkt | byl Čištěn sloupcovou | chrormatorr fií |
produkt se po ukončení reakce vysrážel a byl izolován filtrací
2)
Příklad 8
Za použití postupu podle příkladu 6 je možno reakcí vždy příslušného 2-oxindoLu s odpovídajícím isokyanátem připravit nás ledující N-substituované 2-oxindol-L-karboxamidy:
X a γ X> r2
4-CH2-CH2-CH2-5 | fenyl |
5-CH2-CH2-CH2-6 | cyklohexy1 |
6-CH2-CH9-CH2-CH2-7 | ‘j-fluorfenyl |
5-CH=CH-CH=CH~6 | terč.buty1 |
5-OCH2-CH2-6 · | isopropyl |
5-^CH2CH2-O-6 | fenyl |
5-S-CH2-CH2-6 | cyklohexyl |
5-O-CH=CH-6 | terč.butyl |
5-S-CH-CH-6 | cyklohexyl |
5-CH=CH-S-6 | fenyl |
Legenda:
v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé straně vzorce označuje mí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
Příprava 1
5-chlor-2-oxindol
K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatinu v 930 ml ethanolu se za mícháni přidá ml (0,826 mol) hydrazin-hydrátu, čími vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina oddfltruje. Získá se 5-chlor-3-hydrazono-2-oxidnol ve formě žluté pevné látky.
Tato látka, která po vysušeni ve vakuové sušárně má hmoonost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpuutí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožlutý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se 38,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.
Analogickým postupem se 5-methylisatin působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu převede na 5-methy1-2-oxindol. Produkt taje při 173 až 174 °C.
Příprava 2
4-chlor-2-oxindol a 6-chlor-2-oxindol
A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
К roztoku 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 mol) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 mol)
3-chloranilinu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. К směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 mol) hydroxylaminu v 500 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 až 75 °C, během kteréžto doby se к ní к usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu.
B. 4-chlorisatin a 6-chlorisatin
К 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá
136 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu takovou rychlostí, aby se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na *90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 2 litry ledu. К udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidává ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve 2 litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8.
Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0, přičemž se vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.
Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.
Surový 6-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.
C. 4-chlor-2-oxindol
К suspenzi 43,3 g 4-chlorisatinu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu o teplotě tání 235 až 236 °C.
К roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvodého ethanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. VylouCená sraženina se oddfltruji a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-chllr-2-lxiidlls tajícHo za rozkladu při 216 až 218 °C.
D. 6-chlor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v přípravě 2C se reakcí s tydrazin-tydráteo zís^ 14,2 g 6-chllr-2-lxiiillu o te^otá tání 196 až 198 °C.
Pípr^ava 3
5,6-difluor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v odstavcích A a B přtdchtselící přípravy se reakcí 3,4^<^i^:f]^uoranilinu s chlorll-hydráeem a hydroxylaminem, a nássedušící cyklizací působením kyseliny sírové 2Íská 5,6-(11^^^^1^, který se podrobí reakcí s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 1. Získá se slouCenina uvedená v názvu, o tepLot^ě tán 187 až 190 °C.
Pípirava 4
5-fluor-2-oxindol od
K roztoku 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranňlinu ve 200 ml dichlommethanu se při teplotě -60 °C do “65 °<
ml ^c^ormethanu. v míchání při teplotě -60 až -65 k směěi přikape roztok 13,4 g (0,1 C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 ooU ttrc.butylhypocclolitu ve °C se pokracuje ještě l0 minu^ nacež mol) ethyl-2-(methylthio)acetátu ve 25 ml dichlor- . při teplotě ~6° °C, načež se při teplotě ~60 až mol) ve 25 ml dichlormethanu. Chladicí směsi na teplotu místnolti se k ní přidá 100 ml vody.
se metanu. Směs se ještě 1 hodinu mícM -65 °C ^ikape к roztoku 11,1 g (0,11 lázeň se odstraní a po ohřátí reakCní
Fáze se oddděí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpučí ve 350 ml diettlletteru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místno^i, pak se fáze odc^d^ělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etheri^cká fáze odpař; í ve vakuu. Získá se 17 g oranžově hnědé pevné látky, která se tritum:! s itlpropyletheteo. Pevný ma^elá! pak poskytne po přtkryttllovSií z ethanol 5.58 g 5-flulr-3-oettylttil-2-lxirlillu o teplot tání 151,5 až 152,5 °C.
Analýza: pro CgHgONFS vypc-teno 54,80 % C, 4,49% H, 7,10% N; nalezeno 54,14 % C, 4,41% H, 7,111 N.
986 mg (5,0 mnol) shora přip^vcného 5-flulr-3-methylttil-2-lxiii(llu se přidá dvou kávových lžiček Raney-eiklk u 5 0 ш0 absolutního ethannu, a nk^ní směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. KatalyláSol se oddděí emanací í a рютууе ee ethano^m. Spojen
Dictlormtthanlvý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří
5-flulr-2-lxiiiolt o teplot tání 121 až 134 °C.
k sirOsí absolutním ethanolické roztoky se odpaH ve vakuu' a zbytek se rozpustí v dictlormettanu. se ve vakuu, čímž se získá 475 mg reagovat s terc.butylhypochhorieem, 3-thiomethhl“-5-rilUoormethylAnalogickým způsobem se 4-trfftlormtttylanilii nechá ettyl-2'-(methylttil) acetátem a trtethylamίeem, a vzniklý ^-^indol se podrobí redukci Ranielniklem. Získá se 5-trftllormtttyl-2-oxiii(ll o teplotě tání 189,5 až 190,5 °C.
Příprava 5
6- c h 1o o-5 - fl лг-2- oxi nSol
K 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) l-chloo-^-fl лгспГ11гш a 13,5 ml (0,166 mol) pyridinu. Vzriňklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 mol) 2-ch1oraccttlch1oriSt. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml 1N ^scčÍ-íi c1lti^ov'tdíΊtvé a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatýma zahnutí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %l N-(2-cciooajieyl)-3-ci1olг4-flлrjnilinu.
26,63 g tohoto N-(2-cciooajiey1L“3-cC1olг4-flttrjnilint se důkladně promís! s 64 g tezvoděto ^1^1^ Vinjélio a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. R^é^l^<^i^:í smtt se vylije za míchání do smměi ledu a 1N rýseUiný chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný maaeriál odSfltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se гtnoutSÍ ve smě i stejných dílů ethylacetátu a hexanu, a ^ί^Ιο^η Cu je se na 800 g siliaagelu. Po odpaření pří^siu^š^r^ý^ch vymytých frakcí se získá nejprve 11,7 g N-(2-ch1oraaceyl)l3-ih1tr-4-flлajniliru a pak 3,0 g 6-ch1or-5-fUuor-2-txinSoit. Posledně zmíněný produkt poskytne po překrýstalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %l sloučeniny uvedené v názvu, o t.ání 196 až 206 °C. podle NMR soeкtгtsкtoiu je tento paodukt znečištěn ur^ý^ mnoožtvím 4-ch1ooa5-fl.лг-2-txind<llt. Jako druhý pod dl se získá ještě 0,8 g tohoto produktu.
pPípícvc 6
5-acctyl-2-txinS<ll . K 95 ml siгtthlílu se přidá nejprve 27 g (0,202 mol) chloridu hliiiééhl a pak se za míchání přikape roztok 3 í. (0,042 mol) acetylchltгidt v 5 ml νη^ΐί^. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 mol) 2-txinSolt, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Siгtthlír se oddděí dekantací a zbytek se tV^ruje s vodou. Po filiaci a vysušení se získá 3,2 · g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 225 až 227 °C.
Analogickým postupem jako výše se reakcí 2-oxiodtlt s Oenzoolchlorddem v přítoinolSi chloridu hLi^n:th^ht získá 5-Oenr:ntl-2-oxindol tající po krystalimc! z mmeharaolu při 203 až 205 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby N,3-SistOstitлváných 2-txinSoljraao0xaaiidr obecného vzorce I
O=C-NH-R2 ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru ouOo chloru, triuoormehhylovot skupinu, iitlosrtoiiu, alraooylovtt lupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuZneOo benzoylovou sapinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru ouOo chloru ouOo
X a Y jsou--i navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvo^í dvojvazný zbytek Z vybraný ze skupiny njhhnující zbytky vzorců Z1 až Z5
v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, triUloormethyOovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čássi, popřípadě stbstiUuovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhKku v alkylové čáási, bicyklo [2 r2rlJ heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, ttienylový zbytek, thienymethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce kde
R3 a R4 jsou nezááisle na sobě vybrány ze skupiny zahhnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifu^ormethylovou skupinu, a jejich farmaceuuicky upoořelbitelných solí s bázemi, vyznaa^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
O=C—NH—R2 (V) ve kterém X, Y a R m^jrí shora uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle reagovat s aktíoovaným derivátem karboxylové kyseeiny obecného vzorce
RX-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě ^evete na svoii farmaceeticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^í^ se tím, že se odpojíaaící výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je navázán v poloze 5 nebo 6 a znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu nebo tritlюrmethylovot ' skupinu a
Y představuje atom vodíku,
R3 znamená alkylo^u skupinu s 1 až 6 atomy uhlíky iyklljlkyloilu sJcupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fu^^vou skupinu, thienyoovou skupinu, fenylalkyloiou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čáási, ttienyliet.tyll)ilu skupinu nebo tritluormethylovot skupinu a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce v němž
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém X, Y nechá reagovat
2 x a R mají shora uvedeny vyznám, s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R1-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, v přítomnosti jednoho až čtyř molekvivalentů bazického činidla, při teplotě od -10 do 25 °C.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aktivovaný derivát použije chlorid kyseliny a reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku а X představuje atom vodíku, 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor nebo 6-fluor a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu a zbývající dbecné symboly mají význam jako v bodu 5.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 5-chlor, R1 představuje 2-furylovou 2 * skupinu, R znamená terč.butylovou skupinu a Y má význam jako v bodu 6.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS861189A CS252847B2 (cs) | 1984-05-04 | 1986-02-20 | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60735684A | 1984-05-04 | 1984-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS320285A2 CS320285A2 (en) | 1987-03-12 |
CS252828B2 true CS252828B2 (en) | 1987-10-15 |
Family
ID=24431933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS853202A CS252828B2 (en) | 1984-05-04 | 1985-05-04 | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60243068A (cs) |
KR (1) | KR870000497B1 (cs) |
AR (1) | AR241159A1 (cs) |
BG (2) | BG60208B2 (cs) |
CS (1) | CS252828B2 (cs) |
DD (1) | DD232916A5 (cs) |
EG (1) | EG17193A (cs) |
ES (2) | ES8609248A1 (cs) |
FI (1) | FI80016C (cs) |
HU (1) | HU196057B (cs) |
IE (1) | IE851103L (cs) |
IN (1) | IN161509B (cs) |
MA (1) | MA20424A1 (cs) |
MW (1) | MW1685A1 (cs) |
MX (1) | MX5839A (cs) |
NO (1) | NO163132C (cs) |
OA (1) | OA08098A (cs) |
PL (2) | PL147508B1 (cs) |
PT (1) | PT80375B (cs) |
RO (2) | RO91141B (cs) |
RU (1) | RU2017729C1 (cs) |
SU (1) | SU1468413A3 (cs) |
YU (1) | YU44998B (cs) |
ZA (1) | ZA853324B (cs) |
ZW (1) | ZW7885A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
-
1985
- 1985-04-08 IN IN288/DEL/85A patent/IN161509B/en unknown
- 1985-04-30 YU YU730/85A patent/YU44998B/xx unknown
- 1985-04-30 PT PT80375A patent/PT80375B/pt unknown
- 1985-05-02 EG EG275/85A patent/EG17193A/xx active
- 1985-05-02 AR AR300259A patent/AR241159A1/es active
- 1985-05-02 DD DD85275898A patent/DD232916A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 JP JP60095275A patent/JPS60243068A/ja active Granted
- 1985-05-02 IE IE851103A patent/IE851103L/xx unknown
- 1985-05-03 RO RO118604A patent/RO91141B/ro unknown
- 1985-05-03 RO RO123678A patent/RO94455B/ro unknown
- 1985-05-03 FI FI851756A patent/FI80016C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 PL PL1985257892A patent/PL147508B1/pl unknown
- 1985-05-03 PL PL1985253203A patent/PL145416B1/pl unknown
- 1985-05-03 ES ES542813A patent/ES8609248A1/es not_active Expired
- 1985-05-03 NO NO851774A patent/NO163132C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 MW MW16/85A patent/MW1685A1/xx unknown
- 1985-05-03 OA OA58583A patent/OA08098A/xx unknown
- 1985-05-03 ZA ZA853324A patent/ZA853324B/xx unknown
- 1985-05-03 ZW ZW78/85A patent/ZW7885A1/xx unknown
- 1985-05-03 MX MX583985A patent/MX5839A/es unknown
- 1985-05-03 BG BG70071A patent/BG60208B2/xx unknown
- 1985-05-03 MA MA20648A patent/MA20424A1/fr unknown
- 1985-05-03 KR KR1019850003013A patent/KR870000497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-04 RU SU853891002A patent/RU2017729C1/ru active
- 1985-05-04 CS CS853202A patent/CS252828B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 HU HU851693A patent/HU196057B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-27 ES ES551275A patent/ES8707182A1/es not_active Expired
- 1986-05-12 SU SU864027453A patent/SU1468413A3/ru active
-
1992
- 1992-07-08 BG BG96583A patent/BG60207B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR860001873B1 (ko) | 3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법 | |
EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
DK162644B (da) | N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
JP4861829B2 (ja) | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 | |
US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4658037A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents | |
EP0153818B1 (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
KR860001874B1 (ko) | 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법 | |
CS252828B2 (en) | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production | |
KR870000289B1 (ko) | 2-옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
JPS60209564A (ja) | 鎮痛性抗炎症剤として有効な、2‐オキシインドール‐1‐カルボキサミド化合物 | |
US4730004A (en) | Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
US4791131A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
EP0511021A1 (en) | Novel thiazole derivatives | |
CS252847B2 (cs) | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů | |
FI81796C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne. | |
CS252498B2 (cs) | Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů | |
IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. | |
JPS5883681A (ja) | 4−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体 | |
BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000504 |