CS252828B2 - Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production - Google Patents
Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252828B2 CS252828B2 CS853202A CS320285A CS252828B2 CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2 CS 853202 A CS853202 A CS 853202A CS 320285 A CS320285 A CS 320285A CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thienyl
- formula
- group
- furyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 thienymethyl Chemical group 0.000 claims description 280
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 claims 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPXZFSQTAFULLU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydrazinylindol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=NN)C(=O)NC2=C1 WPXZFSQTAFULLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KCYCGNHQFGTGSS-UWVGGRQHSA-N (2S,5S)-5-amino-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexahydroazepino[3,2,1-hi]indole-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](N)CCC2=CC=CC3=C2N1[C@H](C(O)=O)C3 KCYCGNHQFGTGSS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBBAXISAHIDNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3-dimethylbenzene Chemical group CCC1=CC=CC(C)=C1C QUBBAXISAHIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHVNJGQOJFMHT-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C)(C)C AXHVNJGQOJFMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSBFMDTWVPCIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-2,2-diphenylacetyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C1=CC=CC=C1 UFSBFMDTWVPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 2-norbornyl radical Chemical group C1CC2[CH]CC1C2 WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- DBGJBAZMMQREML-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)C)C(=O)N1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 DBGJBAZMMQREML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQDSHSATAEREW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HXQDSHSATAEREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 101500006448 Mycobacterium bovis (strain ATCC BAA-935 / AF2122/97) Endonuclease PI-MboI Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N Pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1 PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OPVVMXVNHRTMAK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6-chloro-2-oxo-3-(thiophene-2-carbonyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(C(=O)NC(C)(C)C)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 OPVVMXVNHRTMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRPINJXVUUTAV-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)NC(C)(C)C)C(=O)CC2=C1 TVRPINJXVUUTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález popisuje nové chemické sloučeniny. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituované v poloze 3 acylovou skupinou a7 na dusíku karboxamidového seskupení alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují u savců, zejména u člověka, analgetickou účinnost a jsou proto užitečné к akutní aplikaci pro žmírnění nebo odstranění boleetí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.
Kromě použitelnosti к akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze sloučeniny podle vynálezu používat к chronické aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest související s rheumatoidní arthritidou a osteoarthritidou.
Vynález se týká nových derivátů 2-oxindol-l-karboxamidu obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo
X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z5 w—»w—
C ' v (Z)(Z°) v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
Z vybraný ze | skupiny zahrnující zbytky vzorců | |
c. | c. | C· |
(Z1) | (Z2) | (Z3) |
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklo [2,2,1J heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s L»až 3 atomy , uhlíku, thienýlový zbytek, thienylmethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
kde
4
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jstu účinné jakt analgetická činidla a jako činidla pro léčbu záněělivých chorob, jakt je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánntlivých chorob u savců, zejména u Člověka a farmaceeUické prostředky obsaarjící sloučeninu obecného vzorce I a farmacceuicky tpolřebitelěý nosič.
Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeSnnHivé symboly X a Y jsou nezáávsle na sobě vybrány ze skupiny zahhnnuící atom vodíku, 5-fluor,
2
S-fluor, 5-chlor, ó-chlor, 5-trffjtiriethyl a 6-trffjloriuthyl, a R a R mj:í shora uvedený význam. Z této výhodné skupiny jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž r1 znamená vou skupinu, 2-fti·ylovtu skupinu, Z-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu.
zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-terc.0utyl-5-chlti-3-(2-juloyl)22lOXěddol·j-kartoaaiid (I: X ~ 5-chlor, Y = vodík,
2
R1 = Z-fury^ R2 - t^^Outy!); ’
N-terc.OujtlL·5-flttr-3-(2-furtyl)22l0Xěddol-l-kaotoaaiid (I: X - 5-fluor, Y = vodík, r1 = ^fury^ R2 = terc^u^l) ;
N-terc.0ttyl-6-chll)r-3-(2-hUěnlyl)22lOXěddol-l-kartoaaiid (I: X = 6-chlor, Y = vodík,
2
R1 .= ^^ieny^ r - t^erc.outyl) ;
N-(4-iiUhhιtyffe^L-3-(2-thunotl)-2-txiědtl·-l-aiOtoaaiid (I: X = vodík Y = vodík R1 = ^tMe- nyl, R = 1^) a ,
N·· (2,--dSfltorfenyl) l3-(2-ftrtýl)-2ooxindtl-l-·aaotxxaiis (I: X = vodík У » vodík R1 = ^^ryk r2 ~ 2 ^-^Ллг^пп!1 .
Sloučeniny obecného vzorce I se pojmenovával jako deriváty 2-oxiidolt, což je sloučenina odpovídaje! obecnému vzorci II
Annagetická a orttináiёtlivá činidla obecného vzorce I nesou karboxamidový subosituent
1 vzorce -C(=O)-NH-R v poloze 1 a acylový subosituent vzorce -C(=O)-R v poloze 3 2-txiěd(llt, přčeemž nekondenzovaný benzenový kruh může Oýt dále substií-uován subosituentý X a Y. Zbytky X a Y mohou Oýt určité jednovazné subssituentý, jak byly definovány výše, nebo mohou symboly X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu 2-txiidtlovéht jádra, tvoořt dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nakondenzovaný karOoccýlický nebo hetur<lcyýlicrý kruh. Konkrééní dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky z1 až z3 Oylý již uvedeny výše. P^ř^č^sst^avujelLL tedy Z zbytek vzorce Z3, tv°ří symboly X a Y sj^leč^ s uhlíkovými atomy, na Jrteé jsou iavá.náiy, naJkondezovaný cyklo)peiteiOvý kruh a z znamená zlsytek vzorce zz, tvoV sýmboly X a Y sρt]^učnt s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, narondunzovaný furanový nebo thi^ oknový kruh.
5
Dále je třeba zdůraanit, že oortd Z představuje zbytek·vzorce Z nebo Z', může Oýt tato skupina ve významu symbolu Z navázána ze dvou možných npůstOr. Tak napííUaS pokud X a Y se nachhzzčí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představuj i zbytek vzorce z1 zahrnuje obecný vzorec I oOa názledsjící vzorce
О
O=C-NH-r2
Dále je zřejmé, že analgeticky a protizánětlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I
2 podle vynálezu, kde X, Y, R a R“ mjí shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomernich (enolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce
I se přípravují z odpovídáaicího 2-oxindolu obecného vzorce III
(III) ve kterém X a Y maí shora uvedený význam.
„ 2
Tato příprava se uskutečňuje zavedením substituentu -C(=O)-NH-R do polohy 1 a substituentu -c(=0)-r! do polohy 3. Zmíněně substituenty lze zavádět v libovolném pořadí, takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá z následuícího reakčního schématu:
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznaa^í^ se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
X
O = C~NH — R2 (V) ve kt.éiém >, ϊ . - ié mui ί ;·’ί·»Γ.Ί uvedený význam, nechá v ínertnňu rozpouští'· dii· reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R]-C(=0)-0H ve kterém r1 má shora uvedený význam a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Druhá varianta vyplýv-v-jící z výše uvedeného reakčního schématu, spotívijící v závádení substituentu -C(=O)-NH-R do polohy i sloučeniny obecného vzorce IV, je předmetem našeho souvisej íciho českosl^ovenského patentového spisu.
V souladu s vynálezem se postranní řetězec vzorce -C(-°)-R* do s]_oučeniny obecného vzorce V zavádí reakcí s jedním mooekvivalentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R'-C(=O)OH, v přítomnooti i až 4 ekvivalentů bázického činidla. Jako inertní rozpouštědlo přichází v úvahu takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu z reakčních složek a nepříznivě nereaguje ani z reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle pouuívčjJí polární iprotická rtu^(^L^uš(^c^la/ jako N,N-ddmeehylformamid, N,N-dieeehllacetaeid, N-meethlpplrolidon nebo dimeehhlsulftxid. K aktivaci kyseliny obecného vzorce r1-C(=0)0H se pouuívají obvyklé mmto^. Tak napří^ad je možno vesměs používat halogenidy kyseliny, například chloridy kyseliny, symeerické anhydridy kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-0-C(=0)-Ri smíšené anhydridy s bráněnou karboxylovou kyšelinou o nízké eotekultvé hmettotti, které odpoviddjí obecnému vzorci
R1-C(=0)-0- (=0) -R5 ve kterém R ' představuje objemovou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terc. huty^^/ou, a dále smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, odppoíddjící obecnému vzorci
R1-C(=0) -0-C(=0) -0R6 ve kterém R6 představuje nižší alkylovou skupinu. Kromě toho je možno používat N-hydroxyieidesterl (jako N-hydroxyyukcinimid- a N-hhУdrtχlftlimideeSery), 4-nitrtfenylesterlr tlit]esterl (jako IIío]-fenylestery) a 2,4,5-tricl]trfenllesterl, apod.
K reakci mezi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce Rl-C (=O)0H je možno použžt Šúroltou paletu bazických ^n^e^ výhodnými Mzickými činidly jsou však terciární am-rny, jako trimethylainin, treelhylaein, tributylamin, N-mmehylпо^о^п, N-meehhlpippeidin a 4-(Ν,Ν-dieetlylaminojpyridin.
Reakce mmzi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R 1 -C(=O)OH se obvykle prov^í při te^o^ v rozm^;^:L od -10 do -25 °C. Reeakční doby se běžně pohybují od 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční prostředí obvykle zředí vodou a okyyelí se, načež je možno reakční produkt izolovat filtrací. Produkt lze iyliitit standardními metodami, jako překrystatováníe.
Výchozí látky obecného vzorce V se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce III s isokyanátem obecného vzorce r2-N=C=O
Nejobvvykeji se tato reakce provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvimolární mnnžssví reaWních složek v i-ncrt^ním rozpouštětile při tepote od 50 do l50 °C, s výhodou od 100 do 130 °C. v daném přípaclě se ^ertním rozpouštědlem míní takové rozpouštělo které rozpouUtí alespoň jednu reakční složku, a které nežádoucím způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. Mezi typická pouužtelná rozpouštědla náležeéí alifatické uhlovodíky, jako oktan, nonan, děkan a dekklin, aromatické uhlovodíky, jako benzen, chlorbenzen, toluen, xylen a tetralin, chlorované uhlovodíky, jako 1,2-ditУlbrztУan, ethery, jako tetrahydrofuran, di-oxan, 1,2-dimethoxyethan a di(2-methobχeZtylLethez, a polární apr^ická rozpouštědla, jako N,N-dimethylloreαeid, Ν,Ν-dimethylaczttmid, N-mmZhylpprrolidon a dimeehylsu^oxid. Reakční do^ závisě na rea^ní te^otě. Při te^o^ě od 100 do 130 °C se obvykle pouužvají reakční doby okolo ně^^ka hodin, například 5 až 10 hodin.
Pokud se k reakci sloučeniny obecného vzorce III·s isokyanátem obecného vzorce R -N=C=O poujžjz poměrně nepo^rní reakční rozpouštědlo, výsledný produkt obecného vzorce V se po ukončení reakce a po ochlazení reakční si^si na teplotu eístnobίSi obvykle z roztoku vyloučí. Za těchto podmínek se produkt obecně izoluje filiací. Pokud se však po^žií relativně polární rozpouštědla a produkt po ukončení reakce je stále v roztoku, lze jej izolovat odpařením rozpouštědla. Alternativně, při povuití rozpouštědel mísHelných s vodou, se zředěním reakčního prostředí vodou produkt vysráží a opět jej lze izolovat fitraací. Reakční produkt obecného vzorce V je možno aylistil standardními postupy, ^ρΠ^ιΙ ρřzkrystalováním.
Cennou podskupinu látek obecného vzorce V tvoří ty sloučeniny, v nichž X a Y nezávaslz na sobě jsou vybrány ze skupiny zal^n^ící atom vodíku, S-fluor, 6-flnr, S-chlor, 6-chlor,
5-trff ^^methyl a 6-trffjloriztУyl s tím omezením, že X a Y neznamenal současně vodíkové atomy. Sloučeniny obecného vzorce V z této posledně zmíněné pKdslkupiny jsou nové.
Isokyanáty obecného vzorce R -N=C=O je m^žno připraváH standardními postupy - viz dále Organic Funntimal Group Р^р^^^тз, Saanier a Káro, Část I, druhé vydání, Academie Press, lne., New York, N. Y., 1983, kapp^la 12, str. 364 až 369. Zvlátř vhodná metoda spočívá v reakci přislaného aminu obecného vzorce R -NH2 s fosgenem, pr^b^haící podle následuuícího reakčního schématu:
R2-NH2 + COC12 -----> R2-N=C=O + 2 HC1
Četné z isbkyanátů obecného vzorce R -N=C=O jsou známé z dosavadního stavu techniky.
2-bxinloll)aé sloučeniny obecného vzorce III se rřirrtvují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým [viz Rodď s Chheistry of Carbon Comeoounl',, druhé vydání, ed. S. C^fei, sv. IV část A, Elsevier Scieznifii PpUVisУing Company, 1973, str. 448 až 450; Gassman a speo., Journal Organic СУуггз^у, £2, 1 340 (1977); Wř.g^t a spd., Journal of the Ameičan Chemíca 1 Sobiety, 78, 221 (1956); BezckZt a spc!., 'TetraУzlrbn, 24, 6 093 (1968); tmeeitké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Waaker, Journal of the Američan Chemical Sodeti, 77 , 3 844 (1955) ; Protiva a spe!., CoUzcHim of Czychoslovak Chhmica 1 CoImeelnations, £4, 2 108 (1979); M cEvoy a spoo., Journal of Organic СУуггз^у, 38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic СУуп^б^у, 28, 3 580 (1963) ; Wieland a spo^, Chemisme Βεζ^^^ .96, 253 Ц963) a tam tibované odkazyj.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soU s bázemi . Všechny tyto soU s bázemi které jr možno přirrtabaat běžným, metodám, tpadlaí do rozsahu vynálezu. Tak иарП^ё jz možno tyto soU připravvt jednoduše tm způsobem, žr sr kyselá a bazická složka, obvykle vr strcУil)eetrikéée rbeeru, uvedou do styku bud v nevodném nebo ve vodném či částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné.
Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením ncrozpuštědlem s následující filtraci, nebo odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které jo možno vyrábět, ]sou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými ?.<avy <· soli s kovy alkalických zemin. Zvlášť cenné jsou soli s e thano iarui r.em, di Thanoiaminem ?. t r Lothara i aminem .
К výrobě solí ie možno uče-lnč používat jal' oryunickci, tak anorganická zásaditá činidla, к nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundářní aminy, jako diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrroiiciin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, triethanolamin , N , N-d im-jthy 1 am.í l· in , N-ethyl.pl per idin a M-methylmcrfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou křeči abdomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 9 5 , 729 až 731 ( 1957 ), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980)]. Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes noc hladovět.
Sloučeniny obecného vzorce T se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontra', a. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ...0,32, J,0, 3,2, 10, 32...mg/kg). Testované látky se podávají, orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci - 10 ml/kg tělesné hmotnosti. К stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.
Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálnc 2 mg/kg 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-1,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálnich konstrikcí. Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdominálních konstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie (% MPE). Pro výpočet hodnoty MPE, která představuje nejlepší odhad dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % hodnoty kontrolní, se používají údaje nalezené při zjišťování odpovědi na aplikovanou dávku alespoň ve čtyřech takovýchto testech (N.£5) .
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánétlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962).
Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o tělesné hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesné к značce. Rtuť se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převaděčem (Statham). Výstup z převaděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou.
Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. Bezprostředně poté se změří objem této končetiny. objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu, v porovnání se stavem u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí bez účinné látky, představuje individuální zánětlivou odpověd.
Výsledky dosažené při právě popsaném testu jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou uváděny v procentických hodnotách inhibice vzniku edému ' při aplikaci testovaných látek, ve srovnán:! se stavem u kontrolních zvířat.
Tabulka
O = C-NH —R2
2
X R R dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | methyl | fenyl | 33 | 40 |
H | methyl | fenyl | 10 | 20 |
H | methyl | 4-chlorfenyl | 33 | 4 |
fl | methyl | 3- (trfluuormethyl)fenyl | 33 | 24 |
H | methyl | 2,4-difluorfenyl | 33 | 19 |
H | methyl | 4-fluorfenyl | 33 | 20 |
H | fenyl | fenyl | 33 | 8 |
H | fenyl | 4-chlorfenyl | 33 | 6 |
H | 3-pyridyl | fenyl | 33 | 39 |
H | 3-pyridyl | 4-chlorfenyl | 33 | 10 |
II | fenyl | 2,4-difl·uorfetyl | 33 | 22 |
Ií | benzyl | fenyl | 33 | 17 |
H | benzyl | 2 , ‘^-dirluorfenyl | 33 | 23 |
H | benzyl | 4-chlorfenyl | 33 | 14 |
H | 2-thi^enyl | 4-fluorfenyl | 33 | 17 |
H | 2-furyl | 4-fluorfenyl | 33 | 34 |
H | 2-furyl | ^-fluorfenyl | 10 | 7 |
T a b u 1 k a pokračování
X | r1 | r | dávka (mm/kg) | inhibice (S) |
H | cyklohexy1 | 4-fl.uorfenyl | 33 | 13 |
H | 2-thenyl | 2,4-di fluorfenyl | 33 | 23 |
H | 2-theny1 | fenyl | 33 | 40 |
H | isopropyl | ^-fl-uorfenyl | 33 | 26 |
H | cyklopropyl | ^-fluorfenyl | 33 | 26 |
H | 2-furyl | fenyl | 33 | 48 |
H | 2-furyl | fenyl | 10 | 16 |
H | 2-furyl | 2,4-difluorfenyf | 33 | 53 |
H | 2-furyl | 2,4-difluurfenyl | 10 | 23 |
H | 2-thienyl | fenyl | 33 | 36 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 33 | 37 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 18 | 13 |
H | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 1,8 | 10 |
H | trflluormethyl | 4-fl^uorfenyl | 33 | 12 |
H | 2-furyl | ‘l-chlorfenyl | 32 | 12 |
H | 2-furyl | 2- (trilloormethyl)fenyl | 32 | 30 |
H | Tenoxymeehyl | fenyl | 32 | 20 |
H | trffloormethyl | fenyl | 32 | 24 |
H | trifluormethyl | 2,l-difluorfenyl | 33 | 2 |
H | fenoxymethyl | 4-chlorfenyl | 32 | 35 |
H | ienuxymethyf | 4-chlorfenyl | 10 | 6 |
H | ienuxymeehyf | 2,4-difluurfenyl | 32 | 25 |
H | 2-thenyl | 4-chlurfenyf | 32 | 26 |
H | 2-thenyl | 4-fluorfenyl | 32 | 8 |
H | 2-thenyl | 3-tolyl | 32 | 7 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | 2-thenyl | 3-fluorfenyl | 32 | 9 |
H | 2-thenyl | 3-trifluormethylfenyl | 32 | 3 |
H | 1-fenylethyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 17 |
H | 2-thienyl | 2-trifluormethylfenyl | 32 | 25 |
H | 1-fenylethyl | 4-fluorfenyl | 32 | 25 |
H | 2-furyl | 2,4-dichlorfenyl | 32 | 10 |
H | 2-furyl | 3-anisyl | 32 | 12 |
H | 2-thienyl | 2,4-dichlorfeny1 | 32 | 7 |
H | 2-thienyl | 3-anisyl | 32 | 8 |
H | 2-furyl | cyklohexyl | 32 | 18 |
H | 2-thienyl | cyklohexyl | 32 | 14 |
H | fenoxymethyl | cyklohexyl | 32 | 23 |
H | benzyl | cyklohexyl | 32 | 11 |
H | 2-furyl | 4-anisyl | 32 | 36 |
H | 2-thienyl | 4-anisyl | 32 | 40 |
H | 2-furyl | 2,4-dimethylfenyl | 32 | 34 |
H | 2-thienyl | 2, 4-dimethylfenyl | 32 | 28 |
H | 2-furyl | 4-ethylfenyl | 32 | 19 |
H | 2-thienyl | 4-ethylfenyl | 32 | 26 |
H | 4-chlorbenzyl | fenyl | 32 | 15 |
H | 4-chlorbenzyl | 2, 4-difluorfenyl | 32 | 10 |
H | 4-chlorbenzyl | 4-chlorfenyl | 32 | 16 |
H | 4-chlorbenzyl | 4-fluorfeny1 | 32 | 10 |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 32 | 23 |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 32 | 21 |
252825
Tabulka pokračován·;
X | R | R | d á v к a (mg/kg) | inh (i) |
H | 4-fluorbenzyl 1 | 4-chlorfenv 1 | 32 | 27 |
H | 4-fluorbenzy1 | 4-fluorfenyl | 32 | И |
H | 3-theny1 | fenyl | 32 | 30 |
H | 3-thenyl | 2,4-difluorfenyl | 3 2 | 14 |
H | 3-thenyl. | 4-chlorfenyl | 32 | 11 |
H | 3-thenyl | 4-fluorfenyl | 32 | 25 |
H | 3-furyl · | fenyl | 32 | 26 |
H | 3-furyl | 2,4-di fluorfenyl | 32 | 39 |
H | 3-furyl | 4-chlorfenyl | 32 | - |
H | 3-furyl | 4-fluorfenyl | 32 | 2 9 |
H | 3-th.i.eny 1 | fenyl | 32 | 19 |
H | 3-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | li |
H | 3-thienyl | 4-chlorfeny1 | 32 | 23 |
H | 3-thi eny1 | 4-fluorfenyl | 32 | 16 |
H | 4-chlcr f с. ri} ' | 4- fluor Гапу.! | 32 | 12 |
H | methy1 | benz:1 | 3 2 | 1 9 |
H | 2-furyl | berryl | 32 | 2 0 |
H | 2-thienyl | benzvl | 32 | 26 |
H | fenyl | fenyl | 32 | 23 |
H | 4-pyridy1 | 4-chlorfeny1 | 32 | 3 |
H | 5-methyl-2-furyl | fenyl | 32 | 3 |
H | 5-methyl-2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 23 |
H | 2-pyridyl | 4-chlorfenyl | 32 | 4 |
H | 2-furyl | ethyl | 32 | 30 |
H | 2-thienyl | ethyl | 32 | 2 2 |
Г a b u X | 1 к a pokračování | |||
R1 | R2 | dávka (mg/kg) | inhibice (%) | |
H | 2-thenyl | ethyl | 32 | 15 |
H | methyl | ethyl | 32 | 5 |
5-C1 | 2-furyl | etnyl | 32 | 27 |
5-C1 | 2-thienyl | ethyl | 32 | 38 |
5-Cl | methyl | ethyl | 32 | 3 |
5-C1 | 2-thenyl | ethyl | 32 | 16 |
5-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 32 |
5-C1 | 2-thenyl | isopropyl | 32 | 25 |
5-C1 | methyl | isopropyl | J Δ | 16 |
5-CL | 2-ťuryl | n-butyl | 32 | 42 |
5-C1 | 2-furyl | n-butyl | 10 | 23 |
5-C1 | 2-furyl | n-butyl | 3,2 | 16 |
5-Cl | 2-thenyl | n-butyl | 32 | 3 |
5-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 54 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 10 | 3 5 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 31 |
H | 2-furyl | isopropyl | 32 | 42 |
11 | 2-furyl | isopropyl | 10 | 29 |
H | 2-furyl | isopropyl | 3,2 | 17 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 46 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 10 | 38 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 3,2 | 24 |
5-Cl | methyl | terč.butyl | 32 | 43 |
5-C1 | methyl | terč.butyl | 10 | 39 |
5-C1 | methyl | terč.butyl | 3,2 | 24 |
Tabu .1 k : f
X r' C dávka inhibice (mg/kg) (%)
H | 2-fury1 | terč.butyl | 32 | 31 |
5-Cl | 2-thicnyL | terc.buty1 | 32 | 41 |
5-Cl | 2-tnienyL | terč.butyl | 10 | 34 |
5-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 13 |
5-Cl | 2-furyL | cyklohexyl | 32 | 18 |
5-Cl | methyl | cyklohexyl | 32 | 4 |
5-Cl | 2-thenyL | cyklohexyl | 32 | 17 |
H | 2-thenyL | terč.butyl | 32 | 14 |
H | 2-thienyL | terč.butyl | 32 | 51 |
H | 2-thienyl | terč.butyl | 10 , | 31 |
H | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 18 |
H | methyl | terč.butyl | 32 | 27 |
5-Cl | 2-thenyL | terč.butyl | ' 32 | 3 5 |
H | methyl | isopropyl | 32 | 17 |
H | 2-furyl | n-butyl | 32 | 20 |
5-CL | 2-thienyl | n-butyl | 32 | 10 |
5-Cl | methyl | n-butyl | 32 | 10 |
5-CL | 2-thienyL | cyklohexyl | 32 | 40 |
5-Cl | 2-thienyl | cyklohexyl | 10 | 25 |
5-Cl | 2-thienyl | cyklohexyl | 3,2 | 17 |
H | 2-thienyl | n-butyl | 32 | 33 |
5-Cl | cyklohexyl | terc.butyl | 32 | 8 |
5-Cl | cyklopentyl | terč.butyl | 32 | 26 |
5-Cl | cyklobutyl | terč.butyl | 32 | 43 |
5-Cl | cyklobutyl | terč.butyl | 10 | 20 |
Tabulka pokračování
X | R1 | R | dávka (mg/kg) | inhibcee (%) |
5-CF3 | 2-thienyl. | terc.butyl | 32 | 14 |
5-CF3 | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 30 |
5-CF3 | 2-thenyl | terč.butyl | 32 | 5 |
5-CF3 | bicyklo [2,2 , lj - heptan-2-yl | terč.butyl | 32 | 1 5 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 32 | 63 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 10 | 29 |
6-Cl | 2-thienyl | terč.butyl | 3,2 | 27 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 68 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 1 0 | 27 |
6-Cl | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 15 |
5-C1 | ^cy^o [2 f2,1]heptan-2-y1 | terč.butyl | 32 | 3 |
6-Cl | 2-thenyl | tere.butyl | 32 | 17 |
6-Cl | bic^kto [2,2,1] - heptan-2-yl | terč.butyl | 32 | 7 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 32 | 67 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 10 | 51 |
5-F | 2-furyl | terč.butyl | 3,2 | 40 |
5-F | 2-thienyl | terc.butyl | 32 | 51 |
5-F | 2-thenyl | terč.butyl | 32 | 32 |
6-Cl | 2-furyl | isopropyl | 32 | 66 |
6-Cl | 2-furyl | cyklohexyl | 32 | 38 |
5-C1 | 2-furyl | fenyl | 32 | 55 |
5-C1 | 2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 36 |
5-Cl | 2-thienyl | fenyl | 32 | 26 |
5-C1 | 2-thenyl | fenyl | 32 | 56 |
5
Tabulka pokračování
X | К | R | dávka (mg/kg) | inhibice (%) |
5-C1 | 2-theny1 | 2,4-difluorfeny1 | 32 | 28 |
6-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 14 |
6-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 32 | 22 |
6-C1 | 3-thenyl | terč.butyl | 32 | 22 |
6-C1 | 3-furyl | terč.butyl | 32 | 54 |
6-C1 | 3-thienyl | terč.butyl | 32 | 32 |
6-C1 | 2-furyl | ethyl | 32 | 36 |
6-C1 | 2-thienyl | ethyl | 32 | 29 |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | f enyl | 32 | 4 |
5-C1 | 2-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 32 | 11 |
5-C1 | 4-chlorbenzyl | terč.butyl | 32 | 22 |
5-F | 2-furyl | isopropyl | 32 | 50 |
5-F | 2-thienyl | isopropyl | 32 | 37 |
5-F | 2-theny1 | isopropyl | 32 | 38 |
5-F | 3-furyl | isopropyl | 32 | 45 |
5-F | 3-thienyl | isopropyl | 32 | 22 |
5-F | 3-thenyl | isopropyl | 32 | 40 |
6_CF3 | benzyl | fenyl | 32 | 8 |
6-F | 2-thienyl | fenyl | 32 | 19 |
V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné к akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné к chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteoarthritidě a jiných muskuloskeletálních poruchách.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla nebo jako protizánětlivého činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a místní.
Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče к účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační cesta.
Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené к orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané к těmto účelům, mezi něž náležejí laktosa a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát horečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí к orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob. К přípravě vodných suspenzí к orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů к intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl stále isotonický.
Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanovuje ošetřující lékař. Tato dávka se bude navíc měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomu u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny. Při akutní aplikaci к tištění bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověd bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,02 do 0,5 g (například к aplikaci každé 4 hodiny až 24 hodin). V případě chronických aplikací к zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,02 do 1,0 g, s výhodou od 0,05 do 0,5 g, kteroužto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.
Vynález ilustruje následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-terc.butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Roztok 667 mg (2,5 mmol) N-terc.butyl-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 684 mg (5,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 8 ml N,N-dimethylformamidu se ochladí v ledu a pak se к němu za míchání přikape roztok 410 mg (2,8 mmol) 2-thenoylchloridu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 60 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z cca 30 ml kyseliny octové. Získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů tajících za mírného rozkladu při 160,5 až 161,5 °C.
Analýza: pro cgHl7C1N2°3S vypočteno 57,36 % C, 4,55 % H, 7,43 % N; nalezeno 57,29 % C, 4,48 % H, 7,38 % N.
Příklad 2
N- ( 4-fluorfenyl)-3-acetyl-2-oxi.ndol-1-karboxamid
K suspenzi 811 mg (3,0 mrnol) N-(4-fluorfenyl)-2-oxindol---krrboxamidu ve 4 ml formamidu se za míchání přidá 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimeehylaioinn)pyrrdinu. V míchání se pokračuje ještě ně-oli- minut, načež se suspenze ochladí v ledu a přidá se k ní rozto337 mg (3,3 mmmop acetanhidridu ve 2 ml N,N-dimethr1formamidu. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, pak se reakční směs vylije do smmsi 60 ml vody s ledem a 2,2 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a vysrážený pevný produkt se izoluje filtrací. Tento maateiál poskytne po překrystalování z acetoniirilu 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě tmavě zbarvených krystalů o teplotě tání 181 až 182 °C.
Annlýza: pro С^И^Р^з vypočteno 65,38 % C, 4,19 % И, 8,97 % N; nalezeno 65,44 % C, 4,31 % И, 8,97 * N.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se připraví následující sloučeniny:
O=C-NH-R2
X | r1 | r2 | Teplota tání |
И | 2-furyl | ethyl | 201 až 201,5 |
И | ž-thienyl | ethyl | 128 až 129,5 |
И | (2-thienyl)methyl | ethyl | 130 až 131 |
И | methyl | ethyl | 157 až 158 |
5-Cl | 2-furyl | ethyl | 134 až 135 |
5-Cl | 2-tУienrl | ethyl | 154 až 155 |
5-Cl | methyl | ethyl | 173 až 174 |
5-Cl | (d-thi^e^nyl.) methyl | ethyl | 154 až 155 |
5-Cl | 2-thienrl | isopropyl | 129 až 130 |
5-Cl | (2-tУienyl)methyl | isopropyl | 155 až 156 |
5-Cl | mehyi | isopropyl | 186 až 187 |
5-Cl | 2-furyl | n-rutyl | ’ 100 až 101 |
Tabulka X | pokračování r1 | R2 | Teplota tání (°C) |
5-C1 . | 2-thienyl | n-butyl | 152 až 153 |
5-C1 | 2-furyl | terč.butyl | 171 až 171,5 |
H | 2-furyl | isopropyl | 114 až 115 |
H | 2-thienyl | isopropyl | 177 až 178,5 |
5-C1 | methyl | terč. butyl | 219 až 220 |
H | 2-furyl | terč.butyl | 160 až 161 |
5-C1 | 2-thienyl | terč.buuyl | 178 až 179,5 |
H | (2-thitnyl)methyl | terč.butyl | 141 až 142 (rozklad) |
H ' | 2-thienyl | terč.butyl | 163 až 164 |
H | mme.hyl | tere.butyl | 163 až 164 |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | terč.butyl | 218 až 219 (rozklad) |
H | methyl | isopropyl | 162,5 až 163,5 |
H | 2-furyl | n-butyl | 87 až 88 |
5-C1 | 2-thienyl | n-butyl | 123 až 124 |
5-C1 | meehyl | n-buuyl | 167 až 169 |
H | 2-thienyl | n-butyl | 137 až 138 |
5-C1 | cyklohexyl | terč.buuyl | 239 až 240 (rozklad) |
5-C1 | cyklohexyl | terč.butyl | 229 až 230 (rozklad) |
5-C1 | cyklobutyl | terč.buuyl | 226 až 227 (rozklad) |
5-CF3 | 2-thienyl | terč.buuyl | 162 až 163 |
5-CF3 | terč.buuyl | 171,5 až 172,5 | |
5-CF3 | (2-thienyl)methyl | terč. buuyl | 133 až 134 |
6-C1 | 2-furyl | terč.buUyl | 168,5 až 169,5 |
6-C1 | (2-thienyl)meehyl | terč. buuyl | 151 až 152 |
5-C1 | 2-furyl | cyklohexyl | 138 až 139 |
5-C1 . | meehyl | cyklohexyl | 226 až 227 |
Tabulka pokračování
X | r1 | 7 R“ | Teplotě | i tání | (°C) | |
5-C1 | (2-thienyllmethyl | cyklohexyl | 153 | až | 154 | |
5-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 158 | až | 159 | |
H | methyl | 3- (trif Hop-mctliy 2) fenyl | 186 | až | 188 | |
H | methyl | 2,4-difl юг fenyl | 161 | až , | 162 | |
H | methyl | 4-fllurienyf | 181 | až | 183 | |
H | benzyl | fenyl | 14 5 | až | 147 | |
H | (2-thienyl)methyl | 2,4^.1юг fenyl | 165 | až | 1 6 7 | |
H | (2-thienyl)methyl | fenyl | 16 5 | až | 167 | |
H | isopropyl | 4-fl^uorfenyl | 176 | až | 177 | |
H | cyklopropyl | 4-fluor.fenyl | 202 | a ž | 203 | |
H | 2-thienyl | fenyl | 152 | až | 153 | |
H | 2-thienyl | 2 , ^difluorfenyl | 164 | až | 165 | |
H | 2-fůry1 | ^chlorfenyl | 200,5 | až | 2 01,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 2-(trilluormethyl)fenyl | 202 | až | 203 (rozklad) | |
H | triflurrmethyl | 4-chlorfenyl | 202 | až | 230 | |
H | trflUurrmethyl | 2,4-difllurfenyl | 133,5' | až | 134,5 | |
H | 2-thienyl | 2-(trflluormethyl)fenyl | 166,5 | až | 167,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 2,4-dlchlurfenyf | 235,5 | (rozklad) | ||
H | 2-furyl | 3-methoxyfenyl | 137 | až | 138 | |
H | 2-thienyl | 2,4-dichlorfenyl | 221,5 | až | 222,5 | (rozklad) |
H | 2-furyl | 4-methoxyfenyl | 16 8 | až | 16 9,5 | |
H | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 17 8,5 | až | 179,5 | |
H | 2-furyl | 2, 'l-dimethylfenyl | 176 | až | 177 | |
H | 2-thienyl | 2,4-dinieehhyfenyl | 171 | až | 172 | |
H | 2-furyl | l-ethylfenyl | 154,5 | až | 155,5 | |
H | 2-thienyl | 4-ethylfenyl | 131 | až | 132 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
H | methyl | 4-chlorftnyl | 225 až 227 |
H | ftnyl· | ftnyl | 176 až 177 |
H | ftnyl· | 4-chlorftnyl | 215 až 217 |
H | 3-pyridyl | ftnyl | 193 až 195 |
H | 4-fluorfenyl | 4-chlorfenyl | 212 až 213 |
H | 3-pyridy1 | 4-chlorftnyl | 220 až 221 |
H | 4-fluorftnyl | ftnyl | 189 až 191 |
H | ftn^^L | 2,4-diflfor^ny! | 204 až 206 |
H | btnzyl | 2,4-difllurienrl | 151 až 152 |
H | btnzyl | 4-chlorftnyl | 178 až 179 |
H | 2-thiénrl | 4-fluorftnyl | 175 až 176,5 |
H | 2-furyl | 4-f | 166,5 až 167,5 (rozklad) |
H | cykloltxyl | 4-il·fUoienyl | 180 až 181 |
H | 2-furyl | feny 1 | 162 až 163 |
H | 3-pyridyl | 2,4-diiluuoienrl | 254 (rozklad) |
H | trfflurrmethyl | ^fluorltny 1 | 203 až 204 |
H | trifloormtthyl | ftnyl | 139,5 až 140,5 |
H | ftnoxymethyl | ftnyl | 158 až 159 |
H | ftnoxymrthyl | ^chlo^cny! | 137,5 až 138,5 |
H | ftnoxymethyl | 2,4-diiluurfenrl | 137,5 až 138,5 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 4-0111(3^0^1 | 165 až 166 |
H | (2-thitnyl)mtthyl | ^МюМспг 1 | 161 až 163 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 3-^1г1 | 147 až 149 |
H | (2-thitnyl)rtthyl | 3-iluurfenrl | 152 až 154 |
H | (2-thitnyl)methyl | 3-trilloorret1rlfθnrl | 139 až 140 |
H | 1-ftnyltthyl | 2,4-diiluurfenr1 | 152,5 až 154 |
Tabulka pokračováni
X | r | r2 | Teplota tání | |
li | 2-thienyl | 4-chlorfenyl | 196,5 až 197,5 | |
H | 1-fenylethyl | 4-fluorfenyl | 166 až 167 | |
H | 2-thienyl | 3-methoxyfenyl | 148,5 až 149,5 | |
H | 2-t’ury1 | cyklohexyl | 104 až 105 | |
H | 2-thienyl | cyklohexyl | 116 až 117 | |
H | • fenoxymethyi | cyklohexyl | 159 až 160 | |
H | benzyl | cyklohexyl | 122 až 123 | |
H | 4-chlorbenzyl | fenyl | 180 až 181 | |
11 | 4-chlorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | 182 až 183 | |
H | 4-chlorbenzyl | 4-chlorfenyl | 184 až 186 | |
H | 4-chlorbenzyl | 4-fluorfenyl | 165 až 166 | |
H | 4-fluorbenzyl | fenyl | 179 až 181 | |
H | 4-fluorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | 189 až 191 | |
H | 4-fluorbenzyl | 4-chlorfenyl | 205 až 207 | |
H | 4-fluorbenzyl | 4-fluorfenyl | 198 až 199 | |
H | (3-thienyl)methyl | fenyl | 133 až 134 | |
H | (3-thienyl)methyl | 2,4-difluorfenyl | 162 až 163 | |
H | (3-thienyl)methyl | 4-chlorfenyl | 182?· až 184 | |
i | (3-thienyl)methyl | 4-fluorfenyl | 145 až 147 | |
H | 3-furyl | fenyl | 145 až 146 | |
H | 3-furyl | 2,4-difluorfenyl | 178 až 179 | |
H | 3-furyl | 4-chlorfenyl | 190 až 191 | |
H | 3-furyl | 4-1' iuorfenyl | 1 8 'i až 190 | |
H | 3-thienvl | enyl | 166 až 168 | |
H | 3-thienyl | 2,4-difluorfenyl | 188 až 190 | |
H | 3-thienyl | 4-chlorfenyl | 216 až 218 |
Tabulka pokračování
X R1 r2 Teplota tání (°C)
H | 3-thienyl | 4-fluorfenyl | 209,5 | až | 210,5 |
H | 4-chlorfeny1 | 4-fluorfenyl | 219 | až | 220 |
H | methyl | benzyl | 162 | 164 | |
H | 2-thienyl | benzyl | - * ’ | až | 118 |
H | 2-furyl | benzyl | 124 | až | 126 |
H | 4-pyridyl | fenyl | 212,5 | až | 213,5 (rozklad) |
H | 4-pyridyl | 2,4-difluorfenyl | 229 | až | 230 |
H | 4-pyridyl | 4-chlorfenyl | 211 | až | 213 (rozklad) |
H | 2-pyridyl | fenyl | 208 | až | 209 |
H | 5-rneehhy-2-furyl | fenyl | 156 | až | 157 |
H | 5-meehhy-2-furyl | 2,4-di f luorfenyl. | 189 | až | 191 |
H | 2-pyridyl | 2,4-difluorfenyl | 230 | až | 232 (rozklad) |
H | 2-pyridyl | 4-chlorfenyl | 2G7 | až | 208 (rozklad) |
5-CF3 | bicyk.lo [2 >2,1]heptan-2-yl | terc.butyl | 212,5 (rozklad) | ||
5-C1 | bicyklo p2,2 rlJ heptan-2-yl | terc.butyl | 235 | až | 236 (rozklad) |
6-C1 | bicyklo f2,2,l] heptan-2-yl | terč.butyl | 225 (rozklad) | ||
5-F | 2-furyl | terc.butyl | 184,5 | až | 185,5 |
5-F | 2-thienyl | t.erc. butyl | 183,5 (rozklad) | ||
5-F | (2-thienyl)methyi | terč.butyl | 182,5 | až | 183,5 |
6-C1 | 2-furyl | í^p^pyl | 165,5 | až. | 166,5 |
6-C1 | 2-furyl | cyklohexyl | 164 | až | 165 |
5-C1 | 2-furyl | fenyl | 191,5 | až | 192,5 |
5-C1 | 2-furyl | 2,4-difluorfenyl | 214 | až | 215 |
5-C1 | 2-thienyl | fenyl | 194 | až | 195 |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | fenyl | 167,5 | až | 169 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-C1 | (2-thienyl)methyl | • | 2,4-difluorfenyl | 211,5 | až | 212,5 |
6-C1 | 2-thienyl | isopropyl | 118 | až | 119 | |
6-C1 | 2-thienyl | cyklohexyl | 145 | až | 146 | |
5-C1 | (3-thienyl)methyl | terč.butyl | 222 | až | 224 | |
5-C1 | 3-furyl | terc.butyl | 181 | až | 182 (rozklad) | |
5-C1 | 3-thienyl | terč.butyl | 209 | až | 211 (rozklad) | |
6-C1 | 2-furyl | ethyl | 157,5 | až | 158,5 | |
6-C1 | 2-thienyl | ethyl | 138 | až | 139 | |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | fenyl | 218 | až | 219 (rozklad) | |
5-C1 | 2-chlorbenzyl | 2,4-difluorfenyl | • | 216 (rozklad) | ||
5-C1 | 2-thienyl | 2, 4-difluorfenyl | 200,5 | až | 201,5 | |
5-C1 | 4-chlorbenzyl | terč.butyl | 214 | až | 216 (rozklad) | |
5-F | 2-furyl | isopropyl | 141 | až | 142 | |
5-F | 2-thienyl | isopropyl | 185 | až | 187 | |
5-F | (2-thienyl)methyl | isopropyl | 143 | až | 144 | |
5-F | 3-furyl | isopropyl | 163 | až | 164 | |
5-F | 3-thienyl | isopropyl | 179 | až | 180,5 | |
5-F | (3-thienyl)methyl | isopropyl | 156 | až | 157 | |
6-CF3 | 2-thienyl | fenyl | 187 | až | 189 | |
6-CF3 | benzyl | fenyl | 169 | až | 170 | |
6-F | 2-thienyl | fenyl | 174 | až | 175 | |
6-F | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 175 | až | 176 | |
5-CgH5CO | benzyl | fenyl | 167 | až | 170 | |
5-CH3CO | (2-thieny Dmethyl | fenyl | 194 | až | 196 | |
5-C1 | benzyl | 4-methoxyfenyl | 198 | až | 200 | |
5-C1 | (2-thienyl)methyl | 4-methoxyfenyl | 195 | až | 197 |
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-F | 2-thienyl | fenyl | 164 | až | 166 |
5-F | 2-thienyl | * 4-methoxyfenyl | 177 | až | 179 |
5-NO2 | fenoxymethyl | fenyl | 224 | až | 225 |
5-0,.11,,00 0 Э | 2-thienyl | fenyl | 160 | až | 163 |
5-0^Η(_00 | (2-thienyl)methyl | fenyl | 171 | až | 173 |
5-CfRCO | 2-thienyl | fenyl | 193 | až | 195 |
5-CH3CO | benzyl | fenyl | 195 | až | 198 |
5-01 | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 185 | až | 187 |
5-01 | benzyl | fenyl | 156 | až | 158 |
5-F | benzyl | fenyl | 175 | až | 177 |
5-01 | 4-chlorfenyl | fenyl | 239 | až | 240 |
6-F | 2-tetrahydrofuranyl | 4-methoxyfenyl | 170 | až | 172 |
Analogickým způsobem se za použití postupu podle příkladu 1 připraví následující sloučeniny:
X | X | R1 | R2 | Teplota tání |
4-C1 | 5-F | (2-thienyl)methyl | fenyl | 154 |
5-F | 6-01 | benzyl | fenyl | 203 až 204 |
5-F | 6-01 | 2-thienyl | fenyl | 212 až 214 |
5-F | 6-C1 | benzyl | n-butyl | 129 až 130 |
5-F | 6-C1 | 2-furyl | n-butyl | 122 až 123 |
5-F | 6-C1 | benzyl | 4-methoxyfenyl | 194 až 196 |
5-F | 6-C1 | 2-thienyl | 4-methoxyfenyl | 210 až 212 |
P ř í k 1 ci ii 4
Za pOUZ-li postu; ·. .. SoJ...
.iďu i je w.o-no reakcí vždy pří slušného chloridu kyseliny s odpovídajícím N-subs ii (.ιον.,ιηγιΐι 2-·ο:·ιί ndoi-i-karbexamidem připravit, následující sloučeniny:
= C -ΜΗ . r2
l-CH.C^Cll^-b | 2-furyl | fenyl |
5-CHnCHnCH2-6 | 2-thienyl | cyklohexyl |
6-CHn-CH,,-CH2-CIl2-7 | 2-furyl | 4- fluorfenyl |
5-CH-CH-CH=CH-6 | (21hi eny1) me thy1 | terč.butyl |
5-O--CH?-CH2-6 | 2-thienyl | i. sopropyl |
5-CH.-CH..-O-6 | 2—furyi | fenyl |
5-S-CH,,-CH2-6 | 2-thienyl | cyklohexyl |
5-O-^CH=CH-6 | 2-ruryl | terč.butyl |
5-S-CH=CI!-6 | (2-thienyl)methyl | cyklohexyl |
5-CH-CH-S-6 | 2-furyl | fenyl |
Legenda:
A v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce lí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé sti^č^ně vzorce označuje místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
P ř i k 1 a d 5
Sůl N-terc. buty i.-· h-c: lor-3~ (2-t.henoyl) - J-ox^im^ol-1 - kar box amidu s ethanolaminem
K suspenzi 3,77 g N-leoc.butyl-b-chlor-3-í2-thonoyl)-2-oxindoo-l-karboxamidu v 60 ml aethanolu se přidá 610 g et^hanol-a^minu. Výsledná směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout. Sú! uvedená v názvu se získá odfilroováním vyloučené sraženiny.
Příklad 6
N-isopropyl^-oxindol-T-karboxaniid
K suspenzi 5,0 g (37,6 mml) 2-ooindolu v 50 ml toluenu se za míchání přidá 8,0 g (94,0 oool) isopropylisokyanátu k směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout a pak se přes noc míchá při teplotě mí^t^l^(^bt^i. Rooppoštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpětí v horkém cykloheoanu, roztok se nechá zchladnout a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 7,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě růžových krystal.ů o teplotě tán:í 84 až 85,5 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se reakcí vždy příslušného 2-ooindolu s odpoví2 dajícím isokyanátem obecného vzorce R -N-00 získají následuiící sloučeniny:
X | Y | r2 | Reakční rozpouštědlo | Teplota tání (°C) | ||
6-C1 | H | terč.butyl | xylen | 124 | až | 125 11 |
H | H | A-il^uorienyl | toluen | 145 | až | I46 21 |
H | H | ethyl | benzen | 98 | až | 99 |
5-C1 | H | ethyl | Xylen | 121 | až | 122 |
5-C1 | H | isopropyl | oylen | 164 | až | 165 |
5-C1 | H | n-butyl | oylen | 67 | až | 68 |
5-C1 | H | terc.butyl | xylen | 153 | až | 154 |
H | H | terc.butyl | toluen | 60 | až | 62 |
H | H | n-butyl | toluen | 49 | až | 51 |
5-CF3 | H | terč.butyl | xylen | 116 | až | 117 |
5-C1 | H | cykloheoyl | oylen | 139 | až | 140 |
Legenda: | ||||||
1) | produkt | byl Čištěn sloupcovou | chrormatorr fií |
produkt se po ukončení reakce vysrážel a byl izolován filtrací
2)
Příklad 8
Za použití postupu podle příkladu 6 je možno reakcí vždy příslušného 2-oxindoLu s odpovídajícím isokyanátem připravit nás ledující N-substituované 2-oxindol-L-karboxamidy:
X a γ X> r2
4-CH2-CH2-CH2-5 | fenyl |
5-CH2-CH2-CH2-6 | cyklohexy1 |
6-CH2-CH9-CH2-CH2-7 | ‘j-fluorfenyl |
5-CH=CH-CH=CH~6 | terč.buty1 |
5-OCH2-CH2-6 · | isopropyl |
5-^CH2CH2-O-6 | fenyl |
5-S-CH2-CH2-6 | cyklohexyl |
5-O-CH=CH-6 | terč.butyl |
5-S-CH-CH-6 | cyklohexyl |
5-CH=CH-S-6 | fenyl |
Legenda:
v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé straně vzorce označuje mí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
Příprava 1
5-chlor-2-oxindol
K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatinu v 930 ml ethanolu se za mícháni přidá ml (0,826 mol) hydrazin-hydrátu, čími vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina oddfltruje. Získá se 5-chlor-3-hydrazono-2-oxidnol ve formě žluté pevné látky.
Tato látka, která po vysušeni ve vakuové sušárně má hmoonost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpuutí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožlutý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se 38,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.
Analogickým postupem se 5-methylisatin působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu převede na 5-methy1-2-oxindol. Produkt taje při 173 až 174 °C.
Příprava 2
4-chlor-2-oxindol a 6-chlor-2-oxindol
A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
К roztoku 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 mol) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 mol)
3-chloranilinu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. К směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 mol) hydroxylaminu v 500 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 až 75 °C, během kteréžto doby se к ní к usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu.
B. 4-chlorisatin a 6-chlorisatin
К 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá
136 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu takovou rychlostí, aby se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na *90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 2 litry ledu. К udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidává ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve 2 litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8.
Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0, přičemž se vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.
Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.
Surový 6-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.
C. 4-chlor-2-oxindol
К suspenzi 43,3 g 4-chlorisatinu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu o teplotě tání 235 až 236 °C.
К roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvodého ethanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. VylouCená sraženina se oddfltruji a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-chllr-2-lxiidlls tajícHo za rozkladu při 216 až 218 °C.
D. 6-chlor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v přípravě 2C se reakcí s tydrazin-tydráteo zís^ 14,2 g 6-chllr-2-lxiiillu o te^otá tání 196 až 198 °C.
Pípr^ava 3
5,6-difluor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v odstavcích A a B přtdchtselící přípravy se reakcí 3,4^<^i^:f]^uoranilinu s chlorll-hydráeem a hydroxylaminem, a nássedušící cyklizací působením kyseliny sírové 2Íská 5,6-(11^^^^1^, který se podrobí reakcí s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 1. Získá se slouCenina uvedená v názvu, o tepLot^ě tán 187 až 190 °C.
Pípirava 4
5-fluor-2-oxindol od
K roztoku 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranňlinu ve 200 ml dichlommethanu se při teplotě -60 °C do “65 °<
ml ^c^ormethanu. v míchání při teplotě -60 až -65 k směěi přikape roztok 13,4 g (0,1 C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 ooU ttrc.butylhypocclolitu ve °C se pokracuje ještě l0 minu^ nacež mol) ethyl-2-(methylthio)acetátu ve 25 ml dichlor- . při teplotě ~6° °C, načež se při teplotě ~60 až mol) ve 25 ml dichlormethanu. Chladicí směsi na teplotu místnolti se k ní přidá 100 ml vody.
se metanu. Směs se ještě 1 hodinu mícM -65 °C ^ikape к roztoku 11,1 g (0,11 lázeň se odstraní a po ohřátí reakCní
Fáze se oddděí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpučí ve 350 ml diettlletteru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místno^i, pak se fáze odc^d^ělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etheri^cká fáze odpař; í ve vakuu. Získá se 17 g oranžově hnědé pevné látky, která se tritum:! s itlpropyletheteo. Pevný ma^elá! pak poskytne po přtkryttllovSií z ethanol 5.58 g 5-flulr-3-oettylttil-2-lxirlillu o teplot tání 151,5 až 152,5 °C.
Analýza: pro CgHgONFS vypc-teno 54,80 % C, 4,49% H, 7,10% N; nalezeno 54,14 % C, 4,41% H, 7,111 N.
986 mg (5,0 mnol) shora přip^vcného 5-flulr-3-methylttil-2-lxiii(llu se přidá dvou kávových lžiček Raney-eiklk u 5 0 ш0 absolutního ethannu, a nk^ní směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. KatalyláSol se oddděí emanací í a рютууе ee ethano^m. Spojen
Dictlormtthanlvý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří
5-flulr-2-lxiiiolt o teplot tání 121 až 134 °C.
k sirOsí absolutním ethanolické roztoky se odpaH ve vakuu' a zbytek se rozpustí v dictlormettanu. se ve vakuu, čímž se získá 475 mg reagovat s terc.butylhypochhorieem, 3-thiomethhl“-5-rilUoormethylAnalogickým způsobem se 4-trfftlormtttylanilii nechá ettyl-2'-(methylttil) acetátem a trtethylamίeem, a vzniklý ^-^indol se podrobí redukci Ranielniklem. Získá se 5-trftllormtttyl-2-oxiii(ll o teplotě tání 189,5 až 190,5 °C.
Příprava 5
6- c h 1o o-5 - fl лг-2- oxi nSol
K 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) l-chloo-^-fl лгспГ11гш a 13,5 ml (0,166 mol) pyridinu. Vzriňklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 mol) 2-ch1oraccttlch1oriSt. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml 1N ^scčÍ-íi c1lti^ov'tdíΊtvé a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatýma zahnutí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %l N-(2-cciooajieyl)-3-ci1olг4-flлrjnilinu.
26,63 g tohoto N-(2-cciooajiey1L“3-cC1olг4-flttrjnilint se důkladně promís! s 64 g tezvoděto ^1^1^ Vinjélio a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. R^é^l^<^i^:í smtt se vylije za míchání do smměi ledu a 1N rýseUiný chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný maaeriál odSfltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se гtnoutSÍ ve smě i stejných dílů ethylacetátu a hexanu, a ^ί^Ιο^η Cu je se na 800 g siliaagelu. Po odpaření pří^siu^š^r^ý^ch vymytých frakcí se získá nejprve 11,7 g N-(2-ch1oraaceyl)l3-ih1tr-4-flлajniliru a pak 3,0 g 6-ch1or-5-fUuor-2-txinSoit. Posledně zmíněný produkt poskytne po překrýstalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %l sloučeniny uvedené v názvu, o t.ání 196 až 206 °C. podle NMR soeкtгtsкtoiu je tento paodukt znečištěn ur^ý^ mnoožtvím 4-ch1ooa5-fl.лг-2-txind<llt. Jako druhý pod dl se získá ještě 0,8 g tohoto produktu.
pPípícvc 6
5-acctyl-2-txinS<ll . K 95 ml siгtthlílu se přidá nejprve 27 g (0,202 mol) chloridu hliiiééhl a pak se za míchání přikape roztok 3 í. (0,042 mol) acetylchltгidt v 5 ml νη^ΐί^. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 mol) 2-txinSolt, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Siгtthlír se oddděí dekantací a zbytek se tV^ruje s vodou. Po filiaci a vysušení se získá 3,2 · g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 225 až 227 °C.
Analogickým postupem jako výše se reakcí 2-oxiodtlt s Oenzoolchlorddem v přítoinolSi chloridu hLi^n:th^ht získá 5-Oenr:ntl-2-oxindol tající po krystalimc! z mmeharaolu při 203 až 205 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby N,3-SistOstitлváných 2-txinSoljraao0xaaiidr obecného vzorce I
O=C-NH-R2 ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru ouOo chloru, triuoormehhylovot skupinu, iitlosrtoiiu, alraooylovtt lupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuZneOo benzoylovou sapinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru ouOo chloru ouOo
X a Y jsou--i navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvo^í dvojvazný zbytek Z vybraný ze skupiny njhhnující zbytky vzorců Z1 až Z5
v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, triUloormethyOovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čássi, popřípadě stbstiUuovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhKku v alkylové čáási, bicyklo [2 r2rlJ heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, ttienylový zbytek, thienymethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce kde
R3 a R4 jsou nezááisle na sobě vybrány ze skupiny zahhnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifu^ormethylovou skupinu, a jejich farmaceuuicky upoořelbitelných solí s bázemi, vyznaa^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
O=C—NH—R2 (V) ve kterém X, Y a R m^jrí shora uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle reagovat s aktíoovaným derivátem karboxylové kyseeiny obecného vzorce
RX-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě ^evete na svoii farmaceeticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^í^ se tím, že se odpojíaaící výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je navázán v poloze 5 nebo 6 a znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu nebo tritlюrmethylovot ' skupinu a
Y představuje atom vodíku,
R3 znamená alkylo^u skupinu s 1 až 6 atomy uhlíky iyklljlkyloilu sJcupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fu^^vou skupinu, thienyoovou skupinu, fenylalkyloiou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čáási, ttienyliet.tyll)ilu skupinu nebo tritluormethylovot skupinu a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce v němž
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém X, Y nechá reagovat
2 x a R mají shora uvedeny vyznám, s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R1-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, v přítomnosti jednoho až čtyř molekvivalentů bazického činidla, při teplotě od -10 do 25 °C.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aktivovaný derivát použije chlorid kyseliny a reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku а X představuje atom vodíku, 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor nebo 6-fluor a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu a zbývající dbecné symboly mají význam jako v bodu 5.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 5-chlor, R1 představuje 2-furylovou 2 * skupinu, R znamená terč.butylovou skupinu a Y má význam jako v bodu 6.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS861189A CS252847B2 (cs) | 1984-05-04 | 1986-02-20 | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60735684A | 1984-05-04 | 1984-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS320285A2 CS320285A2 (en) | 1987-03-12 |
CS252828B2 true CS252828B2 (en) | 1987-10-15 |
Family
ID=24431933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS853202A CS252828B2 (en) | 1984-05-04 | 1985-05-04 | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60243068A (cs) |
KR (1) | KR870000497B1 (cs) |
AR (1) | AR241159A1 (cs) |
BG (2) | BG60208B2 (cs) |
CS (1) | CS252828B2 (cs) |
DD (1) | DD232916A5 (cs) |
EG (1) | EG17193A (cs) |
ES (2) | ES8609248A1 (cs) |
FI (1) | FI80016C (cs) |
HU (1) | HU196057B (cs) |
IE (1) | IE851103L (cs) |
IN (1) | IN161509B (cs) |
MA (1) | MA20424A1 (cs) |
MW (1) | MW1685A1 (cs) |
MX (1) | MX5839A (cs) |
NO (1) | NO163132C (cs) |
OA (1) | OA08098A (cs) |
PL (2) | PL147508B1 (cs) |
PT (1) | PT80375B (cs) |
RO (2) | RO94455B (cs) |
RU (1) | RU2017729C1 (cs) |
SU (1) | SU1468413A3 (cs) |
YU (1) | YU44998B (cs) |
ZA (1) | ZA853324B (cs) |
ZW (1) | ZW7885A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
-
1985
- 1985-04-08 IN IN288/DEL/85A patent/IN161509B/en unknown
- 1985-04-30 PT PT80375A patent/PT80375B/pt unknown
- 1985-04-30 YU YU730/85A patent/YU44998B/xx unknown
- 1985-05-02 AR AR300259A patent/AR241159A1/es active
- 1985-05-02 DD DD85275898A patent/DD232916A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 EG EG275/85A patent/EG17193A/xx active
- 1985-05-02 IE IE851103A patent/IE851103L/xx unknown
- 1985-05-02 JP JP60095275A patent/JPS60243068A/ja active Granted
- 1985-05-03 ZA ZA853324A patent/ZA853324B/xx unknown
- 1985-05-03 RO RO123678A patent/RO94455B/ro unknown
- 1985-05-03 MW MW16/85A patent/MW1685A1/xx unknown
- 1985-05-03 PL PL1985257892A patent/PL147508B1/pl unknown
- 1985-05-03 MX MX583985A patent/MX5839A/es unknown
- 1985-05-03 MA MA20648A patent/MA20424A1/fr unknown
- 1985-05-03 PL PL1985253203A patent/PL145416B1/pl unknown
- 1985-05-03 FI FI851756A patent/FI80016C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 NO NO851774A patent/NO163132C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 RO RO118604A patent/RO91141B/ro unknown
- 1985-05-03 OA OA58583A patent/OA08098A/xx unknown
- 1985-05-03 BG BG070071A patent/BG60208B2/xx unknown
- 1985-05-03 KR KR1019850003013A patent/KR870000497B1/ko not_active Expired
- 1985-05-03 ES ES542813A patent/ES8609248A1/es not_active Expired
- 1985-05-03 ZW ZW78/85A patent/ZW7885A1/xx unknown
- 1985-05-04 CS CS853202A patent/CS252828B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-04 RU SU853891002A patent/RU2017729C1/ru active
- 1985-05-31 HU HU851693A patent/HU196057B/hu unknown
-
1986
- 1986-01-27 ES ES551275A patent/ES8707182A1/es not_active Expired
- 1986-05-12 SU SU864027453A patent/SU1468413A3/ru active
-
1992
- 1992-07-08 BG BG096583A patent/BG60207B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR860001873B1 (ko) | 3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법 | |
EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
DK162644B (da) | N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
JP4861829B2 (ja) | ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 | |
US4658037A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents | |
JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
WO2023143034A1 (zh) | 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
EP0153818B1 (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
KR860001874B1 (ko) | 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법 | |
CS252828B2 (en) | Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production | |
JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
KR870000289B1 (ko) | 2-옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
JPS60209564A (ja) | 鎮痛性抗炎症剤として有効な、2‐オキシインドール‐1‐カルボキサミド化合物 | |
US4730004A (en) | Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
EP0511021A1 (en) | Novel thiazole derivatives | |
US4791131A (en) | Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides | |
CS252847B2 (cs) | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů | |
CS252498B2 (cs) | Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů | |
NO165798B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater. | |
IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. | |
JPS5883681A (ja) | 4−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体 | |
BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000504 |