CS252828B2 - Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production - Google Patents

Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production Download PDF

Info

Publication number
CS252828B2
CS252828B2 CS853202A CS320285A CS252828B2 CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2 CS 853202 A CS853202 A CS 853202A CS 320285 A CS320285 A CS 320285A CS 252828 B2 CS252828 B2 CS 252828B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
thienyl
formula
group
furyl
butyl
Prior art date
Application number
CS853202A
Other languages
English (en)
Other versions
CS320285A2 (en
Inventor
Saul B Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS861189A priority Critical patent/CS252847B2/cs
Publication of CS320285A2 publication Critical patent/CS320285A2/cs
Publication of CS252828B2 publication Critical patent/CS252828B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález popisuje nové chemické sloučeniny. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituované v poloze 3 acylovou skupinou a7 na dusíku karboxamidového seskupení alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují u savců, zejména u člověka, analgetickou účinnost a jsou proto užitečné к akutní aplikaci pro žmírnění nebo odstranění boleetí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.
Kromě použitelnosti к akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze sloučeniny podle vynálezu používat к chronické aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest související s rheumatoidní arthritidou a osteoarthritidou.
Vynález se týká nových derivátů 2-oxindol-l-karboxamidu obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo
X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z5 w—»w—
C ' v (Z)(Z°) v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
Z vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců
c. c. C·
(Z1) (Z2) (Z3)
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklo [2,2,1J heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s L»až 3 atomy , uhlíku, thienýlový zbytek, thienylmethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
kde
4
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jstu účinné jakt analgetická činidla a jako činidla pro léčbu záněělivých chorob, jakt je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánntlivých chorob u savců, zejména u Člověka a farmaceeUické prostředky obsaarjící sloučeninu obecného vzorce I a farmacceuicky tpolřebitelěý nosič.
Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeSnnHivé symboly X a Y jsou nezáávsle na sobě vybrány ze skupiny zahhnnuící atom vodíku, 5-fluor,
2
S-fluor, 5-chlor, ó-chlor, 5-trffjtiriethyl a 6-trffjloriuthyl, a R a R mj:í shora uvedený význam. Z této výhodné skupiny jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž r1 znamená vou skupinu, 2-fti·ylovtu skupinu, Z-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu.
zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-terc.0utyl-5-chlti-3-(2-juloyl)22lOXěddol·j-kartoaaiid (I: X ~ 5-chlor, Y = vodík,
2
R1 = Z-fury^ R2 - t^^Outy!); ’
N-terc.OujtlL·5-flttr-3-(2-furtyl)22l0Xěddol-l-kaotoaaiid (I: X - 5-fluor, Y = vodík, r1 = ^fury^ R2 = terc^u^l) ;
N-terc.0ttyl-6-chll)r-3-(2-hUěnlyl)22lOXěddol-l-kartoaaiid (I: X = 6-chlor, Y = vodík,
2
R1 .= ^^ieny^ r - t^erc.outyl) ;
N-(4-iiUhhιtyffe^L-3-(2-thunotl)-2-txiědtl·-l-aiOtoaaiid (I: X = vodík Y = vodík R1 = ^tMe- nyl, R = 1^) a ,
N·· (2,--dSfltorfenyl) l3-(2-ftrtýl)-2ooxindtl-l-·aaotxxaiis (I: X = vodík У » vodík R1 = ^^ryk r2 ~ 2 ^-^Ллг^пп!1 .
Sloučeniny obecného vzorce I se pojmenovával jako deriváty 2-oxiidolt, což je sloučenina odpovídaje! obecnému vzorci II
Annagetická a orttináiёtlivá činidla obecného vzorce I nesou karboxamidový subosituent
1 vzorce -C(=O)-NH-R v poloze 1 a acylový subosituent vzorce -C(=O)-R v poloze 3 2-txiěd(llt, přčeemž nekondenzovaný benzenový kruh může Oýt dále substií-uován subosituentý X a Y. Zbytky X a Y mohou Oýt určité jednovazné subssituentý, jak byly definovány výše, nebo mohou symboly X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu 2-txiidtlovéht jádra, tvoořt dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nakondenzovaný karOoccýlický nebo hetur<lcyýlicrý kruh. Konkrééní dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky z1 až z3 Oylý již uvedeny výše. P^ř^č^sst^avujelLL tedy Z zbytek vzorce Z3, tv°ří symboly X a Y sj^leč^ s uhlíkovými atomy, na Jrteé jsou iavá.náiy, naJkondezovaný cyklo)peiteiOvý kruh a z znamená zlsytek vzorce zz, tvoV sýmboly X a Y sρt]^učnt s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, narondunzovaný furanový nebo thi^ oknový kruh.
5
Dále je třeba zdůraanit, že oortd Z představuje zbytek·vzorce Z nebo Z', může Oýt tato skupina ve významu symbolu Z navázána ze dvou možných npůstOr. Tak napííUaS pokud X a Y se nachhzzčí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představuj i zbytek vzorce z1 zahrnuje obecný vzorec I oOa názledsjící vzorce
О
O=C-NH-r2
Dále je zřejmé, že analgeticky a protizánětlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I
2 podle vynálezu, kde X, Y, R a R“ mjí shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomernich (enolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce
I se přípravují z odpovídáaicího 2-oxindolu obecného vzorce III
(III) ve kterém X a Y maí shora uvedený význam.
„ 2
Tato příprava se uskutečňuje zavedením substituentu -C(=O)-NH-R do polohy 1 a substituentu -c(=0)-r! do polohy 3. Zmíněně substituenty lze zavádět v libovolném pořadí, takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá z následuícího reakčního schématu:
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznaa^í^ se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
X
O = C~NH — R2 (V) ve kt.éiém >, ϊ . - ié mui ί ;·’ί·»Γ.Ί uvedený význam, nechá v ínertnňu rozpouští'· dii· reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R]-C(=0)-0H ve kterém r1 má shora uvedený význam a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Druhá varianta vyplýv-v-jící z výše uvedeného reakčního schématu, spotívijící v závádení substituentu -C(=O)-NH-R do polohy i sloučeniny obecného vzorce IV, je předmetem našeho souvisej íciho českosl^ovenského patentového spisu.
V souladu s vynálezem se postranní řetězec vzorce -C(-°)-R* do s]_oučeniny obecného vzorce V zavádí reakcí s jedním mooekvivalentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce R'-C(=O)OH, v přítomnooti i až 4 ekvivalentů bázického činidla. Jako inertní rozpouštědlo přichází v úvahu takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu z reakčních složek a nepříznivě nereaguje ani z reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle pouuívčjJí polární iprotická rtu^(^L^uš(^c^la/ jako N,N-ddmeehylformamid, N,N-dieeehllacetaeid, N-meethlpplrolidon nebo dimeehhlsulftxid. K aktivaci kyseliny obecného vzorce r1-C(=0)0H se pouuívají obvyklé mmto^. Tak napří^ad je možno vesměs používat halogenidy kyseliny, například chloridy kyseliny, symeerické anhydridy kyseliny obecného vzorce
R1-C(=0)-0-C(=0)-Ri smíšené anhydridy s bráněnou karboxylovou kyšelinou o nízké eotekultvé hmettotti, které odpoviddjí obecnému vzorci
R1-C(=0)-0- (=0) -R5 ve kterém R ' představuje objemovou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terc. huty^^/ou, a dále smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, odppoíddjící obecnému vzorci
R1-C(=0) -0-C(=0) -0R6 ve kterém R6 představuje nižší alkylovou skupinu. Kromě toho je možno používat N-hydroxyieidesterl (jako N-hydroxyyukcinimid- a N-hhУdrtχlftlimideeSery), 4-nitrtfenylesterlr tlit]esterl (jako IIío]-fenylestery) a 2,4,5-tricl]trfenllesterl, apod.
K reakci mezi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce Rl-C (=O)0H je možno použžt Šúroltou paletu bazických ^n^e^ výhodnými Mzickými činidly jsou však terciární am-rny, jako trimethylainin, treelhylaein, tributylamin, N-mmehylпо^о^п, N-meehhlpippeidin a 4-(Ν,Ν-dieetlylaminojpyridin.
Reakce mmzi sloučeninou obecného vzorce V a aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R 1 -C(=O)OH se obvykle prov^í při te^o^ v rozm^;^:L od -10 do -25 °C. Reeakční doby se běžně pohybují od 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční prostředí obvykle zředí vodou a okyyelí se, načež je možno reakční produkt izolovat filtrací. Produkt lze iyliitit standardními metodami, jako překrystatováníe.
Výchozí látky obecného vzorce V se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce III s isokyanátem obecného vzorce r2-N=C=O
Nejobvvykeji se tato reakce provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvimolární mnnžssví reaWních složek v i-ncrt^ním rozpouštětile při tepote od 50 do l50 °C, s výhodou od 100 do 130 °C. v daném přípaclě se ^ertním rozpouštědlem míní takové rozpouštělo které rozpouUtí alespoň jednu reakční složku, a které nežádoucím způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. Mezi typická pouužtelná rozpouštědla náležeéí alifatické uhlovodíky, jako oktan, nonan, děkan a dekklin, aromatické uhlovodíky, jako benzen, chlorbenzen, toluen, xylen a tetralin, chlorované uhlovodíky, jako 1,2-ditУlbrztУan, ethery, jako tetrahydrofuran, di-oxan, 1,2-dimethoxyethan a di(2-methobχeZtylLethez, a polární apr^ická rozpouštědla, jako N,N-dimethylloreαeid, Ν,Ν-dimethylaczttmid, N-mmZhylpprrolidon a dimeehylsu^oxid. Reakční do^ závisě na rea^ní te^otě. Při te^o^ě od 100 do 130 °C se obvykle pouužvají reakční doby okolo ně^^ka hodin, například 5 až 10 hodin.
Pokud se k reakci sloučeniny obecného vzorce III·s isokyanátem obecného vzorce R -N=C=O poujžjz poměrně nepo^rní reakční rozpouštědlo, výsledný produkt obecného vzorce V se po ukončení reakce a po ochlazení reakční si^si na teplotu eístnobίSi obvykle z roztoku vyloučí. Za těchto podmínek se produkt obecně izoluje filiací. Pokud se však po^žií relativně polární rozpouštědla a produkt po ukončení reakce je stále v roztoku, lze jej izolovat odpařením rozpouštědla. Alternativně, při povuití rozpouštědel mísHelných s vodou, se zředěním reakčního prostředí vodou produkt vysráží a opět jej lze izolovat fitraací. Reakční produkt obecného vzorce V je možno aylistil standardními postupy, ^ρΠ^ιΙ ρřzkrystalováním.
Cennou podskupinu látek obecného vzorce V tvoří ty sloučeniny, v nichž X a Y nezávaslz na sobě jsou vybrány ze skupiny zal^n^ící atom vodíku, S-fluor, 6-flnr, S-chlor, 6-chlor,
5-trff ^^methyl a 6-trffjloriztУyl s tím omezením, že X a Y neznamenal současně vodíkové atomy. Sloučeniny obecného vzorce V z této posledně zmíněné pKdslkupiny jsou nové.
Isokyanáty obecného vzorce R -N=C=O je m^žno připraváH standardními postupy - viz dále Organic Funntimal Group Р^р^^^тз, Saanier a Káro, Část I, druhé vydání, Academie Press, lne., New York, N. Y., 1983, kapp^la 12, str. 364 až 369. Zvlátř vhodná metoda spočívá v reakci přislaného aminu obecného vzorce R -NH2 s fosgenem, pr^b^haící podle následuuícího reakčního schématu:
R2-NH2 + COC12 -----> R2-N=C=O + 2 HC1
Četné z isbkyanátů obecného vzorce R -N=C=O jsou známé z dosavadního stavu techniky.
2-bxinloll)aé sloučeniny obecného vzorce III se rřirrtvují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým [viz Rodď s Chheistry of Carbon Comeoounl',, druhé vydání, ed. S. C^fei, sv. IV část A, Elsevier Scieznifii PpUVisУing Company, 1973, str. 448 až 450; Gassman a speo., Journal Organic СУуггз^у, £2, 1 340 (1977); Wř.g^t a spd., Journal of the Ameičan Chemíca 1 Sobiety, 78, 221 (1956); BezckZt a spc!., 'TetraУzlrbn, 24, 6 093 (1968); tmeeitké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Waaker, Journal of the Američan Chemical Sodeti, 77 , 3 844 (1955) ; Protiva a spe!., CoUzcHim of Czychoslovak Chhmica 1 CoImeelnations, £4, 2 108 (1979); M cEvoy a spoo., Journal of Organic СУуггз^у, 38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic СУуп^б^у, 28, 3 580 (1963) ; Wieland a spo^, Chemisme Βεζ^^^ .96, 253 Ц963) a tam tibované odkazyj.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soU s bázemi . Všechny tyto soU s bázemi které jr možno přirrtabaat běžným, metodám, tpadlaí do rozsahu vynálezu. Tak иарП^ё jz možno tyto soU připravvt jednoduše tm způsobem, žr sr kyselá a bazická složka, obvykle vr strcУil)eetrikéée rbeeru, uvedou do styku bud v nevodném nebo ve vodném či částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné.
Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením ncrozpuštědlem s následující filtraci, nebo odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které jo možno vyrábět, ]sou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými ?.<avy <· soli s kovy alkalických zemin. Zvlášť cenné jsou soli s e thano iarui r.em, di Thanoiaminem ?. t r Lothara i aminem .
К výrobě solí ie možno uče-lnč používat jal' oryunickci, tak anorganická zásaditá činidla, к nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundářní aminy, jako diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrroiiciin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, triethanolamin , N , N-d im-jthy 1 am.í l· in , N-ethyl.pl per idin a M-methylmcrfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou křeči abdomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 9 5 , 729 až 731 ( 1957 ), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980)]. Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes noc hladovět.
Sloučeniny obecného vzorce T se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontra', a. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ...0,32, J,0, 3,2, 10, 32...mg/kg). Testované látky se podávají, orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci - 10 ml/kg tělesné hmotnosti. К stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.
Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálnc 2 mg/kg 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-1,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálnich konstrikcí. Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdominálních konstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie (% MPE). Pro výpočet hodnoty MPE, která představuje nejlepší odhad dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % hodnoty kontrolní, se používají údaje nalezené při zjišťování odpovědi na aplikovanou dávku alespoň ve čtyřech takovýchto testech (N.£5) .
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánétlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962).
Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o tělesné hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesné к značce. Rtuť se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převaděčem (Statham). Výstup z převaděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou.
Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. Bezprostředně poté se změří objem této končetiny. objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu, v porovnání se stavem u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí bez účinné látky, představuje individuální zánětlivou odpověd.
Výsledky dosažené při právě popsaném testu jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou uváděny v procentických hodnotách inhibice vzniku edému ' při aplikaci testovaných látek, ve srovnán:! se stavem u kontrolních zvířat.
Tabulka
O = C-NH —R2
2
X R R dávka inhibice (mg/kg) (%)
H methyl fenyl 33 40
H methyl fenyl 10 20
H methyl 4-chlorfenyl 33 4
fl methyl 3- (trfluuormethyl)fenyl 33 24
H methyl 2,4-difluorfenyl 33 19
H methyl 4-fluorfenyl 33 20
H fenyl fenyl 33 8
H fenyl 4-chlorfenyl 33 6
H 3-pyridyl fenyl 33 39
H 3-pyridyl 4-chlorfenyl 33 10
II fenyl 2,4-difl·uorfetyl 33 22
Ií benzyl fenyl 33 17
H benzyl 2 , ‘^-dirluorfenyl 33 23
H benzyl 4-chlorfenyl 33 14
H 2-thi^enyl 4-fluorfenyl 33 17
H 2-furyl 4-fluorfenyl 33 34
H 2-furyl ^-fluorfenyl 10 7
T a b u 1 k a pokračování
X r1 r dávka (mm/kg) inhibice (S)
H cyklohexy1 4-fl.uorfenyl 33 13
H 2-thenyl 2,4-di fluorfenyl 33 23
H 2-theny1 fenyl 33 40
H isopropyl ^-fl-uorfenyl 33 26
H cyklopropyl ^-fluorfenyl 33 26
H 2-furyl fenyl 33 48
H 2-furyl fenyl 10 16
H 2-furyl 2,4-difluorfenyf 33 53
H 2-furyl 2,4-difluurfenyl 10 23
H 2-thienyl fenyl 33 36
H 2-thienyl 2,4-difluorfenyl 33 37
H 2-thienyl 2,4-difluorfenyl 18 13
H 2-thienyl 2,4-difluorfenyl 1,8 10
H trflluormethyl 4-fl^uorfenyl 33 12
H 2-furyl ‘l-chlorfenyl 32 12
H 2-furyl 2- (trilloormethyl)fenyl 32 30
H Tenoxymeehyl fenyl 32 20
H trffloormethyl fenyl 32 24
H trifluormethyl 2,l-difluorfenyl 33 2
H fenoxymethyl 4-chlorfenyl 32 35
H ienuxymethyf 4-chlorfenyl 10 6
H ienuxymeehyf 2,4-difluurfenyl 32 25
H 2-thenyl 4-chlurfenyf 32 26
H 2-thenyl 4-fluorfenyl 32 8
H 2-thenyl 3-tolyl 32 7
Tabulka pokračování
X R1 R2 dávka inhibice (mg/kg) (%)
H 2-thenyl 3-fluorfenyl 32 9
H 2-thenyl 3-trifluormethylfenyl 32 3
H 1-fenylethyl 2,4-difluorfenyl 32 17
H 2-thienyl 2-trifluormethylfenyl 32 25
H 1-fenylethyl 4-fluorfenyl 32 25
H 2-furyl 2,4-dichlorfenyl 32 10
H 2-furyl 3-anisyl 32 12
H 2-thienyl 2,4-dichlorfeny1 32 7
H 2-thienyl 3-anisyl 32 8
H 2-furyl cyklohexyl 32 18
H 2-thienyl cyklohexyl 32 14
H fenoxymethyl cyklohexyl 32 23
H benzyl cyklohexyl 32 11
H 2-furyl 4-anisyl 32 36
H 2-thienyl 4-anisyl 32 40
H 2-furyl 2,4-dimethylfenyl 32 34
H 2-thienyl 2, 4-dimethylfenyl 32 28
H 2-furyl 4-ethylfenyl 32 19
H 2-thienyl 4-ethylfenyl 32 26
H 4-chlorbenzyl fenyl 32 15
H 4-chlorbenzyl 2, 4-difluorfenyl 32 10
H 4-chlorbenzyl 4-chlorfenyl 32 16
H 4-chlorbenzyl 4-fluorfeny1 32 10
H 4-fluorbenzyl fenyl 32 23
H 4-fluorbenzyl fenyl 32 21
252825
Tabulka pokračován·;
X R R d á v к a (mg/kg) inh (i)
H 4-fluorbenzyl 1 4-chlorfenv 1 32 27
H 4-fluorbenzy1 4-fluorfenyl 32 И
H 3-theny1 fenyl 32 30
H 3-thenyl 2,4-difluorfenyl 3 2 14
H 3-thenyl. 4-chlorfenyl 32 11
H 3-thenyl 4-fluorfenyl 32 25
H 3-furyl · fenyl 32 26
H 3-furyl 2,4-di fluorfenyl 32 39
H 3-furyl 4-chlorfenyl 32 -
H 3-furyl 4-fluorfenyl 32 2 9
H 3-th.i.eny 1 fenyl 32 19
H 3-thienyl 2,4-difluorfenyl 32 li
H 3-thienyl 4-chlorfeny1 32 23
H 3-thi eny1 4-fluorfenyl 32 16
H 4-chlcr f с. ri} ' 4- fluor Гапу.! 32 12
H methy1 benz:1 3 2 1 9
H 2-furyl berryl 32 2 0
H 2-thienyl benzvl 32 26
H fenyl fenyl 32 23
H 4-pyridy1 4-chlorfeny1 32 3
H 5-methyl-2-furyl fenyl 32 3
H 5-methyl-2-furyl 2,4-difluorfenyl 32 23
H 2-pyridyl 4-chlorfenyl 32 4
H 2-furyl ethyl 32 30
H 2-thienyl ethyl 32 2 2
Г a b u X 1 к a pokračování
R1 R2 dávka (mg/kg) inhibice (%)
H 2-thenyl ethyl 32 15
H methyl ethyl 32 5
5-C1 2-furyl etnyl 32 27
5-C1 2-thienyl ethyl 32 38
5-Cl methyl ethyl 32 3
5-C1 2-thenyl ethyl 32 16
5-C1 2-thienyl isopropyl 32 32
5-C1 2-thenyl isopropyl 32 25
5-C1 methyl isopropyl J Δ 16
5-CL 2-ťuryl n-butyl 32 42
5-C1 2-furyl n-butyl 10 23
5-C1 2-furyl n-butyl 3,2 16
5-Cl 2-thenyl n-butyl 32 3
5-Cl 2-furyl terč.butyl 32 54
5-C1 2-furyl terč.butyl 10 3 5
5-C1 2-furyl terč.butyl 3,2 31
H 2-furyl isopropyl 32 42
11 2-furyl isopropyl 10 29
H 2-furyl isopropyl 3,2 17
H 2-thienyl isopropyl 32 46
H 2-thienyl isopropyl 10 38
H 2-thienyl isopropyl 3,2 24
5-Cl methyl terč.butyl 32 43
5-C1 methyl terč.butyl 10 39
5-C1 methyl terč.butyl 3,2 24
Tabu .1 k : f
X r' C dávka inhibice (mg/kg) (%)
H 2-fury1 terč.butyl 32 31
5-Cl 2-thicnyL terc.buty1 32 41
5-Cl 2-tnienyL terč.butyl 10 34
5-Cl 2-thienyl terč.butyl 3,2 13
5-Cl 2-furyL cyklohexyl 32 18
5-Cl methyl cyklohexyl 32 4
5-Cl 2-thenyL cyklohexyl 32 17
H 2-thenyL terč.butyl 32 14
H 2-thienyL terč.butyl 32 51
H 2-thienyl terč.butyl 10 , 31
H 2-thienyl terč.butyl 3,2 18
H methyl terč.butyl 32 27
5-Cl 2-thenyL terč.butyl ' 32 3 5
H methyl isopropyl 32 17
H 2-furyl n-butyl 32 20
5-CL 2-thienyl n-butyl 32 10
5-Cl methyl n-butyl 32 10
5-CL 2-thienyL cyklohexyl 32 40
5-Cl 2-thienyl cyklohexyl 10 25
5-Cl 2-thienyl cyklohexyl 3,2 17
H 2-thienyl n-butyl 32 33
5-Cl cyklohexyl terc.butyl 32 8
5-Cl cyklopentyl terč.butyl 32 26
5-Cl cyklobutyl terč.butyl 32 43
5-Cl cyklobutyl terč.butyl 10 20
Tabulka pokračování
X R1 R dávka (mg/kg) inhibcee (%)
5-CF3 2-thienyl. terc.butyl 32 14
5-CF3 2-furyl terč.butyl 32 30
5-CF3 2-thenyl terč.butyl 32 5
5-CF3 bicyklo [2,2 , lj - heptan-2-yl terč.butyl 32 1 5
6-Cl 2-thienyl terč.butyl 32 63
6-Cl 2-thienyl terč.butyl 10 29
6-Cl 2-thienyl terč.butyl 3,2 27
6-Cl 2-furyl terč.butyl 32 68
6-Cl 2-furyl terč.butyl 1 0 27
6-Cl 2-furyl terč.butyl 3,2 15
5-C1 ^cy^o [2 f2,1]heptan-2-y1 terč.butyl 32 3
6-Cl 2-thenyl tere.butyl 32 17
6-Cl bic^kto [2,2,1] - heptan-2-yl terč.butyl 32 7
5-F 2-furyl terč.butyl 32 67
5-F 2-furyl terč.butyl 10 51
5-F 2-furyl terč.butyl 3,2 40
5-F 2-thienyl terc.butyl 32 51
5-F 2-thenyl terč.butyl 32 32
6-Cl 2-furyl isopropyl 32 66
6-Cl 2-furyl cyklohexyl 32 38
5-C1 2-furyl fenyl 32 55
5-C1 2-furyl 2,4-difluorfenyl 32 36
5-Cl 2-thienyl fenyl 32 26
5-C1 2-thenyl fenyl 32 56
5
Tabulka pokračování
X К R dávka (mg/kg) inhibice (%)
5-C1 2-theny1 2,4-difluorfeny1 32 28
6-C1 2-thienyl isopropyl 32 14
6-C1 2-thienyl cyklohexyl 32 22
6-C1 3-thenyl terč.butyl 32 22
6-C1 3-furyl terč.butyl 32 54
6-C1 3-thienyl terč.butyl 32 32
6-C1 2-furyl ethyl 32 36
6-C1 2-thienyl ethyl 32 29
5-C1 2-chlorbenzyl f enyl 32 4
5-C1 2-thienyl 2,4-difluorfenyl 32 11
5-C1 4-chlorbenzyl terč.butyl 32 22
5-F 2-furyl isopropyl 32 50
5-F 2-thienyl isopropyl 32 37
5-F 2-theny1 isopropyl 32 38
5-F 3-furyl isopropyl 32 45
5-F 3-thienyl isopropyl 32 22
5-F 3-thenyl isopropyl 32 40
6_CF3 benzyl fenyl 32 8
6-F 2-thienyl fenyl 32 19
V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné к akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné к chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteoarthritidě a jiných muskuloskeletálních poruchách.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla nebo jako protizánětlivého činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a místní.
Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče к účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační cesta.
Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené к orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané к těmto účelům, mezi něž náležejí laktosa a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát horečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí к orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob. К přípravě vodných suspenzí к orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů к intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl stále isotonický.
Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanovuje ošetřující lékař. Tato dávka se bude navíc měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomu u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny. Při akutní aplikaci к tištění bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověd bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,02 do 0,5 g (například к aplikaci každé 4 hodiny až 24 hodin). V případě chronických aplikací к zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,02 do 1,0 g, s výhodou od 0,05 do 0,5 g, kteroužto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.
Vynález ilustruje následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-terc.butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Roztok 667 mg (2,5 mmol) N-terc.butyl-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 684 mg (5,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 8 ml N,N-dimethylformamidu se ochladí v ledu a pak se к němu za míchání přikape roztok 410 mg (2,8 mmol) 2-thenoylchloridu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 60 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z cca 30 ml kyseliny octové. Získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů tajících za mírného rozkladu při 160,5 až 161,5 °C.
Analýza: pro cgHl7C1N2°3S vypočteno 57,36 % C, 4,55 % H, 7,43 % N; nalezeno 57,29 % C, 4,48 % H, 7,38 % N.
Příklad 2
N- ( 4-fluorfenyl)-3-acetyl-2-oxi.ndol-1-karboxamid
K suspenzi 811 mg (3,0 mrnol) N-(4-fluorfenyl)-2-oxindol---krrboxamidu ve 4 ml formamidu se za míchání přidá 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimeehylaioinn)pyrrdinu. V míchání se pokračuje ještě ně-oli- minut, načež se suspenze ochladí v ledu a přidá se k ní rozto337 mg (3,3 mmmop acetanhidridu ve 2 ml N,N-dimethr1formamidu. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, pak se reakční směs vylije do smmsi 60 ml vody s ledem a 2,2 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a vysrážený pevný produkt se izoluje filtrací. Tento maateiál poskytne po překrystalování z acetoniirilu 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě tmavě zbarvených krystalů o teplotě tání 181 až 182 °C.
Annlýza: pro С^И^Р^з vypočteno 65,38 % C, 4,19 % И, 8,97 % N; nalezeno 65,44 % C, 4,31 % И, 8,97 * N.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se připraví následující sloučeniny:
O=C-NH-R2
X r1 r2 Teplota tání
И 2-furyl ethyl 201 až 201,5
И ž-thienyl ethyl 128 až 129,5
И (2-thienyl)methyl ethyl 130 až 131
И methyl ethyl 157 až 158
5-Cl 2-furyl ethyl 134 až 135
5-Cl 2-tУienrl ethyl 154 až 155
5-Cl methyl ethyl 173 až 174
5-Cl (d-thi^e^nyl.) methyl ethyl 154 až 155
5-Cl 2-thienrl isopropyl 129 až 130
5-Cl (2-tУienyl)methyl isopropyl 155 až 156
5-Cl mehyi isopropyl 186 až 187
5-Cl 2-furyl n-rutyl ’ 100 až 101
Tabulka X pokračování r1 R2 Teplota tání (°C)
5-C1 . 2-thienyl n-butyl 152 až 153
5-C1 2-furyl terč.butyl 171 až 171,5
H 2-furyl isopropyl 114 až 115
H 2-thienyl isopropyl 177 až 178,5
5-C1 methyl terč. butyl 219 až 220
H 2-furyl terč.butyl 160 až 161
5-C1 2-thienyl terč.buuyl 178 až 179,5
H (2-thitnyl)methyl terč.butyl 141 až 142 (rozklad)
H ' 2-thienyl terč.butyl 163 až 164
H mme.hyl tere.butyl 163 až 164
5-C1 (2-thienyl)methyl terč.butyl 218 až 219 (rozklad)
H methyl isopropyl 162,5 až 163,5
H 2-furyl n-butyl 87 až 88
5-C1 2-thienyl n-butyl 123 až 124
5-C1 meehyl n-buuyl 167 až 169
H 2-thienyl n-butyl 137 až 138
5-C1 cyklohexyl terč.buuyl 239 až 240 (rozklad)
5-C1 cyklohexyl terč.butyl 229 až 230 (rozklad)
5-C1 cyklobutyl terč.buuyl 226 až 227 (rozklad)
5-CF3 2-thienyl terč.buuyl 162 až 163
5-CF3 terč.buuyl 171,5 až 172,5
5-CF3 (2-thienyl)methyl terč. buuyl 133 až 134
6-C1 2-furyl terč.buUyl 168,5 až 169,5
6-C1 (2-thienyl)meehyl terč. buuyl 151 až 152
5-C1 2-furyl cyklohexyl 138 až 139
5-C1 . meehyl cyklohexyl 226 až 227
Tabulka pokračování
X r1 7 R“ Teplotě i tání (°C)
5-C1 (2-thienyllmethyl cyklohexyl 153 až 154
5-C1 2-thienyl cyklohexyl 158 až 159
H methyl 3- (trif Hop-mctliy 2) fenyl 186 až 188
H methyl 2,4-difl юг fenyl 161 až , 162
H methyl 4-fllurienyf 181 až 183
H benzyl fenyl 14 5 až 147
H (2-thienyl)methyl 2,4^.1юг fenyl 165 až 1 6 7
H (2-thienyl)methyl fenyl 16 5 až 167
H isopropyl 4-fl^uorfenyl 176 až 177
H cyklopropyl 4-fluor.fenyl 202 a ž 203
H 2-thienyl fenyl 152 až 153
H 2-thienyl 2 , ^difluorfenyl 164 až 165
H 2-fůry1 ^chlorfenyl 200,5 až 2 01,5 (rozklad)
H 2-furyl 2-(trilluormethyl)fenyl 202 až 203 (rozklad)
H triflurrmethyl 4-chlorfenyl 202 až 230
H trflUurrmethyl 2,4-difllurfenyl 133,5' až 134,5
H 2-thienyl 2-(trflluormethyl)fenyl 166,5 až 167,5 (rozklad)
H 2-furyl 2,4-dlchlurfenyf 235,5 (rozklad)
H 2-furyl 3-methoxyfenyl 137 až 138
H 2-thienyl 2,4-dichlorfenyl 221,5 až 222,5 (rozklad)
H 2-furyl 4-methoxyfenyl 16 8 až 16 9,5
H 2-thienyl 4-methoxyfenyl 17 8,5 až 179,5
H 2-furyl 2, 'l-dimethylfenyl 176 až 177
H 2-thienyl 2,4-dinieehhyfenyl 171 až 172
H 2-furyl l-ethylfenyl 154,5 až 155,5
H 2-thienyl 4-ethylfenyl 131 až 132
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
H methyl 4-chlorftnyl 225 až 227
H ftnyl· ftnyl 176 až 177
H ftnyl· 4-chlorftnyl 215 až 217
H 3-pyridyl ftnyl 193 až 195
H 4-fluorfenyl 4-chlorfenyl 212 až 213
H 3-pyridy1 4-chlorftnyl 220 až 221
H 4-fluorftnyl ftnyl 189 až 191
H ftn^^L 2,4-diflfor^ny! 204 až 206
H btnzyl 2,4-difllurienrl 151 až 152
H btnzyl 4-chlorftnyl 178 až 179
H 2-thiénrl 4-fluorftnyl 175 až 176,5
H 2-furyl 4-f 166,5 až 167,5 (rozklad)
H cykloltxyl 4-il·fUoienyl 180 až 181
H 2-furyl feny 1 162 až 163
H 3-pyridyl 2,4-diiluuoienrl 254 (rozklad)
H trfflurrmethyl ^fluorltny 1 203 až 204
H trifloormtthyl ftnyl 139,5 až 140,5
H ftnoxymethyl ftnyl 158 až 159
H ftnoxymrthyl ^chlo^cny! 137,5 až 138,5
H ftnoxymethyl 2,4-diiluurfenrl 137,5 až 138,5
H (2-thitnyl)rtthyl 4-0111(3^0^1 165 až 166
H (2-thitnyl)mtthyl ^МюМспг 1 161 až 163
H (2-thitnyl)rtthyl 3-^1г1 147 až 149
H (2-thitnyl)rtthyl 3-iluurfenrl 152 až 154
H (2-thitnyl)methyl 3-trilloorret1rlfθnrl 139 až 140
H 1-ftnyltthyl 2,4-diiluurfenr1 152,5 až 154
Tabulka pokračováni
X r r2 Teplota tání
li 2-thienyl 4-chlorfenyl 196,5 až 197,5
H 1-fenylethyl 4-fluorfenyl 166 až 167
H 2-thienyl 3-methoxyfenyl 148,5 až 149,5
H 2-t’ury1 cyklohexyl 104 až 105
H 2-thienyl cyklohexyl 116 až 117
H • fenoxymethyi cyklohexyl 159 až 160
H benzyl cyklohexyl 122 až 123
H 4-chlorbenzyl fenyl 180 až 181
11 4-chlorbenzyl 2,4-difluorfenyl 182 až 183
H 4-chlorbenzyl 4-chlorfenyl 184 až 186
H 4-chlorbenzyl 4-fluorfenyl 165 až 166
H 4-fluorbenzyl fenyl 179 až 181
H 4-fluorbenzyl 2,4-difluorfenyl 189 až 191
H 4-fluorbenzyl 4-chlorfenyl 205 až 207
H 4-fluorbenzyl 4-fluorfenyl 198 až 199
H (3-thienyl)methyl fenyl 133 až 134
H (3-thienyl)methyl 2,4-difluorfenyl 162 až 163
H (3-thienyl)methyl 4-chlorfenyl 182?· až 184
i (3-thienyl)methyl 4-fluorfenyl 145 až 147
H 3-furyl fenyl 145 až 146
H 3-furyl 2,4-difluorfenyl 178 až 179
H 3-furyl 4-chlorfenyl 190 až 191
H 3-furyl 4-1' iuorfenyl 1 8 'i až 190
H 3-thienvl enyl 166 až 168
H 3-thienyl 2,4-difluorfenyl 188 až 190
H 3-thienyl 4-chlorfenyl 216 až 218
Tabulka pokračování
X R1 r2 Teplota tání (°C)
H 3-thienyl 4-fluorfenyl 209,5 až 210,5
H 4-chlorfeny1 4-fluorfenyl 219 až 220
H methyl benzyl 162 164
H 2-thienyl benzyl - * ’ až 118
H 2-furyl benzyl 124 až 126
H 4-pyridyl fenyl 212,5 až 213,5 (rozklad)
H 4-pyridyl 2,4-difluorfenyl 229 až 230
H 4-pyridyl 4-chlorfenyl 211 až 213 (rozklad)
H 2-pyridyl fenyl 208 až 209
H 5-rneehhy-2-furyl fenyl 156 až 157
H 5-meehhy-2-furyl 2,4-di f luorfenyl. 189 až 191
H 2-pyridyl 2,4-difluorfenyl 230 až 232 (rozklad)
H 2-pyridyl 4-chlorfenyl 2G7 až 208 (rozklad)
5-CF3 bicyk.lo [2 >2,1]heptan-2-yl terc.butyl 212,5 (rozklad)
5-C1 bicyklo p2,2 rlJ heptan-2-yl terc.butyl 235 až 236 (rozklad)
6-C1 bicyklo f2,2,l] heptan-2-yl terč.butyl 225 (rozklad)
5-F 2-furyl terc.butyl 184,5 až 185,5
5-F 2-thienyl t.erc. butyl 183,5 (rozklad)
5-F (2-thienyl)methyi terč.butyl 182,5 až 183,5
6-C1 2-furyl í^p^pyl 165,5 až. 166,5
6-C1 2-furyl cyklohexyl 164 až 165
5-C1 2-furyl fenyl 191,5 až 192,5
5-C1 2-furyl 2,4-difluorfenyl 214 až 215
5-C1 2-thienyl fenyl 194 až 195
5-C1 (2-thienyl)methyl fenyl 167,5 až 169
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-C1 (2-thienyl)methyl • 2,4-difluorfenyl 211,5 až 212,5
6-C1 2-thienyl isopropyl 118 až 119
6-C1 2-thienyl cyklohexyl 145 až 146
5-C1 (3-thienyl)methyl terč.butyl 222 až 224
5-C1 3-furyl terc.butyl 181 až 182 (rozklad)
5-C1 3-thienyl terč.butyl 209 až 211 (rozklad)
6-C1 2-furyl ethyl 157,5 až 158,5
6-C1 2-thienyl ethyl 138 až 139
5-C1 2-chlorbenzyl fenyl 218 až 219 (rozklad)
5-C1 2-chlorbenzyl 2,4-difluorfenyl • 216 (rozklad)
5-C1 2-thienyl 2, 4-difluorfenyl 200,5 až 201,5
5-C1 4-chlorbenzyl terč.butyl 214 až 216 (rozklad)
5-F 2-furyl isopropyl 141 až 142
5-F 2-thienyl isopropyl 185 až 187
5-F (2-thienyl)methyl isopropyl 143 až 144
5-F 3-furyl isopropyl 163 až 164
5-F 3-thienyl isopropyl 179 až 180,5
5-F (3-thienyl)methyl isopropyl 156 až 157
6-CF3 2-thienyl fenyl 187 až 189
6-CF3 benzyl fenyl 169 až 170
6-F 2-thienyl fenyl 174 až 175
6-F 2-thienyl 4-methoxyfenyl 175 až 176
5-CgH5CO benzyl fenyl 167 až 170
5-CH3CO (2-thieny Dmethyl fenyl 194 až 196
5-C1 benzyl 4-methoxyfenyl 198 až 200
5-C1 (2-thienyl)methyl 4-methoxyfenyl 195 až 197
Tabulka pokračování
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-F 2-thienyl fenyl 164 až 166
5-F 2-thienyl * 4-methoxyfenyl 177 až 179
5-NO2 fenoxymethyl fenyl 224 až 225
5-0,.11,,00 0 Э 2-thienyl fenyl 160 až 163
5-0^Η(_00 (2-thienyl)methyl fenyl 171 až 173
5-CfRCO 2-thienyl fenyl 193 až 195
5-CH3CO benzyl fenyl 195 až 198
5-01 2-thienyl 4-methoxyfenyl 185 až 187
5-01 benzyl fenyl 156 až 158
5-F benzyl fenyl 175 až 177
5-01 4-chlorfenyl fenyl 239 až 240
6-F 2-tetrahydrofuranyl 4-methoxyfenyl 170 až 172
Analogickým způsobem se za použití postupu podle příkladu 1 připraví následující sloučeniny:
X X R1 R2 Teplota tání
4-C1 5-F (2-thienyl)methyl fenyl 154
5-F 6-01 benzyl fenyl 203 až 204
5-F 6-01 2-thienyl fenyl 212 až 214
5-F 6-C1 benzyl n-butyl 129 až 130
5-F 6-C1 2-furyl n-butyl 122 až 123
5-F 6-C1 benzyl 4-methoxyfenyl 194 až 196
5-F 6-C1 2-thienyl 4-methoxyfenyl 210 až 212
P ř í k 1 ci ii 4
Za pOUZ-li postu; ·. .. SoJ...
.iďu i je w.o-no reakcí vždy pří slušného chloridu kyseliny s odpovídajícím N-subs ii (.ιον.,ιηγιΐι 2-·ο:·ιί ndoi-i-karbexamidem připravit, následující sloučeniny:
= C -ΜΗ . r2
l-CH.C^Cll^-b 2-furyl fenyl
5-CHnCHnCH2-6 2-thienyl cyklohexyl
6-CHn-CH,,-CH2-CIl2-7 2-furyl 4- fluorfenyl
5-CH-CH-CH=CH-6 (21hi eny1) me thy1 terč.butyl
5-O--CH?-CH2-6 2-thienyl i. sopropyl
5-CH.-CH..-O-6 2—furyi fenyl
5-S-CH,,-CH2-6 2-thienyl cyklohexyl
5-O-^CH=CH-6 2-ruryl terč.butyl
5-S-CH=CI!-6 (2-thienyl)methyl cyklohexyl
5-CH-CH-S-6 2-furyl fenyl
Legenda:
A v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce lí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé sti^č^ně vzorce označuje místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
P ř i k 1 a d 5
Sůl N-terc. buty i.-· h-c: lor-3~ (2-t.henoyl) - J-ox^im^ol-1 - kar box amidu s ethanolaminem
K suspenzi 3,77 g N-leoc.butyl-b-chlor-3-í2-thonoyl)-2-oxindoo-l-karboxamidu v 60 ml aethanolu se přidá 610 g et^hanol-a^minu. Výsledná směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout. Sú! uvedená v názvu se získá odfilroováním vyloučené sraženiny.
Příklad 6
N-isopropyl^-oxindol-T-karboxaniid
K suspenzi 5,0 g (37,6 mml) 2-ooindolu v 50 ml toluenu se za míchání přidá 8,0 g (94,0 oool) isopropylisokyanátu k směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout a pak se přes noc míchá při teplotě mí^t^l^(^bt^i. Rooppoštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpětí v horkém cykloheoanu, roztok se nechá zchladnout a pevný produkt se odfiltruje. Získá se 7,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě růžových krystal.ů o teplotě tán:í 84 až 85,5 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se reakcí vždy příslušného 2-ooindolu s odpoví2 dajícím isokyanátem obecného vzorce R -N-00 získají následuiící sloučeniny:
X Y r2 Reakční rozpouštědlo Teplota tání (°C)
6-C1 H terč.butyl xylen 124 až 125 11
H H A-il^uorienyl toluen 145 až I46 21
H H ethyl benzen 98 až 99
5-C1 H ethyl Xylen 121 až 122
5-C1 H isopropyl oylen 164 až 165
5-C1 H n-butyl oylen 67 až 68
5-C1 H terc.butyl xylen 153 až 154
H H terc.butyl toluen 60 až 62
H H n-butyl toluen 49 až 51
5-CF3 H terč.butyl xylen 116 až 117
5-C1 H cykloheoyl oylen 139 až 140
Legenda:
1) produkt byl Čištěn sloupcovou chrormatorr fií
produkt se po ukončení reakce vysrážel a byl izolován filtrací
2)
Příklad 8
Za použití postupu podle příkladu 6 je možno reakcí vždy příslušného 2-oxindoLu s odpovídajícím isokyanátem připravit nás ledující N-substituované 2-oxindol-L-karboxamidy:
X a γ X> r2
4-CH2-CH2-CH2-5 fenyl
5-CH2-CH2-CH2-6 cyklohexy1
6-CH2-CH9-CH2-CH2-7 ‘j-fluorfenyl
5-CH=CH-CH=CH~6 terč.buty1
5-OCH2-CH2-6 · isopropyl
5-^CH2CH2-O-6 fenyl
5-S-CH2-CH2-6 cyklohexyl
5-O-CH=CH-6 terč.butyl
5-S-CH-CH-6 cyklohexyl
5-CH=CH-S-6 fenyl
Legenda:
v tomto sloupci označuje číslo na levé straně vzorce místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé straně vzorce označuje mí^to napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
Příprava 1
5-chlor-2-oxindol
K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatinu v 930 ml ethanolu se za mícháni přidá ml (0,826 mol) hydrazin-hydrátu, čími vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina oddfltruje. Získá se 5-chlor-3-hydrazono-2-oxidnol ve formě žluté pevné látky.
Tato látka, která po vysušeni ve vakuové sušárně má hmoonost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpuutí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožlutý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se 38,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.
Analogickým postupem se 5-methylisatin působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu převede na 5-methy1-2-oxindol. Produkt taje při 173 až 174 °C.
Příprava 2
4-chlor-2-oxindol a 6-chlor-2-oxindol
A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
К roztoku 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 mol) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 mol)
3-chloranilinu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. К směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 mol) hydroxylaminu v 500 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 až 75 °C, během kteréžto doby se к ní к usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu.
B. 4-chlorisatin a 6-chlorisatin
К 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá
136 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu takovou rychlostí, aby se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na *90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 2 litry ledu. К udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidává ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve 2 litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8.
Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0, přičemž se vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.
Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.
Surový 6-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.
C. 4-chlor-2-oxindol
К suspenzi 43,3 g 4-chlorisatinu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu o teplotě tání 235 až 236 °C.
К roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvodého ethanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. VylouCená sraženina se oddfltruji a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-chllr-2-lxiidlls tajícHo za rozkladu při 216 až 218 °C.
D. 6-chlor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v přípravě 2C se reakcí s tydrazin-tydráteo zís^ 14,2 g 6-chllr-2-lxiiillu o te^otá tání 196 až 198 °C.
Pípr^ava 3
5,6-difluor-2-oxindol
Analogickým postupem jako v odstavcích A a B přtdchtselící přípravy se reakcí 3,4^<^i^:f]^uoranilinu s chlorll-hydráeem a hydroxylaminem, a nássedušící cyklizací působením kyseliny sírové 2Íská 5,6-(11^^^^1^, který se podrobí reakcí s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 1. Získá se slouCenina uvedená v názvu, o tepLot^ě tán 187 až 190 °C.
Pípirava 4
5-fluor-2-oxindol od
K roztoku 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranňlinu ve 200 ml dichlommethanu se při teplotě -60 °C do “65 °<
ml ^c^ormethanu. v míchání při teplotě -60 až -65 k směěi přikape roztok 13,4 g (0,1 C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 ooU ttrc.butylhypocclolitu ve °C se pokracuje ještě l0 minu^ nacež mol) ethyl-2-(methylthio)acetátu ve 25 ml dichlor- . při teplotě ~6° °C, načež se při teplotě ~60 až mol) ve 25 ml dichlormethanu. Chladicí směsi na teplotu místnolti se k ní přidá 100 ml vody.
se metanu. Směs se ještě 1 hodinu mícM -65 °C ^ikape к roztoku 11,1 g (0,11 lázeň se odstraní a po ohřátí reakCní
Fáze se oddděí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpučí ve 350 ml diettlletteru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místno^i, pak se fáze odc^d^ělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etheri^cká fáze odpař; í ve vakuu. Získá se 17 g oranžově hnědé pevné látky, která se tritum:! s itlpropyletheteo. Pevný ma^elá! pak poskytne po přtkryttllovSií z ethanol 5.58 g 5-flulr-3-oettylttil-2-lxirlillu o teplot tání 151,5 až 152,5 °C.
Analýza: pro CgHgONFS vypc-teno 54,80 % C, 4,49% H, 7,10% N; nalezeno 54,14 % C, 4,41% H, 7,111 N.
986 mg (5,0 mnol) shora přip^vcného 5-flulr-3-methylttil-2-lxiii(llu se přidá dvou kávových lžiček Raney-eiklk u 5 0 ш0 absolutního ethannu, a nk^ní směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. KatalyláSol se oddděí emanací í a рютууе ee ethano^m. Spojen
Dictlormtthanlvý roztok se vysuší síranem sodným a odpaří
5-flulr-2-lxiiiolt o teplot tání 121 až 134 °C.
k sirOsí absolutním ethanolické roztoky se odpaH ve vakuu' a zbytek se rozpustí v dictlormettanu. se ve vakuu, čímž se získá 475 mg reagovat s terc.butylhypochhorieem, 3-thiomethhl“-5-rilUoormethylAnalogickým způsobem se 4-trfftlormtttylanilii nechá ettyl-2'-(methylttil) acetátem a trtethylamίeem, a vzniklý ^-^indol se podrobí redukci Ranielniklem. Získá se 5-trftllormtttyl-2-oxiii(ll o teplotě tání 189,5 až 190,5 °C.
Příprava 5
6- c h 1o o-5 - fl лг-2- oxi nSol
K 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) l-chloo-^-fl лгспГ11гш a 13,5 ml (0,166 mol) pyridinu. Vzriňklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 mol) 2-ch1oraccttlch1oriSt. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml 1N ^scčÍ-íi c1lti^ov'tdíΊtvé a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatýma zahnutí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %l N-(2-cciooajieyl)-3-ci1olг4-flлrjnilinu.
26,63 g tohoto N-(2-cciooajiey1L“3-cC1olг4-flttrjnilint se důkladně promís! s 64 g tezvoděto ^1^1^ Vinjélio a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. R^é^l^<^i^:í smtt se vylije za míchání do smměi ledu a 1N rýseUiný chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný maaeriál odSfltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se гtnoutSÍ ve smě i stejných dílů ethylacetátu a hexanu, a ^ί^Ιο^η Cu je se na 800 g siliaagelu. Po odpaření pří^siu^š^r^ý^ch vymytých frakcí se získá nejprve 11,7 g N-(2-ch1oraaceyl)l3-ih1tr-4-flлajniliru a pak 3,0 g 6-ch1or-5-fUuor-2-txinSoit. Posledně zmíněný produkt poskytne po překrýstalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %l sloučeniny uvedené v názvu, o t.ání 196 až 206 °C. podle NMR soeкtгtsкtoiu je tento paodukt znečištěn ur^ý^ mnoožtvím 4-ch1ooa5-fl.лг-2-txind<llt. Jako druhý pod dl se získá ještě 0,8 g tohoto produktu.
pPípícvc 6
5-acctyl-2-txinS<ll . K 95 ml siгtthlílu se přidá nejprve 27 g (0,202 mol) chloridu hliiiééhl a pak se za míchání přikape roztok 3 í. (0,042 mol) acetylchltгidt v 5 ml νη^ΐί^. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 mol) 2-txinSolt, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Siгtthlír se oddděí dekantací a zbytek se tV^ruje s vodou. Po filiaci a vysušení se získá 3,2 · g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 225 až 227 °C.
Analogickým postupem jako výše se reakcí 2-oxiodtlt s Oenzoolchlorddem v přítoinolSi chloridu hLi^n:th^ht získá 5-Oenr:ntl-2-oxindol tající po krystalimc! z mmeharaolu při 203 až 205 °C.

Claims (7)

1. Způsob výroby N,3-SistOstitлváných 2-txinSoljraao0xaaiidr obecného vzorce I
O=C-NH-R2 ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru ouOo chloru, triuoormehhylovot skupinu, iitlosrtoiiu, alraooylovtt lupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuZneOo benzoylovou sapinu a
Y představuje atom vodíku, fluoru ouOo chloru ouOo
X a Y jsou--i navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvo^í dvojvazný zbytek Z vybraný ze skupiny njhhnující zbytky vzorců Z1 až Z5
c. c. c. c c (Z1) (z2) (Z3) (Z4) (Z5)
v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, triUloormethyOovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čássi, popřípadě stbstiUuovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhKku v alkylové čáási, bicyklo [2 r2rlJ heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, ttienylový zbytek, thienymethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce kde
R3 a R4 jsou nezááisle na sobě vybrány ze skupiny zahhnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifu^ormethylovou skupinu, a jejich farmaceuuicky upoořelbitelných solí s bázemi, vyznaa^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
O=C—NH—R2 (V) ve kterém X, Y a R m^jrí shora uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle reagovat s aktíoovaným derivátem karboxylové kyseeiny obecného vzorce
RX-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě ^evete na svoii farmaceeticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^í^ se tím, že se odpojíaaící výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X je navázán v poloze 5 nebo 6 a znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu nebo tritlюrmethylovot ' skupinu a
Y představuje atom vodíku,
R3 znamená alkylo^u skupinu s 1 až 6 atomy uhlíky iyklljlkyloilu sJcupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fu^^vou skupinu, thienyoovou skupinu, fenylalkyloiou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čáási, ttienyliet.tyll)ilu skupinu nebo tritluormethylovot skupinu a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až
7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce v němž
R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém X, Y nechá reagovat
2 x a R mají shora uvedeny vyznám, s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R1-C(=O)-OH ve kterém
R1 má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, v přítomnosti jednoho až čtyř molekvivalentů bazického činidla, při teplotě od -10 do 25 °C.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aktivovaný derivát použije chlorid kyseliny a reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku а X představuje atom vodíku, 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor nebo 6-fluor a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu a zbývající dbecné symboly mají význam jako v bodu 5.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 5-chlor, R1 představuje 2-furylovou 2 * skupinu, R znamená terč.butylovou skupinu a Y má význam jako v bodu 6.
CS853202A 1984-05-04 1985-05-04 Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production CS252828B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS861189A CS252847B2 (cs) 1984-05-04 1986-02-20 Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS320285A2 CS320285A2 (en) 1987-03-12
CS252828B2 true CS252828B2 (en) 1987-10-15

Family

ID=24431933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853202A CS252828B2 (en) 1984-05-04 1985-05-04 Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS60243068A (cs)
KR (1) KR870000497B1 (cs)
AR (1) AR241159A1 (cs)
BG (2) BG60208B2 (cs)
CS (1) CS252828B2 (cs)
DD (1) DD232916A5 (cs)
EG (1) EG17193A (cs)
ES (2) ES8609248A1 (cs)
FI (1) FI80016C (cs)
HU (1) HU196057B (cs)
IE (1) IE851103L (cs)
IN (1) IN161509B (cs)
MA (1) MA20424A1 (cs)
MW (1) MW1685A1 (cs)
MX (1) MX5839A (cs)
NO (1) NO163132C (cs)
OA (1) OA08098A (cs)
PL (2) PL147508B1 (cs)
PT (1) PT80375B (cs)
RO (2) RO94455B (cs)
RU (1) RU2017729C1 (cs)
SU (1) SU1468413A3 (cs)
YU (1) YU44998B (cs)
ZA (1) ZA853324B (cs)
ZW (1) ZW7885A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
BG60208B2 (en) 1993-12-30
AR241159A1 (es) 1991-12-30
BG60207B2 (en) 1993-12-30
JPH0335315B2 (cs) 1991-05-27
PT80375B (pt) 1987-09-30
HU196057B (en) 1988-09-28
YU44998B (en) 1991-06-30
IE851103L (en) 1985-11-04
DD232916A5 (de) 1986-02-12
ES8609248A1 (es) 1986-07-16
FI851756L (fi) 1985-11-05
ZA853324B (en) 1986-12-30
PL145416B1 (en) 1988-09-30
SU1468413A3 (ru) 1989-03-23
RO91141B (ro) 1987-07-03
NO163132C (no) 1990-04-11
RO94455A (ro) 1988-06-30
PL257892A1 (en) 1986-10-07
ES8707182A1 (es) 1987-07-16
MW1685A1 (en) 1986-09-10
IN161509B (cs) 1987-12-19
AR241159A2 (es) 1991-12-30
PT80375A (en) 1985-05-01
ES551275A0 (es) 1987-07-16
CS320285A2 (en) 1987-03-12
PL253203A1 (en) 1986-06-17
RO91141A (ro) 1987-06-30
FI80016C (fi) 1990-04-10
NO163132B (no) 1990-01-02
PL147508B1 (en) 1989-06-30
ES542813A0 (es) 1986-07-16
ZW7885A1 (en) 1985-07-24
YU73085A (en) 1988-04-30
RU2017729C1 (ru) 1994-08-15
MA20424A1 (fr) 1985-12-31
MX5839A (es) 1993-11-01
FI851756A0 (fi) 1985-05-03
RO94455B (ro) 1988-07-01
KR850008154A (ko) 1985-12-13
KR870000497B1 (ko) 1987-03-12
OA08098A (fr) 1987-03-31
HUT37754A (en) 1986-02-28
JPS60243068A (ja) 1985-12-03
NO851774L (no) 1985-11-05
FI80016B (fi) 1989-12-29
EG17193A (en) 1990-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860001873B1 (ko) 3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
DK162644B (da) N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
JP4861829B2 (ja) ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
JPH01110682A (ja) 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン
WO2023143034A1 (zh) 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
CS252828B2 (en) Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
JPS60209564A (ja) 鎮痛性抗炎症剤として有効な、２‐オキシインドール‐１‐カルボキサミド化合物
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
EP0511021A1 (en) Novel thiazole derivatives
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů
CS252498B2 (cs) Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
JPS5883681A (ja) ４−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000504