PL145416B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide Download PDF

Info

Publication number
PL145416B1
PL145416B1 PL1985253203A PL25320385A PL145416B1 PL 145416 B1 PL145416 B1 PL 145416B1 PL 1985253203 A PL1985253203 A PL 1985253203A PL 25320385 A PL25320385 A PL 25320385A PL 145416 B1 PL145416 B1 PL 145416B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
methyl
thienyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL1985253203A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253203A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL253203A1 publication Critical patent/PL253203A1/xx
Publication of PL145416B1 publication Critical patent/PL145416B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okslndolo-1-karbonami- dut podstawionych w pozycji 3 grupa aoylowa, a przy karbonamidowym atomie azotu grupa alki¬ lowa, cykloalkilowa, fenylowa, podstawiona fenylowa lub grupa heterocykliczna. Zwiazki te sa inhibitorami enzymów oyklooksygenazy (CO) 1 lipokaygenazy (LO). Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwbólowa u ssaków, a zwlaszcza u ludzi, i dlatego sa uzyteczne do zmniejszania lub eliminowania ostrego bólu, takiego jak ból wystepujaoy u chorych po operaojl lub urazie* Poza uzyteoznosola w zwalczaniu ostrego bólu, omawiane zwiaz¬ ki sa uzyteozne przy stalym podawaniu ssakom, w szczególnosol ludziom, w oelu lagodzenia ob¬ jawów ohorób przewleklych, takich jak zapalenie i ból zwiazany z gosoiem stawowym i zapala¬ niem kostnostawowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pochodne 2-okslndolo-1-karbonamidu o wzorze 1, i ich dopuszozalne w farmaoji sole, w którym to wzorze 1 X jest w pozycji 5- lub 6- piersoie- nia i oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, R1 oznaoza grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla, trójfluorometylowa, fenoksymetylowa, oykloalkilowa 03-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w ozesoi alkilo¬ wej, fluorobenzylowa, ohlorobenzylowa, fenylowa, ohlorofenylowa, pirydylowa, furyIowa, fury- lometylowa, tlenyIowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1 - 4 atomach wegla, cykloheksylowa, benzylowa, fenylowa, fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, ohlorofenylowa lub metoksyfenyIowa, czyli anizylowa, pod warunkiem, ze jezeli X oznacza atom wodoru lub chloru w pozyoji 5-plersoienia, a R1 oznacza grupe metylowa, to R2 ma inne znaozenie niz gru*- pa etylowa, i ze, jesli X oznaoza atom wodoru, a R1 oznacza grupe metylowa, to R2 ma inne znaozenie niz grupa 4-chlorofenylowa, i ze, jesli X oznaoza atom wodoru, a R1 oznaoza grupe trójfluorometylowa, to R2 ma inne znaozenie niz grupa 2,4-dwufluorofenyiowa, i ze, jesli X oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe pirydylowa, to R2 ma inne znaozenie niz grupa 4-ohlorofenylowa, i ze* jesli X oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe fenylowa, to R2 ma inne znaozenie niz grupa fenylowa lub 4-ohlorofenylowa, 1 £e, Jesli I oznaoza atom ofcloru w 145 4162 145 416 pozycji 5- piersoienia, a R1 oznaoza grupe metylowa, to R2 ma inne znaczenie niz grupa oy- kloheksylowa* Powyzsze zwiazki o wzorze 1 ea aktywnymi srodkami przeciwbólowymi i srodkami do leoze- *4a chorób zapalnyoh takioh Jak zapalenie stawów. Korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym I i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, a R1 oznaoza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2-furylo/-metylowa i /2-tlemyi«/wrt?yl°w^» Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa nastepujacej H-iiflt#iev^utylo-5-chloro--/2-furoilo/-2^ksindolo-1-karbon8Jiii^ (wzór 1* X oznacza atom ohloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, R1 oznaoza grupe 2-furylowa a R2 oznacza grupe Ill-rz*-butyIowa), H-lII-rz*-5-fluoro-3-/2-furoilo/-2-okeindolo-1-karbonamid (wzór 1t X oznacza atom fluo¬ ru, w pozycji 5, Y oznaoza atom wodoru, R oznaoza grupe 2-furylowa, a R oznacza grupe Ill-rz*-buty Iowa), H_III-pz.-butylo-6-ohloro-3-/2-teonoilo/-2-oksindolo-l-karbonaittid (wzór 1t X oznacza 1 2 atom ohloru w pozyoji 6, Y oznacza atom wodoru, R oznacza grupe 2-tienylowa, a R oznaoza grupe Ill-rz .-butyIowa), N-/4^etoksyfenylo/-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-1-karbonamld (wzór 1t X oznaoza atom wo- doru, Y oznaoza atom wodoru, R oznaoza grupe 2-tienylowa, a R oznaoza grupe 4-metoksy- fenylowa), N-/2t4-dwufluorofenylo/-3-/2-furoilo/-2-oksindolo-1-karbonamid (wzór 1s X oznaoza atom wodoru, Y oznaoza atom wodoru, R oznaoza grupe 2-furylowa, a R oznacza grupe 2,4-dwu- fluorometylowa) • Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi 2-oksindolu o wzorze 3, a scislej biorao przeciwzapal¬ ne i przeciwbólowe zwiazki o wzorze 1 zawieraja podstawnik karbonamidowy o wzorze -C/=0/KH-R2 w pozyoji 1 i podstawnik acylowy o wzorze -C/2O/-R1 w pozyoji 3 2-oksindolu, natomiast pierscien benzenowy moze byó podstawiony grupa Y o podanym wyzej znaczeniu* Do- datkowo zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y9 R i R maja wyzej podane znaczenie, sa zdolne do enolizacji i tym samym moga wystepowac w jednej lub kilku tautomeryoznych (enoIowyoh) formach* Wszystkie takie tautorneryczne (enolowe) odmiany zwiazków o wzorze 1 moga byc wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku* Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie z odpowiedniego zwiazku 2-oksindolowego o wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaozenie, przez przylaczenie podstawnika o wzorze -C/sOZ-NH-R^ w pozycje 1.Sposób wedlug wynalazku przedstawiony na schemacie na rysunku polega na poddaniu zwiaz- ku o wzorze 2, w którym R , X i Y maja wyzej podane znaczenie, reakcji z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1«C/=0/-OHf w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, w ©bojet- nym rozpuszczalniku* Grupe o wzorze -C/=0/~UH-R mozna przylaczyc w reakcji zwiazku 0 wzo¬ rze 4 z izocyjanianem o wzorze R -N=C:~0f przy czym otrzymuje sie wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze 2* Najozesolej, reakoje prowadzi sie kontaktujao praktycznie równomolowe ilosci reagen¬ tów w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze od 50 do 150°C, korzystnie 100 - 130°0* W tym kontekscie obojetnym rozpuszczalnikiem jest taki, w którym rozpuszcza sie co najmniej jeden z reagentów, 1 który nie oddzialywuje niekorzystnie ani na reagenty ani na produkt* Do typowyoh rozpuszczalników, jakie mozna stosowac, naleza alifatyozne weglowodory, takie jak oktan, nonan, dekan i dekalina, aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, ohlorobenzen, toluen, ksyleny i tetralina, chloroweglowodory, takie jak l,2-dwuchloroetan„ etery, takie jak ozterowodorofuran, dioksan, 1,2-dwumetoksyetan i eter dwu~*/2-metokeylowy/ oraz polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak H,N-dwume tyloformamid, H,N-dwume tyloace temid, N-mety- lopirolldon i dwumetylosulfotlenek* Czas reakcji zalezy od temperatury i w temperaturze od 100 do 130°C reakcja zaohodzi w oiagu kilku godzin, np. zwykle w oiagu 5-10 godzin* Gdy w reakojl zwiazku o wzorze 4 z izocyjanianem o wzorze R2-HsC=0 stosowany jest wzgled¬ nie niepolarny rozpuszozalnik, wówczas produkt (zwiazek o wzorze 2) zwykle wypada z miesza¬ niny reakcyjnej po jej oohlodzeniu* W tym przypadku produkt zwykle odsacza sie* Jesli jed¬ nak stosowany jest wzglednie polarny rozpuszozalnik i produkt nie wypada z roztworu po za¬ konczeniu reakcji, wówczas odzyskuje sie go droga odparowania rozpuszczalnika. Alternatyw¬ nie, gdy stosuje sie rozpuszczalniki mieszajace sie z woda, wówczas rozcienczenie srodowiska145 416 3 reakcji woda powoduje stracanie produktu i wtedy tei mozna go odzyskac przez odsaczenie.Produkt reakcji (zwiazek o wzorze 2) mozna oozyszozaó standardowymi metodami, np. za pomo¬ ca rekrystalizacji.Grupe o wzorze -C/=0/-R1 (lancuch boozny) przylacza sie do zwiazku o wzorze 2 w re¬ akcji z jednym równowaznikiem molowym lub z niewielkim nadmiarem aktywowanej pochodnej kwa¬ su karboksylowego o wzorze R1-C/=0/-OH, w obeonosci 1 - 4 równowazników zasady. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w którym co najmniej jeden z reagentów jest roz¬ puszczalny i który nie reaguje szkodliwie zarówno z reagentami jak i z produktem. W prak¬ tyce jednak stosuje sie zwykle polarny rozpuszczalnik aprotyozny, taki jak I9W-dwumetylo» formamid, ¥,N-dwumetyloaoetonamid, N-metyloplrolidon lub dwume tylosuitotlenek. Do aktywowa¬ nia kwasu o wzorze R^-C/sO/OH stosuje sie rutynowe sposoby. Mozna np. stosowac halogenki kwasowe| np. ohlorki kwasowe, symetryczne bezwodniki kwasowe o wzorze R'-C/=0/^)-C/=0/-R', mieszane bezwodniki kwasowe z nieko czasteczkowym kwasem karboksylowym z przeszkoda prze¬ strzenna o wzorze R1-C/=0/-O-0/=0/-R^l w którym R* oznacza duza objetoóoiowo grupe, taka jak Ill-rz.-butylowa, oraz mieszane bezwodniki karboksylowo-karbonylowe o wzorze R1-C/=0/-C-C/=0/-OR t w którym R° oznacza nizsza grupe alkilowa. Ponadto, mozna stosowac estry H-hydroksyimidowe, takie jak ester H-hydroksysukoynimidowy i ester I-hydroksyftallmi- dowy, estry 4-nitrofenylowe, estry tiolowe, np. estry tiolofenylowe, estry trójchlorofeny- lowe i podobne.W reakcji zwiazku o wzorze 2 z reaktywna pochodna kwasu o wzorze R^-C/sO/OH wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac szereg rozmaitych czynników zasadowych, z których korzystne sa trze¬ ciorzedowe aminy, takie jak trójmetyloamina, trójetyloamina, trójbutyloamina, H^ietylomor- folina, H-metylopipezydyna 1 4-/H,H-dwumetyloamino/piiydyna« Reakcje zwiazku o wzorze 2 z reaktywna pochodna kwasu o wzorze R^-C/sO/-OH prowadzi sie zwykle w zakresie temperatur od -10 do 25°C, w oiagu ha ogól od 30 minut do kilku godzin. Po zakonczeniu reakcji, mie¬ szanine zwykle rozciencza sie woda, zakwasza i odsacza produkt. Produkt mozna oczyszczac standardowymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja.Zwiazki 2-oksindolowe o wzorze 4 wytwarza sie znanymi sposobami lub sposobami podobny¬ mi do znanych. Patrzt *Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", wydanie 2, wydawca S.Coffey, tom IV, czesc A, Blsevier Soientific Publiehing Company, 1973, str. 448-450,* Gassman i wsp., J.Org.Chem., 42, 1340 (1977)t Wright i wsp. J.Am.Chem, Soo. 78, 221 (1958)» Beokett i wsp., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 682 236, 4 006 161 i 4 160 032, Walker, J.AnuChem.Soo. 77t 3844 (1955)» Protiva i wsp., Collection of Czeohosloyakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979)9 McByoy i wsp., J.Org.Chem., 38, 3350 (1973)t Siraet.J.Org.Chera., 28, 3580 (1963). Wieland i wsp., Chem. Ber., 96, 253 (1963) oraz cytowane w powyzszych zródlach odnosniki.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter kwasów i tworza zasadowe'sole. Wszystkie takie zasa¬ dowe sole mozna wytwarzac rutynowyroi sposobami. Np«, mozna je otrzymywac droga prostego mieszania skladnika kwasowego i zasadowego, zwykle w stosunku steohiometryoznym, w rozpusz¬ czalniku wodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym. Sole odzyskuje sie przez odsaozenie, wy¬ tracenie substancja nie bedaca rozpuszczalnikiem i odsaczenie, odparowanie rozpuszczalnika, lub w przypadku roztworów wodnych, na drodze liofilizacji. Typowymi solami zwiazków o wzo¬ rze 1, jakie mozna otrzymywac, sa sole z aminami pierwszorzedowymi, drugorzedowymi 1 trze¬ ciorzedowymi, sole z metalami alkalicznymi oraz sole z metalami ziem alkalicznych. Szcze¬ gólnie ccinne sa sole z etanoloamina, dwuetanoloamina 1 trójetanoloamina.Zasadami stosowanymi do otrzymywania soli sa zarówno organiczne jak 1 nieorganiczne, i naleza do nich amin, organiczne t wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicz¬ nych, wodoroweglany metali alkalioznych, wodorki metali alkalicznych, alkoksylany metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, weglany metali ziem alkalioznych, wo¬ dorki metali $lem alkalicznych i alkoksylany metali ziem alkaliczni* Reprezentatywnymi przyklady takich zasad sa aminy pierwsze rzadowe, takie jak n^prepy!aamlna, n-butyloamlna, anilina, oykloheksylo mina, benzyloamina, p-tol&i^yna, etanoloamina, glutamina, aminy dru- gorzedowe, takie jak dwuetyloamina, tf-^aetyloglukaadna, »-^ ianiline, morfolira, piroli- gyna i piperydyna, amiwy trzeolorsedowe takie jalr *ró;T?ljloami?Mit trójetanoloaralns, H,F-dwu-4 145 416 metyloanilina, N-etylopizydyna 1 N-metylomorfolina, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodowy, alkoholany, takie jak etoksylan sodowy i metoksylan potasowy, wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wodorek sodowy, oraz weglany, takie jak weglan potasowy i weglan sodowy.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwbólowa. Aktywnosc te wykazano w tescie na my szaoh polegajaoym na blokowaniu napiecia brzucha wywolanego podawaniem 2-fenylo-1,4-benzo- ohlnonu (PBQ). Stosowano metode oparta na opisanej przez Siegmunga i wsp. w Proc Soo. Bxp.Biol. Med., 95, 729-731 (1957)t adaptowana przez Milne'a i Twomey'a, Agents and Aotlons, 10 31 - 37 (1980). W doswiadczeniach stosowano biale myszy plci meskiej Gartworth szozep CF-1 o ciezarze 18 - 20 g. Wszystkie myszy glodzono w ciagu nooy przed podaniem le¬ ku i testowaniem. Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczano lub zawieszano w nosniku skladajacym sie z 5% etanolu, 5% preparatu emulphor 620 (mieszanina estrów polloksyetylenowych kwasów tluszozowyoh) i 90% roztworu soli fizjologicznej. Nosnik ten sluzyl jednoczesnie jako kon¬ trola. Dawkowano w skali logarytmioznej, to znaczy ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 .?. mg/kg.Podawano preparat doustnie w stalej objetosci 10 ml/kg ciezaru olala* Do oznaczenia sku- teoznosoi 1 mocy stosowano cytowana uprzednio metode Rilne'a i Twomey'a. Badane zwiazki po¬ dawano myszom po uplywie jednej godziny od podania dootrzewnowego 2 mg/kg PBQ.Pojedyncze myszy umieszczano nastepnie niezwlocznie w ogrzanych lucytowyoh komorach i po uplywie pieciu minut od podania PBQ notowano w oiagu pieciu minut ilosc skurczów brzu¬ cha. Stopien ochrony przeciwbólowej (% MPE) obliczano na podstawie znoszenia skurczów brzu¬ cha w stosunku do prowadzonej równolegle tego samego dnia kontrolnej próby* Z co najmniej oztereeh takich oznaozen (H.5) uzyskiwano dane. dla ustalenia W?E^f to znaozy dawki zmniejszajacej do 50% ilosc skurczów brzucha w stosunku do testu kontrolnego. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja takze aktywnosc przeciwzapaleniowa. Aktywnosc te wykazano w tesoie na szozurach, wykonywanych metoda oparta na standardowym tesoie na wywolywanym podawaniem kar- raglniny obrzeku stóp. Patrz: Winter i wsp., Proc. Soo. Bzp. Biol. Med. 111, 544 (1963)* Nie znieozulone, dorosle, biale szozury plci meskiej o ciezarze olala 150 do 190 g, numero¬ wano, wazono i znaozono atramentem na prawej booznej kostoe. Kazda lape zanurzano w rteoi dokladnie do znaku. Rtec znajdowala sie w szklanym cylindrze polaczonym z przekaznikiem Statham ressure Transducer. Wyjsoie z przekaznika bylo poprzez jednostke kontrolna dolaczo¬ ne do mikrowoltoamperomlerza* Odczytywano objetosc rteci wyparta przez zanurzona lape. Leki podawano za pomooa zglebnika. Po uplywie jednej godziny od podania leku wywolywano obrzek poprzez wstrzykniecie 0,05 ¦! U* roztworu karragininy w tkanke znaozonyoh lap. Natychmiast po tym mierzono objetosc etopy. Zwiekszenie objetosoi stopy po uplywie 3 godzin od iniekcji karragininy swiadczylo o indywidualnej reakcji zapalnej.Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 sprawia, ze sa one uzyteozne do podawania ssakom dla zwalczania ostrego bólu, np. bólu pooperacyjnego lub bólu urazowego. Ponadto, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne dla stalego podawania ssakom w celu lagodzenia objawów chro¬ nicznych chorób u ssaków, takich jak zapalenia w gosca stawowym i ból zwiazany z zapaleniem kostnostawowym oraz inne schorzenia mlesnlowo-szkieletowe. Gdy zwiazki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole maja byc stosowane jako srodki przeciwbólowe lub przeciwzapal¬ ne, mozna je podawac ssakom albo same, albo korzystnie w polaczeniu z dopuszczalnymi w faj- maoji nosnikami lub rozcienczalnikami, zgodnie z typowa praktyka farmaceutyczna. Zwiazki mozna podawac doustnie lub pozajelitowe Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie dozylne, domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne i miejscowe. W kompozycjach farmaceutycznych zawiera¬ jacych zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól, stosunek wagowy nosnika do skladnika aktywnego wynosi normalnie od 1 s 4 do 4 t 1, korzystnie 1 x 2 do 2 t 1. W kon¬ kretnym jednak przypadku, wybrany stosunek bedzie zalezal od takich czynników, jak rozpusz¬ czalnosc skladnika aktywnego, zamierzonego dawkowania i drogi podawania.Do stosowania doustnego zwiazki o wzorze 1 mozna formulowac w tabletki lub kapsulki, albo sporzadzac ich wodne roztwory lub zawiesiny. W przypadku tabletek do stosowania do¬ ustnego, zwykle stosowanymi nosnikami sa laktoza 1 skrobia kukurydziana, a lubzykantami, takie substancje jak stearynian magnezu. Dla sporzadzenia kapsulek uzytecznymi rozcienczal¬ nikami sa lektora 1 suszona skrobia kukurydziana. Gdy potrzebne sa wodne zawiesiny do sto¬ sowania doustnego, wtedy skladnik aktywny miesza sie z emulgatorami i srodkami zawieszaja-145 416 5 oymi. 1 rasie potrzeby, nozna dodawac rozmaito srodki slodzace i/lab aromatyzujace. Do sto¬ sowania domiesniowego, dootrzewnowegov podskórnego i dozylnego, sporzadza sie zwykle jalowe roztwoiy skladnika aktywnego 1 pH roztworów odpowiednio koryguje sie za pomooa buforów. W przypadku roztworów do stosowania dozylnego, calkowite stezenia skladników powinno dawac roztwór izotonlozny.Gdy zwiazek o wzorze 1 lub jego sól jest stosowany dla ludzi, wówczas dzienna dawke ustala lekarz przepisujaoy lek. Ponadto, dawkowanie zalety od wieku, ciezaru ciala i re¬ skojl indywidualnego pacjenta, a takze od stopnia choroby i mocy poszozególnyeh podawanych zwiazków. Przy podawaniu dla zwalozania ostrego bólu, skuteczna dawka przeciwbólowa powin¬ na w wiekszosci przypadków wynosic 0,02 do 0,5 g, 1 podaje sie ja kiedy trzeba, np. co 4 do 24 godziny. Przy stalym podawaniu w oelu lagodzenia lub leozenia zapalenia i bólu, efek¬ tywna dawka w wiekszosci przypadków bedzie wynosila od 0,02 do 1,0 g dziennie, korzystnie 0,05 do 0,5 g dziennie, w pojedynczych lub podzielonych porcjach. Z drugiej strony, moze wystapic potrzeba stosowania dawek o wielkosciach lezacych poza podanymi powyzej granicami.Ponizsze przyklady sluza dla dalszego zilustrowania wynalazku, z tym, ze przyklady dotyoza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. Wytwarzanie N-III-rz.-butylo-3-/2-tenoilo/-2«oksindolo-1-karbo- namidu. Do ochlodzonego w lazni lodowej roztworu 667 mg (2,5 millmoli) H-III-rz.-butylo- -6-ohloro-2-oksindolo-1-karbonamidu i 684 mg (5,6 milimoli) 4-/H,I-dwumetyloamino/-pirydy- ny w 8 ml H,N-dwumetyloformamidu wkroplono podczas mieszania roztwór 410 mg (2,8 millmoli) chlorku 2-tenoilu w 2 ml N,V-dwumetyloformamidu, Calosc mieszano w ciagu 30 minut i nastep¬ nie mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny 60 ml wody i 2,5 ml Jn kwasu solnego. Miesza¬ nine ohlodzono w lazni lodowej, wytracony osad odsaozono 1 rekxystallzowano z okolo 30 ml kwasu ootowego. Otrzymano 425 mg tytulowego zwiazku w postaci zóltego krystalloznego osadu o temperaturze topnieni* 160,5 - 161,5°C (z lagodnym rozkladem).Analiza elementarna: Obliozono dla C^^ClHgO^Si C 57t36 H 4,55 H 7,43l Znaleziono* C 57,29 H 4,48 I 7,39*.Przyklad II. Wytwarzanie H-/4-fluorofenylo/-3-aoetylo-2-oksindolo-1-karbona- midu. Do zawiesiny 811 mg (3,0 millmola) I-/4-fluorofenylo/-2-oksindolo-1-karbonamidu w 4 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano podczas mieszania 806 mg (6,6 milimoli) 4-/tf,N-dwumetylo- amino/-pixydyny. Calosc mieszano w ciagu kilku minut a nastepnie zawiesine ochlodzono w laz¬ ni lodowej i dodano roztwór 337 rag (3,3 milimoli) bezwodnika ootowego w 2 ml H,N-dwumetylo- formamidu. Calosc mieszano w ciagu 1 godzimy, po czym mieszanine reakcyjna wlano do miesza¬ niny 60 ml lodowatej wody i 2,2 ml 3n kwasu solnego. Wytracony oaad odsaozono i rekryatali- zowano z acetonitiylu. Otrzymano 600 mg tytulowego zwiazku w postaci oiemnego krystalloznego osadu o temperaturze topnienia 181 - 182°C.Analiza eletientarnat Obliozono dla ^r^jFNgOji C 65,38 H 4,19 H 8,97l Znaleziono* C 65,44 H 4,31 H 8,97%.Przyklad III. Powtarzajac postepowanie z przykladu I otrzymano ponizsze zwiazki o wzorze 5, zestawione w tabeli 1.Tabela 1 wzór 5 I z L. ,i 1 H H H H 5-ci 1 5-ci 1 R1 z 2-fUTjl 2-tienyl /2-tienyle/metyl metyl 2-^furyl -tienyl R2 !' ' 3 ©tyl etyl etyl etyl •tyl •tyl ' Temperatura top* ! <°C) | * _J 201 - 201,5 ] 128 - 129,5 130 - 131 157 - 158 13* - 135 154 - 1556 145 416 Tabela 1 c.d.I 1 5 1 : * 1 A 1 5-C1 31-01 5-CI 5-ci 5«-Cl 5«ci 5-ci 5-ci H H 5-ci H 5-ci H H H 5-CI H H 5-CI 5-CI H 5-CI 5-CI 5-ci 5-W3 5-CF3 5-CP3 6-Cl 6-C1 5-CI 5-CI 5-ci 5-ci H H H H H H H H H H H H H H H H H H metyl /2-tienylo/metyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl metyl 2-fuiyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl 2-tienyl metyl /2-tienylo/mety1 metyl 2-furyl 2-tienyl metyl 2-tienyl eykloheksyl oyklopentyl oyklobutyl 2-tlenyl 2-fuiyl /2-tienylo/metyl 2-furyl /2~tienylo/metyl 2-furyl metyl /2-tienylo/me tyl 2-tienyl Izopropyl oyklopropyl fenyl fenyl 3-pirydyl 4-fluorofenyl 3-pirydyl 4-fluorofenyl fenyl 2-tlenyl 2-fmyl oykloheksyl 3-*iiydyl trójfluorometyl 1-fenyloetyl 2-furyl 2-tlenyl fenokeymetyl etyl etyl Izopropyl izopropyl izopropyl n-butyl n-butyl IH-rz*-butyl izopropyl izopropyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl III-rz«-butyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl III-rz#-butyl izopropyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl III-rZv-butyl III-rz.-butyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl III -rz.-butyl III-rz#-butyl Ill-rz.-butyl oykloheksyl oykloheksyl oykloheksyl : oykloheksyl a-fluorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 4-chlorofenyl fenyl 4-ohlorofenyl 4-ohlorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 2-fluorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl eykloheksyl oykloheksyl oykloheksyl I 173 154 129 155 186 100 152 171 114 177 219 160 178 141 163 163 218 162f5 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 174 155 130 156 187 101 153 171,5 115 178,5 220 161 179,5 142 d 164 164 219 d 163,5 87 123 167 137 239 229 226 162 171,5 133 168,5 151 138 226 153 158 176 202 176 215 193 212 220 189 204 175 166,5 180 203 166 104 116 157 - 88 - 124 - 169 - 138 - 240 d - 230 d - 227 d - 163 - 172,5 - 134 - 169,5 - 152 - 139 - 227 - 154 - 159 - 177 - 203 - 177 - 217 - 195 - 213 - 221 - 191 - 206 - 176,5 - 167,5 d - 181 254 d - 204 - 167 - 105 - 117 - 160145416 7 Tabela 1 o.d.| A 1 H H H H H H H H H H H H H R H H H H H H H H H H H H H 5-CPj 5-ci 6-C1 5-P 5-F 5-F 6-C1 6-C1 5-CI 5-CI 5-CI 5-21 5-CI 6-C1 6-C1 5-CI 5-CI 5-CI 6-C1 6-C1 5-Cl 5-CI 5-CI 5-CI 5-F 2 benzyl 4-ohlorofenyl 4-ohlorobenzy1 4-ohlorobenzyl 4-ohlorobenzyl 4-fluorobenzyl 4-fluorobenzyl 4-fluorobenzyl 4-fluorobenzyl /3-tienylo/metyl /3-tienylo/metyl /3-tienylo/metyl /3-tienylo/metyl 3»furyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-tieny1 tienyl 3-tienyl 3-tieny 1 4-ohlorofenyl metyl 2-tienyl 2-fuxyl 5-^netylo-2-furyl 5-metylo-2-furyl i bioyklo/2.2.1/-heptany1-2 bicyklo/2«2.1/-heptanyl-2 bicyklo/2,2.1/-heptanyl-2 2-fuiyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl /2-tienylo/metyl 2-tienyl 2-tienyl /3-tienylo/metyl 3-*uryl 3-tienyl 2-furyl 2-tienyl 2-chlorobenzyl 2-ohlorobenzyl 2-tienyl 4-chlorobenzy1 2-furyl | 3 cykloheksyl fenyl 2,4-dwufluorofeny1 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-ohlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 2-4-dwufluorofenyl 4-ohlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 2,4-dwuf1uorofeny1 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofeny1 4-ohlorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl benzyl benzyl benzyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl Ill-rz.-butyl Hl-rz.-butyl III-rz#-butyl Ill-rz.-butyl III-rz,-butyl Ill-rz.-butyl izopropyl cykloheksyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl fenyl 2,4-dwufluorofenyl izopropyl cykloheksyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl Ill-rz.-butyl etyl etyl fenyl 2,4-dwufluorofeny1 2,4-dwufluorofenyl Ill-rz.-butyl izopropyl k 1 122 180 182 184 165 179 189 205 198 133 162 182 145 145 178 190 189 166 188 216 209,5 219 162 117 124 156 189 235 184,5 182,5 165,5 164 191,5 214 194 167,5 211,5 118 145 222 181 209 157,5 138 218 200,5 214 141 - 123 - 181 - 183 - 186 - 166 - 181 - 191 - 207 - 199 - 134 - 163 - 184 - 147 - 146 - 179 - 191 - 19P - 168 - 190 - 218 - 210,5 - 220 - 164 - 118 - 126 - 157 - 191 212,5 d - 236 d 225 d - 185,5 183,5 d - 183,5 - 166,5 - 165 - 192,5 - 215 - 195 - 169 - 212,5 - 119 - 146 - 224 - 182 d - 211 d - 158,5 - 139 - 219 d 216 d - 201,5 - 216 d - 1428 145 416 Tabela 1 o.d.I—T-—1 5-P 1 5"P 5-* 5-F 5-P 6-C?3 6-CF3 6-P 6^P 5-ci 5-Cl 5-P 5-* 5-Cl 5-Cl 5-* 5-ci 6-P 1 2 1 2-tienyl /2-tienylo/metyl 3-furyl 3-tlenyl /3-tienylo/netyl 2-tienyl benzyl 2-tienyl 2-tienyl bonzy1 /2-tienylo/metyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl benzyl benzyl 4-ohlorofenyl 2-czterowodorofuranyl I 3 1 izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl fenyl fenyl fenyl 4-metoksyfeny1 4-metoksyfenyl , 4-uetoksyfenyl fenyl 4-metoksyfeny1 4-me toksyfenyl fenyl fenyl fenyl 4-metoksyfenyl ' ' 185 143 163 179 156 187 169 174 175 198 195 164 177 185 156 175 239 170 - 187 I - 144 - 164 -180,5 - 157 - 189 - 170 - 175 - 176 - 200 - 197 - 166 - 179 - 187 - 158 - 177 - 240 - 172 Litera Md* osnaoza9 ze zwiazek topnieje z rozkladem.Przyklad IV. Wytwarzanie soli etanoloaminowej fl-III-rz.-butylo-6-chloro-3- -/2-tenoilo/-2-oksindolo-1-karbonamidu. Do zawiesiny 3,7? g N-III-rz.-butylo-6-ohloro- -3-/2-tenoilo/-2-cksindolo-1-karbonamidu w 60 nil metanolu dodano 610 mg etanoloaminy• Otrzymana zawiesine ogrzewano w temperaturze wrzenia w oiagu 5 minutt po czym ochlodzono.Otrzymany osad odsaozono i otrzymano tytulowa sól.Przyklad V, Wytwarzanie N-izopropylo-2-oksindolo-l-karbonamidu. Do zawiesi¬ ny 5t0 g (37t6 millmoli) 2-okgindolu w 50 ml toluenu dodano podczas mieszania 8,0 (54,0 mi- limoli) izocyjanianu izopropylu i oalosó mieszano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin.Mieszanine ochlodzono i mieszano w oiagu nocy w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym olsnieniem i pozostalosc rozpuszczono w goracym cykloheksanie.Roztwór pozostawiono do ochlodzenia i wytracony osad odsaczono. Otrzymano 7f0 g tytulowego zwiazku r postaci rózowego krystalioznego osadu o temperaturze topnienia 84 - 85t5°C.Przyklad VI. Stoaujao postepowanie z przykladu Vf w reakcji odpowiedniego 2-oksindolu z odpowiednim izocyjanianem o wzorze R -R=C=0 otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 2. zestawione w tabeli 2.Tabela 2 wzór 2 X 6-C1 H H 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl H H 5-cf3 I 5-Cl Y H H H H 9 H H H H H l H ** II-rz.-butyl 4-flaorofenyl etyl etyl izopropyl n-butyl III-rz.-butyl Ill-rz.-butyl n-butyl III-rz.-butyl oykloheksyl Rozpuszozalnik ksylen toluen benzen ksylen ksylen ksylen ksylen toluen toluen ksylen ksylen Temperatura top»°C | 124 - 1251 145 - 1462 98-99 121 - 122 164 - 165 67-68 ¦ 153 - 154 60-62 I 49 - 51 116 - 11? l 139 - 140 ™-J Trodukt oozyszozono za pomooa ohromatografii kolumnowej. %rodukt wytracil sie przy koncu reakcji 1 odzyskano go droga odsaczania*-145 416 9 Przyklad VII, Wytwarzanie 5-chloro-2-oksindolu. Do zawiesiny 100 g (0t55 mo¬ la) 5-ohloroizatyny w 930 ml etanolu dodano podczas mieszania 40 ml (0,826 mola) wodzianu hydrazyny, otrzymujac czerwony roztwór. Roztwór ogrzewano w ciagu 3,5 godziny w temperatu¬ rze wrzenia, przy czym pojawil sie osad. Calosc mieszano w ciagu nocy i wytraoony osad od¬ saczono. Otrzymano, po wysuszeniu w suszarce prózniowej, 105,4 g 5-chloro-3-hydrazono- -2-oksindolu.Wysuszony osad dodano porcjami w ciagu 10 minut do roztworu 125,1 g metoksylanu sodo¬ wego w 900 ml bezwodnego etanolu. Otrzymany roztwór ogrzewano w ciagu 10 minut w tempera¬ turze wrzenia a nastepnie zatezono pod zmniejszonym olsnieniem. Otrzymany gumowaty osad rozpuszczono w 400 ml wody, roztwór odbarwiono weglem aktywnym i wlano do mieszaniny 1 li¬ tra wody, 180 ml stezonego kwasu solnego i kawalków lodu* Wytraoony brazowy osad odsaczono i przemyto starannie woda, po czym wysuszono i przemyto eterem etylowym. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 48,9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 193 - 195°C (z roz¬ kladem) .W analogiczny sposób, 5-*netyloizatyne przeksztalcono w 5-metylo-2-oksindol w reakoji z wodzianem hydrazyny i nastepnie etOksylanem sodowym w etanolu* Otrzymany produkt mial tem¬ perature topnienia 173 - 174°C. 3,4-Dwumetyloamine przeksztalcono w 3,4-dwumetyloizonitrozoaeetanilid w reakcji z wo¬ dzianem chloralu, stosujac sposób opisany w "Organie Syntheses", Colleotive Yolume I, etr. 327. Otrzymany 3,4-dwumetyloizonitrozoaoetanilid cyklizowano za pomoca kwasu siarko¬ wego, stosujac metode opisana przez Bakera 1 wsp. w J.Org.Chem, 17, 149 (1952), i otrzyma¬ no 4,5-dwumetyloizatyne o temperaturze topnienia 225 - 226°C oraz 5,6-dwume tyloizatyne o temperaturze topnienia 217 - 218°C. 4,5-Dwumetyloizatyne przeksztalcono w 4,5-dwume tylo-2-oksindol o temperaturze topnie¬ nia 245,5 - 247,5°C, w reakoji z wodzianem hydrazyny i nastepnie etoksylenem sodowym w etanolu, stosujac sposób wedlug przykladu IX. W podobny sposób, 5,6-dwumetyloizatyne prze¬ ksztalcono w 5,6-dwumetylo-2-oksindol, temperatura topnienia 196,5 - 198°Ct w reakcji z wodzianem hydrazyny i nastepnie etoksylanem sodowym w etanolu.Przyklad VIII* Wytwarzanie 4-ohloro-2-oksindolu 1 6-chloro~2-oksindolu* A. 3-chloroizonltrozoaoetanilid* Do roztworu 113,23 g (0,686 mola) wodzianu chloralu w 2 litrach wody dodano podczas mieszania 419 g (2,95 mola) siarczanu sodowego, nastepnie roztwór sporzadzony z 89,25 g (0,70 mola) 3-chloroanlllny, 62 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody* Wytracil sie gesty c;jad. Do mieszaniny dodano podczas mieszania roztwór 155 g (2,23 mole) hydroksyloaminy w 500 ml wody* Calosc mieszano i ogrzewano powoli do tem¬ peratury 60 - 75°C i w tej temperaturze mieszano w olagu okolo 6 godzin, dodajac w tym cza¬ sie dodatkowo 1 litr wody dla ulatwienia mieszania* Mieszanine ochlodzono, osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 136,1 g 3-chloroizonitrozoacetanilidu* B. 4-Chloroizatyna i 6-chloroizatyna* Do 775 ml ogrzanego do temperatury 70°C stezone¬ go kwasu siarkowego dodano podczas mieszania 136 g 3-ohloroizonitrozoaoetanilidu, z taka szybkoscia, by utrzymac temperature od 75 do 85°C* Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 90°C* Nastepnie, mieszanine ochlodzono i wlano powoli podczas mieszania do okolo 2 litrów lodu* Dla utrzymania temperatury ponizej pokojo¬ wej dodawano dodatkowa ilosc lodu* Wytracil sie czerwono-pomaranozowy osad, który odsaczo¬ no, przemyto woda i wysuszono* Osad zawieszono w 2 litrach wody i rozpuszczono dodajac oko¬ lo 700 ml 3n roztworu wodorotlenku sodowego* Roztwór przesaczono i pH doprowadzono do 8 ste¬ zonym kwasem solnym, po czym dodano 120 ml mieszaniny 60 czesci wody i 20 czesci stezonego kwasu solnego* Wytraoony osad osaczono, przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 50 g surowej 4-ohlorolzatyny* Przesacz, z którego wyodrebniono 4-chloroizatyne zakwaszono do pH 0 stezo¬ nym kwasem solny* Wytraoony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono* Otrzymano 43 g suro¬ wej 6-chloroizatyny. Surowa 4-chloroizatyne rekrystalizowano z kwasu octowego 1 otrzymano 43f3 g produktu o temperaturze topnienia 258 - 259°C* Surowa 6-ohloroizatyne rekrystallzo- wano z kwasu octowego 1 otrzymano 36,2 g produktu o temperaturze topnienia 261 - 262°C* C* 4-Chloro-2-okslndol* Do zawiesiny 43*3 g 4-ohloroizatyny w 350 ml etanolu dodano pod- ozae mieszania 17,3 ml wodzianu hydrazyny 1 calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze10 145 416 wrzenia* Mieszanine ochlodzono i wytracony obad odsaozono. Otrzymano 43*5 g 4-chloro-3-hy- drazono-2-oksindolu o temperaturze topnienia 235 - 236°C. Do roztwóra 22 g eoda w 450 ml bezwodnego etanolu dodano porcjami podczas mieszania 43t5 g 4-ohloro-3-hydrazono-2-okein- dolu 1 otrzymany roztwór ogrzewano w ciagu 50 minut w temperaturze wrzenia. Mieszanine oohlodzono i zatezono a pozostaly gumowaty osad rozpuszczono w 40C ml wody i odbarwiono weglem aktywnym* Roztwór wlano do mieszaniny 1 litra wody i 45 ml stezonego kwasu solnego* Wytraoony osad odsaczono, wysuszono i rekrystalizowano z etanolu* Otrzymano 22,4 g 4-ohloro- -2-oksindolu o temperaturze topnienia 216 - 218°C (z rozkladem).D* 6-ohloro-2-oksindol. W reakcji 36,2 g 6-ohloroizatyny z wodzianem hydrazyny i etoksy- lanem sodowym w etanolu, prowadzonej wedlug punktu C, otrzymano 14,2 g 6-ohloro-2-oksindoltt 0 temperaturze topnienia 196 - 198°C* Przyklad IX* Otrzymywanie 5-fluoro-2-oksindolu* Do ochlodzonego do tempera¬ tury -60 do -65°C roztworu 11,1 g (0,1 mola) 4-fluoroaniliny w 200 ml chlorku metylenu, wkroplono podczas mieszania roztwór 10,8 g (0,1 mola) podchlorynu III-rz.-butylu w 25 ml chlorku metylenu* Calosc mieszano jeszcze w ciagu 10 minut w temperaturze -60 do -65°C 1 nastepnie wkroplono roztwór 13,4 g (0,1 mola) 2-/metylotio/oetanu etylu w 25 ml chlorku me¬ tylenu* Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze -60°C i nastepnie wkroplono w tem¬ peraturze -60 do -65°C roztwór 11,1 g (0,11 mola) tróje tyloaminy w 25 ml ohlorku metylenu* Laznie chlodzaca usunieto i gdy mieszanina osiagnela temperature pokojowa, dodano 100 ml wo¬ dy* Fazy rozdzielono i organiczna przemyto nasyconym roztworem ohlorku sodowego, suszono nad siarozanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozpuszczano w 350 ml eteru etylowego i dodano 40 ml 2n kwasu solnego* Calosc mieszano w ciagu nocy w pokojowej temperaturze* Fazy rozdzielono i eterowa przemyto woda 1 nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, faze eterowa odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymano 17 g pomaranczowo-brazowego osadu, który utarto z eterem izo¬ propylowym i nastepnie rekrystalizowano z etanolu* Otrzymano 5,58 g 5-fluoro-3-metylotio- -2-oksindolu o temperaturze topnienia 151,5 - 152,5°C.Analiza elementarna: Obliczono dla CqH80NFSi C 54,80 H 4,09 N 7,10 Zn&lezionoi C 54,74 H 4,11 H 7.11*.Próbke 986 mg (5,0 milimoli) powyzszego 5-fluoro-3-metylotio-2-oksindolu dodano do 2 lyzeczek do herbaty niklu Raneya pod 50 ml bezwodnego etanolu* Mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Roztwór zdekantowano i katalizator przemyto bezwod¬ nym etanolem* Polaczone roztwory etanolowe odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc rozpuszczono w ohlorku metylenu* Roztwór orgarlozny suszono nad siarozanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymano 475 ng 5-fluoro-2-oksindolu o tempera¬ turze topnienia 121 - 134°C W podobny sposób, 4-trójfluorometyloaniline poddano reakoji z podchlorynem III-rz.-buty¬ lu, 2-/metylotio/ootanem etylu i trójetyloamina, a otrzymany w ten sposób 3-tiometylo- -5-trójfluorometylo-2-okeindol poddano redukcji niklem Raneya* Otrzymano 5-trójfluorometylo- -2-oksindol o temperaturze topnienia 189,5 - 190,5°C Przyklad X. Wytwarzanie 6-ohloro-5-fluoro-2-oksindolu. Do 130 ml toluenu do¬ dano podczas mieszania 24,0 g (0,165 mola) 3-chloro-4-fluoroaniliny i 13,5 ml (0,166 mola)* pirydyny. Otrzymany roztwór oohlodzono do temperatury okolo 0°C i dodano 13,2 ml (0,166 mo¬ la) ohlorku 2-chloroacetylu. Calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 5 godzin i nastepnie ekstrahowano 2 z 100 ml 1n kwasu solnego i 100 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego* Roztwór toluenowy suszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym olsnieniem. Otrzymano 32,6 g (8QJL) N-/2-ohloroacetylo/-3-chloro-4-fluoroaniliny.Próbke 26,63 g H-/2-ohloroacetylo/-3-chloro-4-fluoroaniliny zmieszano starannie % 64 g bezwodnego tlenku glinu 1 calosc ogrzewano w oiagu 8,5 godzin w temperaturze 210-230°C.Mieszanine reakcyjna wlano podczas mieszania do mieszaniny lodu i 1n kwasu solnego* Calosc mieszano w ciagu 30 minut, po czym odsaozono 22 g osadu, który rozpuszozono w mieszaninie 1 t 1 ootanu etylu 1 heksanu 1 chromatografowano na 800 g zelu krzemionkowego* Po eluoji 1 odparowaniu odpowiednich frakoji otrzymano 11,7 g H-/2-chloroaoetylo/-3-chloro-4-fluoro-145 416 11 aniliny i 3,0 g 6-chloro-5-fluoro-2-oksindolu. Ten drugi zwiazek rekrystalizowano z tolue¬ nem. Otrzymano 1t70 g (7£) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 196 « 206°C. Anali¬ za PMR wykazala, ze produkt byl zanieczyszczony mala iloscia i»-chloro-5-fluoro-2-oksindolu.Otrzymano w drugiej szarzy dalsze 0,8 g produktu, 7-Chloro-2-»oksindol mozna otrzymac sposobem podanym w opisie St. Zjedn. Ameryki nr 3 882 236. 6-^Fluoro-2-oksindol mozna otrzymywac w sposób, który podali Protiba i wsp. w Colleotion of Czeohoslovakian Chemical Communioations, 44, 2108 (1979) i opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 160 032. 6-Trójfluorometylo-2-oksindol mozna wytwarzac metoda opisana przez Simeta w J.Or.Chem., 28, 3580 (1963).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okeindolo-1-karbonamidu o wzorze 1 J. ich do¬ puszczalnych w farmacji soli, w którym do wzorze 1 I jest w pozycji 5- lub 6- pierscienia i oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wo¬ doru, R1 oznacza grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla, trójfluorometylowa, fenokaymetylowa, cykloalkilowa 03-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, fluorobenzylowa, ohlorobenzylowa, fenyIowa, chlorofenyIowa, pirydylowa, .^urylowa, furylornetyIowa, tlenyIowa lub tienylometylowa, a R oznacza grupe alkilowa o 1 - 4 atomaoh wegla, oykloheksylowa, benzylowa, fenyIowa, fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, chloro- fenyIowa lub metoksyfenyIowa, czyli anizylowa, pod warunkiem, ze jezeli X oznacza atom wo- 1 P doru lub chloru w pozyoji 5- pierscienia, a R oznacza grupe metylowa, to R ma inne zna¬ czenie niz grupa etylowa, i ze, jesli X oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe metylowa, to R ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenyIowa, i ze, jezeli X oznacza atom wodoru, a R oznaoza grupe trójfluorometylowa, to R ma inne znaozenie niz grupa 2,4-dwufluorofeny- Iowa, i ze, jezeli X oznaoza atom wodoru, a R oznaoza grupe pirydylowa, to R ma inne zna¬ ozenie niz grupa 4-ohlorofenylowa, i ze, jezeli X oznacza atom wodoru, a R oznaoza grupe fenyIowa, to R ma inne znaozenie niz grupa fenyIowa lub 4-ohlorofenylowa, i ze, jezeli X oznaoza atom chloru w pozyoji 5- pierscienia, a R oznacza grupe metylowa, to R ma in¬ ne znaozenie niz grupa oykloheksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R , X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku, reakoji z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/«0/^)H, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R , X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakoji z molowym równowaz¬ nikiem lub malym nadmiarem reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R -C/=0/-0H, prowadzonej w obojetnym rozpuszczalniku, w obeonosci 1-4 równowazników molowych czynnika zasadowego, w temperaturze od -10 do 25°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna sto¬ suje sie ohlorek kwasowy i reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie reaktywna po¬ chodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/=0/-OH, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa3 /2-furylo/metylowa lub /2-tienylo/metylowa.145 416 C-R1 OC-NH-R2 Wzór 1 OC- NH-R2 Wzór 2 Wzór 3 H Wzór 4 Y 0=C~NH-R2 Wzór 1 O-C-NH-R2 Wzór 5 O-C-NH-R2 Wzór 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad lOOegz.Cena 400 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okeindolo-1-karbonamidu o wzorze 1 J. ich do¬ puszczalnych w farmacji soli, w którym do wzorze 1 I jest w pozycji 5- lub 6- pierscienia i oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupe trójfluorometylowa, Y oznacza atom wo¬ doru, R1 oznacza grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla, trójfluorometylowa, fenokaymetylowa, cykloalkilowa 03-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, fluorobenzylowa, ohlorobenzylowa, fenyIowa, chlorofenyIowa, pirydylowa, .^urylowa, furylornetyIowa, tlenyIowa lub tienylometylowa, a R oznacza grupe alkilowa o 1 - 4 atomaoh wegla, oykloheksylowa, benzylowa, fenyIowa, fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, chloro- fenyIowa lub metoksyfenyIowa, czyli anizylowa, pod warunkiem, ze jezeli X oznacza atom wo- 1 P doru lub chloru w pozyoji 5- pierscienia, a R oznacza grupe metylowa, to R ma inne zna¬ czenie niz grupa etylowa, i ze, jesli X oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe metylowa, to R ma inne znaczenie niz grupa 4-chlorofenyIowa, i ze, jezeli X oznacza atom wodoru, a R oznaoza grupe trójfluorometylowa, to R ma inne znaozenie niz grupa 2,4-dwufluorofeny- Iowa, i ze, jezeli X oznaoza atom wodoru, a R oznaoza grupe pirydylowa, to R ma inne zna¬ ozenie niz grupa 4-ohlorofenylowa, i ze, jezeli X oznacza atom wodoru, a R oznaoza grupe fenyIowa, to R ma inne znaozenie niz grupa fenyIowa lub 4-ohlorofenylowa, i ze, jezeli X oznaoza atom chloru w pozyoji 5- pierscienia, a R oznacza grupe metylowa, to R ma in¬ ne znaozenie niz grupa oykloheksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R , X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku, reakoji z reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/«0/^)H, w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R , X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakoji z molowym równowaz¬ nikiem lub malym nadmiarem reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R -C/=0/-0H, prowadzonej w obojetnym rozpuszczalniku, w obeonosci 1-4 równowazników molowych czynnika zasadowego, w temperaturze od -10 do 25°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna sto¬ suje sie ohlorek kwasowy i reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie reaktywna po¬ chodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/=0/-OH, w którym R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa3 /2-furylo/metylowa lub /2-tienylo/metylowa.145 416 C-R1 OC-NH-R2 Wzór 1 OC- NH-R2 Wzór 2 Wzór 3 H Wzór 4 Y 0=C~NH-R2 Wzór 1 O-C-NH-R2 Wzór 5 O-C-NH-R2 Wzór 2 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad lOOegz. Cena 400 zl PL PL
PL1985253203A 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide PL145416B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253203A1 PL253203A1 (en) 1986-06-17
PL145416B1 true PL145416B1 (en) 1988-09-30

Family

ID=24431933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985257892A PL147508B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide
PL1985253203A PL145416B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985257892A PL147508B1 (en) 1984-05-04 1985-05-03 Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS60243068A (pl)
KR (1) KR870000497B1 (pl)
AR (1) AR241159A1 (pl)
BG (2) BG60208B2 (pl)
CS (1) CS252828B2 (pl)
DD (1) DD232916A5 (pl)
EG (1) EG17193A (pl)
ES (2) ES8609248A1 (pl)
FI (1) FI80016C (pl)
HU (1) HU196057B (pl)
IE (1) IE851103L (pl)
IN (1) IN161509B (pl)
MA (1) MA20424A1 (pl)
MW (1) MW1685A1 (pl)
MX (1) MX5839A (pl)
NO (1) NO163132C (pl)
OA (1) OA08098A (pl)
PL (2) PL147508B1 (pl)
PT (1) PT80375B (pl)
RO (2) RO94455B (pl)
RU (1) RU2017729C1 (pl)
SU (1) SU1468413A3 (pl)
YU (1) YU44998B (pl)
ZA (1) ZA853324B (pl)
ZW (1) ZW7885A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
NO163132B (no) 1990-01-02
DD232916A5 (de) 1986-02-12
MA20424A1 (fr) 1985-12-31
RO91141A (ro) 1987-06-30
KR850008154A (ko) 1985-12-13
ZA853324B (en) 1986-12-30
FI851756A0 (fi) 1985-05-03
RO91141B (ro) 1987-07-03
KR870000497B1 (ko) 1987-03-12
PT80375B (pt) 1987-09-30
RU2017729C1 (ru) 1994-08-15
NO163132C (no) 1990-04-11
JPS60243068A (ja) 1985-12-03
ES8609248A1 (es) 1986-07-16
YU44998B (en) 1991-06-30
RO94455B (ro) 1988-07-01
IE851103L (en) 1985-11-04
JPH0335315B2 (pl) 1991-05-27
PL147508B1 (en) 1989-06-30
HUT37754A (en) 1986-02-28
FI80016C (fi) 1990-04-10
FI80016B (fi) 1989-12-29
EG17193A (en) 1990-08-30
AR241159A2 (es) 1991-12-30
OA08098A (fr) 1987-03-31
CS252828B2 (en) 1987-10-15
FI851756L (fi) 1985-11-05
PL253203A1 (en) 1986-06-17
MX5839A (es) 1993-11-01
CS320285A2 (en) 1987-03-12
NO851774L (no) 1985-11-05
ES542813A0 (es) 1986-07-16
ES8707182A1 (es) 1987-07-16
BG60208B2 (en) 1993-12-30
IN161509B (pl) 1987-12-19
PT80375A (en) 1985-05-01
AR241159A1 (es) 1991-12-30
HU196057B (en) 1988-09-28
SU1468413A3 (ru) 1989-03-23
BG60207B2 (en) 1993-12-30
YU73085A (en) 1988-04-30
ES551275A0 (es) 1987-07-16
MW1685A1 (en) 1986-09-10
PL257892A1 (en) 1986-10-07
RO94455A (ro) 1988-06-30
ZW7885A1 (en) 1985-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0086422B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
HU185389B (en) Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives
EP0113782A1 (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
CA1247099A (en) 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
US5116995A (en) Carbazole compounds
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
US5684151A (en) 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines
IE60743B1 (en) New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them.
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0155828B1 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
PL145416B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
US4652658A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
JPS61233688A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
PL81112B1 (en) Sulphonyl-ureas [gb1313539a]