JPS60209565A - Ｎ―クロロスルホニル―２―オキシインドール―１―カルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−オキシインドールをクロロスルボニルイソ
シアナートと反応させ、新規のＮ−クロロスルホニル−
２−オキシインドール−１−カルボキシアミドを製造し
、次いでこｎを加水分解して２−オキシインドール−１
−カルボキシアミドとすることを特徴とする方法に関す
る。前記２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
は鎮痛抗炎症剤の中間体として有用である。

従来の技術 クロロスルホニルイソシアナートのアミンヲ含めた種々
の核剤との反応はＮ−クロロスルホニルアミドＣＣｌｌ
５Ｏ２ＮＨＣＯ）誘導体を製造し、その誘導体を次いで
加水分解するとアミドが生成することはグラフ（ＧＪｒ
ａｆ、）によりＡｎｇｅｗ、Ｃｈ、ｅｍ。

Ｉｎｔｅｒｎａｔ、Ｅｄｉｔ、、　７　、１７５　（１
９６８）、ラスムツセ：ｙ　（Ｒａｓｓｍｕｓｓｅｎ）
らによるＣｈｅｒｎ、Ｒｅｖ、。

３８９〜３９０（１９７６）およびスザボ（Ｓｚα−ｂ
ｏ）によるＡｌｄｒｉｃｈｉｍ、ｉｃａ　Ａｃｔａ、１
０　、２３（１９７７）に記述されている。

例えば、トリフルオロ酢酸無水物／トリフルオロ酢酸を
用いた適当な（２−ウレイドフェニル）酢酸の環化によ
る２−オキシインドール−１−カルボキシアミドの製造
は”　３−５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｃ１２−０ｘｉｎｄｏ
Ｌｅ　−１−ｃａｒｂｏｚａｍｉｃｔｅｓａｓＡｎａｌ
ｇｅｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｒｎａ
ｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ”と題する：／−ｋＥ、−１３
ディ７　（Ｓａｖ、ｌ　Ｂ、Ｋａｄｉｎ）の同時提出の
米国特許出願ＤＰＣ（Ｐｈ）６７９５　Ａに記述されて
いる。

本発明は容易に入手できる出発物質から好収率、高純度
で弐■の２−オキシインドール−１−カルボキシアミド
を製造するための改良法を提供する。

問題を解決するための手段 本発明は２−オキシインドールをクロロスルホニルイソ
シアナートと反応させて新規の中間体Ｎ−クロロスルホ
ニル−２−オキシインドール−１−カルボキシアミドを
製造し、次いで２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミドに加水分解することにより２−オキシインドール
−１−カルボキシアミドを製造する便利な方法を提供す
る。方法、中間体および最終生成物を下に示す。

Ｃ＝０ ■　γＨ ｏ２Ｃ１ｌ Ｃ＝Ｏ ■　晟 式中Ｒは水素または一〇〇−Ｒ’であり、Ｒ′　は下に
定義されるようなものであり、Ｘは水素、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７
のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数
１〜４のアルキルチオ、トリフルオロメチル、炭素数１
〜４のアルキルスルフィニル、炭素ｅ１〜４のアルキル
スルホニル、ニトロ、フェニル、炭素数２〜４のアルカ
ノイル、ベンゾイル、テノイル、炭素数２〜４のアルカ
ンアミド、ベンズアミド、および前記の各アルキル中炭
素数１〜３の■、■−ジアルキルスルファモイルからな
る群より選択され、Ｙは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロア
ルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア
ルキルチオおよびトリフルオロメチルであり、 またはＸおよびＹがいっしょである時には４゜５−１５
，６−または６．７−メチレンジオキシ基または４，５
−１５，６−または６，７−エチレンジオキシ基であり
、 またはＸおよびＹがいっしょであり１隣接した炭素原子
に結合している時には２価の基Ｚを形成する、ただしＺ
は ＝　ＺＩ　Ｚ２　Ｚ３ ｚ　４　ｚ　Ｓ （式中Ｗは酸素またはイオウである）よりなる群より選
択される。

式■の化合物（ただしＲは水素である）は式■０＝Ｃ−
ＮＨ２ （式中ＸおよびＹは上で定義されたものである）の鎮痛
抗炎症化合物の製造への有効な中間体であり、 Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロ
アルキル、炭素数４〜７のシクロアルケニル、フェニル
、置換フェニル、アルキル中炭素数が１〜３であるフェ
ニルアルキル、アルキルの炭素数が１〜３である置換フ
ェニルアルキル、アルキルの炭素数が１〜３であるフェ
ノキシアルキル、アルキルの炭素数が１〜３である置換
フェノキシアルキル、アルキルの炭素数が１〜３である
チオフェノキシアルキル、ナフチル、ビシクロ［２，２
，１１へブタン−２−イル、ビシクロ（２，２，１１へ
ブタ−５−エン−２−イルおよび−ＣＣＩｆｔ）ｎ　Ｑ
　Ｒｏ　からなる群より選択され、前記置換フェニル、
前記置換フェニルアルキルおよび前記置換フェノキシア
ルキル上の置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択され、ｎは０，１
または２であり、Ｑはフラン、チオフェン、ピロール、
ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、インオキサゾール、１．２．３−チ
アジアゾール、１．３．４−チアジアゾール、１，２．
５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオ
ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ〔ｂ
〕フランおよびベンゾ〔ｂ〕チオフェンより選択された
化合物から誘導される２価の基であり、Ｒｏは水素また
は炭素数１〜３のアルキルである。

好適な式■の化合物は式中に次のような基を有する。（
１）ＸおよびＹの一方が水素で他方が５−または６−ク
ロロ、フルオロまたはトリフルオロメタンである、また
は（１υ　Ｘが５−クロロまたは５−フルオロで、Ｙが
６−クロロまたは６−フルオロである。前記化合物は他
の前記の式■の化合物よりも高レベルの鎮痛抗炎症活性
を示す。

以上のように、本発明の方法は式■の鎮痛抗炎症性化合
物の製造に有用である、ただしＸ、ＹおよびＲ１は前に
定義されたものである。これらの化合物は２−オキシイ
ンドール誘導体、すなわち次式の二環式アミドである。

更に、これらの鎮痛抗炎症剤は２−オキシインドールの
１位にカルボキシアミド置換基 Ｃ−ＣＣ＝Ｏ）−ＮＨ，）３位にアシル置換基（−ＣＣ
＝Ｏ’）−Ｒ”　）を有し、ベンゼン環は更にＸおよび
Ｙ群により置換されうる。ＸおよびＹは前に定義された
１価の置換基であるかまたはＸ−よびＹがベンゼン環上
の隣接する炭素原子上にある時にはメチレンジオキシ基
（−０ＣＨ２０−）またはエチレンジオキシ基（−０Ｃ
Ｈ，ＣＨ６０−）を表わす。更にＸおよびＹが２−オキ
シインドールのベンゼン環の隣接する炭素原子に結合し
ている時には２価のユニッ）　（Ｚ）を形成する。Ｚが
炭素原子と結合している時には融合炭素環または複素環
を形成する。

Ｚのための２価の群（すなわち２１〜ＺＳ）を前に記載
した。ＺがＺ′　で、ＸおよびＹが炭素に結合している
時には融合したシクロペアテン環を表わし、ＺがＺ５　
で、ＸおよびＹが炭素に結合している時には融合したフ
ランまたはチオフェン環を表わす。

しかしＺがＺ４　またはＺ５　である時には、Ｚ基は２
つの方法のいずれかで結合しうろことを理解すべきであ
る。例えばＸおよびＹがＣ−５およびＣ−６にあり、そ
れらがＺ５　である時には、式■は次式の両方を含む。

１ 〇　＝Ｃ−ＮＨ２ 式■の化合物は上記の２工程により式Ｉの適当な２−オ
キシインドールから製造される。必要な２−オキシイン
ドール（Ｒ＝Ｈ）は当事者に知られる方法により製造さ
れる。次の文献は種々の２−オキシインドールの製造を
記述している。ホウリハ７　（Ｈｏｗ　ｌ　ｉんａｎ）
編、”　Ｔｉ１ｅ　（Ｊｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＨｅｔｅ
ｒｏＣｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、Ｉｎｄｏｌ
ｅｓ、第２部、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｒＬｃ
ｅ　、Ｎ、Ｙ、ｐｐ、　１４２〜１４３、（１９７３）
、Ｓ、コツイーＣ８，Ｃｏｆｆｅｙ）＠、−ｋｄｄ’ｓ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”ｓ第２版、第１Ｖ−、ａＳ−１Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ　ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
Ｃｏｍｐａｎｙ、ｐｐ、　４４８〜４５０、（１９７３
）、ウォーカー（Ｗａｌｋｅｒ）、Ｊ、Ａｍ−Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、　７７　、３８４４〜３８５０（１９５５
）、ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら、Ｊ、Ａｒｎ、Ｃｈｅｒ
ｎ、ＳＯｃ、、　７８　＊２２１〜２２４（１９５６）
、マツヶボイ（ＭｃＥｖｏｙ）ら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、、、３８．３３５０（１９７３）、ガスマン（Ｇａ
ｓｓｍａｎ）ら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、、　４２　
＋１３４０（１９７−７）、ベケット（Ｂｅｃｋｅｔｔ
）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４．６０９３（１９
６Ｂ）、プロテバ（Ｐｒｏｔｉｖａ）ら、Ｃｏ１１．Ｃ
ｚｅｃｈ、Ｃｈｅｒｎ、Ｃｏｍｍ、、４４　＋２１０８
（１９７９）および米国特許第３，８８２゜２３６号、
４，００６，１６１号および４，１６０，０３２号。更
に、代表的な２−オキシインドールの製造をここに示す
。

Ｒが−Ｃｏ−Ｒ１（ただしＲ１は上で定義されたもので
ある）である式Ｉの出発物質はＲが水素である式Ｉの適
当な化合物を当事者に知られた方法によりアシル化する
ことにより製造される。例えば、アシル部分−Ｃｏ−Ｒ
１は常法に従い低級アルカナール溶媒（例、エタノール
）中、低級アルカナールのアルカリ金属塩（例、ナトリ
ウムエトキシド）の存在下、式Ｉの化合物を弐Ｒ”−Ｃ
（＝Ｏ）−０Ｈ（１）適当な酸の活性化誘導体と反応さ
せることにより結合させる。使用されつる弐Ｒ’−Ｃ（
−〇）ＯＨの酸の典型的誘導体とし文は酸塩化物、式 ％式％） およびＲ”−Ｃ（＝Ｏ）　−０−Ｃ（＝Ｏ）　−Ｒ’の
酸無水物および弐Ｒ”−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’　の単純な
アルキルエステル（ただしＲ３はｔ−ブチルのようなか
さばった低分子量のアルキル基で、Ｒ′は低分子量のア
ルキル基である）が挙げられる。通常式Ｒ”−Ｃ（＝Ｏ
）　−ＯＨの誘導体は少し過剰に用い、アルコキシド塩
は弐Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲの酸の前記誘導体を基にし
て１〜２モル当量用いる。式Ｒ’　−Ｃ（−□　）−Ｏ
Ｈの酸の誘導体とＲが水素である式Ｉの化合物との反応
は通常０〜２５℃で開始するが、次には反応を完了する
ため反応混合物を５０〜１３０℃（約８０℃が好適）の
範囲の温度に加熱する。これらの条件下で、数時間（例
、２時間）から数日（例、２日）の反応時間が通常かか
る。次いで反応混合物を冷却し、過剰の水で希釈し、酸
性にする。Ｒが−Ｃｏ−Ｒ’　である式■の生成物は濾
過、または標準的手法の溶媒抽出により回収される。

本発明の方法の第一工程（適当な２−オキシインドール
とクロロスルホニルイソシアナートとの反応）を反応不
活性溶媒（すなわちクロロスルホニルイソシアナートま
たは式■の２−オキシインドール−１−クロロスルホニ
ルアミドと反応しない溶媒）中で実施する。前記溶媒は
反応成分を完全に溶解する必要はない。代表的溶媒はジ
アルキルエーテル（ジエチルエーテル）、イソプロピル
エーテル、芳香族炭化水素（ベンゼン、キシレンおよび
トルエン）、塩素化炭化水素（メチレンクロリドおよび
クロロホルム）およびアセトニトリルである。

反応は一般的に一２０℃から用いる溶媒の沸点までの温
度範囲で実施する。概して２５℃〜１１０℃の温度が好
適である。もし望むならば一７０℃以下の温度も使用し
つる。しかし０℃以下の温度は一般に実行上の理由のた
め回避される。

２−オキシインドールおよびクロロスルホニルイソシア
ナートは一般にクロロインシアナートの等モルから３０
％過剰（すなわち１：１〜１：１．ｌ）の範囲のモル比
で反応させる。大過剰のクロロスルホニルイソシアナー
トは利点がなく、経済的理由で用いられない。

このようにして製造された式■のクロロスルホンアミド
誘導体は、望むならば単離できるし、単離せずに同一反
応容器中で直接式■の化合物に変えることもできる。式
■の中間体クロロスルホンアミド化合物の単離は濾過、
溶媒留去または抽出のような当事者に知られた操作で達
成される。

方法の第二工程（式■のクロロスルホンアミド誘導体の
加水分解）は単離して、またはせずに式■の化合物を水
、酸水溶液または塩基水溶液で処理して行なう。加水分
解工程が二層系を伴なう場合でさえ水が加水分解剤とし
て一般に好適である。

加水分解の速度は反応成分の溶解度の問題を克服するの
に充分な速さである。更に、大量規模の反応の立場より
、水だけの使用は他の加水分解方法よりも経済的である
。

加水分解剤としての無機または有機酸水溶液の使用は二
層反応系の発生を時々克服する。これは酢酸水溶液を用
いた時にしはしは起こる。酸の量は加水分解工程に決定
的ではない。それは等モル量以下から等モル量以上にわ
たる。用いる酸の濃度も決定的ではない。概して、酸水
溶液を加水分解工程に用いる時には、式■の化合物のモ
ル当り酸約０．１モルから３モルが用いられる。約１モ
ルから６モル濃度の酸が取扱いの容易さのため一般に使
用される。酸水溶液の使用は式■の中間体を単離し７単
一層の反応混合物が望ましい時にしばしば行なわれる。

代表的な酸は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、クエン
酸および安息香酸である。

式■の化合物はＲが水素で、ＸおよびＹが前に定義され
たものである式■の適当な２−オキシインドール−１−
カルボキシアミド化合物から製造される。これは２−オ
キシインドール核の３位に置換基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”　
を結合させることにより達成される。−Ｃ（＝０）−Ｒ
’　置換基は前記の弐■の化合物を弐Ｒ’−Ｃ（＝Ｑ　
）　ＯＨのカルボン酸の活性化誘導体と反応させて結合
させる。反応は不活性溶媒中、１〜４幽量の塩基試薬の
存在下、前記の式旺の化合物を１モル当量またはわずか
に過剰の弐Ｒ１−Ｃ（＝０）ＯＨの化合物の活性化誘導
体と反応させて行なう。不活性溶媒は少なくとも１つの
反応成分を溶解し、反応成分または生成物のい、ずれと
も相互作用をおこさないものである。しかし実際には、
＃、＃−ジメチルホルムアミド、＃、Ａ７−シメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスル
ホキシドのような極性の非水性溶媒が通常用いられる。

弐Ｒ’−Ｃ（＝Ｑ）ＱＨの酸を活性化するには従来の方
法が用いられる。例えは、酸塩化物のような酸ハロゲン
化物、対称性酸無水物（Ｒ１−Ｃ（＝０）　−ｏ−ｃ（
＝ｏ　）　−Ｒ１）障害を受けた低分子量のカルボン酸
の混合酸無水物（Ｒ１−（１’（＝Ｑ）　−Ｑ−Ｃ（＝
０）−ＲＢ、ただしＢＳ　はｔ−ブチルのようなかさは
った低級アルキル基である）および混合カルボキシリッ
ク−カルボニック無水物（ＲＩ−ｃ（−〇）　−ｏ−ｃ
（＝ｏ）−ｏＲ＋、ただしＲ′は低分子量のアルキル基
である）が常に用いられる。刃口えて、Ｎ−ヒドロキシ
イミドエステル（伝えばＮ−ヒトミキシスクシンイミド
およびＮ−ヒドロキシフタルイミドエステル）、４−ニ
トロフェニルエステル、チオールエステルＣ例えｄｆチ
オールェニルエステル）、２，４゜５−トリクロロフェ
ニルエステルおよびその類似物が使用されつる。更にＢ
ｌ　がヘテロアリール基（例えばフリル）である場合に
は、式 Ｒ１−Ｃ（＝０）　−Ｑ−Ｒ’　（ただしＲ４はエチル
のような低分子量のアルキル基である）の単純外アルキ
ルエステルは、Ｒが水素である弐■の２−オキシインド
ール化合物の３位に−ＣＣ＝Ｏ）−Ｒ’　ｆｉｔ換基が
結合している時、弐Ｒ１−Ｃ（−〇　）−ＯＨの酸の活
性化誘導体として時々用いられる。

種々の塩基試薬がＲが水素である弐■の化合物と式Ｒ１
−Ｃ（−Ｑ）ＱＨの酸の活性化誘導体との間の反応で用
いられる。しかし、好適な塩基試薬はトリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジンおよび４−　（＃　、
　Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような３級アミンで
ある。

Ｒｆバフに侵そでＡへ２ζはゝ　１■　σ）イにイト伽
、し；亡Ｒ”−（１’（＝０）−ＯＨの酸の活性化誘導
体との間の反応は通常−１０〜２５℃の温度範囲で実施
される。

３０分から数時間の反応時間が普通である。反応の終了
時に、反応媒体を通常は水で希釈し、酸性にし、次いで
生成物を濾過で回収する。再結晶のような標準的手法に
より精製する。

作用 式■の化合物の鎮痛活性はマウスで２−フ二二ルー１，
４−ベンゾキノンＣＰＢＱ）の投与で生しる膜部緊張の
遮断を示すことにより証明される。

用いる方法は高いスループットに応用されたシーグムン
ト（Ｓ　ｉ　ｅ　ｇｍｒｂｎｄ　）らの、Ｐｒｏｃ　、
ｆ；ｏｃ　、社、Ｂｉｏｌ。

側、、旦５．７２９−７３１．１９５７の方法を基にし
た（更にミルン（Ｍｉｌｎｇ）およびツーメイ（’Ｊ’
ＩＢｏｒｎｅ　’／　）のｕ些叩ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ、　１０　ｒ　３１〜３７，１９８０参照）。これら
の実験で用いたマウスはカーワース（Ｃａｒｗｏｒｔｈ
）の雄のアルピノ　ＣＦ−１系の体重１８〜２０．９の
ものである。全てのマウスは薬物投与および試験の前に
一晩断食させた。

式ＩＶの化合物をエタノール（５％）、エモルファ−６
２０（ポリオキシエチレン脂肪酸混合物、５％）および
食塩水（９０％）からなる賦形剤に溶解または懸濁させ
た。この賦形剤も対照として投与する。投与量は対数的
比率（すなわち、・・・・・０．３２．１．０．３．２
．１０．３２・・・・・■／に９）であった。投与経路
は１０ゴ／マウス権の一定の注入量に種々の濃度で経口
で行なった。ミルン（Ｍｉｌｎｅ）およびツーメイ（Ｔ
ｗｏｒｎｅ　ｙ）の前述の方法を効力および効能を決定
するのに用いた。マウスは経口で化合物を投与し、１時
間後ＰＢＱ、２■／に９を膜腔内に注入した。次いで個
々のマウスを直ちに温めたルーサイト室に入れ、ＰＥＱ
投与後５分してから次の５分間の膜部収斂の回数を記録
した。鎮痛保護の程度（％ＭＰＥ）は同日同時に行なっ
た対照動物からの回数に比べた膜部収斂の抑制を基にし
て計算した。ＭＰＥｙｏ　（対称水準の５０％に膜部収
斂を減少する投与量の最良の評価）の産出のため少なく
とも４回の測定（Ｎ２２）で投与量−効果の情報を得た
。

式■の化合物の抗炎症活性はラットで標準のカラゲニン
誘発のラット脚浮腫試験を基にした方法で証明した（ウ
ィンターＣＷｉｎｔｅｒ）ら、ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｅｉｏｌ、１ｔｅｄ、、　１１１　、
５４４　、１９６３）。

体重１５０〜１９０ｇの非麻酔の成熟した雄のアルピノ
ラットに番号をつけ、体重を測定し、インクの印を右の
外側　に付けて、各足をインクの印まで正確に水銀に浸
した。水銀はガラスシリンダーに入れ、スターテム圧力
変換器（ＳｔａｔｈａｒｎＰｒｅｓｓｒｂｒｅ　Ｔｒａ
ｎｓｄｕｃｅｒ）に接続した。変換器からの出力はミク
ロボルタメーターに調節装置を通して供給し、浸した足
によって置換った水銀の体積を読んだ。薬物は強制飼養
で与えた。薬物投与後１時間、印をつけた足の裏の組織
中にカラゲニンの１％溶液を０．０５ｍ注射することに
より浮腫を誘発した。その後直ちに注射した足の体積を
測定した。カラゲ二／の注射の３時間後の足の体積増加
が、個々の動物の反応である。

式■の化合物の鎮痛活性は手術後の痛みおよび外傷の痛
みのような痛みの抑制のため人間を含んだ哺乳動物への
急性投与に有用である。前記化合物の抗炎症活性は関節
炎、特にリューマチ様関節炎のような炎症性疾患の抑制
のため人間を含んだ哺乳動物への長期投与に有用である
。

式■の化合物を前記目的のいずれかのために使用せねば
ならない時、経口または非経口（静脈内、筋肉内、腹膜
内、皮下および局所を含む）の標準的製薬学的慣例に従
い、哺乳動物被験者に単独または薬剤組成物中に製薬的
に許容される担体または希釈剤と一緒に投与することが
できる。

式■の化合物からなる薬剤組成物において活性成分に対
する担体の重量比は標準的には１：４〜４：１の範囲で
あり、１：２〜２：１が好適である。しかしいかなる場
合においても選択される比率は活性成分の溶解性、企図
された投与量および投与の正確な経路という因子に依存
するであろう。

経口使用には、前記式ＩＶの化合物を錠剤またはカプセ
ルとして、または水溶液や懸濁液として投与する。錠剤
に通常使用される担体には乳糖およｒドトウモロコシｍ
粉力５ｔｉＣ−、れムーマグ太シウムステアラートのよ
うな潤滑剤も通常添加する。カプセル投与型態への有用
な希釈剤は乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉である。水
性懸濁液を経口使用する時には、活性成分を乳濁剤およ
び懸濁剤と結合する。必要ならば、甘味料や香料を添加
する。

筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内使用には、活性成分
の殺菌溶液を通常製造し、その溶液のｐＨを調整し、緩
衝液にする。静脈内使用では、溶質の全体濃度を製造液
が等張になるよう調整しなければならない。

式■の化合物を人間に使用する時には、処方法により通
常決定されている毎日の投与量は患者の症候の苦しさや
個々の患者の年齢、体重および感受性に従って変化しつ
る。しかし痛みを和らげるための急性投与では、大部分
の例での有効投与量は必要時（例えば４〜６時間ごと）
に０．１〜１．０ｇである。抗炎症剤としての長期投与
では、大部分の例で有効投与量は１日当り０．５〜３．
０ｇ（−割または分割投与で）である。他方、ある場合
にはこれらの限界を越えた投与量を使用する必要もあり
うる。

以下の実施例および製造例は本発明の例示の目的で単に
示されるものである。前記実施例および製造例の収率を
最大にする試みは実施されなかった。

エーテル（３０Ｍ）中の２−オキシインドール（０，９
４ｇ、７Ａｍ、ｍｏｌｅ）にクロロスルホニルイソシア
ナー）　（１，２０ＪＬ　８．４　ｍｍｏｌｅ）を添加
し、室温で２０時間、撹拌した。エーテルを真空下で除
去し、残渣を水（１０ゴ）とｌ　Ｎ　ＨＣｌ１　（１０
ｄ）で処理した。酢酸エチル（１２５ｍ）を添加し、混
合物を１時間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、ｌＮｌ
ＩＣ１ｊ　（ＩＸ５０ＴＩＬｌ）、塩水（２Ｘ１００ｍ
／）で洗浄し、ＭｙＳＯ，で乾燥した。粗生成物が０．
９７１１（７７％）得られた。エタノールからの再結晶
で０．１８　、！ｉ’　（ｍ、ｐ、１７８°〜１８０℃
）が得られた。

実施例２ ２−オキシインドール−１−カルボキシアミドトルエン
（１６０ｍｊ）中の２−オキシインドール（ｓ、８６　
ｇ、４４．０　ｍｍｏｌｅ）を１時間共沸してトルエン
を乾燥させた。次いで、クロロスルホニルイソシアナー
ト（７，４７ｇ、５２．８　ｒｒｙｎｏｌｅ　）を添加
すると、直ちに塩化水素が放出された。混合物を１５分
間撹拌、還流し、室温に冷却した。水（５０ｍＪ）を冷
えた混合物に添加しくＨＣｌ　が初めに放出された）、
１．５時間撹拌した。生じた固形物を濾過で集め乾燥し
た（４．１０ｇ）。ｐ液を酢酸エチル（ｉｏｏｙ）で抽
出し、得られた抽出液を塩水（２Ｘ１００ｒＩＬｌ）で
洗浄し、ＭｙＳＯ４で乾燥した。減圧下、抽出液を留去
すると４．１６　ｇの固形物が得られた。固形物を一緒
にし、アセトニトリル（２００＋ｔ／）に溶解し、次い
で減圧下でその溶液を約７５Ｍに濃縮することにより再
結晶を行なった。分離した少量の無定形物を濾過して除
き、ν液を脱色し減圧下で約５０ゴに濃縮し、種結晶を
まいた。分離した暗赤色結晶を濾過し乾燥した（　３．
０　ｇ、３８％）。これは実施例１の生成物と同一であ
った。

実施例３ トルエン（１５ｏｍｌ）中の２−オキシインドール（１
３，３ｆｊ、０．１０　ｒｗｎｏｌｅ　）のスラリーに
クロロスルホニルイソシアナー）（１５，６ｇ、０．１
１ｍｍｏ　ｌ　ｅ　）を添加し、その混合物を蒸気浴上
で１０分間加熱した（約３分以内に澄んだ溶液になり、
次いでほとんど直ちに沈殿が形成された）。水浴中に３
０分間冷却し、固形物を濾過し空気で乾燥した。

得うれたクロロスルホンアミド中間体を酢酸／水（２４
０μ）の２＝１混合液に添加し、生じたスラリーを蒸気
浴上で１０分間加熱した。水浴中で冷却し、生じた白色
固形物を濾過し、空気で乾燥した。母液を軟泥状にし、
それを濾過すると１．２ｇの生成物が得られた。固形物
を一緒にして、約２５０ｗＬｌのエタノールより再結晶
化した。収量・１１．４８　ｇ（６５％）。これは実施
例１の生成物と同一であった。

６−フルオロ−５−メチル−２−オキシインド−実施例
２０手順に従って、表題の化合物を６−フルオロ−５−
メチル−２−オキシインドール（１，０ｇ、６．Ｏｒｎ
ｍｏｌｅ）、クロロスルホニルイソシアナート（１，０
３ｇ、７−３ｍｒｎｏｌｅ）、トルエン（３０ｄ）から
製造した。水（５ｍｌ）を加水分解工程に用いた。収量
、０．５８ｇ（４６％）。Ｍ、Ｐ。

２００〜２０３℃。

元素分析　Ｃ８゜Ｈ，Ｎ２０２Ｆ 計算値、Ｃ，５７，６９；Ｈ，４，３６；＃、１３．４
６％実測値、Ｃ，５７，０２；Ｈ，４，４１：Ｎ、１２
．８５％クロロスルホンアミド中間体の試料を加水分解
前に取り、精密質量決定法で質量分析を行なった。

Ｃ，ｏＨ，Ｎ、Ｏ，５ＣＩＩ　：　３０７．９８４８ミ
　ド 以下の化合物を適当な置換−２−オキシインドールより
実施例３０手順に従って製造した。

実施例１４ ５，６−メテレ／ジオキシ−２−オキシインドールをク
ロロスルホニルイソシアナートと実施例３０手順に従っ
て反応させ、加水分解して５，６−メチレンジオキシ−
２−オキシインドール−１−カルボキシアミドを製造し
た。生成物は酢酸からの再結晶後で２３７〜２３８℃（
分解）の融点であった。

実施例１５ 実施例３の手順を用いて、適当な２−オキシインドール
をクロロスルホニルイソシアナートと反応させ、次いで
加水分解することにより、以下の三環式化合物を製造す
ることができる。

ＸおよびＹｏ ４−　ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−５ ５−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２−６ ６−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−７５−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−６ ５−０−ＣＨ２−ＣＨ２−６ ５−ＣＨ，−ＣＨ，−０−６ ５−Ｓ　−ＣＨ，−ＣＨ，−６ ５−０−ＣＨ＝ＣＨ−６ ５−５−ＣＨ＝ＣＨ−６ ５−ＣＨ＝ＣＨ−８−６ 米　この縦列中、式の左の数字は２−オキシインドール
核へのその式の左端の結合位置を示し、右の数字は２−
オキシインドール核へのその式の右端の結合位置を示す
。

アセトニトリル（６ＯＮ）中の６−メチルチオ−２−オ
キシインドール（６，Ｏｊｊ、　０．０３３　ｒｎｏｌ
ｅ　’）のスラリーに５ａ〜１０℃テ、クロロスルホニ
ルインクアナート（５，６６ｇ、０．０４　ｍｏｌｅ）
を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで水（１００
Ｍ）を添加し、１０分間よく撹拌した。水溶液を酢酸エ
チル（６００ｍ／）で抽出し、水および塩水で引続いて
洗浄し、ＭｙＳＯ，で乾燥して、減圧上溶媒を留去する
と灰色固形物が得られた。この固形物はアセトニトリル
で再結晶化した。収量、３．０，９゜更に０．７１　ｇ
の生成物が母液より得られた。全体収量、３．７１＆（
５０，６％）、ｍ、ｚｔ、　１７６”−１７９℃。

実施例１６の手順に従って、表題の化合物を５．６−シ
メトキシー２−オキシインドール（８０、！ｉ’、０．
０４２　ｍｏｌｅ）、りＤロスＡｚホ＝ルイソシアナー
ト（７，０８ｙ、ｏ、ｏ　５　ｍ、ｏｌｅ）およびアセ
トニトリル（７５，ｄ）から製造した。酢酸エチル抽出
液の留去より得られた粗生成物をアセトニトリル／酢酸
（１：１）から再結晶化した。収量、６．０２ｆ１（６
０％）、ｍ−’Ｉ）、２０６．５°〜２０９℃。

同様にして、５，６−メチレンジオキシ−２−オキシイ
ンドールから５，６−メチレンジオキシ−２−オキシイ
ンド−ＡＩ−１−カルボキシアミドが製造される。

アセトニトリＨｓｏ１１１）中６−トリフルオロメチル
ー２−オキシインドール（ｓ、ｏｇ、０．０４ｍｏｌｅ
＞のスラリーにクロロスルホニルインシアナ−）　（６
，６５ｆ７．０．０４７　ｍｏｌｅ＞を添加し、混合物
を４５分間撹拌した。次いで水（１００ｍＡりを添加し
、その水性混合物を１時間撹拌した。生成した沈殿を濾
過し、アセトニトリルで再結晶化すると表題の生成物が
０．９２．ｊ９’得られた。Ｐ液を酢酸エチル（３００
ｄ）で抽出し、ＭｆＳＯ，で乾燥し、減圧下で留去する
と更に生成物が得られた。

アセトニトリルからの再結晶で更に生成物（２，２ｇ）
が得られた。

更にアセトニトリルによる再結晶からの母液を一緒にし
て減圧下で濃縮すると生成物（１，８５，Ｖ）が回収さ
れた。全体収量、４．９７．！ｉ’（５１％）、扉、ｐ
、２９７．５’〜２１０℃。

実施例１９〜２４ 適当な置換２−オキシインドールを用い、実施例１８の
手順を繰返すと以下の化合物が生成した。

ＵＬ）ＮＨ２ 実施例２５ 実質上、実施例１８の手順に従って、表題の化合物を３
−（２−フロイル）−６−フルオロ−２−オキシインド
ール（０，３０、ｉｉ７．１．２　ｍｍｏｌｅ）、クロ
ロスルホニルイソシアナ−１−（０，２０、！７．１，
４ｍｍｏ　ｌ　ｅ　）ｂ　アセトニトリ＃（１ｓＭ）お
よび（１ＯＮ）から収率１７％で製造した。収量、０，
０６０ｉ、　ｒｎ、ｐ、２３１〜２３５℃。

アミド 反応成分として適当な置換−２−オキシインドールを用
いて、実施例１６の手順に従って行なった。加水分解工
程の前に、固体が存在したらｒ過により、または沈殿か
生成しなかったら、少量の反応混合物からの留去により
、中間体のクロロスルホニル誘導体を回収した。こうし
て得た中間体の試料を精密質量分析にかけた。

実施例２７ トルエン（１００Ｍ）とテトラヒドロフラン（２５ｍ７
）の混合液中の６−フェニル−２−オキシインドール（
４，５ｇ、２１．５　ｍｍｏｌｅ）に５℃で撹拌しなが
らクロロスルホニルインシアナート（２，２ｍｌ、　２
５．８　ｍｍｏｌｅ　）を添加した。０〜５℃で撹拌を
１時間続け、次いで水（１００ｍ！３）を添加した。固
形物を濾過で回収し、氷酢酸（４０ｍ／）と水（８０）
の混合液に添加した。その混合物を１時間、１００℃に
加熱し、冷却し、濾過した。

残渣を乾燥すると表題の化合物が３．１ｇ得られた、ｒ
ｎ、ｐ、１８８〜１８９℃。

５−ベンゾイル−２−オキシインドール（１０，１ｇ　
、　４２　ｒｒａｎｏｌｅ　）、クロロスルホニルイソ
シアナＬ　（Ａ−Ｊ　１ｌＩ７　Ｃ，１ｖｓｍｔｓｌａ
　Ｓ　＜−Ｐ　ｒｃモト丹ビト°ロフラン（３００ｄ）
の混合物を室温で６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で
留去した。残渣を氷酢酸（１５０ｍＪ）と水（３０ＯＮ
）の混合液に添７１０し、混合物を２時間還流した。反
応混合物を冷却し、上澄液をデカントで除去し残った粘
着性残渣をアセトニトリル中ですり砕くと固形酸が得ら
れた。この固形物を濾過で回収しｎ−プロパツールとア
七ト二トリルの１＝１混合液から再結晶化すると、表題
の化合物が固形物として４．１ｇ得られた、ｍ、ｐ、２
１０〜２１１℃。

実施例２９ 実質上実施例２８の手順に従って５−アセテルー２−オ
キシインドールおよび５−（２−テノイ＃）−２−オキ
シインドールをクロロスルホニルインシアナートと反応
させ、次いで酢酸水溶液で加水分解すると以下の化合物
が生成した。５−アセテルー２−オキシインドール−１
−カルボキシアミド、収率３４％、ｍ、ｐ、２２５℃（
分解）（ＣＨ，ＣＭより）および５−（２−テノイル）
−２−オキシインドール−１−カルボキシアミド、収率
５１％、ｍ、ｐ、２ｏ　ｏ℃（分解）（ＣＨ３０Ｈ／Ｃ
Ｈ３ＣＮより）。

無水アセトニトリル（１５ｒｇ　）中の３−（２−テノ
イル）−５−クロロ−２−オキシインドール（１，５ｇ
、５．４　ｍｍｏ　ｌ　ｅ　）のスラリーに撹拌しなが
らクロロスルホニルイソシアナート（０，５２ｍｌ、５
．９　ｍ。

ｍｏｌｅ）を６５加し、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。少量の試料を取り、濾過し、真空下で留去スると
少量のＮ−クロロスルホニル−３−（２−テノイル）−
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキシア
ミド、ｒｎ、ｐ、１６６〜１６９℃の試料が得られた。

反応混合物の残りの部分に、水（３０ｒｎｔ）を撹拌し
ながらゆっくり添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合
物を氷片を含んだＩＮ塩酸（５０ｍ）に注ぎ、生じた混
合物を２０分間撹拌した。黄色固形物を濾過で回収し、
水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、氷酢酸から
再結晶化すると表題の化合物の第一生成物（２００〜、
ｒｎ、ｐ、２１３〜２１５℃）が得られた。第一生成物
を回収した母液から更に黄色固形物が沈澱した。後者の
固形物を枦遇すると表題の化合物の第二生成物（４７０
■）が得られた。第二生成物を氷酢酸から再結晶化し、
第一生成物と一緒にし、再び氷酢酸から再結晶化すると
表題の化合物（２８０１ｎ９、ｒｎ、ｐ、２３　’；１
〜２３４℃）が得られた。

エタノール（９３０ａ）９の５−クロロイサチン（１０
０ｇ、０．５５　ｒｎｏｌｅ　）のスラリーを撹拌しな
がらヒドラジンヒドラ−）（４０Ｍ、０．８２６ｍｏ　
ｌｅ　）を添加すると、溶液が赤色となり、この溶液を
３．５時間還流する間に沈殿が生じた。反応混合物を一
晩撹拌し、沈殿を濾過で回収すると黄色固形物として５
−クロロ−３−ヒドラジノ−２−オキシインドールが得
られ、真空炉中で乾燥するし、固形物１０５．４．ｒが
得られた。

乾燥固形物をナトリウムエトキシド（１２５，１ｙ）の
無水エタノール（９００ｍＪ）溶液に１０分間に一部ず
つ添加した。生じた溶液を１０分間還流し、真空下で濃
縮すると粘着性固形物が得られた。粘着性固形物を水（
４００ｍｌ）に溶解し、得られた水溶液を活性炭で脱色
し、水片を含んだ水（１１）と濃塩酸（１８Ｑｍ）の混
合液に注ぎ込んだ。黄褐色固形物が沈殿し、濾過で集め
、水で徹底的に洗浄し、乾燥し、次いでジエチルエーテ
ルで洗浄した。最後にエタノールから再結晶化すると表
題の化合物（４８，９ｇ、乳４）、１９３〜１９５℃（
分解））が得られた。

同様の方法で、５−メチルイサチンをヒドラジンヒトラ
ードと処理し、次にエタノール甲ナトリウムエトキシド
で扱うと５−メチル−２−オキシインドールが得られた
。生成物は１７３〜１７４℃の融点を示した。

”Ｏｒｇｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ’　、集合第１巻
、ページ３２７記載の方法を用いて、３，４−ジメチル
アニリンを３，４−ジメチルイソニトロソアセトアニリ
ドに変換した。ベイカー（Ｂａｋｅｒ　）らによるＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇｃＬｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　１７　、１４９（１９５２）の方法に従って、
３，４−ジメチルインニトロソアセトアニリドを硫酸で
環化すると４．５−ジメチルイサチン（ｍ、ｐ、２２５
〜２２６℃）および５，６−シメチルイサテンＣｍ、ｐ
。

２１７〜２１８℃）が得られた。

実質上、製造例１０手順に従って、４，５−ジメテルイ
サチ／をヒドラジンヒトラード次いでエタノール中ナト
リウムエトキシドで処理すると４．５−ジメチル−２−
オキシインドール、ｍ、ｐ。

２４５．５〜２４７−５℃が得られた。

同様に、実質上製造例１０手順に従って：５゜６−ジメ
チルイサチンをヒドラジンヒトラード次いでエタノール
中ナトリウムエトキシドで処理すると５．６−シメチル
ー２−オキシインドール、ｍ、ｐＡ　９６．５〜１９８
℃が得られた。

４−クロロ−２−オキシインドールおよび６−り水（２
Ａり中のクロラールヒトラードα１３．２３ｆｌ、０．
０８６　ｍｏｌｅ）の溶液を撹拌しながら、硫酸ナトリ
ウム（４１９ｇ、２．９５　ｍｏｌｅ）次いで３−クロ
ロアニリン（８９，２５ｇ、０．７０　ｍｏｌｅ）、濃
塩酸（６２ｍ）および水（５００＋＋＋ｌ）よりなる溶
液を添加した。濃厚な沈殿が生じ、その反応混合物に撹
拌しながらヒドロキシルアミン（１５５ｇ、２．２３　
ｒｎｏｌｅ　）の水溶液（５ｏ　ＯｍＡ’）を添加した
。

撹拌を継続し、反応混合物をゆっくりと暖め６０〜７５
℃に約６時間保持している間に、更に水（１））を撹拌
を容易にするために添加した。次いで反応混合物を冷却
し、沈殿を濾過で回収した。

湿った固形物を乾燥するとインニトロソ−３−クロロア
セトアニリド（１３６，１１）が得られた。

Ｅ、４−クロロイサチンおよび６−クロロイサチン あらかじめ７０℃に暖めた濃硫酸（７７５ｍＡ）に７５
〜８５℃の温度に反応液を保持するような速度で、イソ
ニトロソ−３−クロロアセトアニリド（１３６，９）を
撹拌しながら添加した。全ての固形物を添加後、反応混
合物を更に３０分間９０℃に加熱した。次いで反応混合
物を冷却し、氷（約２Ａ）の上に撹拌しながらゆっくり
と注いだ。

更に室温以下の温度に保持するのに必要な氷を添加した
。赤橙色沈殿が形成され、濾過で回収し、水洗、乾燥し
た。得られた固形物を水（２１）でスラリーとし、３Ｎ
水酸化ナトリウム（約７００ｔｎｌ！　）を添加して、
溶液にした。その溶液を濾過し、濃塩酸でｐＨ８に調整
し、水／濃塩酸（８０：２０）の混合液（１２９ｍＪ）
を添加した。沈殿した固形物を濾過で回収し、水洗して
乾燥すると粗製の４−クロロイサチン（５０ｇ）が得ら
れた。

４−クロロイサチンを回収したν液を濃塩酸を用いてｐ
ＨＯの酸性にすると更に沈殿が生じた。濾過で回収し、
水洗して乾燥すると粗製の６−クロロイサチン（４３１
１）が得られた。

粗製４−クロロイサチンを酢酸から再結晶化すると４−
クロロイサチン（４３，３ｇ、ｒｎ、ｐ、２５８〜２５
９’Ｃ）が得られた。

粗製６−クロロイサチンを酢酸から再結晶化すると６−
クロロイサチン（３６，２ｇ、ｒｎ、ｐ　２６１〜２６
２℃）が得られた。

Ｃ，４−クロロ−２−オキシインドールエタノール（３
５ＯＮ）中の４−クロロイサチン（４３，３ｇ）のスラ
リを撹拌しながら、ヒドラジンヒトラード（１７，３ｄ
）を添加し、次いで反応混合物を２時間還流した。反応
混合物を冷却し、沈殿を濾過により回収すると４−クロ
ロ−３−ヒドラジノ−２−オキシインドール（４３，５
ｇ、ｍ、ｐ、２３５〜２３６℃）が得られた。

無水エタノール（、ｉ　ｓ　ＯｍＡ’）中のナトリウム
（２２ｇ）の溶液を撹拌しながら、４−クロロ−３−ヒ
ドラゾノー２−オキシインドール（４３，５ｇ）を一部
分ずつ添加し、生じた溶液を３０分間還流した。次いで
冷却した溶液を濃縮するとゴム状物質が得られ、これを
水（４ｏ　ｏａ）に溶解し活性炭を用いて脱色した。生
じた溶液を水（１１）と濃塩酸（４５ｄ）の混合液に注
ぎ込んだ。生成した沈殿を濾過により回収し、乾燥し、
エタノールから再結晶化すると４−クロロ−２−オキフ
ィンドール（２２，４ｇ、ｍ、ｐ、２１．６〜２１８℃
（分解））が得られた。

Ｄ、６−クロロ−２−オキシインドール実質上、上記Ｃ
に従って、６−クロロイサチｙをヒドラジンヒトラード
次いでエタノール中ナトリウムメトキシドと反応させる
と６−クロロ−２−オキシインドール（１４，２ｇ、ｒ
ｒＬｐ、１９６〜１９８℃）が得られた。

製造例３の工程ＡおよびＢと同様の方法で３゜４−ジフ
ルオロアニリンをクロラールヒトラードおよびヒドロキ
シルアミンと反応させ、次いで硫酸で還化を行なうと５
，６−ジフルオロイサチンが生じ、これを製造例１と同
様の方法でヒドラジンヒトラード次いでンデイウムエト
キ・／ドと反応させると、表題の化合物（ｍ、ｐ、１８
７〜１９０℃）が得られた。

ジクロロメタン（２００ｍＡり中の４−フルオロアニリ
ｙ（１１，１１７，０，１ｍｏｌｅ）の溶液を−６０〜
−６５℃で撹拌しながら、ｔ−ブチをヒポクロリド（１
０，８ｇ、０．１ｒｎｏｌｅ）のジクロロメタン（２５
ｄ）溶液を満願した。撹拌を−６０〜−６５℃で１０分
間継続し、次いでエチル２−（メチルチオ）アセタート
（１３，４ｇ、０．１ｙｎｏ１ｇ）のジクロロメタン（
２５ｍＡり溶液を満願した。撹拌を一６０℃で１時間継
続し、次いで−６０〜−６５℃でトリエチルアミン（１
１，１ｇ、０．１１ｍｏ　ｌ　ｅ　）のジクロロメタン
（２５ＷＬｌ）溶液を満願した。冷却浴を除去し、反応
混合物が室温に暖まったら、水（１００ｄ）を添加した
。層が分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎα２ｓ
ｏ４で乾燥し、真空下で留去した。残渣をジエチルエー
テル（３５０ｄ）Ｋ溶解し、２Ｎ塩酸（４０ａ）を添加
した。この混合物を室温で一晩撹拌すると層が分離し、
エーテル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。Ｎα、
ＳＯ４で乾燥したエーテル層を真空下で留去し、イソプ
ロピルエーテル下で粉砕するとイ登褐色固形物（１７ｇ
）が得られた。固形物をエタたルから再結晶化すると５
−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキシインドール（
５，５８ｇ、ｍ、ｐ、１５１．５〜１５２．５℃）が得
られた。

元素分析　Ｃ，Ｈ８０ＮＦＳ 語算値、Ｃ，５４，８０；Ｈ，４，０９；＃、７．１０
％実測値、Ｃ２５４，７４；Ｈ２４，１１；Ｎ、７．１
１％上記５−フルオロ−３−メチルチオ−２−オキシイ
ンドール（９８ｆｌ１９．５．０　ｍｙｎｏｌｅ）を無
水エタノール（５０ｍ７）中の茶さじ２杯のラネーニッ
ケルに添加し、反応混合物を２時間還流した。触媒をデ
カントで取除き、無水エタノールで洗浄した。エタノー
ル溶液を一緒にし、真空下で留去し、残渣をジクロロメ
タンに溶解し、　ＮＣＬＩＳＯ４で乾燥して真空下で留
去すると５−フルオロ−２−オキシインドール（４７５
ｍｇ、ｍ、ｐ、１２１〜１３４℃）が得られた。

同様の方法で、４−トリフルオロメチルアニリンをｔ−
ブチルヒポクロリド、エチル２−（メチルチオ）アセタ
ートおよびトリエチルアミンと反応させ、得られた３−
チオメチル−５−トリフルオロメチル−２−オキシイン
ドールをラネーニツ’ＩｋＴＪ元すると５−トリフルオ
ロメチル−２−オキシインドール（ｍ、ｐ、１８９．５
〜１９０−５　＞が得られた。

ノー Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−フルオロ−４−メチ
ルアニリン（１１，６２ｇ、５７．６　ｍｍｏ　ｌ　１
１）と無水塩化アルミニウム（３０，６ｇ、２２９．５
ｍｍｏ　ｌ　ｅ　）の混合物を２１０〜２２０℃に加熱
し、４時間後、反応混合物を冷却し、ＩＮ塩酸（１００
ｒＩＬｌ）と水（５９ｍ／）を添加した。黄褐色固形物
が形成され、ｐ過で集め、含水エタノールから再結晶化
した。３回生成物が得られ、重量はそれぞれ４．４９　
ｇ、２．２８ｇおよび１．０ｇであった。最初０２回の
生成物は異性体（４−フルオロおよび６−フルオロ−５
−メチル−２−オキシインドール）の混合物であった。

重量１．０ｇの生成物を東に水から再結晶化すると表題
の化合物Ｃｚ８０ｎｕｐ。

ｍ、ｐ、１６８．５〜１７１℃）が得られた。

水素化ナトリウム（３，４６ｆｌ、０．０７２　ｍｏｌ
ｅ）にジメチルスルホキシド（５０ｍ６）を添加し、次
いでジメテルマロナー）　（８，２ＷＬｌ、０．０７２
ｒｎｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（ｉｏｙ）溶液を
撹拌しながら満願した。添加後、撹拌を１時間継続し、
次いで４−ブロモ−３−二トロージフェニル（１０Ｅｌ
、０．０３６　ｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（５
０廐）溶液を添加した。反応混合物を１時間、１００℃
に加熱し、冷却して塩化アルミニウム（５ｇ）を晋んだ
氷水に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を食塩水で洗浄しＭＳＩＳＯ４で乾燥した。真空下で
留去すると油状物が得られ、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを行ない、メタノールから再結晶化するとジメチル
２−（３−ニトロ−４−ジフェニリル）マロナート（６
ｇ、ｍ、ｐ。

８２〜８３℃）が得られた。

上記ニトロ化合物の一部（５ｇ）をテトラヒドロフラン
（５０ｍＡ）とメタノール（１０ｍｇ）の混合液中で、
パラジウム触媒を用いて、約５に９７ｃｍ２の圧力で水
素還元すると相当するアミンが得られた。アミン化合物
をエタノール中で１６時間還流し、溶媒を留去して生成
物を回収し、メタノールから再結晶化するとエテル６−
フェニル−２−オキシインドール−１−カルボキシラー
ド（１，１ｇ、ｍ、ｐ、１１５〜１１７℃）が得られた
。

上記エチルエステル（１，０ｇ）と６Ｎ塩酸（１００Ｍ
）を３時間還流し、室温に３日放置した。固形物を濾過
で集め、戦慄すると６−フェニル−２−オキシインドー
ル（７００〜、ｍ、ｐ、１７５〜１７６℃）が得られた
。

二硫化炭素（９５１ｄ）に塩化アルミニウム（２７ｇ　
ｓ　Ｏ，２０２ｍｏｌｅ）を添加し、次イテアセテルク
ロリド（３ｍｌ、０．０４２　ｍｏｌｅ）の二硫化炭素
（５ａ）溶液を撹拌しながら満願した。撹拌を５分間継
続し、次いで２−オキシインドール（４，４ｇ、０、０
３３　ｍｏｌｅ）を添加した。生じた混合物を４時間還
流し、冷却した。二硫化炭素をデカントで除去し、残渣
を水中で粉砕し、濾過で回収した。乾燥後、表題の化合
物（３，２ｇ、ｒｎ、ｐ、２２５〜２２７℃）が得られ
た。

実質上、上記の手順に従って、２−オキシインドールを
塩化アルミニウムの存在下ベンゾイルクロリドおよび２
−テノイルクロリドとの反応から以下の化合物が生成し
た。

５−ベンゾイル−２−オキシインドール、ｍ、ｐ。

２０３〜２０５℃（ＣＨ３０Ｈより）および５−（２−
テノイル）−２−オキシインドール、ｍ、ｐ、２１１〜
２１３℃（ＣＨ３ＣＮより）。

製造例９ ５−ブロモ−２−オキシインドールは２−オキシインド
ールのブロム化により製造される。更にベケット（Ｂｅ
ｃｋｅｔｔ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２４　＋
６０９３（１９６８）およびサンプター（Ｓｕｍｐｔｅ
ｒ　）５−ｎ−ブチル−２−オキシインドールは製造例
１０手順に従って、５−７Ｌ−ブチルイサチンをヒドラ
ジンヒトラード次いでエタノール中ナトリウムメトキシ
ドと反応させて製造される。５−ｙＬ−プチルイサチ／
は製造例３の工程ＡおよびＢの手順に従って４−ｎ−ブ
チルアニリンをクロラールヒトラードおよびヒドロキシ
ルアミンで処理し、硫酸で環化させて製造される。

５−エトキシ−２−オキシインドールは３−ヒドロキシ
−６−ニトロートルニンヲ標準的方法（アセトン中炭酸
カリウムおよびヨウ化エチル）で３−エトキシ−６−ニ
トロ−トルエンＫｆ換Ｌ、次いで３−メトキシ−６−ニ
トロートルニンヲ５−メトキシ−２−オキシインドール
に変換するだめのペケット（Ｅｅ　ｃｋｅ　ｔ　ｔ）ら
のＴｅ　ｔｒａｈｅｄｒｏｎｒ　２４　。

６０９３（１９６８）に記述された方法により３−エト
キシ−６−二トロトルエンを５−エトキシ−２−オキシ
インドールに変換した。５−ｎ−ブトキシ−２−オキシ
インドールもヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えて同様
の方法で製造される。

５．６−シメトキシー２−オキシインドールは（１９５
５）の方法により製造される。

７−クロロ−２−オキシインドールは米国特許番号３，
８８２，２３６に記述された方法で製造される。

４−チオメチル−２−オキシインドールおよび６−テオ
メチルー２−オキシインドールは米国特許番号４，００
６，１６１に記述された方法で製造される。

５−７Ｌ−ブチルオキシ−２−オキシインドールは３−
メチルチオアニリンを４−ブチルチオアニリンに換えて
、同様の方法で製造される。

５．６−メチレンジオキシ−２−オキシインドールはマ
ツケボイ（ＭｃＥｖｏ’／）らのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、１ｓｔｒｙ、　３８　＊　
３３５０（１９７３）の方法で製造される。５，６−エ
チレンジオキシ−２−オキシインドールも同様の方法で
製造される。

６−フルオロ−２−オキシインドールハフロチ２１０８
（１９７９）および米国特許番号４．１６０．０３２に
従って製造される。

６−トリフルオロメチル−２−オキシインド−て製造さ
れる。

６−メドキシー２−オキシインドールはライ−ランド（
Ｗｉｅｌａｎｔｌ）らのＣｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉ
ｃｈｔｅ。

９６．２５３（１９６３）に従って製造された。

５−ニトロ−２−オキシインドールは丈ンプタ−（Ｓｒ
ｂｍｐｔｅｒ　）らのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　
ＡｗｒｉｃａｎＣｈｅｒｎｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、
６７　ｗ　４９９（１９４５）の方法で製造された。

５−シクロプロピル−２−オキシインドールおよび５−
シクロヘプチル−２−オキシインドールは製造例１０手
順に従って、それぞれ５−シクロプロピルイサチンおよ
び５−シクロヘプチルイサチンをヒドラジンヒトラード
次いでエタノール中ナトリウムメトキシドと反応させて
製造される。

５−シクロプロピルイサチンおよび５−シクロヘプチル
イサチンは製造例３の工程ＡおよびＢに従って、それぞ
れ４−シクロプロピルアニリンおよび４−シクロへブチ
ルアニリンをクロラールヒトラードおよびヒドロキシル
アミンで処理し、硫酸で環化させて製造される。

キシアミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ＯＮ）中の５−ニ
トロ−２−オキシインドール（５０ｇ）の溶液に１０％
パラジウム／炭素を添加し、混合物を水素雰囲気下で初
期圧力５　ｋｇ　／　ｃｍ　２　で水素吸収が停止する
まで振とうした。触媒を濾過で除去し、Ｆ液を食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｙＳＯ，で
乾燥し真空下で留去すると薄黒い油状物が得られ、水中
ですり砕いて固形化すると黄色固形物として表題の化合
物（３，０，９゜”１．１８９〜１９１℃）が得られた
。

エタノール（１５０α）中のナトリウム（５，５ｆｌ　
、０．２４　ｍｏｌｅ）の溶液を撹拌しながら、２−オ
キシインドール（１３，３ｇ、０．１０　ｍ、ｏｌｅ）
を室温で添加した。生じたスラリーを水浴の温度に冷却
し、２−フロイルクロリド（１５，７ｇ、０．１２ｍｏ
　ｌ　ｅ　）を１０〜１５分間に満願した。水浴を取除
き、更にエタノール（１００属）を添加し、反応混合物
を７時間還流した。反応混合物を一晩放置し、固形物を
濾過した。固形物を水（４００ｍＡりに添加し、混合物
を濃塩酸で酸性にし、氷で冷却し、固形物を濾過で集め
た。固形物残渣を酢酸（１５０ｄ）から再結晶すると黄
色結晶（８，３，９゜ｍ−ｐ、２０９〜２１０℃（分解
））が生成した。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，Ｏ，Ｎ 計算値　ｃ、ｃｔｓ、７ｚ；Ｈ，ａ、９ｃｉ；Ｎ、６．
１７％実測値　Ｃ１６８，２５：Ｈ１４，０５：Ｎ、６
．２０％上記の方法を用いて、２−オキシインドールを
適当な酸塩化物と反応させると以下の付加生成物が得ら
れた。

３−（２−テノイル）−２−オキシインドール、ｍ、ｐ
、１８９〜１９０℃、収率１７％、３−（２−［２−チ
ェニルコアセチル）−２−オキシインドール、ｍ、ｐ、
１９１〜１９２．５℃、収率３８％、および ３−（２−フェノキシアセチル）−２−オキシインドー
ル、ｙｙｚ、ｐ、１３５〜１３６℃、収率４２％。

エタノール（２０ＯＮ）甲のナトリウム１２．８１１０
．１２　ｍｏｌｅ）の溶液を撹拌しながら、２−オキシ
インドール（１３，３ｇ、０．１０　ｒｎｏｌｅ）次い
でエチル３−フロア−）　（１６，８ｇ）を添加した。

混合物を４７時間還流し、冷却後、溶媒を真空下で留去
した。残渣をエーテル（２００ｍＡり下で粉砕し、固形
物を濾過で集めて廃棄した。Ｆ液を真空下で留去し、残
渣をイソプロピルアルコール下で粉砕し、涙過で回収し
た。固形物を水（２５０ゴ）に懸濁し、次いで濃塩酸で
酸性にした。この混合物を攪拌すると固形物が得られ、
許過で回収した。この固形物を酢酸から、次いでアセト
ニトリルで再結晶化すると表題の化合物（７０５η、ｍ
、ｐ、１８５〜１８６℃）が得られた。

元素分析　Ｃ，３Ｈ，Ｏ，Ｎ 計算値　に’、６８．７２；Ｈ，３，９９；＃、６．１
７％実測値　Ｃ，６Ｂ、７２；Ｈ，４，１４：Ｎ、６．
１４％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中
の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキシ
アミド（２１，１ｇ、０．１ｒｎｏｌｅ）および４−（
＃　、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２６，９ｇ、０
．２２　ｍ、ｏｌｅ）のスラリーを撹拌し、水浴の温度
に冷却し、次いで２−テノイルクロリド（１６，１ｇ、
０．１１　ｍｏｌｅ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０１！Ｌｌ）溶液を流加した。撹拌を約３０分間継
続し、反応混合物を水（１））と３Ｎ塩酸（７５ａ）の
混合液に注いだ。生じた混合物を水浴で冷却し、固形物
を濾過で集めた。固形物を酢酸（１８００ｄ）から再結
晶化すると、ふわふわした黄色結晶として表題の化合物
（２６，６ｇ、ｍ、ｐ・２３０℃（分解））が得られた
。

同様の実験からの表題の化合物の試料は以下の元素分析
での結果を与えた。

元素分析　Ｃ１４Ｈ＊　ＣＡ　Ｎ２０ｓ　Ｓ計算値　Ｃ
，５２，４２；Ｈ，２，８３’、Ｎ、８．７４％実演１
１　＋直　Ｃ、５２，２２；　Ｈ、２，８１；　Ｎ　、
　８．５３％製造例１４ 製造例１３０手順に実質上従って、適当な２−オキシイ
ンドール−１−カルボキシアミドを式Ｒ１−Ｃｏ−Ｃ１
１の必要な酸塩化物と反応させると、以下の化合物が生
成した。

ズ°− ０ ０＝Ｃ−ＮＨ２ Ｈ１ 製造例１５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１！Ｍ／）中の５−り
ｏｏ−２−オキシインドール−１−カルボキシアミド（
８４２ｍｇ、４．　Ｏｎｖｎｎｌ　ｅ　）および４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１，０８ｇ、８、
８　ｍｙｎｏｌｅ）のスラリ―を撹拌し、水浴の温度に
冷却し、酢酸無水物（４４９ｒｖ、　４．４　ｍｍｏｌ
ｅ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５属）溶液を流
加した。撹拌を約３０分間継続し、次いで反応混合物を
水（７５ｄ）と３Ｎ＠酸（３ｍｌ）の混合液に注いだ。

生じた混合物を水浴で冷却し、固形物をＥ過で回収した
。固形物を酢酸から再結晶化すると、ふわふわした淡赤
色結晶（６００ｍｇ、ｍ、ｐ−２３７，５℃（分解））
が得られた。

元素分析　Ｃ，ＩＨ，Ｃ１１Ｎ２０ｓ 計算値　Ｃ，５ｚ、２９；Ｈ，ａ、ｓｃ＋；Ｎ、ｘｌ、
ｏ９％実測値　（１；’、５２．０８；Ｈ，３，６３；
＃、１１．０４％第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号３２５：叩
）　８２１４−４に

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ％式％ （式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数・３〜７のシクロアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ
   、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフ
   ィニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、
   フエ二々炭素数２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、テ
   ノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズアミド
   ま各ｌ−＋命債−小戻マｎ１七ｎ、由臣宇肋１，２箇Ｖ
   Ｍ−ジアルキルスルファモイル、Ｙは水素、フルオロ、
   クロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜
   ７のシクロアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素
   数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチルであ
   り； またはＸおよびＹはいっしょである時には４゜５−１５
   ，６−または６，７−メテレ／ジオキシ基または４，５
   −１５，６−または６，７−エチレンジオキシ基であり
   ： またはＸおよびＹはいっしょであり隣接した炭素原子に
   結合している時には２価の基Ｚを形成し；（ただしＺは （式中Ｗは酸素またはイオウである）より選択される。 ） Ｒは水素まｔ−は−Ｃｏ−Ｒ’であり、Ｒ′　は炭素数
   １〜６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭
   ｉｉ４〜７のシクロアルケニル、フェニル、置換フェニ
   ル、アルキルの炭素数が１〜３であるフェニルアルキル
   、アルキルの炭素数が１〜３である置換フェニルアルキ
   ル、アルキルの炭素数が１〜３であるフェノキシアルキ
   ル、アルキルの炭素数が１〜３である置換フェノキシア
   ルキル、アルキルの炭素数が１〜３であるチオフェノキ
   シアルキル、ナフチル、ビシクロ［２，２，１１へブタ
   ン−２−イル、ビシクロ［２，２，１３ヘプタ−５−エ
   ン−２−イルまたは−（ＣＲ２）　ｎＱ　ｎ　’であり
   ：前記置換フェニル、前記置換フェニルアルキルおよび
   前記置換フェノキシアルギル上ノ置換基はフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
   のアルコキクまたはトリフルオロメチルであり、ｎは０
   ，１または２であり、Ｑはフラン、チオフェン、ピロー
   ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、インチア
   ゾール、オキサゾール、インオキサゾール、１，２゜３
   −チアジアゾール、１，３．４−チアジアゾール、１．
   ２．５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
   ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ
   チオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ
   〔ｂ〕フランまたはベンゾ〔ｂ〕チオフェンより選択さ
   れた化合物より誘導される２価の基であり；Ｒｏ　は水
   素または炭素数１〜３のアルキルである）の化合物。
2. （２）Ｘが水素、５−クロロ、５−フルオロ、マタは５
   −トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、６−クロロ、
   ６−フルオロまたは６−トリフルオロメチルであり、Ｒ
   が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｘが５−クロロ、Ｙが水素である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。
4. （４）Ｘが水素、５−クロロ、５−フルオロまたは５−
   トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、６−クロロ、６
   −フルオロ１ｔ、−Ｃ１６−１−リフルオロメチルであ
   り、Ｒが一〇〇−Ｒ’、ただしＲ１がベンジル、２−フ
   リル、２−チェニル、（２−フリル）メチルまたは（２
   −チェニル）メチルである特許請求の範囲第１項の化合
   物。
5. （５）Ｘが５−クロロ、Ｙが水素、Ｒ１が２−１−エニ
   ルである特許請求の範囲第４項の化合物。
6. （６）式 （式中Ｘは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
   トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルスルフィ
   ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ニトロ、フ
   ェニル、１ｉＬ１２〜４のアルカノイル、ベンゾイル、
   テノイル、炭素数２〜４のアルカンアミド、ベンズアミ
   ドまたは各アルキルの炭素数が１〜３である＃、＃−ジ
   アルキルスルファモイルであり、Ｙは水素、）＋↓−力
   ＋＋　イＩ−１工　鴎妥お１，４のアルキル、炭素数３
   〜７のシクロアルキル、炭ｉＭ１〜４のアルコキシ、炭
   素数１〜４のアルキルチオまたはトリフルオロメチルで
   アリ、 またはＸおよびＹがいっしょである時には４゜５−１５
   ．６−または６，７−メチレンジオキシ基または４，５
   −１５，６−１または６，７−エチレンジオキシ基であ
   り： またはＸおよびＹがいっしょであり隣接した炭素原子に
   結合している時には、２価の基Ｚを形成し：（Ｚは （式中Ｗは酸素またはイオウである）より選択される） Ｒは水素または−Ｃｏ−Ｒ’であり、Ｒ１は炭素数１〜
   ６のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、　炭素
   ？４〜７のシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
   、アルキルの炭素数が１〜３であるフェニルアルキル、
   アルキルの炭素数が１〜３である置換フェニルアルキル
   、アルキルの炭素数が１〜３であるフェノキシアルキル
   、アルキルの炭素数が１〜３である置換フェノキシアル
   キル、アルキルの炭素数が１〜３であるチオフェノキシ
   アルキル、ナフチル、ビシクロ［２，２，１）へブタン
   −２−イル、ビシクロ［２，２，１１へブタ−５−エン
   −２−イルまたは−ＣＣＨ２）ｎ−Ｑ−Ｒｏであり、前
   記置換フェニル、前記置換フェニルアルキルおよび前記
   置換フェノキシアルキル上の置換基はフルオロ、クロロ
   、ブロモ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
   ルコキシまたはトリフルオロメチルであり、ルはｏ、ｉ
   ｔたは２であり、Ｑはフラン、チオフェン、ピロール、
   ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、インチアゾー
   ル、オキサゾール、インオキサゾール、１，２゜３−チ
   アジアゾール、１，３．４−チアジアゾール、１，２．
   ５−チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒド
   ロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオ
   ピラン、ピリジン、ピリミジ／、ピラジン、ベンゾ〔ｂ
   〕フランまたはベンゾ〔ｂ〕チオフェンであり、Ｒｏは
   水素または炭素数１〜３のアルキルである）の化合物を
   製造する方法であって、 式 （式中Ｘ、ＹおよびＲは上記定義のとおりである）の化
   合物を加水分解することからなる方法。
7. （７）加水分解を実質上水だけで実施する特許請求の範
   囲第６項記載の方法。
8. （８）加水分解を無機または有機酸水溶液を用いて実施
   する特許請求の範囲第６項記載の方法。
9. （９）　ｘカ水素、５−クロロ、５−フルオロまたは５
   −トリフルオロメチルであり、Ｙが水素、６−りｏｏ、
   ６−７／Ｌ／オロ、マたは６−トリフルオロメチルであ
   り、Ｒが−ＣＯ−Ｒ１、ｆ、だしＲ”　はベンジル、２
   −フリル、２−チェニル、（２−フリル）メチルまたは
   （２−チェニル）メチルである特許請求の範囲第６〜８
   項のいずれかの方法。 （至）Ｘが５−クロロ、Ｙが水素、Ｒ１が２−チェニル
   である特許請求の範囲第９項の方法。