JPH04297474A - テトラゾール酢酸誘導体 - Google Patents

テトラゾール酢酸誘導体

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JPH04297474A
JPH04297474A JP3084357A JP8435791A JPH04297474A JP H04297474 A JPH04297474 A JP H04297474A JP 3084357 A JP3084357 A JP 3084357A JP 8435791 A JP8435791 A JP 8435791A JP H04297474 A JPH04297474 A JP H04297474A
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JP
Japan
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methyl
formula
tetrazol
benzothienyl
lower alkyl
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Pending
Application number
JP3084357A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihiro Horio
堀尾　良宏
Yasuhiro Otake
康博 大竹
Shohei Sawaki
沢木　正平
Shinji Inukai
真二 犬飼
Mitsuharu Agata
光治 阿形
Manami Umezawa
梅沢　真奈美
Masayoshi Goto
正義 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルドースレダクター
ゼ阻害活性を有する化合物に関するものであり、糖尿病
性合併症の予防、治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】アルドースレダクターゼ阻害剤が糖尿病
性合併症の予防と治療に有効なことについては、国立衛
生試験所生物化学部生物化学第２室室長、谷本　　剛氏
がファルマシア　　Ｖｏｌ．２４，　Ｎｏ．５，　４５
９−４６３（１９８８）　で詳細に解説している。この
文献には、Ａｌｒｅｓｔａｔｉｎ，　Ｔｏｌｒｅｓｔａ
ｔ，　４−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ＢＰＯＣ，　Ｓｏｒｂ
ｉｎｉｌ，　Ａｌｃｏｎｉｌ，　ＡＤＮ−１３８，Ｍ−
７９１７５，　Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ，　ＣＴ−１１２
，　Ｓｔａｔｉｌ　等の代表的のアルドースレダクター
ゼ阻害剤について、化学構造式及びアルドースレダクタ
ーゼの活性を５０％阻害する（ＩＣ５０）が開示されて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルドース
レダクターゼに対し、優れた阻害効果を示し、且つ、生
体に対し低毒性で糖尿病性合併症の予防治療剤として著
効を奏する化合物を提供することを目的とするものであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化４】 〔但し、式中Ｒ１　は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　は各々、水素原子、低級
アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基を示し
、Ｘは酸素原子および硫黄原子を示す。一方、式〔Ｉ〕
に示したテトラゾール基は任意の位置に置換しうる。）
で示される新規なテトラゾール酢酸誘導体及びその塩を
有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤に関する
ものである。
【０００６】以下本発明について詳述すると、上記の式
〔Ｉ〕に関し、各種の基の例示については以下のごとく
説明される。
【０００７】Ｒ１　で示される低級アルキル基としては
、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等があげられ、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　で示される低級
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられ、ハロゲン原子として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素等があげられ、低級ア
ルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられ、これ
らの置換基は任意の位置に置換しうる。
【０００８】また、上記の化合物〔Ｉ〕（Ｒ１　＝Ｈの
場合）の塩は医薬的に許容される塩で、次のようなもの
を包含しうる。即ち、無機塩基塩としては、例えば、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）
、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等）、アンモニウム塩等であり、有機塩基塩と
しては、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩等）そして、
塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン）との塩である。
【０００９】アルドースレダクターゼ阻害剤は糖尿病性
合併症の予防、治療剤として有用である。糖尿病性合併
症は、例えば、末梢神経障害、網膜症、腎症、白内障、
角膜症等その病態は多様であるが、これらは糖尿病によ
る高血糖を引金として、ポリオール代謝経路に於けるソ
ルビトールの産生が異常に亢進し、その結果、細胞内に
ソルビトールが多量蓄積されることにより発病すること
が知られている。
【００１０】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤は
、上述のポリオール代謝経路において、ソルビトールの
産生を触媒しているアルドースレダクターゼの活性を著
しく阻害することによって、ソルビトールの産生を抑制
し、その結果、各種の糖尿病性合併症に対し優れた予防
，治療効果を奏するものである。
【００１１】本発明の化合物〔Ｉ〕の投与量は患者の症
状に応じて適宜定められているが、通常成人１人当り１
日に１−１０００ｍｇであり、これを１回で、あるいは
数回に分けて投与する。投与経路は、経口、皮下注射、
静脈注射、局所的投与等、いずれでも良い。製剤は通常
、製薬的に、許容される担体や賦形剤、その他の添加剤
を用いて錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸
剤、液剤、注射剤、点眼剤等の剤形に調製される。
【００１２】次に、有効成分化合物〔Ｉ〕の合成法につ
いて反応式を示し、反応条件等を説明する。
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】 反応式１はテトラゾール環化反応を示すものであり、例
えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
、１３巻、７２５頁、１９７０年（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ
．１３，　７２５，　１９７０）　およびシンセシス、
７１頁、１９７３年　（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　７２５
，　１９７３）　に準じて製造することができる。すな
わち、カルバミドアセテート体〔ＩＩ〕を塩素化剤（五
塩化リン、塩化チオニル、塩化チオニル−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等）と反応させて、相当するイミドイ
ルクロライド化合物〔ＩＩＩ　〕とした後、アジ化ナト
リウムまたはアジ化水素と反応させて目的の化合物〔Ｉ
〕を製造する方法を示すものである。イミドイルクロラ
イドの合成反応はベンゼン、トルエン、塩化メチレン等
の有機溶媒中で行うことができる。この反応は通常、室
温で行うのが好ましい。 次いで行うテトラゾール化反応に於いてアジ化ナトリウ
ムを使用する場合は、中間体のイミドイルクロライド化
合物の２−６倍モル使用し、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中で室温ないしそれ以下の温度で行うことが
好ましい。また、アジ化水素を使用する場合は、中間体
のイミドイルクロライド化合物の２−３倍モル使用し、
通常、ベンゼン中で室温ないし還流下で行うことが好ま
しい。
【００１５】一般式〔ＩＩ〕は例えばテトラヘドロン・
レター、１５９５頁、１９７３年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１５９５，　１９７３）　に
準じて下記に示す方法によって製造することができる。
【００１６】
【化７】 一般式〔Ｖ〕で示されるカルボン酸とアルキルグリシン
エステル塩酸塩とを２倍モルのトリエチルアミン存在下
、縮合剤として１−１．１倍モルのジエチルリン酸シア
ニドやジフェニルリン酸アジドの様な縮合剤を用いて縮
合させる方法である。また、この方法以外にも一般的な
縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）等を用いても製造することができる。
【００１７】出発原料となる一般式〔Ｖ〕のカルボン酸
誘導体は公知で一部は市販されており、他は公知の化学
的方法によって調製することができる。
【００１８】ベンゾチオフェン誘導体の合成方法は例え
ば、ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
１２巻、８８９頁、１９７５年（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖ
ｏｌ．　１２，８８９，　１９７５）；ベンゾフラン誘
導体の合成方法は例えば、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー、４２巻、４２６５頁、１９７７年
　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｙ，　Ｖｏｌ．　４２，　４２６５，　１９７７
）　にそれぞれ記載されている。
【００１９】反応式２はＲ１　が水素原子の化合物を所
望する場合、反応式１で生成したエステル体を加水分解
すれば良いことを示している。この加水分解反応は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基または塩酸、硫
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸の共存下に行うこと
ができる。
【００２０】上述の方法で製造された〔Ｉ〕式化合物は
抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等通常用いら
れる化学的操作を適用して単離精製し、本発明のアルド
ースレダクターゼ阻害剤の有効成分として利用される。
【００２１】以下、〔Ｉ〕式化合物の製造法を実施例に
より詳細に説明する。
【００２２】実施例１ （１−１）メチル〔５−（２−ベンゾチエニル）テトラ
ゾール−１−イル〕アセテート Ｎ−（２−ベンゾテノイル）グリシンメチルエステル２
００ｍｇ（０．８０ｍＭ）の蒸留塩化メチレン２ｍｌ溶
液に五塩化リン１９０ｍｇ（０．９１ｍＭ）を室温で加
えた後、室温で３０分間攪拌した。反応液を４０℃以下
で減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｍｌで溶解した。この溶液をアジ化ナトリ
ウム１４０ｍｇ（２．１５ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｍｌ懸濁液に氷水冷下で攪拌しながら滴下
した。滴下終了後、室温でさらに３０分間攪拌後、氷水
中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ
た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ベンゼン／酢酸エチル＝９／１）にて分離精製す
るとメチル〔５−（２−ベンゾチエニル）テトラゾール
−１−イル〕アセテートを９９ｍｇ（収率４４．８％）
得た。
【００２３】 融　　　　点　　　　　　：１３０−１３１℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８４（ｓ，３Ｈ），５．
４３（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），
７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ
）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４４０，１７５０，
１４４０，１４００，１２２０，１１２０，１０００ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕実施例　　（１−１）と同様な方法により下
記の化合物を得た。
【００２４】（１−２）メチル〔５−（３−ベンゾチエ
ニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート収率４２．
４％ 原料物質　　　　：Ｎ−（３−ベンゾテノイル）グリシ
ンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１４６．５−１４７℃Ｎ．
Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），
５．４３（ｓ，２Ｈ） ７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ
）７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１
３（ｍ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４５０
，１７６０，１５８０，１４３０，１３６０，１２４０
，１２２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕（１−３）メチル〔５−（４−ベンゾチエニ
ル）テトラゾール−１−イル〕アセテート 収率４０％ 原料物質　　　　：Ｎ−（４−ベンゾテノイル）グリシ
ンメチルエステル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．６９（ｓ，３Ｈ
），５．１９（ｓ，２Ｈ） ７．３７−７．５４（ｍ，４Ｈ） ７．９５　（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０　，　１．２０
Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＮａＣｌｃｍ−１：３１００，２９５
０，１７５０，１４３０，１２６０，１２２０，１１０
０，８００Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ
　　２７４〔Ｍ＋　〕（１−４）メチル〔５−（６−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート 収率３６％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６−ベンゾテノイル）グリシ
ンメチルエステル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８２（ｓ，３Ｈ
），５．２５（ｓ，２Ｈ） ７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０　，　０．８０　
Ｈｚ）７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０　，　１．
６０　Ｈｚ）７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ）
７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）８．２２（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＮａＣｌｃｍ−
１：３１００，２９５０，１７５０，１５３０，１４４
０，１２６０，１２２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕（１−５）メチル〔５−（３−メチル−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
収率４１％ 原料物質　　　　：Ｎ−（３−メチル−２−ベンゾテノ
イル）グリシンメチルエステル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：２．５８（ｓ，３Ｈ
），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７
．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９０（
ｍ，２Ｈ），Ｉ．Ｒ．νＮａＣｌｃｍ−１：３４５０，
１７６０，１４３０，１２４０，１２２０，９９０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２８８
〔Ｍ＋　〕（１−６）メチル〔５−（３−クロロ−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
収率３１％ 原料物質　　　　：Ｎ−（３−クロロ−２−ベンゾテノ
イル）グリシンメチルエステル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．６８（ｓ，３Ｈ
），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，
２Ｈ），７．８０−７．９３（ｍ，２Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＮａＣｌｃｍ−１：３２３０，３０６０，１
７６０，１６５０，１６００，１５５０，１４４０，１
３４０，１２８０，１２２０，１０００ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３０８
〔Ｍ＋　〕（１−７）メチル〔５−（４−メチル−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
収率７１．２％ 原料物質　　　　：Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾテノ
イル）グリシンメチルエステル Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：２．５５（ｓ，３Ｈ
），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ） ７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２８（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７
３Ｈｚ）， Ｉ．Ｒ．νＮａＣｌｃｍ−１：２９５０，１７６０，１
５８０，１４４０，１２２０，７７０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２８８
〔Ｍ＋　〕（１−８）メチル〔５−（６−メチル−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
収率６５．２％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６−メチル−２−ベンゾテノ
イル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１４５−１４６℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：２．５２（ｓ，３Ｈ），３．
８４（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ） ７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０　，　０．７３　
Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ），７
．７８（ｓ，１Ｈ） ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），Ｉ．Ｒ．ν
ＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７６０，１６３０，１
４４０，１２２０，１１２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２８８
〔Ｍ＋　〕（１−９）メチル〔５−（４−メトキシ−２
−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテー
ト収率６７．９％ 原料物質　　　　：Ｎ−（４−メトキシ−２−ベンゾテ
ノイル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：８４−８５℃Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９８
（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ） ６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３　，　０．９８　
Ｈｚ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ） ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：３０００，２９５０，１７５０，１５
８０，１４１０，１２６０，１０３０，７７０Ｍａｓｓ
　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３０４〔Ｍ＋　
〕（１−１０）メチル〔５−（５−メトキシ−２−ベン
ゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート収率
７３．４％ 原料物質　　　　：Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾテ
ノイル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１３２−１３３℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ） ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６　，　２．４２　
Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ） ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）７．７８（ｓ
，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７５０，１
６００，１５５０，１４３０，１２４０，１２２０，１
０００，８２０，６８０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３０４
〔Ｍ＋　〕（１−１１）メチル〔５−（６−メトキシ−
２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテ
ート収率６７．９％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６−メトキシ−２−ベンゾテ
ノイル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１４４−１４５℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．
９１（ｓ，３Ｈ） ５．４０（ｓ，２Ｈ） ７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９　，　２．１９　
Ｈｚ）７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）７．７
２（ｓ，１Ｈ） ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：３０００，２９５０，１７５０，１５
８０，１４１０，１２８０，１１１０，１０６０，８７
０，８００ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３０４
〔Ｍ＋　〕（１−１２）メチル〔５−（６−ブトキシ−
２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテ
ート収率５９％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６−ブトキシ−２−ベンゾテ
ノイル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１３４−１３５℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．３２Ｈｚ） １．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ） １．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ
）４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ）５．４０（
ｓ，２Ｈ） ７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９　，　２．２０　
Ｈｚ）７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）７．７
１（ｓ，１Ｈ） ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７５０，１５８０，１４
４０，１３８０，１２６０，１２３０，１１１０，１０
７０，９８０，８４０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３４６
〔Ｍ＋　〕（１−１３）メチル〔５−（６−イソプロピ
ル−２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕ア
セテート収率４７．９％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６−イソプロピル−２−ベン
ゾテノイル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１０９−１１０℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７
．０８Ｈｚ） ３．０７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）３．
８３（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０　，　１．４６　Ｈｚ）７．７
５−７．７９（ｍ，２Ｈ） ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７４０，１５９０，１４
３０，１３８０，１２４０，８５０，８００Ｍａｓｓ　
　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３１６〔Ｍ＋　〕
（１−１４）メチル〔５−（５，６，７−トリメトキシ
−２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセ
テート 収率４７．３％ 原料物質　　　　：Ｎ−（５，６，７−トリメトキシ−
２−ベンゾテノイル）グリシンメチルエステル融　　　
　点　　　　　　：１４２−１４３℃Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｃ
ＤＣｌ３）　δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ
，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ
），５．４１（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７
．７５（ｓ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３０００，２９５０，１
７６０，１５９０，１４８０，１３９０，１２２０，１
１００，１０００ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３６４
〔Ｍ＋　〕（１−１５）メチル〔５−（２ーベンゾフリ
ル）テトラゾール−１−イル〕アセテート 収率３４％ 原料物質　　　　：Ｎ−（２−ベンゾフロイル）グリシ
ンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１１４．５−１１５℃Ｎ．
Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），
５．６２（ｓ，２Ｈ） ７．３３−７．７６（ｍ，５Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４１０，１７６０，１
６２０，１４４０，１２６０，１２２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２５８
〔Ｍ＋　〕（１−１６）メチル〔５−（３ーメチル−２
−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
収率６１．８％ 原料物質　　　　：Ｎ−（３ーメチル−２−ベンゾフロ
イル）グリシンメチルエステル 融　　　　点　　　　　　：１４４−１４５℃Ｎ．Ｍ．
Ｒ．（ＣＤＣｌ３）　δ：２．７６（ｓ，３Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ） ５．６２（ｓ，２Ｈ） ７．３４−７．４９（ｍ，３Ｈ） ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：３０２０，２９５０，１７６０，１６
２０，１５２０，１４４０，１４２０，１２８０，１１
５０，１０００，７５０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２６０
〔Ｍ＋　〕（１−１７）メチル〔５−（６ーメトキシ−
３−メチル−２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イ
ル〕アセテート 収率５２％ 原料物質　　　　：Ｎ−（６ーメトキシ−３−メチル−
２−ベンゾフロイル）グリシンメチルエステル融　　　
　点　　　　　　：１２８−１２９℃Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｃ
ＤＣｌ３）　δ：２．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ
，３Ｈ） ３．８９（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ）６．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ）６．９８（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．５５　，　２．２０　Ｈｚ）７．５４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１
：３０００，２９５０，１７５０，１６２０，１５００
，１４４０，１２８０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２９０
〔Ｍ＋　〕実施例２ （２−１）〔５−（２−ベンゾチエニル）テトラゾール
−１−イル〕酢酸 メチル〔５−（２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１
−イル〕アセテート２００ｍｇ（０．７３ｍＭ）のエタ
ノール５ｍｌ溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム１０ｍｌを
加え、１時間還流した。冷却後、反応液を減圧濃縮し、
得られた濃縮残渣に水を加え溶解した後、塩酸酸性とし
た。析出した結晶をろ過し、水洗後、３０％エタノール
−水から再結晶すると〔５−（２−ベンゾチエニル）テ
トラゾール−１−イル〕酢酸を１４４ｍｇ（収率７６％
）得た。
【００２５】 融　　　　点　　　　　　：２２５−２２６℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３．８６（ｂｓ
，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５０
（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．
９４（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４２
０，２９５０，１７３０，１５８０，１２４０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２６０
〔Ｍ＋　〕実施例　　（２−１）と同様な方法により下
記の化合物を得た。
【００２６】（２−２）５−（３−ベンゾチエニル）テ
トラゾール−１−イル〕酢酸 収率７２％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（３−ベンゾチエニル
）テトラゾール−１−イル〕アセテート 融　　　　点　　　　　　：１７９−１８０℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３．９６（ｂｓ
，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ） ７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．０２
（ｍ，２Ｈ）８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４５０，２９００，１
７３０，１５７０，１４３０，１４１０，１２３０，１
２１０Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　
２６０〔Ｍ＋　〕（２−３）〔５−（４−ベンゾチエニ
ル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７６％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（４−ベンゾチエニル
）テトラゾール−１−イル〕アセテート 融　　　　点　　　　　　：１１３−１１５℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３．５４（ｂｓ
，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ） ７．４３−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０６
（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３５１０，
３３８０，１７２０，１６２０，１４４０，１３５０，
１２７０，１２４０，１１２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２６０
〔Ｍ＋　〕（２−４）〔５−（６−ベンゾチエニル）テ
トラゾール−１−イル〕酢酸 収率７２％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−ベンゾチエニル
）テトラゾール−１−イル〕アセテート 融　　　　点　　　　　　：１７９−１８０℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：４．３９（ｂｓ
，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ） ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．６２−
７．６９（ｍ，２Ｈ） ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），８．２６（
ｓ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３５００，３０００，２
６００，１７３０，１４６０，１２５０，１２３０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２６０
〔Ｍ＋　〕（２−５）〔５−（３−メチル−２−ベンゾ
チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７６％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（３−メチル−２−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート融
　　　　点　　　　　　：１５３−１５４℃（分解）Ｎ
．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．５６（ｓ，３
Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）
，７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９
０（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４５０
，１７４０，１５９０，１４３０，１２２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕（２−６）〔５−（３−クロロ−２−ベンゾ
チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率６１％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（３−クロロ−２−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート融
　　　　点　　　　　　：１４４−１４５℃（分解）Ｎ
．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：５．３０（ｓ，２
Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ） ７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８９−８．０１
（ｍ，２Ｈ），Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４４０
，２９２０，１７４０，１５９０，１４４０１２２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２９４
〔Ｍ＋　〕（２−７）〔５−（４−メチル−２−ベンゾ
チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７２％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（４−メチル−２−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート融
　　　　点　　　　　　：２２４−２２５℃（分解）Ｎ
．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．
６６（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ） ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）７．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６　，　７．３２　Ｈｚ）７．７
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．９７（ｓ，１
Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７４０，１
５８０，１４００，１２２０，１１２０，８２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕（２−８）〔５−（６−メチル−２−ベンゾ
チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率８６．７％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−メチル−２−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート融
　　　　点　　　　　　：１９６−１９７℃（分解）Ｎ
．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．
５２（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ） ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）７．７３（ｓ
，１Ｈ） ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ）７．８２（ｓ
，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９７０，１７３０，１
５８０，１４４０，１２６０，１１２０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７４
〔Ｍ＋　〕（２−９）〔５−（４−メトキシ−２−ベン
ゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７２．１％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（４−メトキシ−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
融　　　　点　　　　　　：１８９−１９０℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３
．９９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．３
９（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ
）７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）７．４７−
７．５０（ｍ，１Ｈ） ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：３０００，１７４０，１５８０，１５
７０，１４２０，１２６０，１２２０，１０５０Ｍａｓ
ｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２２７〔Ｍ＋
　〕（２−１０）〔５−（５−メトキシ−２−ベンゾチ
エニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率８６．３％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（５−メトキシ−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
融　　　　点　　　　　　：２１３−２１４℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３．８５（ｓ，
３Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ） ７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０　，　２．５６　
Ｈｚ）７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）８．０
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ）８．０２（ｓ，１Ｈ
） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９３０，１７４０，１
５８０，１４００，１３００，１２３５，１１６０，１
０２５Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　
２２７〔Ｍ＋　〕（２−１１）〔５−（６−メトキシ−
２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率８６．３％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−メトキシ−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
融　　　　点　　　　　　：２０７−２０８℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３
．９２（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ） ７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９　，　２．４４　
Ｈｚ）７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）７．７
６（ｓ，１Ｈ） ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫ
Ｂｒ　ｃｍ−１：３０００，１７３０，１５８０，１２
７０，１２３０，１１００，１０１０，８４０，６７０
Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２２７
〔Ｍ＋　〕（２−１２）〔５−（６−ブトキシ−２−ベ
ンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７４．４％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−ブトキシ−２−
ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテート
融　　　　点　　　　　　：３００℃以上Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．３３Ｈｚ），１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．７
０−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，３Ｈ） ４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），５．２３（
ｓ，２Ｈ） ７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９　，　２．４４　
Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ），７
．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７３０，１
６２０，１５８０，１５５０，１４６０，１３９０，１
２７０，１２２０，１０６０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３３２
〔Ｍ＋　〕（２−１３）〔５−（６−イソプロピル−２
−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率９６％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−イソプロピル−
２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕アセテ
ート融　　　　点　　　　　　：１９３−１９４℃（分
解）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
：１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．０７
（ｑｕｉｎｔ．１Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），４．６８（
ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３０　，　１．４６　Ｈｚ），７．７６
−７．８０（ｍ，２Ｈ） ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），Ｉ．Ｒ．ν
ＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７４０，１５９０，１
２５０，８５０，８１０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３０２
〔Ｍ＋　〕（２−１４）〔５−（５，６，７−トリメト
キシ−２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル〕
酢酸収率８５．１％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（５，６，７−トリメ
トキシ−２−ベンゾチエニル）テトラゾール−１−イル
〕アセテート 融　　　　点　　　　　　：１７７−１７８℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：３
．９５（ｓ，６Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），５．４１
（ｓ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：２９５０，１７４０，１
５８０，１４００，１２４０，１１２０，１０２０，８
６０Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　３
５０〔Ｍ＋　〕（２−１５）〔５−（２−ベンゾフリル
）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率５５％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（２−ベンゾフリル）
テトラゾール−１−イル〕アセテート 融　　　　点　　　　　　：１８２−１８３℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：４．１７（ｂｓ
，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ） ７．３４−７．７７（ｍ，５Ｈ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３４７０，１７１０，１
６２０，１４５０，１３４０，１２６０，１２４０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２４４
〔Ｍ＋　〕（２−１６）〔５−（３−メチル−２−ベン
ゾフリル）テトラゾール−１−イル〕酢酸 収率７３．８％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（３−メチル−２−ベ
ンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕アセテート融　
　　　点　　　　　　：１９４−１９５℃（分解）Ｎ．
Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．７
４（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ） ７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０８　，１．２２　Ｈｚ）７．５０−７．
５４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７
Ｈｚ） Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　ｃｍ−１：３０２０，２９５０，１
７５０，１６２０，１５２０，１４４０，１２８０，１
１５０，１０００，７８０ Ｍａｓｓ　　　　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２４６
〔Ｍ＋　〕（２−１７）〔５−（６−メトキシ−３−メ
チル−２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕酢
酸収率８３．９％ 原料物質　　　　：メチル〔５−（６−メトキシ−３−
メチル−２−ベンゾフリル）テトラゾール−１−イル〕
アセテート 融　　　　点　　　　　　：２１３−２１４℃（分解）
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２
．６９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ） ５．５６（ｓ，２Ｈ） ６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４　，　２．２０　
Ｈｚ）７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ）７．５
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）Ｉ．Ｒ．νＫＢｒ　
ｃｍ−１：２９５０，１７４０，１６２０，１５００，
１４４０，１２８０，１１６０，８００Ｍａｓｓ　　　
　　　　　　　　　：ｍ／ｚ　　２７６〔Ｍ＋　〕実施
例に示した化合物を第１表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、優れたアルドースレダクターゼ阻害作用を有し、し
かも低毒性であることからヒトを含む哺乳動物に於いて
神経障害、腎症、網膜症、白内障等の糖尿病性合併症の
予防及び治療剤として使用することができる。
【００２９】以下、試験例により、本発明薬剤の効果に
ついて詳細に説明する。
【００３０】試験例１　　（アルドースレダクターゼ阻
害作用試験） （イ）　　試験方法 ６週令のＳＤ系雄性ラットをエーテル麻酔下に致死させ
、直ちに水晶体を摘出し、−８０℃に保存した。水晶体
は、３倍量の１３５ｍＭナトリウムカリウムリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）でホモジナイズし、３０，０００ｒｐ
ｍ　で３０分間遠心分離した。その上清を０．０５Ｍ塩
化ナトリウム溶液で一夜透析した後、アルドースレダク
ターゼ液とした。以上の操作は全て４℃で行い、酸素液
は−８０℃で保存した。アルドースレダクターゼ活性の
測定は、Ｊ．Ｈ．　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等の方法〔ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２４０
巻、８７７頁、１９６５年（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．
２４０，　８７７，　１９６５）参照〕を一部改変して
行った。即ち、硫酸リチウム（最終濃度４００ｍＭ）、
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（
最終濃度０．１５ｍＭ）、上記の酵素液及び供試化合物
（最終濃度１０−６Ｍ、１０−７Ｍ及び１０−８Ｍ）を
含むように調製した１００ｍＭナトリウムカリウムリン
酸緩衝液（ｐＨ６．２）０．９ｍｌにＤＬ−グリセルア
ルデヒド（最終濃度１０ｍＭ）０．１ｍｌを加え、３０
℃で５分間反応を行った。その間３４０ｎｍの吸光値を
経時的に測定した。反応期間中の吸光度の最小減少速度
（Ｕ）を測定し、この値から基質（ＤＬ−グリセルアル
デヒド）添加前の反応液の３４０ｎｍの吸光値の最大減
少速度（ＵＯ　）を差引いて、各供試化合物共存下の真
の反応速度（Ｖ）とした（Ｖ＝Ｕ−ＵＯ　）。供試化合
物不共存下で上述と同様な反応を行い、酸素が阻害され
なかった場合の真の反応速度（ＶＯ　）を求めた（ＶＯ
　＝Ｕ’−ＵＯ　’）。アルドースレダクターゼ阻害率
は次の計算式で求めた。
【００３１】 阻害率（％）＝（ＶＯ　−Ｖ／ＶＯ　　　）×１００尚
、比較のため公知のアルドースレダクターゼ阻害剤ＯＮ
Ｏ−２２３５〔（Ｅ）−３−カルボキシメチル−５−〔
（２Ｅ）−メチル−３−フェニルプロペニリデン〕ロダ
ン〕についても同様な試験を行った。
【００３２】（ロ）　　試験結果 本試験の結果は、第２表に示すとおりであり、公知のア
ルドースレダクターゼ阻害剤ＯＮＯ−２２３５と同様又
はそれ以上の高い阻害活性を示した。
【００３３】
【表２】
【化８】

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、式中Ｒ１　は水素原子または低級アルキル基を
    示し、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　は各々、水素原子、低級
    アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基を示し
    、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。一方、式〔Ｉ〕に
    示したテトラゾール基は任意の位置に置換しうる。〕で
    示される新規なテトラゾール酢酸誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】 【化２】 一般式〔ＩＩ〕で示される化合物に、塩素化剤を反応さ
    せ、次いで、アジ化ナトリウム又はアジ化水素を反応さ
    せることよりなる上記請求項（１）に記載の一般式〔Ｉ
    〕の化合物及びその塩の製造法。〔但し、式中Ｒ１　は
    水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２　，Ｒ３　，
    Ｒ４　は各々、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
    子及び低級アルコキシ基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄
    原子を示す。一方、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ１　基は
    任意の位置に置換し得る。〕
  3. 【請求項３】 【化３】 一般式〔Ｉ〕で示される化合物に酸又はアルカリを加え
    、加水分解することによりなる上記請求項（１）に記載
    の一般式〔Ｉ〕の化合物及びその塩の製造法。〔但し、
    式中Ｒ１　は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２
    ，Ｒ３　，Ｒ４　は各々、水素原子、低級アルキル基、
    ハロゲン原子及び低級アルコキシ基を示し、Ｘは酸素原
    子又は硫黄原子を示す。〕
  4. 【請求項４】　　上記請求項（１）に記載の一般式〔Ｉ
    〕の化合物及びその塩を有効成分とするアルドースレダ
    クターゼ阻害剤。〔但し、式中Ｒ１　は水素原子又は低
    級アルキル基を示し、Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　は各々、
    水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アル
    コキシ基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕
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JPH03204875A (ja) * 1989-10-03 1991-09-06 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤

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