JP2587902B2 - 新規な１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体、それらの製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 - Google Patents

新規な１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体、それらの製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な１−フェニルビシ
クロ［２．２．２］オクタン化合物、それらの製造法、
それら化合物を含有する製剤組成物に関する。
【０００２】これらの化合物は、それらが新規であるこ
とに加えて、それら化合物を関節炎の治療に使用可能な
らしめる薬理特性を有する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】炎症反
応中には急性相蛋白質と称される１群の血漿蛋白質の合
成に実質的な変異が生ずる。これらの蛋白質−これには
フィブリノゲン、反応性蛋白質Ｃ、ハプトグロビン、ア
ミロイド血清Ａ、α2 −マクログロブリンが包含される
−の一部のものは急性相の反応中に増加するが、これに
対してアルブミン及びトランスフェリンのような他の蛋
白質は減少する。これら蛋白質、特にフィブリノゲンの
変質は、血漿粘度及び炎症に観察される沈降速度におけ
る変異の原因となる。リウマチ様関節炎の発生とそのリ
ウマチ様関節炎において観察される治療緩解中の臨床パ
ラメーターとのこれら急性相蛋白質の相関関係の故に、
これら蛋白質の一部のものはこの病気の評価基準として
用いられ来た［マリア ＲＫ（ＭａｌｌｙａＲＫ）等の
Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１９８２、９、２２４−
８；トンプソンＰＷ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＷ）等のＡ
ｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、１９８７、３０、６１
８−２３］。それらは関節炎の病理学において重要な役
割を果たすと認識されているサイトキン類（ｃｙｔｏｋ
ｉｎｓ）に依存している［エルセビア サイエンスパブ
リッシャーズ ＢＶ社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ）、バイオメディカ
ル ディビジョン（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓ
ｉｏｎ）の１９８５年の刊行に係るゴードン（Ｇｏｒｄ
ｏｎ）／Ｋｏｊ編の「損傷と感染に対する急性相の反
応」、第２３−３５頁におけるサイプ ＪＤ（Ｓｉｐｅ
ＪＤ）著の「急性相の応答における鍵因子としてのイ
ンターロイキン １」；ＣＲＣ プレス社（ＣＲＣ Ｐ
ｒｅｓｓ）の１９９１年の刊行に係るＥＳ キンボール
（ＥＳＫｉｍｂａｌｌ）編の「サイトキン類及び炎
症」、第２７５−３０５頁におけるゴールダイ Ｊ（Ｇ
ａｕｌｄｉｅＪ）等著の「サイトキン類及び急性相蛋白
質の発現」］。
【０００４】動物薬理学において、急性相蛋白質の変異
が、特に完全アジュバントの注射に続いて起こる急性炎
症相のラットにおいて研究されて来た［ルイス ＥＪ
（Ｌｅｗｉｓ ＥＪ）等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｍｅｔｈ．、１９８９、２１、１８３−９４］。
【０００５】
【課題を解決するための手段】更に詳しくは、本発明は
式（Ｉ）：
【化３４】
【０００６】の化合物、並びにそれら化合物の、製剤上
許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。ただし、上
記の式において
【０００７】Ｒ1 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直
鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基（場合に
よって、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されて
いる）、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ基（場合によって、１個又は２個以上のハロゲン原子
で置換されている）、シアノ基、アミノ基（未置換であ
るか、又は１個若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）、メルカ
プト基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
チオ基、又はフェノキシ基（未置換であるか、又は１個
若しくは２個以上のハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しく
は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、直鎖若しくは分枝
鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ、及び直鎖若しくは分枝
鎖の（Ｃ1−Ｃ6 ）トリハロアルキルから選ばれる同一
又は異なる原子又は基で置換されている）を表し、
【０００８】Ｒ2 及びＲ′2 は、ビシクロオクタン環中
の点線が二重結合を表す場合には、それぞれ水素原子を
表し、又は
【０００９】Ｒ2 及びＲ′2 は、ビシクロオクタン環中
の点線が一重結合を表す場合には、同一又は異なる原子
又は基であって、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基（未置換であるか、又は１個若
しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル基で置換されている）又はオキソ基を表し、
【００１０】Ｒ3 は、次の基：
【００１１】・−ＣＯ2 Ｈ（ただし、この場合、Ｒ1
は、ハロゲン原子、直鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基又
はアミノ基ではない）、
【化３５】
【００１２】［式中、
【００１３】ｍは、１、２又は３を表し、
【００１４】Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｒ基
（ただし、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基である）を表し、
【００１５】Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なる原子又は
基であって、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基若しくはトリフルオロメチル基を表す
か、又は基
【化３６】
【００１６】が（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル基を形成
し、
【００１７】ｎは、０、１又は２を表し、
【００１８】Ｒ7 は、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝
鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、アミノ基（未置換で
あるか、又は１個若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖の
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換されている）、基−Ｏ
−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＲＲ′（Ｒ及びＲ′は、直鎖若しく
は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表すか、又はＲ
及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒にな
って５員若しくは６員のヘテロ環を形成している）を表
す］
【００１９】のいずれか１種、又は
【００２０】・次のヘテロ環式基：
【化３７】
【００２１】のいずれか１種を表し、
【００２２】Ｒ4 は、水素若しくはハロゲン原子、又は
直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基、直鎖
若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基又は（Ｃ
1 −Ｃ6 ）トリハロアルキル基を表し、そして
【００２３】環中の点線は、二重結合又は一重結合を表
す。
【００２４】製剤上許容し得る酸の内では、限定を意味
するものではないが、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸及び樟脳酸等を挙げる
ことができる。
【００２５】製剤上許容し得る塩基の内では、限定を意
味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジ
アミン等を挙げることができる。
【００２６】本発明は次の、式（Ｉ）の化合物の製造法
にも及ぶ。即ち、本発明は出発物質として式(II)：
【化３８】
【００２７】（式中、Ｒ4 は式（Ｉ）の場合と同じ意味
を有する。）
【００２８】の化合物を使用し、該式(II)の化合物を塩
基の存在下でアクリル酸メチルと反応させて式(III) ：
【化３９】
【００２９】（式中、Ｒ4 は式（Ｉ）の場合と同じ意味
を有する。）
【００３０】の化合物を与え、該式(III) の化合物をエ
チレングリコール中でパラ−トルエンスルホン酸の作用
に付して式(IV)：
【化４０】
【００３１】（式中、Ｒ4 は式（Ｉ）の場合と同じ意味
を有する。）
【００３２】の化合物を与え、該式(IV)の化合物を不活
性雰囲気下でヨウ化メチルマグネシウムの作用に付して
式（Ｖ）：
【化４１】
【００３３】（式中、Ｒ4 は式（Ｉ）の場合と同じ意味
を有する。）
【００３４】の化合物を与え、該式（Ｖ）の化合物を無
水の媒体中で酸性媒体中のアルコールと反応させて式(V
I)：
【化４２】
【００３５】（式中、Ｒ4 は式（Ｉ）の場合と同じ意味
を有し、そしてＲは直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル基を表す。）
【００３６】の化合物を与え、該式(VI)の化合物を次の
いずれか：
【００３７】−ヒドラジン水和物及び塩基の存在下で全
還元反応に付して式(VIIa)：
【化４３】
【００３８】（式中、Ｒ4 及びＲは上記の場合と同じ意
味を有する。）
【００３９】の化合物を与えるか、又は
【００４０】−エーテル中、水素化リチウムアルミニウ
ムの存在下で部分的還元反応に付し、続いて、又はさも
なければ脱水反応に付してそれぞれ式(VIIb)：
【化４４】
【００４１】（該式(VIIb)の化合物はそのヒドロキシ基
が、所望によって、慣用の有機化学的手段に従ってハロ
ゲン原子に、又はアルコキシ基、アミノ基若しくはシア
ノ基に転化される）、及び式（VIIc) ：
【化４５】
【００４２】（式中、Ｒ4 及びＲは上記の場合と同じ意
味を有する。）
【００４３】の化合物を与えるか、又は
【００４４】−リンイリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｙ
ｌｉｄｅ）の作用に、続いて還元反応に付して式（VII
d) ：
【化４６】
【００４５】（式中、Ｒ4 及びＲは上記の場合と同じ意
味を有し、そしてａｌｋは直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルを意味する。）
【００４６】のアルキル化された化合物を与えるか、又
は
【００４７】−リチウムエノレートに転化した後、Ｍｏ
ＯＰＨ（オキソジペルオキシモリブデン−ピリジン−ヘ
キサエチルホスホルアミド）による酸化反応に付して式
(VIIe) ：
【化４７】
【００４８】（式中、Ｒ4 及びＲは上記の場合と同じ意
味を有する。）
【００４９】の化合物（該式（VIIe) の化合物はそのヒ
ドロキシ基が、所望によって、慣用の有機化学的手段に
従ってハロゲン原子に、又はアルコキシ基、アミノ基若
しくはシアノ基に転化され、次いで、場合によって、還
元される）を与え、
【００５０】ここで、これら式（VIIa) 〜 (VIIe) の化
合物（そのＯＲ基は、所望によって、慣用の有機化学的
手段に従ってヒドロキシ基又はハロゲン原子に、次いで
アミノ基、シアノ基、フェノキシ基、アルキル基、メル
カプト基又はアルキルチオ基に転化される）は式（VI
I)：
【化４８】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００５２】の化合物の組を構成するものであり、
【００５３】これら化合物は、不活性媒体中でのＮ−ブ
ロモスクシンイミドの作用により式（VIIIa)：
【化４９】
【００５４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００５５】の対応する臭素含有化合物に転化され、
【００５６】基−ＣＨ2 Ｂｒが、場合によって、対応す
る−ＣＨ2 ＣＮ基に、次いで−ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ基に転化
される該式（VIIIa)の化合物は、再び慣用の有機化学反
応に付されて
【００５７】−式（Ｉ）の化合物の内の特定の例である
式（Ｉ／ａ）：
【化５０】
【００５８】（式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びｍ
は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００５９】の化合物、又は
【００６０】−式（VIIIb)：
【化５１】
【００６１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 、Ｒ4 及びｍ
は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００６２】の化合物を与えることができ、
【００６３】該式（VIIIa)又は（VIIIb)の化合物は：
【００６４】ａ：式（IX) ：
【化５２】
【００６５】（式中、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎ、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＲ7 は式（Ｉ）において定義された通りで
あり、そしてＸ’は硫黄又は酸素原子を表す。）
【００６６】と反応せしめられて式（Ｉ）の化合物の内
の特定の例である式（Ｉ／ｂ）：
【化５３】
【００６７】（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、ｍ、ｎ、
Ｘ’、Ｒ4 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ1 は上記の場合と同じ
意味を有する。）
【００６８】の化合物を与えるか（この化合物のＲ7 は
それがヒドロキシ基を表すとき、所望によって、酸官能
基をアミド官能基に転化する慣用の技術に従って対応す
るアミノ基又はエステル基に転化される）、
【００６９】ｂ：クロロ蟻酸媒体中で、次いで酢酸媒体
中でヘキサメチレンテトラミンと反応せしめられてそれ
ぞれ式（Xa) 又は（Xb) ：
【化５４】
【００７０】のアルデヒドを与え、
【００７１】該式（Ｘａ）の化合物は次のいずれか：
【００７２】☆硝酸銀のような酸化剤の作用によって式
（Ｉ）の化合物の内の特定の例である式（Ｉ／ｃ）：
【化５５】
【００７３】（式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ2 及びＲ’2 は上
記の場合と同じ意味を有する。）
【００７４】の化合物を与えるか、又は
【００７５】☆マグネシウム化合物・Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 Ｍ
ｇＢｒの作用に付され、続いて、又はさもなければ酸化
反応に付され、次いで酸性媒体中でピルビン酸メチルの
作用に付されて、鹸化後に式（Ｉ）の化合物の内の特定
の例である式（Ｉ／ｇ）：
【化５６】
【００７６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００７７】の化合物を与えるか、又は
【００７８】☆マグネシウム化合物・ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ｍ
ｇＢｒの作用に付され、続いて、又はさもなければ酸化
反応に付され、次いで酸性媒体中でピルビン酸メチルの
作用に付されて、鹸化後に式（Ｉ）の化合物の内の特定
の例である式（Ｉ／ｈ）：
【化５７】
【００７９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００８０】の化合物を与えるか、又は
【００８１】☆塩基の存在下で式
【化５８】
【００８２】の作用に付されて、鹸化後に式（Ｉ／
ｉ）：
【化５９】
【００８３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００８４】の化合物を与え、
【００８５】ここで、前記式（Ｉ／ｃ）の化合物は、場
合によって、
【００８６】−酸クロリドに転化された後、式（XI) ：
【化６０】
【００８７】のリンイリドと反応せしめられて式（XI
I)：
【化６１】
【００８８】（式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ2 及びＲ’2 は上
記の場合と同じ意味を有する。）
【００８９】の化合物［この化合物は、式（VII)の化合
物から式（Ｉ／ｃ）の化合物に式（VIIIa)及び式（Xa)
の化合物を経由して進めるために説明した諸反応と同じ
反応に従って、式（Ｉ）の化合物の内の特定の例である
式（Ｉ／ｄ）：
【化６２】
【００９０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は上
記の場合と同じ意味を有する。）
【００９１】の化合物に転化せしめられる。］を与える
こともできるし、
【００９２】−酸クロリドに転化された後、ジアゾメタ
ンと反応せしめられて対応するジアゾメチルケトン［こ
の化合物はブロモメチルケトンに、次いでアミノメチル
ケトンに転化されて、５−フルオロイサチン（５−ｆｌ
ｕｏｒｏｉｓａｔｉｎ）との反応後に式（Ｉ）の化合物
の内の特定の例である式（Ｉ／ｅ）：
【化６３】
【００９３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００９４】の化合物を与える。］を与えることもでき
るし、或いは
【００９５】−Ｗ．ケニグ（Ｗ．ＫＯＮＩＧ）及びＲ．
ガイガー（Ｒ．ＧＥＩＧＥＲ）が記載する慣用のペプチ
ドカップリング技術（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０３、７
８８、２０２４、１９７０）に従ってグリシンのメチル
エステルと反応せしめられて、式（Ｉ）の化合物の内の
特定の例である式（Ｉ／ｆ）：
【化６４】
【００９６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’2 及びＲ4 は式
（Ｉ）の場合と同じ意味を有する。）
【００９７】の化合物を与えることもでき、
【００９８】該式（Xa) 又は（Xb) の化合物は式（XII
I) ：
【化６５】
【００９９】（式中、Ｒはアルキル基を表し、そして
ｎ、Ｒ5 及びＲ6 は上記の場合と同じ意味を有する。）
【０１００】のアミノエステルの作用に付されて、式
（Ｉ）の化合物の内の特定の例である式（Ｉ／ｊ）：
【化６６】 の化合物を与えることができ、
【０１０１】該式（Ｉ／ｊ）の化合物はその対応する酸
官能基又はアミド官能基が、所望によって、慣用の有機
化学的手段に従って第三アミン官能基に転化され、また
その第二アミン官能基が、所望によって、アルキル化に
より第三アミン官能基に転化され、
【０１０２】該式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／
ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｈ）、（Ｉ／ｉ）又は（Ｉ／ｊ）の化合物
は、適当な場合は、慣用の精製技術に従って精製され、
それらの異性体は、所望によって、慣用の分離技術に従
って分離され、そしてそれら化合物は、場合によって、
それら化合物の、製剤上許容し得る酸又は塩基と付加塩
に転化される、
【０１０３】ことを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の
製造法に関する。
【０１０４】これらの新規な１−フェニルビシクロ
［２．２．２］オクタン化合物は非常に有用な薬理特性
を有する。それらは急性相血漿蛋白質（アルブミン）と
急性水腫自体の両レベルにおいてフロイントアジュバン
ト（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ ａｄｊｕｖａｎｔ）のラットへ
の注射効果を下げ、同時に後の段階において多発性関節
炎の開始を予防する。この効果は本発明化合物の抗炎症
活性を示すものである。
【０１０５】本発明はまた活性成分として少なくとも１
種の式（Ｉ）の化合物又はその光学異性体を１種又は２
種以上の、不活性、無毒性の適切な賦形剤と共に含有す
る製剤組成物にも及ぶ。このようにして得られる製剤組
成物は色々な形態で与えることができるが、最も有利な
ものは錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、坐剤、経
口投与されるべき懸濁剤、経皮性形態（ゲル、パッチ）
等である。
【０１０６】有効投薬量は病状の性質とひどさ、投与ル
ートに従って、並びに患者の年令と体重に従って調整す
ることができる。この単位投薬量は１つ又は２つ以上の
剤形において０．０２〜２ｇ／日の範囲である。
【０１０７】次の実施例は本発明を例証するものであっ
て、いかなる意味においても本発明を限定するものでは
ない。
【０１０８】実施例１：２−メチル−２−｛［３−（４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１０９】段階Ａ：２−メトキシカルボニル−４−シ
アノ−４−（３−メチルフェニル）シクロヘキサン−１
−オン
【０１１０】ナトリウムメトキシド１９８ミリモルを含
有するメタノール性溶液６４ｍＬにｍ−トリルアセトニ
トリル１９０ミリモルを加え、これを次にアクリル酸メ
チル３８０ミリモルに滴下する。この混合物を３時間還
流させる。１Ｎ塩酸２００ｍＬで加水分解し、酢酸エチ
ルで抽出し、次いで水で洗浄し、そして蒸発させた後、
予想生成物をジクロロメタン／酢酸エチル（９５／５）
混合物を溶離剤として使用するシリカカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。
【０１１１】段階Ｂ：８−（３−メチルフェニル）−８
−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１１２】前段階で得られた生成物７３ミリモル、パ
ラ−トルエンスルホン酸１．０７ｇ、水１１ｍＬ及びエ
チレングリコール１１０ｍＬを含有する混合物を４時間
還流させる。室温に戻し、塩化アンモニウムの飽和水溶
液１５０ｍＬで加水分解し、エーテルで抽出し、洗浄す
ると、ペンタン／酢酸エチル（８／２）混合物を溶離剤
として使用するシリカカラムによる精製後に予想生成物
が油の形で得られる。
【０１１３】段階Ｃ：４−アセチル−４−（３−メチル
フェニル）シクロヘキサン−１−オン
【０１１４】ヨウ化メチルマグネシウムのエーテル中３
Ｍ溶液１４５ｍＬを窒素雰囲気下で無水のテトラヒドロ
フラン１００ｍＬに入れる。この混合物を５０℃まで加
熱し、次いで前段階で得られた生成物１４４ミリモルを
ＴＨＦ１００ｍＬ中の溶液としてゆっくり加える。この
混合物を２４時間還流させる。濃塩酸６０ｍＬ及び水１
５０ｍＬで加水分解した後、その媒体を１２時間還流さ
せる。室温に戻し、酢酸エチルで抽出し、洗浄及び蒸発
させた後、予想生成物をジクロロメタン／酢酸エチル
（９７．５／２．５）混合物を溶離剤として使用するシ
リカカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１１５】段階Ｄ：２−オキソ−４−メトキシ−１−
（３−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ
ン
【０１１６】前段階で得られた化合物１１２ミリモルを
無水のメタノール１５０ｍＬ中に含有する０℃の溶液の
上に塩酸の流れを３時間通す。この混合物を室温で１２
時間撹拌し続ける。溶媒の蒸発後、その混合物を酢酸エ
チルに吸収させ、蒸発させ、乾燥すると、ペンタン／酢
酸エチル（９／１）混合物を溶離剤として使用するシリ
カカラムによる精製後に予想生成物が得られる。
【０１１７】段階Ｅ：１−（３−メチルフェニル）−４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１１８】前段階で得られた生成物２９ミリモルをヒ
ドラジン水和物３５ｍＬ中の溶液として１６０℃におい
て５時間加熱する。水酸化カリウム８ｇとエチレングリ
コール５０ｍＬを加えた後、その混合物を１６０℃で１
時間、次いで２２０℃で窒素の発生が止まるまで加熱す
る。室温に戻した後、その混合物を水１００ｍＬの上に
注ぎ、そしてエーテルで抽出する。洗浄、乾燥及び蒸発
させると、予想生成物が得られる。
【０１１９】段階Ｆ：１−メトキシ−４−（３−ブロモ
メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１２０】前段階で得られた化合物２７ミリモルを無
水の四塩化炭素１３０ｍＬに入れる。１当量のＮ−ブロ
モスクシンイミド、次いで０．１当量のＡＩＢＮの添加
後、その混合物を２時間還流させる。室温に戻し、次い
で冷却した後、その混合物を濾過し、洗浄する。その濾
液を蒸発させると予想生成物が得られる。
【０１２１】段階Ｇ：エチル ２−メチル−２−｛［３
−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−
イル）フェニル］メトキシ｝プロピオネート
【０１２２】水素化ナトリウム３７．６ミリモルを窒素
雰囲気下で無水のジメチルホルムアミド３３ミリモルに
入れる。次に、ＤＭＦ１６ｍＬ中のエチル ２−ヒドロ
キシイソブチレート３７．６ミリモルを滴下する。この
混合物を１時間撹拌したままにして置き、次いで０℃ま
で冷却する。次に、ＤＭＦ２０ｍＬ中の前段階で得られ
た化合物２７ミリモルを加え、その混合物を室温で１２
時間放置する。次いで、５℃において飽和塩化アンモニ
ウム溶液１５ｍＬを加える。ＤＭＦを蒸発させ、酢酸エ
チル２００ｍＬ及び水１００ｍＬに吸収させた後、その
有機相を抽出し、乾燥し、そして蒸発させる。そうする
と、ペンタン／酢酸エチル（９０／１０）混合物を溶剤
として使用するシリカカラムによる精製後に予想生成物
が得られる。
【０１２３】
【０１２４】段階Ｈ：２−メチル−２−｛［３−（４−
メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１２５】水酸化ナトリウムのペレット８ミリモル、
次いで水４ｍＬを前段階で得られた生成物８ミリモルを
エタノール６０ｍＬ中に含有する溶液に加える。この混
合物を３時間還流させる。蒸発させ、その残分を水に吸
収させ、エーテルで抽出し、４Ｎ塩酸で酸性にすると、
濾過、乾燥後に予想生成物が得られ、これを対応するナ
トリウム塩に転化させる。
【０１２６】
【０１２７】次の実施例２及び３の化合物を実施例１に
記載される手順と同じ手順に従い、対応する出発物質を
使用して合成した。
【０１２８】実施例２：２−メチル−２−｛［４−（４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１２９】
【０１３０】実施例３：２−メチル−２−｛［４−（４
−エトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１３１】
【０１３２】実施例４：エチル ２−メチル−２−
｛［４−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ
−１−イル）フェニル］メトキシ｝プロピオネート
【０１３３】この化合物を実施例２に記載した化合物の
エタノール性媒体中でのエステル化によって得た。
【０１３４】融点：５２℃
【０１３５】
【０１３６】実施例５：２−メチル−２−｛［４−（４
−クロロビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１３７】段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは実施例２の段
階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥと同一である。
【０１３８】段階Ｆ：１−（４−メチルフェニル）−４
−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１３９】前段階で得られた生成物５ミリモルをジオ
キサン１６ｍＬ及び濃塩酸１６ｍＬを含有する溶液の還
流温度で２４時間加熱する。蒸発させると、水による洗
浄及び乾燥後に予想生成物が得られる。
【０１４０】融点：１４４℃
【０１４１】段階Ｇ：１−（４−メチルフェニル）−４
−クロロビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１４２】前段階で得られた生成物４．６ミリモルを
チオニルクロリド９．２ミリモルと接触している１，２
−ジクロロエタン１０ｍＬに入れる。この混合物を４時
間還流させ、蒸発させ、そして重炭酸ナトリウムと酢酸
エチルに吸収させる。その有機相を抽出し、洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させると、予想生成物が白色結晶形で
得られる。
【０１４３】融点：１０５℃
【０１４４】段階Ｈ、Ｉ及びＪ：これらの段階を実施例
１の段階Ｆ、Ｇ及びＨに記載される手順に従って行い、
標題生成物を得る。
【０１４５】
【０１４６】実施例６：エチル ２−｛［４−（４−ク
ロロビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニ
ル］メトキシ｝プロピオネート
【０１４７】この化合物を実施例５の化合物のエタノー
ル性媒体中でのエステル化によって得た。
【０１４８】
【０１４９】実施例７：２−メチル−２−｛［４−（４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］メトキシ｝プロピオン酸アミド
【０１５０】段階Ａ：２−メチル−２−｛［４−（４−
メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メトキシ｝プロピオン酸クロリド
【０１５１】実施例２に記載される酸４．７ミリモルを
数滴のジメチルホルムアミドと接触している無水のジク
ロロメタン１０ｍＬに入れる。この混合物を０℃まで冷
却し、この混合物の上にオギザリルクロリド３３ミリモ
ルを滴下する。室温で１０時間撹拌すると、蒸発後に予
想生成物が得られる。
【０１５２】段階Ｂ：２−メチル−２−｛［４−（４−
メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メトキシ｝プロピオン酸アミド
【０１５３】前段階で得られた生成物４．７ミリモルを
ジクロロメタン４ｍＬに溶解し、これを２８％アンモニ
ア溶液１５ｍＬに入れ、その混合物を室温で３時間撹拌
する。形成された沈澱を濾過し、乾燥することによっ
て、予想生成物が得られる。
【０１５４】融点：１８６℃
【０１５５】
【０１５６】実施例８：［４−（４−ヒドロキシビシク
ロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］酢酸ナ
トリウム塩
【０１５７】段階Ａ〜Ｆ：これらの段階は実施例２の段
階Ａ〜Ｆと同一である。
【０１５８】段階Ｇ：１−メトキシ−４−（４−シアノ
メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０１５９】水１８ｍＬに溶解しているシアン化ナトリ
ウム６．８ミリモルをアセトニトリル１３０ｍＬ中の前
段階で得られた生成物５．７ミリモルに加える。この混
合物を２時間還流させる。アセトニトリルを蒸発させ、
水−エーテル混合物に吸収させ、抽出し、乾燥し、蒸発
させると、予想生成物が得られる。
【０１６０】段階Ｈ：［４−（４−ヒドロキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］酢酸ナト
リウム塩
【０１６１】ジオキサン１８ｍＬ中の前段階で得られた
化合物５ミリモルに濃塩酸１８ｍＬを滴下する。この混
合物を３時間還流させる。形成した沈澱を濾過し、水で
洗浄し、乾燥し、そして対応するナトリウム塩に転化さ
せる。
【０１６２】
【０１６３】実施例９：４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）安息香酸ナトリウム
塩
【０１６４】段階Ａ〜Ｆ：これらの段階は実施例２の段
階Ａ〜Ｆと同一である。
【０１６５】段階Ｇ：Ｎ−［４−（４−メトキシビシク
ロ［２．２．２］オクチ−１−イル）ベンジル］ヘキサ
メチレンテトラアンモニウムブロミド
【０１６６】ヘキサメチレンテトラミン６８ミリモルを
クロロホルム１００ｍＬに還流下で溶解させる。次に、
クロロホルム３０ｍＬに溶解した前段階で得られた化合
物６８ミリモルを加える。この混合物を還流下に４時間
保持すると、予想生成物が沈澱の形で得られ、これを濾
過、乾燥する。
【０１６７】段階Ｈ：４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）ベンズアルデヒド
【０１６８】前段階で得られた化合物１５ミリモルを酢
酸／水（１／１）溶液４４ｍＬに入れる。この混合物を
１００℃で３時間加熱する。次いで、６Ｎ塩酸１０ｍＬ
を加え、撹拌を３０分続ける。室温に戻すと、エーテル
による抽出後に予想生成物が得られ、これをペンタン／
酢酸エチル（９／１）混合物を溶離剤として使用するシ
リカカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１６９】
【０１７０】段階Ｉ：４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）安息香酸ナトリウム
塩
【０１７１】光を避けて、水５ｍＬ中の水酸化ナトリウ
ム４６ミリモルを０℃まで冷却し、次いで水５ｍＬ中に
硝酸銀２１ミリモルを含有する溶液を加える。次に、前
段階で得られた生成物８．２ミリモルをゆっくり加え
る。この混合物を１０時間撹拌し続ける。濾過し、熱水
で洗浄し、その濾液を冷却すると、４Ｎ塩酸による沈澱
と濾過により予想生成物が遊離酸の形で得られ、これを
対応するナトリウム塩に転化させる。
【０１７２】
【０１７３】実施例１０：２−メチル−２−｛［４−
（２−ヒドロキシ−４−メトキシビシクロ［２．２．
２］オクチ−１−イル）フェニル］メトキシ｝プロピオ
ン酸ナトリウム塩
【０１７４】段階Ａ〜Ｄ：これらの段階は実施例２の段
階Ａ〜Ｄと同一である。
【０１７５】段階Ｅ：１−メトキシ−３−ヒドロキシ−
４−（４−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オ
クタン
【０１７６】無水のテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解
した前段階で得られた化合物８．２ミリモルを無水ＴＨ
Ｆ２０ｍＬにＬｉＡｌＨ4 ・１０．６ミリモルを含有す
る５℃の懸濁液に滴下する。５℃で１時間、次いで室温
で２時間経過後に、その混合物を再び５℃まで冷却し、
次いで加水分解する。濾過及び濾液の蒸発後、その残分
をエーテルと水に吸収させ、そしてエーテルで抽出する
と、予想生成物を与える。
【０１７７】
【０１７８】段階Ｆ：１−メトキシ−２−アセチルオキ
シ−４−（４−メチルフェニル）ビシクロ［２．２．
２］オクタン
【０１７９】クロロホルム２０ｍＬに溶解した前段階で
得られた化合物７．５ミリモルを１．１当量のアセチル
クロリド及び１．１当量のピリジンの存在下でアセチル
化する。蒸発及びエーテルによる抽出後に、予想生成物
が得られる。
【０１８０】
【０１８１】段階Ｇ〜Ｉ：これらの段階は実施例２の段
階Ｆ〜Ｈと同一である。
【０１８２】
【０１８３】実施例１１及び１２の生成物を実施例１に
記載される手順と同じ手順に従い、対応する出発物質を
用いて合成した。
【０１８４】実施例１１：｛２−メチル−２−［［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メトキシ］プロピオニルオキシ｝−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアセトアミド
【０１８５】融点：９４℃
【０１８６】
【０１８７】実施例１２：｛２−メチル−２−［［３−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メトキシ］プロピオニルオキシ｝−Ｎ，
Ｎ−ジエチルアセトアミド
【０１８８】融点：８４℃
【０１８９】
【０１９０】実施例１３：２−メチル−２−｛［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メチルアミノ｝プロピオン酸ナトリウム
塩
【０１９１】段階Ａ〜Ｈは実施例９の段階Ａ〜Ｈと同一
である。
【０１９２】段階Ｉ：エチル ２−メチル−２−｛［４
−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−
イル）フェニル］メチルアミノ｝プロピオネート
【０１９３】エタノール３０ｍＬに溶解したエチル ２
−アミノ−２−メチルプロピオネート７ミリモルに分子
篩（３Å）２２ｇ、トリエチルアミン８．６ミリモル、
次いでエタノール３０ｍＬに溶解した前段階で得られた
化合物７．８ミリモルを添加する。この混合物を９０分
撹拌し続け、次いで酢酸１．３ｍＬ及び１当量のナトリ
ウムシアノボロハイドライドを加え、そして撹拌を１７
時間続ける。分子篩を濾過し、エーテルで洗浄し、その
濾液を蒸発させる。その残分を水に吸収させ、そして酢
酸エチルで抽出する。ジクロロメタン／酢酸エチル（７
０／３０）混合物を溶離剤として使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーでの精製後に予想生成物が得られる。
【０１９４】
【０１９５】段階Ｊ：２−メチル−２−｛［４−（４−
メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メチルアミノ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０１９６】前段階で得られたエステルをエタノール性
媒体中で鹸化し、次いで対応するナトリウム塩に転化す
る。
【０１９７】
【０１９８】実施例１４：２−［４−（４−メトキシビ
シクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］ベ
ンゾフラン−７−カルボン酸ナトリウム塩
【０１９９】段階Ａ：６−メチル−２−ヒドロキシメチ
ルフェノール
【０２００】水素化リチウムアルミニウム４．９ミリモ
ルを窒素雰囲気下でエーテル５０ｍＬに入れる。還流を
４時間保持しながらエーテル４０ｍＬに溶解した２−ヒ
ドロキシ−３−メチル安息香酸３．３ミリモルを滴下す
る。その混合物を次に氷で冷却し、そしてイソプロパノ
ール１２．５ｍＬ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液７．
５ｍＬを加える。室温で１０時間後、その混合物を濾過
し、１Ｎ塩酸で洗浄し、そしてエーテルで抽出する。ペ
ンタン／酢酸エチル（７／３）混合物を溶離剤として使
用してシリカカラムで精製すると、標題生成物が得られ
る。
【０２０１】
【０２０２】段階Ｂ：３−メチル−２−ヒドロキシベン
ジルホスホニウムブロミド
【０２０３】アセトニトリル１０ｍＬ中の前段階で得ら
れた生成物１０ミリモル及びトリフェニルホスホニウム
ブロミド１０ミリモルを１００℃で２時間加熱する。そ
うすると予想生成物が沈澱し、これを濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄し、そして乾燥する。
【０２０４】
【０２０５】段階Ｃ：７−メチル−２−［４−（４−メ
トキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェ
ニル］ベンゾフラン
【０２０６】前段階で得られた化合物３１．４ミリモル
及びトリエチルアミン１３．２ｍＬをトルエン１２０ｍ
Ｌに溶解した実施例９に記載される酸の塩化物（五塩化
リンと実施例９の化合物との反応で得られる）３７ミリ
モルに加える。この混合物を８時間還流させる。濾過
後、その濾液を蒸発させ、エタノールに吸収させ、蒸発
させると予想生成物が得られる。
【０２０７】段階Ｄ〜Ｇを実施例９の段階Ｆ〜Ｉに記載
される手順と同じ手順を用いて実施する。
【０２０８】
【０２０９】実施例１５：１−｛［４−（４−メトキシ
ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］
メチルアミノ｝シクロプロパンカルボン酸
【０２１０】この化合物を実施例１３に記載される手順
と同じ手順に従って得た。
【０２１１】
【０２１２】実施例１６：２−メチル−２−｛［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メトキシ｝ブタン酸ナトリウム塩
【０２１３】この化合物を実施例１に記載される手順に
従って得た。
【０２１４】
【０２１５】実施例１７：２−メチル−２−｛［４−
（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−
イル）フェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２１６】段階Ａ〜Ｆは実施例５の段階Ａ〜Ｆと同一
である。
【０２１７】段階Ｇ：１−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン
【０２１８】予想生成物を前段階で得られた１−（４−
メチルフェニル）−４−ヒドロキシビシクロ［２．２．
２］オクタンから実施例１の段階Ｆに記載される手順に
従って得る。
【０２１９】段階Ｈ及びＩ：これらの段階を実施例１の
段階Ｇ〜Ｈに記載される手順に従って行い、標題化合物
を与える。
【０２２０】
【０２２１】実施例１８：２−メチル−２−｛［４−
（４−イソプロピルオキシビシクロ［２．２．２］オク
チ−１−イル）フェニル］メトキシ｝プロピオン酸ナト
リウム塩
【０２２２】この化合物を実施例１に記載される手順に
従い、対応する出発物質から得た。
【０２２３】
【０２２４】実施例１９：２−メチル−２−｛［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メトキシ｝プロピオン酸
【０２２５】この化合物を実施例２に記載される対応す
るナトリウム塩の塩酸媒体中での排除によって得た。
【０２２６】融点：１６９−１７０℃
【０２２７】
【０２２８】実施例２０：２−エチル−２−｛［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メトキシ｝酪酸ナトリウム塩
【０２２９】この化合物を実施例１に記載される手順に
従い、対応する出発物質から得た。
【０２３０】
【０２３１】実施例２１：２−｛［４−（４−メトキシ
ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］
メトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２３２】この化合物を実施例１に記載される手順に
従い、対応する出発物質を用いて得た。
【０２３３】
【０２３４】実施例２２：１−｛［４−（４−メトキシ
ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］
メトキシ｝シクロペンタンカルボン酸ナトリウム塩
【０２３５】この化合物を実施例１に記載される手順に
従い、対応する出発物質を用いて得た。
【０２３６】
【０２３７】実施例２３：Ｎ−［４−（４−メトキシビ
シクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）ベンゾイル］
グリシンナトリウム塩
【０２３８】遊離酸の形の実施例９に記載される化合物
及びグリシンのメチルエステルからＷ．ケニング及び
Ｒ．ガイガーが述べる技術（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０
３、７８８、２０２４、１９７０）に従ってＤＣＣ／Ｈ
ＯＢＴペプチドカップリングを行い、続いてメタノール
／水酸化ナトリウム媒体中で鹸化を行って予想化合物を
得る。
【０２３９】
【０２４０】実施例２４：２−メチル−２−｛２−［４
−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−
イル）フェニル］エトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２４１】段階Ａ〜Ｇ：これらの段階は実施例８の段
階Ａ〜Ｇと同一である。
【０２４２】段階Ｈ：［４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］酢酸
【０２４３】前段階で得られた化合物５０ミリモル、２
０％水酸化カリウム１３０ｍＬ及びエチレングリコール
１３０ｍＬを５時間還流させる。濾過及び冷却後、その
濾液を酸性にすると、沈澱の濾過、水による洗浄及び乾
燥後に予想化合物が得られる。
【０２４４】
【０２４５】段階Ｉ：２−［４−（４−メトキシビシク
ロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］エタノ
ール
【０２４６】水素化リチウムアルミニウム５５ミリモル
をアルゴン雰囲気下で無水のテトラヒドロフラン１００
ｍＬに加え、次いで無水ＴＨＦ３００ｍＬ中に前段階で
得られた化合物３７ミリモルを含有する溶液を室温にお
いて滴下する。この混合物を３時間還流させる。冷却
し、イソプロパノール９．４ｍＬ及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液５．６ｍＬにより加水分解した後、その混合物を
一晩撹拌する。形成した沈澱を排出させ、ＴＨＦで洗浄
し、酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムで、次い
で水で洗浄し、最後に蒸発後濾過及び乾燥すると、予想
生成物を与える。
【０２４７】段階Ｊ：２−メチル−２−｛２−［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］エトキシ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２４８】無水のアセトン４３ｍＬ中に前段階で得ら
れた化合物２９ミリモルを含有する溶液に水酸化ナトリ
ウムの粉末１４４ミリモルを加える。この混合物を還流
させ、そして無水のアセトン８．７ｍＬ中のクロロホル
ム３ｍＬを還流下で加える。その還流を４時間保持す
る。冷却及び蒸発後、その残分を水／酢酸エチル混合物
に吸収させる。酸性化後、形成した結晶を濾過し、洗浄
し、乾燥すると、対応するナトリウム塩に転化させた後
に予想生成物を与える。
【０２４９】
【０２５０】実施例２５：２−メチル−２−｛［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］メチルチオ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２５１】段階Ａ〜Ｆ：これらの段階は実施例２の段
階Ａ〜Ｆと同一である。
【０２５２】段階Ｇ：｛［４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］メチルチ
オ｝メチルケトン
【０２５３】光から保護された３つ口丸底フラスコに無
水のジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の炭酸セシウム
１９．８ｇを、次いで無水のジメチルホルムアミド５０
ｍＬ中のチオ酢酸８．０６ｍＬを入れる。この混合物を
完全溶解が達成されるまで室温で撹拌し、次いで氷水浴
上で冷却する。次に、無水ＤＭＦ６０ｍＬ中の前段階で
得られた化合物８６ミリモルを加え、その混合物を室温
で一晩撹拌し続ける。蒸発させ、酢酸エチルに吸収さ
せ、０．１Ｎ塩酸で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして蒸発させた後、その残分を酢酸エチル／
ペンタン（１／９）混合物を溶離剤として使用するシリ
カカラムクロマトグラフィーで精製することによって予
想生成物を得る。
【０２５４】段階Ｈ：エチル ２−メチル−２−｛［４
−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−
イル）フェニル］メチルチオ｝プロピオネート
【０２５５】前段階で得られた化合物２０ミリモルを窒
素雰囲気下で無水のエタノール５０ｍＬに入れる。次
に、ナトリウム４６ｍｇを一部ずつ加える。１５分間接
触させたままにして置いた後、無水エタノール２０ｍＬ
に溶解した２−ブロモイソ酪酸エチル２０ミリモルをゆ
っくり加える。この混合物を１時間還流させる。室温で
２日経過後、１．１当量の１Ｎ塩酸を加える。形成した
沈澱を濾過し、メタノールで洗浄すると、予想生成物を
与える。
【０２５６】段階Ｉ：２−メチル−２−｛［４−（４−
メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）フ
ェニル］メチルチオ｝プロピオン酸ナトリウム塩
【０２５７】この予想生成物を実施例１の段階Ｈに記載
される手順に従って得る。
【０２５８】
【０２５９】実施例２６：３−アミノ−６−フルオロ−
２−［４−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オク
チ−１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸ナ
トリウム塩
【０２６０】段階Ａ：［４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］（クロロ
メチル）ケトン
【０２６１】無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の実施例８に記載
される化合物の酸クロリド４２ミリモルを氷浴上で冷却
する。次に、エーテル中の０．３２Ｎジアゾメタン溶液
２３０ｍＬを滴下する。この混合物を０℃で３０分間、
次いで室温で３時間３０分撹拌する。次いで、過剰のジ
アゾメタンを窒素流の下で追い出す。氷浴上で冷却後、
ガス状の塩酸の流れを１０分間通し、次いでその混合物
を再び０℃で１０分間放置する。蒸発させると、予想生
成物が得られる。
【０２６２】段階Ｂ：４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］（ジホル
ミルアミドメチル）ケトン
【０２６３】アセトニトリル２０ｍＬ中の前段階で得ら
れた化合物２０ミリモルにナトリウムジホルミルアミド
２３ミリモルを加える。この混合物を４時間還流させ
る。濾過し、その濾液を蒸発させると、予想生成物が得
られる。
【０２６４】段階Ｃ：［４−（４−メトキシビシクロ
［２．２．２］オクチ−１−イル）フェニル］（アミノ
メチル）ケトン塩酸塩
【０２６５】５％の塩酸性エタノール溶液３７ｍＬ中の
前段階で得られた化合物１５ミリモルを室温で６日間撹
拌する。蒸発させると、予想生成物が得られる。
【０２６６】段階Ｄ：３−アミノ−６−フルオロ−２−
［４−（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−
１−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩
【０２６７】５−フルオロイサチン１７．４ミリモルを
水２５ｍＬに入れる。次に、水１５ｍＬ中の水酸化ナト
リウムペレット９５ミリモルを加える。この混合物を９
０℃まで加熱し、次いでこの温度でエタノール／水（１
／１）混合物８０ｍＬ中の前段階で得られた化合物２４
ミリモルをゆっくり加え、次にその温度を２時間保持す
る。冷却し、エタノールを蒸発及び濾過した後、その濾
液を酢酸でｐＨ２．５まで酸性にする。形成した沈澱を
濾過し、水で洗浄すると、ナトリウム塩に転化させた後
に予想生成物を与える。
【０２６８】質量スペクトル：ＦＡＢ+ ／［ＭＨ］+ ｍ
／ｚ＝４４３
【０２６９】実施例２７：（Ｚ）−２−メチル−［４−
（４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イ
ル）フェニル］−２−プロペン酸ナトリウム塩
【０２７０】段階Ａ〜Ｈ：これらの段階は実施例９の段
階Ａ〜Ｈと同一である。
【０２７１】段階Ｉ：エチル ２−メチル−［４−（４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］プロペ−２−ノエート
【０２７２】（ＣＦ3 ＣＨ2 Ｏ）2 ＰＯ−ＣＨＣＨ3 Ｃ
Ｏ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ・１０ミリモル及びクラウンエーテル
である１８−クラウン−６・１０ミリモルを−７８℃で
無水ＴＨＦ１５０ｍＬに入れる。次に、０．５Ｍカリウ
ムヘキサメチルジシラザン溶液２０ｍＬ、次いで無水Ｔ
ＨＦ５０ｍＬ中の前段階で得られた化合物１０ミリモル
を加える。この混合物を−７８℃で２時間保持し、蒸発
させ、そして水／酢酸エチル混合物に吸収させる。次
に、その有機相を洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる
と、その残分を９５／５ペンタン／酢酸エチル混合物を
溶離剤として使用してシリカカラムにより精製した後に
予想生成物が得られる。
【０２７３】段階Ｊ：（Ｚ）−２−メチル−［４−（４
−メトキシビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）
フェニル］−２−プロペン酸ナトリウム塩
【０２７４】前段階で得られた化合物７ミリモルを水酸
化ナトリウムのペレット７．７ミリモルの存在下でメタ
ノール１０ｍＬに入れ、３時間還流させる。濾過、蒸
発、水への吸収、エーテルによる抽出及び蒸発を行う
と、その酸を対応するナトリウム塩に転化した後に予想
生成物が得られる。
【０２７５】
【０２７６】本発明化合物の薬理学的研究
【０２７７】実施例２８：急性相蛋白質に対する生体内
活性 本発明の化合物の生物学的活性を、特に完全フロイント
アジュバントの皮下注射６日後のラットの血漿アルブミ
ンについて測定した。アジュバントに続いて起こる炎症
状態によって実質的に低下せしめられる、炎症の急性相
のネガティブ蛋白質、即ちアルブミンは日量１００ｍｇ
／ｋｇで経口投与された本発明化合物により完全に又は
部分的に回復される。
【０２７８】実験手順 ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）によって初めて記載された
（ピアソン ＣＭのＰｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．、１９５６、９１、９５−１０１）ラット
のアジュバント誘発関節炎を完全フロイントアジュバン
ト［パラフィン油／水／ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０
・１ｍＬ中に懸濁しているマイコバクテリウム族ブチリ
カム（Ｍｉｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕ
ｍ）４ｍｇ］０．１ｍＬを雌のルイスラット（年令６２
日）の後足の足底下領域に注射することによって引き起
こした。本発明の生成物をそれらの溶解度に従って０．
２％濃度のヒドロキシプロピルセルロース中の溶液又は
懸濁液の形で毎日投与した。
【０２７９】急性相蛋白質に対するそれらの活性を、関
節炎の誘発７日後のアルブミンの血漿レベルを測定する
ことによって評価した［ルイス（Ｌｅｗｉｓ）が記載す
る比色検定法（ルイス ＥＪ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｍｅｔｈ．、１９８９、２１、１８３−９４）］。
アジュバント自体は基底アルブミンレベルに３１％の降
下を引き起こした。その臨床効果を、後足の容積をプレ
チモメトリー法で測定し、そして１４日において多発性
関節炎（尾と耳のレベルにある各関節及び小節の赤斑及
び膨脹）の総合効果を等級付けすることによって査定し
た。
【０２８０】
【表１】実施例 低アルブミン血症の治癒率 実施例１ ６４％ 実施例２ １００％ 実施例３ ２５％ 実施例１３ １２％
【０２８１】このパラメーターに対する実施例２の化合
物の活性は、デキサメタゾン（０．２５ｍｇ／ｋｇ／
日）の活性に匹敵する。同時に、本発明の生成物は急性
水腫の強度を第６日目までに低下させ、そしてアジュバ
ントの注射１４日後に観察される多発性関節炎のひどさ
を予防する傾向がある。従って、実施例２の化合物は、
デキサメタゾンと同様に、１４日において多発性関節炎
の開始を完全抑制（１００％）する。実施例２６の化合
物は、それに関する限り、その開始を９６％だけ抑制す
る。これらの条件下で、ロマザリット（ｒｏｍａｚａｉ
ｔ）は多発性関節炎を４５％しか抑制しない。
【０２８２】実施例２９：製剤組成物 錠剤１０００個についての、用量２０ｍｇでの製剤処
方：
【０２８３】
【表２】実施例２の化合物・・・・・・・・・２０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・・２ｇ コムギ澱粉・・・・・・・・・・・・１０ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・１００ｇ タルク・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/47 31/47 Ｃ０７Ｃ 59/72 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 59/72 62/34 9450−4Ｈ 62/34 65/26 9450−4Ｈ 65/26 229/14 9450−4Ｈ 229/14 229/48 9450−4Ｈ 229/48 235/06 9547−4Ｈ 235/06 235/42 9547−4Ｈ 235/42 323/52 7419−4Ｈ 323/52 Ｃ０７Ｄ 215/48 Ｃ０７Ｄ 215/48 (72)発明者 ジャクリン ボンネ フランス国パリ，リュ シャルコ 19 (72)発明者 アルメル フラダン フランス国ヌイリ シュル セーヌ，ヴ ィラ ベルジラ 10

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物、又は該化合物の製剤上許容し得る酸又は塩基
    との付加塩： ただし、上記の式において、 Ｒ1 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分
    枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基（場合によって、１個
    又は２個以上のハロゲン原子で置換されている）、直鎖
    若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基（場合に
    よって、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されて
    いる）、シアノ基、アミノ基（未置換であるか、又は１
    個若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルキル基で置換されている）、メルカプト基、直鎖若
    しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルチオ基、又はフ
    ェノキシ基（未置換であるか、又は１個若しくは２個以
    上のハロゲン、ヒドロキシ、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ
    1 −Ｃ6 ）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルコキシ、及び直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ6
    ）トリハロアルキルから選ばれる同一又は異なる原子
    又は基で置換されている）を表し、 Ｒ2 及びＲ′2 は、ビシクロオクタン環中の点線が二重
    結合を表す場合には、それぞれ水素原子を表し、又は Ｒ2 及びＲ′2 は、ビシクロオクタン環中の点線が一重
    結合を表す場合には、同一又は異なる原子又は基であっ
    て、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖若
    しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、直鎖若しく
    は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、シアノ基、ア
    ミノ基（未置換であるか、又は１個若しくは２個の直鎖
    若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換され
    ている）又はオキソ基を表し、 Ｒ3 は、次の基： ・−ＣＯ2 Ｈ（ただし、この場合、Ｒ1 は、ハロゲン原
    子、直鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基又はアミノ基では
    ない）、 ・基 【化２】 〔式中、 ｍは、１、２又は３を表し、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＮ−Ｒ基（ただし、Ｒ
    は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルキル基である）を表し、 Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異なる原子又は基であって、
    水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
    ル基若しくはトリフルオロメチル基を表すか、又は基 【化３】 が（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル基を形成し、 ｎは、０、１又は２を表し、 Ｒ7 は、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）アルコキシ基、アミノ基（未置換であるか、又は
    １個若しくは２個の直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル基で置換されている）、基−Ｏ−ＣＨ2 −
    ＣＯ−ＮＲＲ′（Ｒ及びＲ′は、直鎖若しくは分枝鎖の
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表すか、又はＲ及びＲ′
    は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員
    若しくは６員のヘテロ環を形成している）を表す〕のい
    ずれか１種を表すか、又は・次のヘテロ環式基： 【化４】 のいずれか１種を表し、 Ｒ4 は、水素若しくはハロゲン原子、又は直鎖若しくは
    分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分枝
    鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）ト
    リハロアルキル基を表し、そして環中の点線は、二重結
    合又は一重結合を表す。
  2. 【請求項２】 前記ビシクロオクタン環が飽和されてい
    る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物
    の製剤上許容し得る酸又は塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 前記のＲ2 及びＲ′2 がそれぞれ水素原
    子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該
    化合物の製剤上許容し得る酸又は塩基との付加塩。
  4. 【請求項４】 ２−メチル−２−｛〔４−（４−メトキ
    シビシクロ〔２．２．２〕オクチ−１−イル）フェニ
    ル〕メトキシ｝プロピオン酸である、請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物、並びに該化合物の製剤上許容し得る
    塩基との付加塩。
  5. 【請求項５】 活性成分として、請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の少なくとも１種の化合物を単独で、又は
    １種若しくは２種以上の不活性、非毒性の製剤上許容し
    得るビヒクルとの組み合わせで含有する抗関節炎剤。
JP5292190A 1992-11-24 1993-11-22 新規な１−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体、それらの製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 Expired - Lifetime JP2587902B2 (ja)

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