JP2000226379A - 置換２，４−チアゾリジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 - Google Patents
置換２，４−チアゾリジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物Info
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学治療薬、特に抗糖尿病剤として好ましい
特性を有する化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素のまたは１または
それ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモノ、ジ
またはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘはその芳香族構
造体の置換基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。但し、
Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−シアノフェ
ニル基を表さず、Ａがブチレン基を表す場合、（Ｘ）n
−Ｄは４−クロロフェニル基を表さない。）で示される
５−フェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオ
ン。
特性を有する化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素のまたは１または
それ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモノ、ジ
またはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘはその芳香族構
造体の置換基を表し、ｎは１〜３の整数を表す。但し、
Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−シアノフェ
ニル基を表さず、Ａがブチレン基を表す場合、（Ｘ）n
−Ｄは４−クロロフェニル基を表さない。）で示される
５−フェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオ
ン。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化学の分野、特に
治療化学の分野に関する。より正確には、本発明の対象
は新規２，４−チアゾリジンジオン誘導体、すなわち５
−フェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオン、
その製造方法、抗糖尿病剤としてのおよびインシュリン
抵抗の代謝シンドロームの治療におけるその使用、なら
びにそれを含む薬剤組成物にも関する。
治療化学の分野に関する。より正確には、本発明の対象
は新規２，４−チアゾリジンジオン誘導体、すなわち５
−フェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオン、
その製造方法、抗糖尿病剤としてのおよびインシュリン
抵抗の代謝シンドロームの治療におけるその使用、なら
びにそれを含む薬剤組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの２，４−チアゾリジンジオン誘導
体が既に抗糖尿病剤として記載されている（武田の特許
ＥＰ１９３２５６、三共の特許ＥＰ２０７５８１）。先
に記載された化合物は、主に、５位がベンジル基により
置換されたチアゾリジンジオン、すなわち、チアゾリジ
ン環とアリール基との間に１つの炭素原子のみを含むア
ルキレン鎖を有する化合物であった。これらの化合物の
構造は、通常、ベンジル基のアリール環が有する置換基
を変更した。先に記載の構造を有し顕著な血糖降下およ
びトリグリセリド降下活性を示す化合物は、５位におけ
る結合として基Ｒ−Ｏ−Ａｒ−ＣＨ2−を有していた。
これらの変更は、フェニルのパラ位における酸素を有す
る置換基Ｒにもっぱら影響を与える。
体が既に抗糖尿病剤として記載されている（武田の特許
ＥＰ１９３２５６、三共の特許ＥＰ２０７５８１）。先
に記載された化合物は、主に、５位がベンジル基により
置換されたチアゾリジンジオン、すなわち、チアゾリジ
ン環とアリール基との間に１つの炭素原子のみを含むア
ルキレン鎖を有する化合物であった。これらの化合物の
構造は、通常、ベンジル基のアリール環が有する置換基
を変更した。先に記載の構造を有し顕著な血糖降下およ
びトリグリセリド降下活性を示す化合物は、５位におけ
る結合として基Ｒ−Ｏ−Ａｒ−ＣＨ2−を有していた。
これらの変更は、フェニルのパラ位における酸素を有す
る置換基Ｒにもっぱら影響を与える。
【０００３】これらの化合物の幾つかは、その薬理学的
特性以外に、肝臓毒性現象を示す（Takashi Sohda, Che
m. Pharm. Bull, 第３０巻，（１９８２年），３５８０
頁）。
特性以外に、肝臓毒性現象を示す（Takashi Sohda, Che
m. Pharm. Bull, 第３０巻，（１９８２年），３５８０
頁）。
【０００４】非インシュリン依存性糖尿病において、イ
ンシュリンの効能の低下は血糖上昇につながる。
ンシュリンの効能の低下は血糖上昇につながる。
【０００５】インシュリンの「活性」の低下は、一方で
は、インシュリンのグルコースへの反応における膵臓の
障害に関係し、他方では、肝臓および抹消（筋〜脂肪組
織）インシュリン抵抗に関係する。幾つかの最近の抗糖
尿病治療薬は、インシュリン抵抗を上げることなく主に
インシュリン分泌を刺激し、主な欠点として、長期にお
いて、β−膵臓細胞の減少により糖尿病を悪化させる。
メトホルミン、および２，４−チアゾリジンジオン構造
を有する化合物のような他の抗血糖上昇薬はインシュリ
ンへの感受性を向上させる。これらのチアゾリジンジオ
ンは、インシュリンの分泌を刺激することなく血糖を低
下させ、高インシュリン症によるインシュリン抵抗にお
いてより活性があることがわかる。
は、インシュリンのグルコースへの反応における膵臓の
障害に関係し、他方では、肝臓および抹消（筋〜脂肪組
織）インシュリン抵抗に関係する。幾つかの最近の抗糖
尿病治療薬は、インシュリン抵抗を上げることなく主に
インシュリン分泌を刺激し、主な欠点として、長期にお
いて、β−膵臓細胞の減少により糖尿病を悪化させる。
メトホルミン、および２，４−チアゾリジンジオン構造
を有する化合物のような他の抗血糖上昇薬はインシュリ
ンへの感受性を向上させる。これらのチアゾリジンジオ
ンは、インシュリンの分泌を刺激することなく血糖を低
下させ、高インシュリン症によるインシュリン抵抗にお
いてより活性があることがわかる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は従来技術の化
合物が持っていなかった特性：インシュリンの分泌への
影響の不存在、インシュリン抵抗への作用、肝臓毒作用
の不存在、高インシュリン症を伴わない糖尿病の場合の
糖尿病活性：において他の２，４−チアゾリジンジオン
誘導体と異なる化合物、その製造方法およびそれを含む
薬剤組成物を提供することを目的とする。
合物が持っていなかった特性：インシュリンの分泌への
影響の不存在、インシュリン抵抗への作用、肝臓毒作用
の不存在、高インシュリン症を伴わない糖尿病の場合の
糖尿病活性：において他の２，４−チアゾリジンジオン
誘導体と異なる化合物、その製造方法およびそれを含む
薬剤組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００８】
【化２８】 （式中、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素の、あるいは１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモ
ノ、ジまたはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘは、その
芳香族構造体の置換基であって、水素、炭素原子数１〜
６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ア
ルコキシおよびアルキル基が前述のように定義されるア
ルコキシアルキル基、例えばフェニルまたはα−もしく
はβ−ナフチルのような環中に要すれば１または２のヘ
テロ原子を含む１または２の環を含む芳香族環式構造体
と定義されるアリール基、アルキル基が前述のように定
義されアリール基が前述のように定義され要すれば１ま
たは２以上の置換基を含むアラルキル基、アラルキルお
よびアリール基が前述のように定義されるアラルキルア
リール基、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アルコキ
シカルボニル、カルボキサミド、スルホニル、スルホ
ン、スルホンアミド、スルファモイル、アルキルスルホ
ニルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメトキシから
選ばれるものを表し、ｎは１〜３の整数を表す。但し、
Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−シアノフェ
ニル基を表さず、およびＡがブチレン基を表す場合、
（Ｘ）n−Ｄは４−クロロフェニル基を表さない。）に
相当する新規５−フェノキシアルキル−２，４−チアゾ
リジンジオンである。
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素の、あるいは１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモ
ノ、ジまたはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘは、その
芳香族構造体の置換基であって、水素、炭素原子数１〜
６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ア
ルコキシおよびアルキル基が前述のように定義されるア
ルコキシアルキル基、例えばフェニルまたはα−もしく
はβ−ナフチルのような環中に要すれば１または２のヘ
テロ原子を含む１または２の環を含む芳香族環式構造体
と定義されるアリール基、アルキル基が前述のように定
義されアリール基が前述のように定義され要すれば１ま
たは２以上の置換基を含むアラルキル基、アラルキルお
よびアリール基が前述のように定義されるアラルキルア
リール基、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アルコキ
シカルボニル、カルボキサミド、スルホニル、スルホ
ン、スルホンアミド、スルファモイル、アルキルスルホ
ニルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメトキシから
選ばれるものを表し、ｎは１〜３の整数を表す。但し、
Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−シアノフェ
ニル基を表さず、およびＡがブチレン基を表す場合、
（Ｘ）n−Ｄは４−クロロフェニル基を表さない。）に
相当する新規５−フェノキシアルキル−２，４−チアゾ
リジンジオンである。
【０００９】前記において、芳香族基Ｄ中には、ホモ炭
素構造体としてフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル
またはフルオレニル基が挙げられる。
素構造体としてフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル
またはフルオレニル基が挙げられる。
【００１０】ヘテロ環式芳香族基において、ピリジル、
キノリル環またはカルバゾリルが挙げられる。本発明に
おいて、アルキル基は、炭素原子数１〜６のもの、特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基等と定義
され、アルコキシ基は、炭素原子数１〜６のもの、特に
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシまたはイソブトキシ基等と定義され、ハロゲン基
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素と定義される。
キノリル環またはカルバゾリルが挙げられる。本発明に
おいて、アルキル基は、炭素原子数１〜６のもの、特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基等と定義
され、アルコキシ基は、炭素原子数１〜６のもの、特に
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシまたはイソブトキシ基等と定義され、ハロゲン基
はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素と定義される。
【００１１】アルキレン鎖Ａは、飽和しているまたは１
または２以上のエチレン結合を有し、要すればヒドロキ
シル基またはフェニル基により置換されている炭素原子
数２〜１６の直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖である。
そのような鎖の例はエチレンまたはプロピレン基であ
る。
または２以上のエチレン結合を有し、要すればヒドロキ
シル基またはフェニル基により置換されている炭素原子
数２〜１６の直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖である。
そのような鎖の例はエチレンまたはプロピレン基であ
る。
【００１２】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物
の互変異性体、これらの化合物のエナンチオマー、ジア
ステレオマーおよびエピマー、ならびにそれらの溶媒和
物にも関する。
の互変異性体、これらの化合物のエナンチオマー、ジア
ステレオマーおよびエピマー、ならびにそれらの溶媒和
物にも関する。
【００１３】チアゾリジン環が有するケトン官能基はエ
ノール化されモノエノールを発生させ得ることが考えら
れる。
ノール化されモノエノールを発生させ得ることが考えら
れる。
【００１４】チアゾリジンジオン環の窒素上に酸性プロ
トンを有する一般式（Ｉ）で示されるチアゾリジンジオ
ン誘導体はこの場合、塩にされ、塩基性塩として存在す
る。
トンを有する一般式（Ｉ）で示されるチアゾリジンジオ
ン誘導体はこの場合、塩にされ、塩基性塩として存在す
る。
【００１５】一般式（Ｉ）で示される化合物の塩基性塩
の例は、薬理学的に許容できる塩、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミ
ン塩および同じタイプの他の塩（アルミニウム、鉄、ビ
スマス等）を含む。薬理学的に許容できるものでないア
ミン塩は、同定、精製または溶解のための手段として役
立ち得る。
の例は、薬理学的に許容できる塩、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミ
ン塩および同じタイプの他の塩（アルミニウム、鉄、ビ
スマス等）を含む。薬理学的に許容できるものでないア
ミン塩は、同定、精製または溶解のための手段として役
立ち得る。
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に
おいて、現時点で好ましい化合物としてより詳しくは、
５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオン、５−（２−フェノキシエ
チル）−２，４−チアゾリジンジオン、５−［２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン、５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオ
ロフェノキシ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン、５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェ
ノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン、
５−［１−メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−
チアゾリジンジオン、５−［２−（２−フルオロフェノ
キシ）エチル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−
［２−（２−ナフチロキシ）エチル］−２，４−チアゾ
リジンジオンおよびそれらの薬理学的に許容できる塩が
挙げられる。
おいて、現時点で好ましい化合物としてより詳しくは、
５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオン、５−（２−フェノキシエ
チル）−２，４−チアゾリジンジオン、５−［２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン、５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオ
ロフェノキシ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン、５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェ
ノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン、
５−［１−メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−
チアゾリジンジオン、５−［２−（２−フルオロフェノ
キシ）エチル］−２，４−チアゾリジンジオン、５−
［２−（２−ナフチロキシ）エチル］−２，４−チアゾ
リジンジオンおよびそれらの薬理学的に許容できる塩が
挙げられる。
【００１７】本発明は、一般式（Ｉ）で示される５−フ
ェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオンの製造
方法にも関する。
ェノキシアルキル−２，４−チアゾリジンジオンの製造
方法にも関する。
【００１８】本発明の合成方法（経路Ａ）はマロン酸型
合成であり、それは、式（II）：
合成であり、それは、式（II）：
【００１９】
【化２９】 （式中、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように定義される。）
で示される化合物を、塩基性剤の存在下に、式（II
I）：
で示される化合物を、塩基性剤の存在下に、式（II
I）：
【００２０】
【化３０】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子、Ａは前述のよう
に定義されるアルキレン基を表す。）で示されるジハロ
アルキルの作用に付して式（IV）：
に定義されるアルキレン基を表す。）で示されるジハロ
アルキルの作用に付して式（IV）：
【００２１】
【化３１】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定義され
る。）で示される化合物を形成し、それを、アルカリ金
属アルコレートの存在下に、式（Ｖ）：
る。）で示される化合物を形成し、それを、アルカリ金
属アルコレートの存在下に、式（Ｖ）：
【００２２】
【化３２】 （式中、Ｒ1およびＲ'1はアルキル基を表す。）で示さ
れるマロン酸ジアルキルの作用に付して式（VI）：
れるマロン酸ジアルキルの作用に付して式（VI）：
【００２３】
【化３３】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ａ、Ｒ1およびＲ'1は前述のよう
に定義される。）で示される化合物を形成し、それをハ
ロゲン化剤の作用によるハロゲン化に付して一般式（VI
I）：
に定義される。）で示される化合物を形成し、それをハ
ロゲン化剤の作用によるハロゲン化に付して一般式（VI
I）：
【００２４】
【化３４】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表し、Ｘ、Ｄ、
ｎ、Ａ、Ｒ1およびＲ'1は前述のように定義される。）
で示される化合物を形成することからなる。
ｎ、Ａ、Ｒ1およびＲ'1は前述のように定義される。）
で示される化合物を形成することからなる。
【００２５】マロン酸型化合物（VI）は、例えばテトラ
ヒドロフラン中における水素化ナトリウムの作用による
ように、アニオン形成後にＮ−ハロアミドまたはＮ−ハ
ロイミドでハロゲン化することができる。
ヒドロフラン中における水素化ナトリウムの作用による
ように、アニオン形成後にＮ−ハロアミドまたはＮ−ハ
ロイミドでハロゲン化することができる。
【００２６】一般式（VII）で示されるジアルキルジエ
ステルは、特に塩酸および酢酸からなる酸性混合物中に
おいて加熱することにより脱カルボキシル化および鹸化
されて一般式（VIII）：
ステルは、特に塩酸および酢酸からなる酸性混合物中に
おいて加熱することにより脱カルボキシル化および鹸化
されて一般式（VIII）：
【００２７】
【化３５】 （式中、Ｈａｌ、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定
義される。）で示されるα−ハロ酸を得、それをチオ尿
素と反応させて一般式（IX）：
義される。）で示されるα−ハロ酸を得、それをチオ尿
素と反応させて一般式（IX）：
【００２８】
【化３６】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡ基は前述のように定義され
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを、必ずしも単離することなく、塩酸のよう
な酸混合物の添加により加水分解して２，４−チアゾリ
ジンジオンにする。この加水分解は好ましくは還流下の
加熱により行われる。このプロセスにおいて、一般式
（IV）で示される化合物を形成するために用いられる塩
基性剤は、好ましくは水酸化アルカリ金属、特に水酸化
ナトリウムである。同様に、ハロアミドはＮ−クロロア
セトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミドまたはＮ−ブロモ
ベンズアミドであり得、ハロイミドはＮ−クロロスクシ
ンイミドまたはＮ−クロロフタルイミドであり得る。
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを、必ずしも単離することなく、塩酸のよう
な酸混合物の添加により加水分解して２，４−チアゾリ
ジンジオンにする。この加水分解は好ましくは還流下の
加熱により行われる。このプロセスにおいて、一般式
（IV）で示される化合物を形成するために用いられる塩
基性剤は、好ましくは水酸化アルカリ金属、特に水酸化
ナトリウムである。同様に、ハロアミドはＮ−クロロア
セトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミドまたはＮ−ブロモ
ベンズアミドであり得、ハロイミドはＮ−クロロスクシ
ンイミドまたはＮ−クロロフタルイミドであり得る。
【００２９】マロン酸型経路によるもう一つの合成方法
（経路Ｂ）は、式（Ｘ）：
（経路Ｂ）は、式（Ｘ）：
【００３０】
【化３７】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは
前述のように定義される。）で示される化合物をハロゲ
ン化に付して一般式（XI）：
前述のように定義される。）で示される化合物をハロゲ
ン化に付して一般式（XI）：
【００３１】
【化３８】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表し、Ｘ、Ｄ、
ｎおよびＡは前述のように定義される。）で示されるα
−ハロゲン化エステルを形成し、次に、後者を酢酸ナト
リウムのような緩衝剤の存在下にチオ尿素と反応させて
式（IX）：
ｎおよびＡは前述のように定義される。）で示されるα
−ハロゲン化エステルを形成し、次に、後者を酢酸ナト
リウムのような緩衝剤の存在下にチオ尿素と反応させて
式（IX）：
【００３２】
【化３９】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定義され
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを塩酸中で還流下に加熱することにより加水
分解して一般式（Ｉ）：
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを塩酸中で還流下に加熱することにより加水
分解して一般式（Ｉ）：
【００３３】
【化４０】 （式中、Ｄはホモ炭素の、あるいは１またはそれ以上の
ヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモノ、ジまたはトリ
環式芳香族構造体を表し、Ｘはその芳香族構造体の置換
基を表し前述のように定義され、Ａは炭素原子数２〜１
６の直鎖状または分岐鎖状アルキレン基を表す。）で示
されるチアゾリジンジオンを形成することからなる。
ヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモノ、ジまたはトリ
環式芳香族構造体を表し、Ｘはその芳香族構造体の置換
基を表し前述のように定義され、Ａは炭素原子数２〜１
６の直鎖状または分岐鎖状アルキレン基を表す。）で示
されるチアゾリジンジオンを形成することからなる。
【００３４】本発明によるもう一つの合成方法（経路
Ｃ）は、式（IV）：
Ｃ）は、式（IV）：
【００３５】
【化４１】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表し、Ｘ、Ｄ、
ｎおよびＡは前述のように定義される。）で示されるハ
ロゲン化化合物を、ブチルリチウムのようなアルカリ金
属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用により
得られる２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに作用
させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することからな
る。
ｎおよびＡは前述のように定義される。）で示されるハ
ロゲン化化合物を、ブチルリチウムのようなアルカリ金
属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用により
得られる２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに作用
させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することからな
る。
【００３６】本発明のもう一つの方法（経路Ｄ）におい
て、合成はアリーロキシアルキルアルデヒドを用いて開
始し、式（XII）：
て、合成はアリーロキシアルキルアルデヒドを用いて開
始し、式（XII）：
【００３７】
【化４２】 （式中、Ｂは炭素原子数１〜１５の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように
定義される。）で示されるアルデヒド化合物を、アルカ
リ金属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用に
より得られる２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに
作用させて一般式（XIII）：
状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように
定義される。）で示されるアルデヒド化合物を、アルカ
リ金属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用に
より得られる２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに
作用させて一般式（XIII）：
【００３８】
【化４３】 （式中、Ｂ、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように定義され
る。）で示される化合物を形成することからなる。
る。）で示される化合物を形成することからなる。
【００３９】次に、この化合物を、脱水および次に選択
的水素化、またはアルコール部分を還元して飽和誘導体
にすることにより、式（Ｉ）で示される脱ヒドロキシル
化化合物に転化する。
的水素化、またはアルコール部分を還元して飽和誘導体
にすることにより、式（Ｉ）で示される脱ヒドロキシル
化化合物に転化する。
【００４０】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物
を調製するためのもう一つの方法（経路Ｅ）であって、
芳香族誘導体へのエピハロヒドリンの反応により形成さ
れる式（XIV）：
を調製するためのもう一つの方法（経路Ｅ）であって、
芳香族誘導体へのエピハロヒドリンの反応により形成さ
れる式（XIV）：
【００４１】
【化４４】 （式中、Ｂ’は炭素原子数１〜１４の直鎖状または分岐
鎖状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のよう
に定義される。）で示されるオキシランを、そのまま、
ブチルリチウムのような強塩基の作用により得られる
２，４−チアゾリドンジオンジアニオンを用いて、一般
式（XV）：
鎖状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のよう
に定義される。）で示されるオキシランを、そのまま、
ブチルリチウムのような強塩基の作用により得られる
２，４−チアゾリドンジオンジアニオンを用いて、一般
式（XV）：
【００４２】
【化４５】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＢ’は前述のように定義され
る。）で示される化合物にする方法にも関する。
る。）で示される化合物にする方法にも関する。
【００４３】次に、式（XV）で示される化合物を、脱水
および水素化により一般式（Ｉ）で示される脱ヒドロキ
シル化化合物に転化する。
および水素化により一般式（Ｉ）で示される脱ヒドロキ
シル化化合物に転化する。
【００４４】一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する
もう一つの方法（経路Ｆ）は、ケトンを用いて開始し、
一般式（XVI）：
もう一つの方法（経路Ｆ）は、ケトンを用いて開始し、
一般式（XVI）：
【００４５】
【化４６】 （式中、Ｒ’は直鎖状または分岐鎖状アルキル基、また
は置換されたまたは置換されていないアリールもしくは
アラールキル基を表し、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＢは前述のよ
うに定義される。）で示されるそのケトンを、有機塩基
の存在下に、２，４−チアゾリジンジオンの作用に付し
て、中間体カルビノールの酸性媒体中における脱水後
に、一般式（XVII）：
は置換されたまたは置換されていないアリールもしくは
アラールキル基を表し、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＢは前述のよ
うに定義される。）で示されるそのケトンを、有機塩基
の存在下に、２，４−チアゾリジンジオンの作用に付し
て、中間体カルビノールの酸性媒体中における脱水後
に、一般式（XVII）：
【００４６】
【化４７】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、ＢおよびＲ’は前述のように定義
される。）で示される化合物を形成し、次に、触媒の存
在下における水素化により二重結合を還元して、アルキ
レン鎖が分岐鎖である一般式（Ｉ）：
される。）で示される化合物を形成し、次に、触媒の存
在下における水素化により二重結合を還元して、アルキ
レン鎖が分岐鎖である一般式（Ｉ）：
【００４７】
【化４８】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、ＢおよびＲ’は前述のように定義
される。）で示される化合物を形成することからなる。
される。）で示される化合物を形成することからなる。
【００４８】化合物（XVII）の接触水素化は、好ましく
は、不活性担体上の白金族金属、例えば、パラジウム化
木炭（palladized charcoal）、白金化木炭（platinize
d charcoal）または炭酸カルシウム上パラジウムの存在
下において行われる。
は、不活性担体上の白金族金属、例えば、パラジウム化
木炭（palladized charcoal）、白金化木炭（platinize
d charcoal）または炭酸カルシウム上パラジウムの存在
下において行われる。
【００４９】要約すると、合成方法Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ
において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に記
載する種々の求電子性剤が、好ましくは低温において、
２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに、制限されな
い方法で作用することにより得られる。
において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に記
載する種々の求電子性剤が、好ましくは低温において、
２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに、制限されな
い方法で作用することにより得られる。
【００５０】このジアニオンは、リチウムジエチルアミ
ド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基の２，４−チアゾリジンジ
オンへの作用により得ることができる。
ド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基の２，４−チアゾリジンジ
オンへの作用により得ることができる。
【００５１】
【化４９】 Ｒは、 （Ｘ）n―Ｄ―Ｏ―Ｂ― または （Ｘ）n―Ｄ―Ｏ―Ｂ’― を表し、Ｄは前述のように定義され、Ｘは芳香族構造体
の置換基を表し前述のように定義され、Ｂは炭素原子数
１〜１５の直鎖状または分岐鎖状アルキレン基を表し、
Ｂ’は炭素原子数１〜１４の直鎖状または分岐鎖状アル
キレン基を表し、Ｙは臭素または塩素原子あるいはメチ
ルスルホニロキシまたはｐ−トルエンスルホニロキシ基
を表し、Ｒ’は直鎖状または分岐鎖状アルキル基を表
す、またはＲ’は置換されたまたは置換されていないア
リールまたはアラールキル基を表す、Ｘ1は水素または
直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を表す、またはＸ1
は置換されたまたは置換されていないアリールまたはア
ラールキル基を表す、Ｘ2は水素または直鎖状もしくは
分岐鎖状アルキル基を表す、またはＸ2は置換されたま
たは置換されていないアリールまたはアラールキル基を
表す。
の置換基を表し前述のように定義され、Ｂは炭素原子数
１〜１５の直鎖状または分岐鎖状アルキレン基を表し、
Ｂ’は炭素原子数１〜１４の直鎖状または分岐鎖状アル
キレン基を表し、Ｙは臭素または塩素原子あるいはメチ
ルスルホニロキシまたはｐ−トルエンスルホニロキシ基
を表し、Ｒ’は直鎖状または分岐鎖状アルキル基を表
す、またはＲ’は置換されたまたは置換されていないア
リールまたはアラールキル基を表す、Ｘ1は水素または
直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を表す、またはＸ1
は置換されたまたは置換されていないアリールまたはア
ラールキル基を表す、Ｘ2は水素または直鎖状もしくは
分岐鎖状アルキル基を表す、またはＸ2は置換されたま
たは置換されていないアリールまたはアラールキル基を
表す。
【００５２】本発明は、また、種々の合成方法中に形成
される新規生成物としての中間体化合物、特に一般式
（VII）、（VIII）、（IX）、（XIII）、（XV）および
（XVII）にも関する。
される新規生成物としての中間体化合物、特に一般式
（VII）、（VIII）、（IX）、（XIII）、（XV）および
（XVII）にも関する。
【００５３】
【発明の実施の形態】本発明に従う化合物は非常に価値
のある薬理学的性質を現わし、その結果、治療に用途を
見出した。
のある薬理学的性質を現わし、その結果、治療に用途を
見出した。
【００５４】本発明の化合物は、例えばトログリタゾン
（troglitazone）のような従来技術の化合物がほとんど
活性がないとわかっている高インシュリン症を伴わない
糖尿病のモデルにおける抗糖尿病活性の強度において、
他の２，４−チアゾリジンジオン誘導体と異なる。
（troglitazone）のような従来技術の化合物がほとんど
活性がないとわかっている高インシュリン症を伴わない
糖尿病のモデルにおける抗糖尿病活性の強度において、
他の２，４−チアゾリジンジオン誘導体と異なる。
【００５５】すなわち、本発明の化合物は、非インシュ
リン不足性糖尿病状態（non-insulinopenic diabetic s
tate）の治療において用いることができ、低下した循環
インシュリン水準を有することにより糖血症の優れた制
御を得ることを可能にする。
リン不足性糖尿病状態（non-insulinopenic diabetic s
tate）の治療において用いることができ、低下した循環
インシュリン水準を有することにより糖血症の優れた制
御を得ることを可能にする。
【００５６】異脂血症（dyslipidaemias）および抗酸化
活性の向上に関するこの相対的高インシュリン症の予防
は、ミクロおよびマクロ欠陥障害リスクの低下に貢献す
る。
活性の向上に関するこの相対的高インシュリン症の予防
は、ミクロおよびマクロ欠陥障害リスクの低下に貢献す
る。
【００５７】本発明の化合物は、非インシュリン依存性
糖尿病、低インシュリン症、高血圧および異脂血症への
有益な治療効果を含むインシュリン抵抗の代謝シンドロ
ームの治療において用いることができるが、高インシュ
リン症を伴う非インシュリン依存性糖尿病においても用
いることができる。
糖尿病、低インシュリン症、高血圧および異脂血症への
有益な治療効果を含むインシュリン抵抗の代謝シンドロ
ームの治療において用いることができるが、高インシュ
リン症を伴う非インシュリン依存性糖尿病においても用
いることができる。
【００５８】さらに、これらの化合物は、他の代謝異常
に関与するまたは関与しないインシュリン抵抗被検体に
おける高血圧の治療に用いられる。
に関与するまたは関与しないインシュリン抵抗被検体に
おける高血圧の治療に用いられる。
【００５９】利尿活性およびラット大動脈で観察される
Ｃａ2+捕捉の低下は、一般式（Ｉ）で示される化合物の
一部について抗高血圧活性を引き起こし得る。
Ｃａ2+捕捉の低下は、一般式（Ｉ）で示される化合物の
一部について抗高血圧活性を引き起こし得る。
【００６０】一部の化合物は、さらに、いわゆる細胞検
査モデルを利用して示される、ヒドロキシルおよび過酸
化アニオンへの抗ラジカル活性を有する。
査モデルを利用して示される、ヒドロキシルおよび過酸
化アニオンへの抗ラジカル活性を有する。
【００６１】これらの目的のために、本発明の化合物
は、活性成分としての少なくとも一つの一般式（Ｉ）で
示される化合物を、薬学的に許容できる非毒性不活性賦
形剤またはビヒクルと組み合わせてまたは混合して含む
薬剤組成物として用いられる。
は、活性成分としての少なくとも一つの一般式（Ｉ）で
示される化合物を、薬学的に許容できる非毒性不活性賦
形剤またはビヒクルと組み合わせてまたは混合して含む
薬剤組成物として用いられる。
【００６２】本発明の薬剤組成物は、非経口、消化、直
腸、経粘膜または経皮経路により投与することを意図し
ている。
腸、経粘膜または経皮経路により投与することを意図し
ている。
【００６３】したがって、それらは、注射可能な溶液ま
たは懸濁液あるいは複数回投与用のバイアルの形態、非
被覆または被覆錠剤、糖衣錠、カプセル、ゼラチンカプ
セル、ピル、カシュ剤、粉末、座剤または直腸カプセ
ル、あるいは、経粘膜用途のための、または経皮用途の
ための極性溶媒中の溶液または懸濁液として提供され
る。
たは懸濁液あるいは複数回投与用のバイアルの形態、非
被覆または被覆錠剤、糖衣錠、カプセル、ゼラチンカプ
セル、ピル、カシュ剤、粉末、座剤または直腸カプセ
ル、あるいは、経粘膜用途のための、または経皮用途の
ための極性溶媒中の溶液または懸濁液として提供され
る。
【００６４】適当な賦形剤は、セルロース誘導体または
微結晶性セルロース、アルカリ土類金属炭酸塩、燐酸マ
グネシウム、澱粉、変性澱粉またはラクトースで、固体
形状物用である。
微結晶性セルロース、アルカリ土類金属炭酸塩、燐酸マ
グネシウム、澱粉、変性澱粉またはラクトースで、固体
形状物用である。
【００６５】直腸用途には、ココアバターまたはステア
リン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤であ
る。
リン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤であ
る。
【００６６】非経口用途には、水、水溶液、生理食塩
水、等張溶液が最も都合よく用いられるビヒクルであ
る。
水、等張溶液が最も都合よく用いられるビヒクルであ
る。
【００６７】投与量は、治療上の徴候、および投与経
路、ならびに被検体の年齢および体重に従って広い制限
内で変化することができる。
路、ならびに被検体の年齢および体重に従って広い制限
内で変化することができる。
【００６８】一般的規則として、単位投与量は、１投与
当たり１〜２００ｍｇであり、日用量は２〜５００ｍｇ
の範囲であり得る。
当たり１〜２００ｍｇであり、日用量は２〜５００ｍｇ
の範囲であり得る。
【００６９】
【実施例】以下の実施例は本発明を説明するが制限する
ものではない。 実施例１： ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プ
ロピル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ａ
による）工程Ａ １−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロベンゼン
（IV）の調製 ４−フルオロフェノール５８．９ｇ、１，３−ジブロモ
プロパン１３７ｇおよび水６５ｍｌの混合物を６０℃に
加熱する。次に１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液５８ｍｌを
添加し、混合物を還流下に攪拌しつつ７２時間加熱す
る。反応媒体を、水５００ｍｌおよびジクロロメタン５
００ｍｌに添加する。有機相を傾しゃし、水で３回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、強減圧下に濃縮して油状
物を１２０ｇ得、それをシリカカラムにおいて石油エー
テルで溶離することにより精製する。１−（３−ブロモ
プロキシ）−４−フルオロベンゼン６７．５ｇを油状物
として得る。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．２５（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2）；３．５５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂｒ）；４．
０５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｏ）；６．７〜６．９（４Ｈ，
ｍ，フェニルプロトン）工程Ｂ ［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］プロパン
二酸のエチルジエステル（VI）の調製 ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２．６８Ｎ）
を５０℃に加熱し、マロン酸ジエチル３５ｍｌを滴下す
る。混合物を２０分間攪拌し、次に、１−（３−ブロモ
プロポキシ）−４−フルオロベンゼン５３．６ｇを添加
する。次に、混合物を還流下に２時間加熱する。反応媒
体を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル５００ｍｌおよ
び水５００ｍｌ中に取り込む。有機相を水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、強減圧下に濃縮する。
ものではない。 実施例１： ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プ
ロピル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ａ
による）工程Ａ １−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロベンゼン
（IV）の調製 ４−フルオロフェノール５８．９ｇ、１，３−ジブロモ
プロパン１３７ｇおよび水６５ｍｌの混合物を６０℃に
加熱する。次に１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液５８ｍｌを
添加し、混合物を還流下に攪拌しつつ７２時間加熱す
る。反応媒体を、水５００ｍｌおよびジクロロメタン５
００ｍｌに添加する。有機相を傾しゃし、水で３回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、強減圧下に濃縮して油状
物を１２０ｇ得、それをシリカカラムにおいて石油エー
テルで溶離することにより精製する。１−（３−ブロモ
プロキシ）−４−フルオロベンゼン６７．５ｇを油状物
として得る。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ ２．２５（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2）；３．５５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂｒ）；４．
０５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｏ）；６．７〜６．９（４Ｈ，
ｍ，フェニルプロトン）工程Ｂ ［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］プロパン
二酸のエチルジエステル（VI）の調製 ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２．６８Ｎ）
を５０℃に加熱し、マロン酸ジエチル３５ｍｌを滴下す
る。混合物を２０分間攪拌し、次に、１−（３−ブロモ
プロポキシ）−４−フルオロベンゼン５３．６ｇを添加
する。次に、混合物を還流下に２時間加熱する。反応媒
体を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル５００ｍｌおよ
び水５００ｍｌ中に取り込む。有機相を水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、強減圧下に濃縮する。
【００７０】［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピ
ル］プロパン二酸６７．５ｇを油状物として得、それを
さらに精製することなく次の工程に用いる。 ＩＲ：１７３１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏエステル） ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２（６Ｈ，
ｔ，２ＣＨ3）；１．４〜２．２（４Ｈ，ｍ，２Ｃ
Ｈ2）；３．３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７〜４．３
（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ2Ｏ＋ＣＨ2−Ｏ−Ａｒ）工程Ｃ クロロ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］
プロパン二酸のエチルジエステル（VII）の調製 不活性雰囲気下、水素化ナトリウム（油中懸濁液中８０
％）７．４ｇを少量に分けて、無水テトラヒドロフラン
５００ｍｌ中において［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］プロパン二酸のエチルジエステル７０．
３ｇに添加した。反応は発熱性である。
ル］プロパン二酸６７．５ｇを油状物として得、それを
さらに精製することなく次の工程に用いる。 ＩＲ：１７３１ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏエステル） ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２（６Ｈ，
ｔ，２ＣＨ3）；１．４〜２．２（４Ｈ，ｍ，２Ｃ
Ｈ2）；３．３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７〜４．３
（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ2Ｏ＋ＣＨ2−Ｏ−Ａｒ）工程Ｃ クロロ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］
プロパン二酸のエチルジエステル（VII）の調製 不活性雰囲気下、水素化ナトリウム（油中懸濁液中８０
％）７．４ｇを少量に分けて、無水テトラヒドロフラン
５００ｍｌ中において［３−（４−フルオロフェノキ
シ）プロピル］プロパン二酸のエチルジエステル７０．
３ｇに添加した。反応は発熱性である。
【００７１】室温に戻した後、反応媒体をそのまま１時
間添加し、Ｎ−クロロスクシンイミド３３ｇを分けて添
加する。反応は僅かに発熱性である。次に混合物を２０
℃で２０時間攪拌する。水５００ｍｌおよび酢酸エチル
６００ｍｌを反応媒体に添加する。有機相を傾しゃし、
水４００ｍｌで３回洗う。次に有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発させて油状物としてのクロロ
［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］プロパン
二酸のエチルジエステル７１ｇ（収率：９１％）を得、
それを次の工程中さらに精製することなく用いる。 ＩＲ：１７４７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏエステル） ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２（６Ｈ，ｔ，
２ＣＨ3−ＣＨ2）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；
２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2エス
テル＋ＣＨ2）工程Ｄ： ２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ペンタン
酸（VIII）の調製 ６Ｎ塩酸２００ｍｌと氷酢酸２００ｍｌとの混合物中の
クロロ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］
プロパン二酸のエチルジエステル７０ｇを還流下に２０
時間加熱する。次に水６００ｍｌおよび酢酸エチル４０
０ｍｌを添加する。有機相を水５００ｍｌで５回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発させて油状物として
の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ
ン酸５６ｇを得、それをさらに精製することなく用い
る。 ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．４〜２．３（４
Ｈ，ｍ，２ＣＨ3）；３．９（２Ｈ，ｔ，２ＣＨ2−
Ｏ）；４．６（１Ｈ，ｔ，ＣＨ）；６．８〜７，（４
Ｈ，ｍ，フェニルプロトン）工程Ｅ： ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）の調製 ２−メトキシエタノール４１０ｍｌ中の２−クロロ−５
−［４−フルオロフェノキシ］ペンタン酸５６ｇおよび
チオ尿素２３ｇを１１０℃で３時間加熱する。次に２Ｎ
塩酸４１０ｍｌを添加し、混合物を還流下に２０時間加
熱する。室温に戻した後、水５００ｍｌおよび酢酸エチ
ル５００ｍｌを添加する。有機相を傾しゃし、水４００
ｍｌで３回洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に減圧下に蒸発させる。油状物４８ｇを得、その油状物
をシリカにおいてジクロロメタン／アセトン（９７／３
体積）混合物で溶離することにより精製する。
間添加し、Ｎ−クロロスクシンイミド３３ｇを分けて添
加する。反応は僅かに発熱性である。次に混合物を２０
℃で２０時間攪拌する。水５００ｍｌおよび酢酸エチル
６００ｍｌを反応媒体に添加する。有機相を傾しゃし、
水４００ｍｌで３回洗う。次に有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発させて油状物としてのクロロ
［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］プロパン
二酸のエチルジエステル７１ｇ（収率：９１％）を得、
それを次の工程中さらに精製することなく用いる。 ＩＲ：１７４７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏエステル） ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．２（６Ｈ，ｔ，
２ＣＨ3−ＣＨ2）；１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；
２．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ2エス
テル＋ＣＨ2）工程Ｄ： ２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ペンタン
酸（VIII）の調製 ６Ｎ塩酸２００ｍｌと氷酢酸２００ｍｌとの混合物中の
クロロ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］
プロパン二酸のエチルジエステル７０ｇを還流下に２０
時間加熱する。次に水６００ｍｌおよび酢酸エチル４０
０ｍｌを添加する。有機相を水５００ｍｌで５回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次に蒸発させて油状物として
の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ペンタ
ン酸５６ｇを得、それをさらに精製することなく用い
る。 ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ １．４〜２．３（４
Ｈ，ｍ，２ＣＨ3）；３．９（２Ｈ，ｔ，２ＣＨ2−
Ｏ）；４．６（１Ｈ，ｔ，ＣＨ）；６．８〜７，（４
Ｈ，ｍ，フェニルプロトン）工程Ｅ： ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）の調製 ２−メトキシエタノール４１０ｍｌ中の２−クロロ−５
−［４−フルオロフェノキシ］ペンタン酸５６ｇおよび
チオ尿素２３ｇを１１０℃で３時間加熱する。次に２Ｎ
塩酸４１０ｍｌを添加し、混合物を還流下に２０時間加
熱する。室温に戻した後、水５００ｍｌおよび酢酸エチ
ル５００ｍｌを添加する。有機相を傾しゃし、水４００
ｍｌで３回洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次
に減圧下に蒸発させる。油状物４８ｇを得、その油状物
をシリカにおいてジクロロメタン／アセトン（９７／３
体積）混合物で溶離することにより精製する。
【００７２】固形物２１ｇを得、それをジクロロメタン
／ヘエプタン混合物から再結晶する。このように融点１
１９〜１２１℃の白色固形物としての５−［３−（４−
フルオロフェノキシ）プロピル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン１３ｇを得る。 実施例２： ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−
チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｂによる）工程Ａ ２−イミノ−５−（２−フェノキシエチル）−４−チア
ゾリジノン（IX）の調製 ２−メトキシエタノール１００ｍｌ中の２−ブロモ−４
−フェノキシブタン酸のエチルエステル１８．５ｇ、チ
オ尿素６ｇおよび酢酸ナトリウム５ｇを還流下に３時間
加熱する。反応媒体を冷却し、減圧下に濃縮し、得られ
た残さを脱イオン水７５ｍｌおよびジクロロメタン７５
ｍｌ中に取り込む。
／ヘエプタン混合物から再結晶する。このように融点１
１９〜１２１℃の白色固形物としての５−［３−（４−
フルオロフェノキシ）プロピル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン１３ｇを得る。 実施例２： ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−
チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｂによる）工程Ａ ２−イミノ−５−（２−フェノキシエチル）−４−チア
ゾリジノン（IX）の調製 ２−メトキシエタノール１００ｍｌ中の２−ブロモ−４
−フェノキシブタン酸のエチルエステル１８．５ｇ、チ
オ尿素６ｇおよび酢酸ナトリウム５ｇを還流下に３時間
加熱する。反応媒体を冷却し、減圧下に濃縮し、得られ
た残さを脱イオン水７５ｍｌおよびジクロロメタン７５
ｍｌ中に取り込む。
【００７３】有機相を傾しゃし、洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥して油状物を得る。アセトニトリルから再結晶す
ることにより、この油状物は２５０℃以上で分解する固
形物としての２−イミノ−５−（２−フェノキシエチ
ル）−４−チアゾリジノン６ｇを与える。工程Ｂ： ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾリジン
ジオン（Ｉ）の調製 ２Ｎ塩酸１００ｍｌ中の２−イミノ−５−（２−フェノ
キシエチル）−４−チアゾリジノン６ｇを還流下に８時
間加熱する。固形物が結晶化する。この固形物を濾過
し、水で洗い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物から
再結晶することにより精製して、１０５〜１０７℃で溶
融する５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾ
リジンジオン半水和物３ｇを得る。
で乾燥して油状物を得る。アセトニトリルから再結晶す
ることにより、この油状物は２５０℃以上で分解する固
形物としての２−イミノ−５−（２−フェノキシエチ
ル）−４−チアゾリジノン６ｇを与える。工程Ｂ： ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾリジン
ジオン（Ｉ）の調製 ２Ｎ塩酸１００ｍｌ中の２−イミノ−５−（２−フェノ
キシエチル）−４−チアゾリジノン６ｇを還流下に８時
間加熱する。固形物が結晶化する。この固形物を濾過
し、水で洗い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物から
再結晶することにより精製して、１０５〜１０７℃で溶
融する５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾ
リジンジオン半水和物３ｇを得る。
【００７４】経路Ｃの合成方法により５−（２−フェノ
キシエチル）−２，４−チアゾリジンジオンも得た。こ
の化合物は無水物として得られ８１〜８３℃で溶融す
る。 実施例３： ５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エ
チル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｃに
よる） ２，４−チアゾリジンジオン３３．４ｇを不活性雰囲気
下にテトラヒドロフラン１７００ｍｌ中に溶解し、反応
媒体の温度を−７８℃に維持しつつブチルリチウム
（２．５Ｍヘキサン）２２８ｍｌを滴下する。温度を２
０℃に上昇させ、混合物をこの温度で２時間攪拌する。
これを−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン６００ｍ
ｌ中の１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベン
ゼン３１．２ｇを滴下する。次に温度を室温まで上昇さ
せ、混合物をこの温度で２０時間攪拌する。反応媒体を
２Ｎ塩酸２３００ｍｌに注ぐ。
キシエチル）−２，４−チアゾリジンジオンも得た。こ
の化合物は無水物として得られ８１〜８３℃で溶融す
る。 実施例３： ５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エ
チル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｃに
よる） ２，４−チアゾリジンジオン３３．４ｇを不活性雰囲気
下にテトラヒドロフラン１７００ｍｌ中に溶解し、反応
媒体の温度を−７８℃に維持しつつブチルリチウム
（２．５Ｍヘキサン）２２８ｍｌを滴下する。温度を２
０℃に上昇させ、混合物をこの温度で２時間攪拌する。
これを−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン６００ｍ
ｌ中の１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベン
ゼン３１．２ｇを滴下する。次に温度を室温まで上昇さ
せ、混合物をこの温度で２０時間攪拌する。反応媒体を
２Ｎ塩酸２３００ｍｌに注ぐ。
【００７５】有機相を傾しゃし、濃縮する。残さを酢酸
エチル８００ｍｌおよび水１０００ｍｌ中に取り込む。
有機相を傾しゃし、水で四回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて油状物を得、それをシリカにおいてジ
クロロメタン／アセトン（９７／３体積）混合物で溶離
することにより精製する。得られる生成物をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶する。５−［２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル］−２，４−チアゾリジンジオン
８．５ｇを得、融点が９４〜９６℃の白色固形物として
得る。 実施例４： ５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フル
オロフェノキシ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン（XIII）（経路Ｄによる）工程Ａ： ４−フルオロフェノキシアセトアルデヒド（XII）の調
製 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２．９ｇを、ｔｅｒ
ｔ−ブタノール１８０ｍｌ中に４−フルオロフェノール
５０ｇを含む溶液に添加し、続いて、ブロモアセトアル
デヒドジメチルアセタール５３ｍｌを加え、反応媒体を
不活性雰囲気下、還流下に９６時間加熱する。それを減
圧下に濃縮し、残さをエチルエーテル中に取り込む。有
機相を水で洗い、次に出発フェノールが完全に消失する
まで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗う。有機相を再び
水で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。残さを、ＴＨＦ１０００ｍｌと５％塩酸水溶液７
００ｍｌとの混合物中において可溶化し、次に還流下に
３時間加熱する。
エチル８００ｍｌおよび水１０００ｍｌ中に取り込む。
有機相を傾しゃし、水で四回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて油状物を得、それをシリカにおいてジ
クロロメタン／アセトン（９７／３体積）混合物で溶離
することにより精製する。得られる生成物をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶する。５−［２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル］−２，４−チアゾリジンジオン
８．５ｇを得、融点が９４〜９６℃の白色固形物として
得る。 実施例４： ５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フル
オロフェノキシ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン（XIII）（経路Ｄによる）工程Ａ： ４−フルオロフェノキシアセトアルデヒド（XII）の調
製 ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２．９ｇを、ｔｅｒ
ｔ−ブタノール１８０ｍｌ中に４−フルオロフェノール
５０ｇを含む溶液に添加し、続いて、ブロモアセトアル
デヒドジメチルアセタール５３ｍｌを加え、反応媒体を
不活性雰囲気下、還流下に９６時間加熱する。それを減
圧下に濃縮し、残さをエチルエーテル中に取り込む。有
機相を水で洗い、次に出発フェノールが完全に消失する
まで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗う。有機相を再び
水で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。残さを、ＴＨＦ１０００ｍｌと５％塩酸水溶液７
００ｍｌとの混合物中において可溶化し、次に還流下に
３時間加熱する。
【００７６】冷却後、反応媒体に水５００ｍｌおよび酢
酸エチル５００ｍｌを添加する。有機相を傾しゃし、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得、
それをシリカカラムにおいてジクロロメタンで溶離する
ことにより精製する。４−フルオロフェノキシアセトア
ルデヒド３６ｇを油状物として得、それをさらに精製す
ることなく用いる。 ＩＲ：１７３９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ：（ＣＣｌ4）δ ｐｐｍ ４．３５（２Ｈ，
ｄ，ＣＨ2），６．４〜７．１（４Ｈ，ｍ，フェニルプ
ロトン），９．８（１Ｈ，ｔ，ＣＨＯ） これらのデータは、文献（J. Med. Chem. １９７７年，
第２０巻，４号，５４０〜５４６頁）に記載のものに一
致する。工程Ｂ： ５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）］−エチル｝−２，４−チアゾリジンジオン（XII
I）の製造 不活性雰囲気下、２，４−チアゾリジンジオン１３．７
ｇを無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に含む溶液を
調製する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）９４
ｍｌを−７８℃で滴下する。次に反応媒体を２０℃で３
時間攪拌し、次に、再び−７８℃に冷却し、無水テトラ
ヒドロフラン４０ｍｌ中に４−フルオロフェノキシアセ
トアルデヒド３６ｇを含む溶液をゆっくり添加する。混
合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温で２０時間
攪拌する。反応媒体を氷／１Ｎ塩酸混合物２５０ｍｌ中
に取り込む。有機相を傾しゃし、減圧下に濃縮し、酢酸
エチル４００ｍｌおよび水４００ｍｌ中に取り込む。
酸エチル５００ｍｌを添加する。有機相を傾しゃし、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得、
それをシリカカラムにおいてジクロロメタンで溶離する
ことにより精製する。４−フルオロフェノキシアセトア
ルデヒド３６ｇを油状物として得、それをさらに精製す
ることなく用いる。 ＩＲ：１７３９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ：（ＣＣｌ4）δ ｐｐｍ ４．３５（２Ｈ，
ｄ，ＣＨ2），６．４〜７．１（４Ｈ，ｍ，フェニルプ
ロトン），９．８（１Ｈ，ｔ，ＣＨＯ） これらのデータは、文献（J. Med. Chem. １９７７年，
第２０巻，４号，５４０〜５４６頁）に記載のものに一
致する。工程Ｂ： ５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）］−エチル｝−２，４−チアゾリジンジオン（XII
I）の製造 不活性雰囲気下、２，４−チアゾリジンジオン１３．７
ｇを無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に含む溶液を
調製する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）９４
ｍｌを−７８℃で滴下する。次に反応媒体を２０℃で３
時間攪拌し、次に、再び−７８℃に冷却し、無水テトラ
ヒドロフラン４０ｍｌ中に４−フルオロフェノキシアセ
トアルデヒド３６ｇを含む溶液をゆっくり添加する。混
合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温で２０時間
攪拌する。反応媒体を氷／１Ｎ塩酸混合物２５０ｍｌ中
に取り込む。有機相を傾しゃし、減圧下に濃縮し、酢酸
エチル４００ｍｌおよび水４００ｍｌ中に取り込む。
【００７７】有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次に減圧下に蒸発させて油状物を得、それをシリカ
カラムにおいてジクロロメタン／アセトン（９０／１０
体積）混合物で溶離することにより精製する。油状物１
２．２ｇが得られ、その油状物を結晶化する。得られた
固形物をジクロロメタン／ヘプタン混合物から再結晶し
て、融点が１３１〜１３３℃の白色固形物としての５−
｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジオン７．６ｇ
を得る。 実施例５： ５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フル
オロフェノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジン
ジオン（XV）（経路Ｅによる）工程Ａ： （４−フルオロフェノキシ）メチルオキシラン（XIV）
の調製 無水アセトニトリル８００ｍｌ中の４−フルオロフェノ
ール４５ｇ、エピクロロヒドリン９４ｍｌおよび炭酸カ
リウム５６ｇを不活性雰囲気下、還流下に２０時間加熱
する。反応媒体に水４００ｍｌおよび酢酸エチル２００
ｍｌを添加する。
し、次に減圧下に蒸発させて油状物を得、それをシリカ
カラムにおいてジクロロメタン／アセトン（９０／１０
体積）混合物で溶離することにより精製する。油状物１
２．２ｇが得られ、その油状物を結晶化する。得られた
固形物をジクロロメタン／ヘプタン混合物から再結晶し
て、融点が１３１〜１３３℃の白色固形物としての５−
｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジオン７．６ｇ
を得る。 実施例５： ５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フル
オロフェノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジン
ジオン（XV）（経路Ｅによる）工程Ａ： （４−フルオロフェノキシ）メチルオキシラン（XIV）
の調製 無水アセトニトリル８００ｍｌ中の４−フルオロフェノ
ール４５ｇ、エピクロロヒドリン９４ｍｌおよび炭酸カ
リウム５６ｇを不活性雰囲気下、還流下に２０時間加熱
する。反応媒体に水４００ｍｌおよび酢酸エチル２００
ｍｌを添加する。
【００７８】有機相を傾しゃし、水で２回洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残さをシリカカ
ラムにおいてジクロロメタン／ヘプタン（５０／５０体
積）混合物で溶離することにより精製して、油状物とし
ての（４−フルオロフェノキシ）メチルオキシラン４０
ｇを得、それをさらに精製することなく次の工程に用い
る。 ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ２．８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ2），３．３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８（１Ｈ，
ｄｄ，ＣＨ2），４．３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2），６．７
〜７．３（４Ｈ，ｍ，フェニルプロトン） これらのデータは、文献（J. Med. Chem. １９７８年，
第２１巻，１０号，１０７３〜１０７６頁）に記載のも
のに一致する。工程Ｂ： ５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェノキ
シ）］−プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン（X
V）の製造 ２，４−チアゾリジンジオン２８ｇを無水テトラヒドロ
フラン４５０ｍｌ中に含む溶液を、不活性雰囲気下に調
製する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）１９１
ｍｌを−７８℃で滴下する。次に反応媒体を２０℃で３
時間攪拌し、次に再び−７８℃に冷却し、無水テトラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ中に（４−フルオロフェノキシ）
メチルオキシラン４０ｇを含む溶液をゆっくり添加す
る。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温で２
０時間攪拌する。
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残さをシリカカ
ラムにおいてジクロロメタン／ヘプタン（５０／５０体
積）混合物で溶離することにより精製して、油状物とし
ての（４−フルオロフェノキシ）メチルオキシラン４０
ｇを得、それをさらに精製することなく次の工程に用い
る。 ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ２．８（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ2），３．３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８（１Ｈ，
ｄｄ，ＣＨ2），４．３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ2），６．７
〜７．３（４Ｈ，ｍ，フェニルプロトン） これらのデータは、文献（J. Med. Chem. １９７８年，
第２１巻，１０号，１０７３〜１０７６頁）に記載のも
のに一致する。工程Ｂ： ５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェノキ
シ）］−プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン（X
V）の製造 ２，４−チアゾリジンジオン２８ｇを無水テトラヒドロ
フラン４５０ｍｌ中に含む溶液を、不活性雰囲気下に調
製する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）１９１
ｍｌを−７８℃で滴下する。次に反応媒体を２０℃で３
時間攪拌し、次に再び−７８℃に冷却し、無水テトラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ中に（４−フルオロフェノキシ）
メチルオキシラン４０ｇを含む溶液をゆっくり添加す
る。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温で２
０時間攪拌する。
【００７９】反応媒体を氷／１Ｎ塩酸混合物６００ｍｌ
中に取り込む。有機相を傾しゃし、減圧下に濃縮する。
残さを酢酸エチルに取り込み、得られる溶液を水で数回
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮す
る。残さをシリカカラムにおいてジクロロメタン／アセ
トン（９０／１０体積）混合物で溶離することにより精
製して油状物１５．２ｇを得、それを結晶化させる。
中に取り込む。有機相を傾しゃし、減圧下に濃縮する。
残さを酢酸エチルに取り込み、得られる溶液を水で数回
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下に濃縮す
る。残さをシリカカラムにおいてジクロロメタン／アセ
トン（９０／１０体積）混合物で溶離することにより精
製して油状物１５．２ｇを得、それを結晶化させる。
【００８０】固形物をジクロロメタン／ヘプタン混合物
から再結晶させて、融点が９６〜９８℃の白色固形物と
しての５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフ
ェノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン
１０．５ｇを得る。 実施例６： ５−［１−メチル−２−フェノキシメチ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｆによ
る）工程Ａ： ５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン（XVII）の調製 ２，４−チアゾリジンジオン２９．３ｇおよびフェノキ
シ−２−プロパノン３４．２ｍｌを、トルエン５００ｍ
ｌ中、ピペリジン２．５ｍｌおよび酢酸１．３リッター
の存在下、還流下に２０時間加熱する。
から再結晶させて、融点が９６〜９８℃の白色固形物と
しての５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフ
ェノキシ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン
１０．５ｇを得る。 実施例６： ５−［１−メチル−２−フェノキシメチ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン（Ｉ）（経路Ｆによ
る）工程Ａ： ５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン（XVII）の調製 ２，４−チアゾリジンジオン２９．３ｇおよびフェノキ
シ−２−プロパノン３４．２ｍｌを、トルエン５００ｍ
ｌ中、ピペリジン２．５ｍｌおよび酢酸１．３リッター
の存在下、還流下に２０時間加熱する。
【００８１】パラトルエンスルホン酸一水和物４．７５
ｇを添加し、形成される水をディーンシュターク装置を
利用して除去しつつ混合物を再び還流下に２０時間加熱
する。水１０００ｍｌを添加した。有機相を傾しゃし、
水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
残さをシリカカラムにおいてジクロロメタン／アセトン
（９０／１０体積）混合物で溶離することにより精製す
る。固形物をジイソプロピルエーテル中に取り込み、濾
過後に、融点が１５３〜１５５℃の黄色固形物としての
５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン１７ｇを得る。工程Ｂ： ５−［１−メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−
チアゾリジンジオン（Ｉ）の製造 ５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン９ｇを、ジオキサン中、１０％
パラジウム化木炭９ｇの存在下、４０〜５０ｂａｒの圧
力下１００℃で水素化する。
ｇを添加し、形成される水をディーンシュターク装置を
利用して除去しつつ混合物を再び還流下に２０時間加熱
する。水１０００ｍｌを添加した。有機相を傾しゃし、
水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
残さをシリカカラムにおいてジクロロメタン／アセトン
（９０／１０体積）混合物で溶離することにより精製す
る。固形物をジイソプロピルエーテル中に取り込み、濾
過後に、融点が１５３〜１５５℃の黄色固形物としての
５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン１７ｇを得る。工程Ｂ： ５−［１−メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−
チアゾリジンジオン（Ｉ）の製造 ５−［１−メチル−２−フェノキシエチリデン］−２，
４−チアゾリジンジオン９ｇを、ジオキサン中、１０％
パラジウム化木炭９ｇの存在下、４０〜５０ｂａｒの圧
力下１００℃で水素化する。
【００８２】反応媒体をCeliteにより濾過し、減圧下に
蒸発させて、融点が１０６〜１０８℃である５−［１−
メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン５．５を得る。 実施例７：本発明の化合物の薬理学的研究１−実験の目的 Streptozotocinによりラットにおいて誘発された非イン
シュリン依存性糖尿病の実験モデルにおける経口経路に
よる抗糖尿病活性を決めること。２−手順 ラットｎＯＳＴＺモデルを得る方法 Streptozotocinを新生児（誕生の日において）に注射す
ることによりラットにおいて、非インシュリン依存性糖
尿病を得る。用いる糖尿病ラットは８週齢である。
蒸発させて、融点が１０６〜１０８℃である５−［１−
メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−チアゾリジ
ンジオン５．５を得る。 実施例７：本発明の化合物の薬理学的研究１−実験の目的 Streptozotocinによりラットにおいて誘発された非イン
シュリン依存性糖尿病の実験モデルにおける経口経路に
よる抗糖尿病活性を決めること。２−手順 ラットｎＯＳＴＺモデルを得る方法 Streptozotocinを新生児（誕生の日において）に注射す
ることによりラットにおいて、非インシュリン依存性糖
尿病を得る。用いる糖尿病ラットは８週齢である。
【００８３】動物は、その誕生の日から実験の日まで、
２１〜２２℃の制御された温度の動物小屋中に保持し、
光（７．００時〜１９．００時）と闇（１９．００時〜
７．００時）との固定サイクルに付す。それらの食事
は、維持食からなり、その際は食事が引き上げられる試
験の前の２時間の絶食を除いて、水および食べ物を任意
に与えた。方法 実験の日に、ラットを口から試験生成物で処理し、次に
９０分後、Nembutalで麻酔する。生成物の投与から２時
間後、血液サンプル５００μｌを尾から収集する。サンプルの収集 ヘパリンで血液を収集する。サンプル収集時は全ての管
を氷の上に置く。次にこれらを３０００回転／分で１０
分間遠心分離して構成要素をできるだけ迅速に分離す
る。
２１〜２２℃の制御された温度の動物小屋中に保持し、
光（７．００時〜１９．００時）と闇（１９．００時〜
７．００時）との固定サイクルに付す。それらの食事
は、維持食からなり、その際は食事が引き上げられる試
験の前の２時間の絶食を除いて、水および食べ物を任意
に与えた。方法 実験の日に、ラットを口から試験生成物で処理し、次に
９０分後、Nembutalで麻酔する。生成物の投与から２時
間後、血液サンプル５００μｌを尾から収集する。サンプルの収集 ヘパリンで血液を収集する。サンプル収集時は全ての管
を氷の上に置く。次にこれらを３０００回転／分で１０
分間遠心分離して構成要素をできるだけ迅速に分離す
る。
【００８４】得られた血漿を２つの部分に分配する：１
つは、糖血症およびラクテート血症（lactatamia）のア
ッセイのためである；これらのアッセイは直ちに行う。
つは、糖血症およびラクテート血症（lactatamia）のア
ッセイのためである；これらのアッセイは直ちに行う。
【００８５】他は、インシュリン血症のアッセイのため
であり、冷凍庫に−２０℃でアッセイの日まで貯蔵す
る。分析手順 グルコースおよびラクテート これらをグルコースオキシダーゼおよびラクテートオキ
シダーゼ技術（Eppendorf Ebio 6666）により決める。
であり、冷凍庫に−２０℃でアッセイの日まで貯蔵す
る。分析手順 グルコースおよびラクテート これらをグルコースオキシダーゼおよびラクテートオキ
シダーゼ技術（Eppendorf Ebio 6666）により決める。
【００８６】インシュリン 血漿インシュリンを放射免疫法によりアッセイする。３−結果 得られた主な結果を表１に示す。
【００８７】
【表１】 これらの結果は、糖尿病にした動物における自発性糖血
症および循環インシュリン水準の低下における本発明の
化合物の効能を示す。ＰＰＡＲγへの作用 チアゾリジンジオン誘導体は、非インシュリン依存性糖
尿病の動物モデルにおける標的組織のインシュリン活性
を増加させる抗糖尿病剤である。チアゾリジンジオン
は、生体外における前脂肪細胞および間葉組織細胞系の
脂肪細胞への分化を促進するが、この脂肪細胞効果の分
子的基盤は不明のままである。チアゾリジンジオンは、
脂肪生成における作用が最近示された核受容体の「上」
科の一つであるペルオキシソーム増殖因子により活性さ
れたγ受容体（＝ＰＰＡＲγ：Peroxisome Proliferato
r-actived Receptor γ）の性能のある選択的アクチベ
ーターである。これらの剤の最も性能のあるチアゾリジ
ンジオンＢＲＬ４９６５３は、解離定数Ｋｄが約４０ｎ
ＭであるＰＰＡＲγに結合する。細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１
／２をＢＲＬ４９６５３で処理する結果は、脂肪細胞へ
の効果的な分化である。これは、ＰＰＡＲ配位子の高い
親和性を示し、ＰＰＡＲγがチアゾリジンジオンの脂肪
生成効果への分子標的であることを証明している。
症および循環インシュリン水準の低下における本発明の
化合物の効能を示す。ＰＰＡＲγへの作用 チアゾリジンジオン誘導体は、非インシュリン依存性糖
尿病の動物モデルにおける標的組織のインシュリン活性
を増加させる抗糖尿病剤である。チアゾリジンジオン
は、生体外における前脂肪細胞および間葉組織細胞系の
脂肪細胞への分化を促進するが、この脂肪細胞効果の分
子的基盤は不明のままである。チアゾリジンジオンは、
脂肪生成における作用が最近示された核受容体の「上」
科の一つであるペルオキシソーム増殖因子により活性さ
れたγ受容体（＝ＰＰＡＲγ：Peroxisome Proliferato
r-actived Receptor γ）の性能のある選択的アクチベ
ーターである。これらの剤の最も性能のあるチアゾリジ
ンジオンＢＲＬ４９６５３は、解離定数Ｋｄが約４０ｎ
ＭであるＰＰＡＲγに結合する。細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１
／２をＢＲＬ４９６５３で処理する結果は、脂肪細胞へ
の効果的な分化である。これは、ＰＰＡＲ配位子の高い
親和性を示し、ＰＰＡＲγがチアゾリジンジオンの脂肪
生成効果への分子標的であることを証明している。
【００８８】他の既知のチアゾリジンジオン（トログリ
タゾン、プログリタゾン（proglitazone）、ＢＲＬ４９
６５３）とは異なり、本発明のチアゾリジンジオンはＰ
ＰＡＲγのトランス活性化への活性を有していない。同
様に、本発明のチアゾリジンジオンは、他の核受容体Ｐ
ＰＡＲｓ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδのトランス活性
化への活性を有していない。本発明のチアゾリジンジオ
ンは、３Ｔ3−Ｌ1細胞の脂肪細胞への分化を促進する従
来のチアゾリジンジオンとは異なり、３Ｔ3−Ｌ1細胞に
少し脂肪生成するかまたは脂肪生成しない。
タゾン、プログリタゾン（proglitazone）、ＢＲＬ４９
６５３）とは異なり、本発明のチアゾリジンジオンはＰ
ＰＡＲγのトランス活性化への活性を有していない。同
様に、本発明のチアゾリジンジオンは、他の核受容体Ｐ
ＰＡＲｓ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδのトランス活性
化への活性を有していない。本発明のチアゾリジンジオ
ンは、３Ｔ3−Ｌ1細胞の脂肪細胞への分化を促進する従
来のチアゾリジンジオンとは異なり、３Ｔ3−Ｌ1細胞に
少し脂肪生成するかまたは脂肪生成しない。
【００８９】すなわち、本発明の化合物は、従来技術の
化合物の持っていなかった特性を有する。 実施例８ 以下の一般式Ｉに対応する化合物は、合成方法、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦの一つにより調製した。それら
の条件を下記表２に列挙する。
化合物の持っていなかった特性を有する。 実施例８ 以下の一般式Ｉに対応する化合物は、合成方法、Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦの一つにより調製した。それら
の条件を下記表２に列挙する。
【００９０】
【表２】
【００９１】
【表３】
【００９２】
【表４】 実施例９ ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−
２，４−チアゾリジンジオン１００ｍｇ錠剤 平均重量０．２２５ｇの仕上がり錠剤１０００個につい
て ・活性成分 １００ｇ ・小麦澱粉 ４５ｇ ・トウモロコシ澱粉 ５５ｇ ・微結晶性セルロース １２ｇ ・エチルセルロース ８ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 実施例１０ ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾリジン
ジオンゼラチン５０ｍｇカプセル 平均重量０．１３０ｇの仕上がりカプセル１０００個に
ついて ・活性成分 ５０ｇ ・ラクトース ７５ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 実施例１１ ５−［２−（２−ナフトキシ）エチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン７５ｍｇ被覆錠剤 芯錠剤：平均の重さが２５０ｇの、１０００個の芯剤に
ついて ・活性成分 ７５ｇ ・シリカ ３９ｇ ・ラクトース １１２ｇ ・カルボキシメチル澱粉のナトリウム塩 ９ｇ ・タルク ８ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ７ｇ 被覆剤：平均重量０．４００ｇの仕上がり被覆錠剤１０
００個について ラック ゼラチン アラビアゴム スクロース 二酸化チタン 蜜ろう カルナウバろう エチルバニリン
２，４−チアゾリジンジオン１００ｍｇ錠剤 平均重量０．２２５ｇの仕上がり錠剤１０００個につい
て ・活性成分 １００ｇ ・小麦澱粉 ４５ｇ ・トウモロコシ澱粉 ５５ｇ ・微結晶性セルロース １２ｇ ・エチルセルロース ８ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 実施例１０ ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾリジン
ジオンゼラチン５０ｍｇカプセル 平均重量０．１３０ｇの仕上がりカプセル１０００個に
ついて ・活性成分 ５０ｇ ・ラクトース ７５ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 実施例１１ ５−［２−（２−ナフトキシ）エチル］−２，４−チア
ゾリジンジオン７５ｍｇ被覆錠剤 芯錠剤：平均の重さが２５０ｇの、１０００個の芯剤に
ついて ・活性成分 ７５ｇ ・シリカ ３９ｇ ・ラクトース １１２ｇ ・カルボキシメチル澱粉のナトリウム塩 ９ｇ ・タルク ８ｇ ・ステアリン酸マグネシウム ７ｇ 被覆剤：平均重量０．４００ｇの仕上がり被覆錠剤１０
００個について ラック ゼラチン アラビアゴム スクロース 二酸化チタン 蜜ろう カルナウバろう エチルバニリン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ジェラルド モアーネ フランス国 エフ−91400 オルセイ リ ュ ラマルティン 15 (72)発明者 ジェラルド ボトン フランス国 エフ−78530 バク リュ デュ アラス ９ ベー (72)発明者 エティーヌ プルグナール フランス国 エフ−75013 パリ リュ ベルニオウド 84 (72)発明者 リリアン ドアレ フランス国 エフ−91170 ヴィリー シ ャティロン アヴニュ マーモン ３ (72)発明者 ミシュラン ケゴート フランス国 エフ−91440 ブレス サー イヴェット ヴィラ デ ボイス ５ (72)発明者 ディディエ メサンゴウ フランス国 エフ−77380 コブス ラ ヴィレ リュ オウギスト レノイル ５
Claims (22)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素の、あるいは１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモ
ノ、ジまたはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘは、その
芳香族構造体の置換基であって、水素、炭素原子数１〜
６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ア
ルコキシおよびアルキル基が前述のように定義されるア
ルコキシアルキル基、環中に１または２のヘテロ原子を
含むことがある１または２の環を含む芳香族環式構造体
と定義されるアリール基、アルキル基が前述のように定
義されアリール基が前述のように定義され１または２以
上の置換基を含むことがあるアラルキル基、アラルキル
およびアリール基が前述のように定義されるアラルキル
アリール基、ハロゲン、トリフフルオロメチル、シア
ノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、カルボキサミド、スルホニル、ス
ルホン、スルホンアミド、スルファモイル、アルキルス
ルホニルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメトキシ
から選ばれるものを表し、ｎは１〜３の整数を表す。但
し、Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−シアノ
フェニル基を表さず、およびＡがブチレン基の場合、
（Ｘ）n−Ｄは４−クロロフェニル基を表さない。）で
示される５−フェノキシアルキル−２，４−チアゾリジ
ンジオンまたはその塩。 - 【請求項２】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化合
物の互変異性体。 - 【請求項３】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化合
物のエナンチオマー。 - 【請求項４】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化合
物のジアステレオマー。 - 【請求項５】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化合
物のエピマー。 - 【請求項６】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化合
物の水または有機溶媒による溶媒和物。 - 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかの一般式（Ｉ）
で示される化合物の薬理学的に許容できる塩基性塩。 - 【請求項８】 ５−［３−（４−フルオロフェノキシ）
プロピル］−２，４−チアゾリジンジオン、 ５−（２−フェノキシエチル）−２，４−チアゾリジン
ジオン、 ５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，
４−チアゾリジンジオン、 ５−｛［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）］エチル｝−２，４−チアゾリジンジオン、 ５−｛［２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェノキ
シ）］プロピル｝−２，４−チアゾリジンジオン、 ５−［１−メチル−２−フェノキシエチル］−２，４−
チアゾリジンジオン、 ５−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−２，
４−チアゾリジンジオン、 ５−［２−（２−ナフチロキシ）エチル］−２，４−チ
アゾリジンジオン およびそれらの薬理学的に許容できる塩からなる群より
選択される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｄは前述のように定義される芳香族構造体を表
し、Ｘは、前述のように定義されるその芳香族構造体の
置換基を表し、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または
分岐鎖状アルキレン基を表し、ｎは１〜３の整数を表
す。但し、Ａがエチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−
シアノフェニル基を表さず、およびＡがブチレン基の場
合、（Ｘ）n−Ｄは４−クロロフェニル基を表さな
い。）で示される化合物を製造する方法であって、式
（II）： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように定義される。）
で示される化合物を、塩基性剤の存在下に、式（II
I）： 【化４】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子、Ａは前述のよう
に定義されるアルキレン基を表す。）で示されるジハロ
アルキルの作用に付して一般式（IV）： 【化５】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定義され
る。）で示される化合物を形成し、それを、アルカリ金
属アルコレートの存在下に、式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ'1はアルキル基を表す。）で示さ
れるマロン酸ジアルキルの作用に付して一般式（VI）： 【化７】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ａ、Ｒ1およびＲ'1は前述のよう
に定義される。）で示される化合物を形成し、それをハ
ロゲン化剤の作用によるハロゲン化に付して一般式（VI
I）： 【化８】 （式中、Ｈａｌ、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ａ、Ｒ1およびＲ'1は前
述のように定義される。）で示される化合物を形成し、
それを酸性混合物中、還流下に加熱して一般式（VII
I）： 【化９】 （式中、Ｈａｌ、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定
義される。）で示されるα−ハロ酸を得、それをチオ尿
素と反応させて一般式（IX）： 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定義され
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを酸性媒体中で加水分解して一般式（Ｉ）で
示される２，４−チアゾリジンジオンにすることからな
る方法。 - 【請求項１０】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する方法であって、式（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは
前述のように定義される。）で示される化合物をハロゲ
ン化に付して一般式（XI）： 【化１２】 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表し、Ｘ、Ｄ、
ｎおよびＡは前述のように定義される。）で示されるα
−ハロゲン化エステルを形成し、それをチオ尿素と反応
させて式（IX）： 【化１３】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のように定義され
る。）で示される２−イミノ−４−チアゾリジノンを形
成し、それを酸性媒体中で加水分解して一般式（Ｉ）で
示される化合物を形成することからなる方法。 - 【請求項１１】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する方法であって、前述のように定義される
式（IV）で示される化合物を、アルカリ金属誘導体の
２，４−チアゾリジンジオンへの作用により得られる
２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに作用させて一
般式（Ｉ）で示される化合物を形成することからなる方
法。 - 【請求項１２】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する方法であって、一般式（XII）： 【化１４】 （式中、Ｂは炭素原子数１〜１５の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のように
定義される。）で示されるアルデヒド化合物を、アルカ
リ金属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用に
より得られる２，４−チアゾリジンジオンジアニオンに
作用させて一般式（XIII）： 【化１５】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＢは前述のように定義され
る。）で示される化合物を形成し、それを既知の方法に
より一般式（Ｉ）で示される脱ヒドロキシル化誘導体に
転化することからなる方法。 - 【請求項１３】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する方法であって、エピハロヒドリンを芳香
族誘導体と反応させることにより形成される一般式（XI
V）： 【化１６】 （式中、Ｂ’は炭素原子数１〜１４の直鎖状または分岐
鎖状アルキレン基を表し、Ｘ、Ｄおよびｎは前述のよう
に定義される。）で示されるオキシラン化合物を、アル
カリ金属誘導体の２，４−チアゾリジンジオンへの作用
により得られる２，４−チアゾリドンジオンジアニオン
に作用させて、一般式(XV）： 【化１７】 で示される化合物を形成し、それを既知の方法により一
般式（Ｉ）で示される脱ヒドロキシル化誘導体に転化す
ることからなる方法。 - 【請求項１４】 請求項１の一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する方法であって、一般式（XVI）： 【化１８】 （式中、Ｒ’は直鎖状または分岐鎖状アルキル基、また
は置換されたまたは置換されていないアリールもしくは
アラールキル基を表し、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＢは前述のよ
うに定義される。）で示されるそのケトンを、有機塩基
の存在下に、２，４−チアゾリジンジオンに作用させ、
次に酸性媒体の作用に付して一般式（XVII）： 【化１９】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、ＢおよびＲ’は前述のように定義
される。）で示される化合物を形成し、次に、触媒の存
在下における水素の作用により二重結合を水素化して、
アルキレン鎖が分岐鎖である一般式（Ｉ）： 【化２０】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、ＢおよびＲ’は前述のように定義
される。）で示される化合物を形成することからなる方
法。 - 【請求項１５】 一般式（VII）： 【化２１】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ａ、Ｈａｌ、Ｒ1およびＲ'1は前
述のような意味を有する。）に相当する、合成中に形成
される新規生成物としての中間体化合物。 - 【請求項１６】 一般式（VIII）： 【化２２】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎ、ＡおよびＨａｌは前述のような意
味を有する。）に相当する、合成中に形成される新規生
成物としての中間体化合物。 - 【請求項１７】 一般式（IX）： 【化２３】 （式中、Ｘ、Ｄ、ｎおよびＡは前述のような意味を有す
る。）に相当する、合成中に形成される新規生成物とし
ての中間体化合物。 - 【請求項１８】 一般式（XIII）： 【化２４】 （式中、Ｂは炭素原子数１〜１５の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｘ、ｎおよびＤは前述のような
意味を有する。）に相当する化合物、および一般式（X
V）： 【化２５】 （式中、Ｂ’は炭素原子数１〜１４の直鎖状または分岐
鎖状アルキレン基を表し、Ｘ、ｎおよびＤは前述のよう
な意味を有する。）に相当する化合物からなる群より選
択される、合成中に形成される新規生成物としての中間
体化合物。 - 【請求項１９】 一般式（XVII）： 【化２６】 （式中、Ｘ、ｎ、Ｂ、ＤおよびＲ’は前述のような意味
を有する。）に相当する、合成中に形成される新規生成
物としての中間体化合物。 - 【請求項２０】 活性成分として、請求項１の一般式
（Ｉ）： 【化２７】 （式中、Ａは炭素原子数２〜１６の直鎖状または分岐鎖
状アルキレン基を表し、Ｄはホモ炭素のまたは１または
それ以上のヘテロ原子を含み得るヘテロ炭素のモノ、ジ
またはトリ環式芳香族構造体を表し、Ｘは、その芳香族
構造体の置換基であって、水素、炭素原子数１〜６のア
ルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アルコキ
シおよびアルキル基が前述のように定義されるアルコキ
シアルキル基、環中に１または２のヘテロ原子を含むこ
とがある１または２の環を含む芳香族環式構造体と定義
されるアリール基、アルキル基が前述のように定義され
アリール基が前述のように定義され１または２以上の置
換基を含むことがあるアラルキル基、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、アラルキルおよびアリール基が前述のよ
うに定義されるアラルキルアリール基、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキサ
ミド、スルホニル、スルホン、スルホンアミド、スルフ
ァモイル、アルキルスルホニルアミノ、アシルアミノ、
トリフルオロメトキシから選ばれるものを表し、ｎは１
〜３の整数を表す。但し、Ａがエチレン基の場合、
（Ｘ）n−Ｄは４−シアノフェニル基を表さず、および
Ａがブチレン基の場合、（Ｘ）n−Ｄは４−クロロフェ
ニル基を表さない。）で示される化合物の少なくとも一
種の遊離または塩の形態のものと、薬学的に許容できる
非毒性不活性ビヒクルまたは賦形剤と組み合わせてまた
は混合して含んでなる薬剤組成物。 - 【請求項２１】 ビヒクルまたは賦形剤が、非経口、消
化、直腸、経粘膜または経皮経路による投与に適したも
のの一つである請求項２０に記載の薬剤組成物。 - 【請求項２２】 活性成分含量が単位投与当たり１〜２
００ｍｇである請求項２０または２１に記載の薬剤組成
物。
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| FR9607070A FR2749583B1 (fr) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Nouveaux derives de thiazolidine -2,4- dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| FR9607070 | 1996-06-07 |
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| JP10501140A Division JP3067809B2 (ja) | 1996-06-07 | 1997-06-02 | 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 |
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|---|---|
| JP2000226379A true JP2000226379A (ja) | 2000-08-15 |
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| JP10501140A Expired - Fee Related JP3067809B2 (ja) | 1996-06-07 | 1997-06-02 | 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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