CN1341588A - 用于制备新型取代的2,4－噻唑烷二酮衍生物的中间体 - Google Patents

用于制备新型取代的2,4－噻唑烷二酮衍生物的中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1341588A
CN1341588A CN01103050A CN01103050A CN1341588A CN 1341588 A CN1341588 A CN 1341588A CN 01103050 A CN01103050 A CN 01103050A CN 01103050 A CN01103050 A CN 01103050A CN 1341588 A CN1341588 A CN 1341588A
Authority
CN
China
Prior art keywords
general formula
compound
thiazolidinedione
group
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01103050A
Other languages
English (en)
Inventor
G·莫尼特
G·伯顿
E·普鲁纳德
L·多尔
M·科高特
D·米萨格尤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1341588A publication Critical patent/CN1341588A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学领域,更具体地讲,本发明涉及治疗化学领域。本发明的目的是提供通式I的新的5－苯氧基烷基－2,4－噻唑烷二酮化合物:其中A表示含有2－16个碳原子的直链或支链亚烷基;D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单－、二－或三环芳族结构;X表示权利要求1所定义的芳族结构上的取代基;n是1－3的整数;条件是,如果A表示丁基,则(a)不能表示4－氯苯基。本发明还涉及通式I化合物的互变异构体形式、对映体、非对映体和差向异构体,包括其游离形式和盐的形式。本发明还涉及通式I化合物的生产方法、其作为抗糖尿病药物的用途以及在治疗胰岛素抵抗的代谢综合症中的用途,以及含有通式I化合物的药物组合物。

Description

用于制备新型取代的2，4-噻唑烷二酮 衍生物的中间体
本发明涉及化学领域，更具体地讲，本发明涉及治疗化学领域。
更准确地讲，本发明的目的是提供新的2，4-噻唑烷二酮衍生物、即5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类化合物，其制备方法，其作为抗糖尿病药物的用途以及在治疗胰岛素抵抗(insulin resistance)的代谢综合症中的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
许多种用作抗糖尿病药物的2，4-噻唑烷二酮衍生物已有记载(Takeda，EP193256，Sankyo，EP 207581)。
以前记载的化合物主要是在5位被苄基取代的噻唑烷二酮类化合物，即在噻唑烷环和芳基之间为仅含一个碳原子的亚烷基链的化合物。
这些化合物的结构包括苄基芳环上取代基上的一般变化。
具有上述结构并显示出显著的降血糖和降甘油三酯活性的化合物在5位带有基团R-O-Ar-CH2-。这些改变仅仅是在通过氧连接在苯基对位的R取代基上进行的。
上述化合物中，有些化合物除了具有药理学特性外，还具有明显的肝毒性现象(Takashi Sohda，化学药物快报(Chem.Pharm.Bull.)30(1982)3580)。
已知在非胰岛素依赖型糖尿病中，胰岛素效力的降低导致了高血糖。
胰岛素“活性”的降低一方面是由于胰岛素对葡萄糖应答时胰脏的缺陷，另一方面是由于肝脏和外周(肌肉-脂肪组织)的胰岛素抵抗。
目前的一些抗糖尿病疗法主要是刺激胰岛素分泌，而并不改善胰岛素抵抗，其主要的缺点是，在长期治疗中，由于β-胰岛细胞的耗竭而导致糖尿病的加重。
其它降血糖药如二甲双胍和具有2，4-噻唑烷二酮结构的化合物可以提高对胰岛素的敏感性。
这些噻唑烷二酮类化合物可以不刺激胰岛素的分泌而降低血糖，并证实在胰岛素分泌过多的胰岛素抵抗中活性更强。
本发明的化合物是新的，与其它2，4-噻唑烷二酮衍生物的不同之处在于它具有现有技术的化合物所不具备的如下性质：对胰岛素的分泌没有影响，可作用于胰岛素抵抗，没有肝脏毒性，在没有胰岛素分泌过多的糖尿病中具有活性。
本发明的目的是提供通式I的新的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类化合物：
Figure A0110305000051
其中A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基；D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三环芳族结构；X表示芳族结构上的取代基，选自氢；含有1-6个碳原子的烷基；含有1-6个碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；定义为芳族环状结构的芳基，它含有一个或两个在环中任选地含有一个或两个杂原子的环，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基和芳基如上所定义、并且任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰氨基；酰基氨基；三氟甲氧基；n是1-3的整数；条件是，如果A表示丁基，则 不能表示4-氯苯基。
上文中，在芳基D中，可以提到的纯碳结构是苯基、α-萘基、β-萘基或芴基。在杂环芳基中，可以提到的是吡啶基、喹啉基或咔唑基。
就本发明而言，烷基是指含有1-6个碳原子的烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基等；烷氧基是指含有1-6个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基等；卤素是指氟、氯、溴或碘。
亚烷基链A是含有2-16个碳原子的直链或支链的烃链，所述烃链是饱和的或含有一个或多个双键(ethylene bond)，并可任选地被羟基或苯基所取代。这种链的实例是亚乙基或亚丙基。
本发明还涉及通式I化合物的互变异构体形式、对映体、非对映体和差向异构体，以及该化合物的溶剂化物。
可以理解，噻唑烷环上的酮功能基可以烯醇化并生成单烯醇。
在噻唑烷二酮环的氮上带有酸性质子的通式I的噻唑烷二酮衍生物可以成盐并以碱式盐的形式存在。
通式I化合物的碱式盐的例子包括可药用盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐和相同类型的其它盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。不可药用的铵盐可用于鉴定、纯化或拆分。
本发明的式I化合物中，特别要提到的优选化合物是：-5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮-5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮-5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮-5-[2-(2-萘氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮以及它们的可药用盐。
本发明还涉及通式I的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮的制备方法。
一种本发明的合成方法(路线A)是丙二酸合成法，该方法包括，将式II的化合物
Figure A0110305000071
其中X、D和n如上所定义，在碱性试剂的存在下与式III的二卤代烷进行反应，
Figure A0110305000072
其中Hal表示氯或溴原子，A是以上所定义的亚烷基，生成通式IV的化合物：
Figure A0110305000073
其中X、D、n和A如上所定义，将其与式V的丙二酸二烷基酯在碱金属醇化物的存在下进行反应，
Figure A0110305000074
其中R1和R’1是烷基，生成通式VI的化合物：其中X、D、n、A、R1和R’1如上所定义，将其在卤化剂的作用下进行卤化，形成通式VII的化合物：其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n、A、R1和R’1如上所定义。
式VI的丙二酸化合物在形成阴离子后(例如用氢化钠在四氢呋喃中处理)，可用N-卤代酰胺或N-卤代酰亚胺卤化。
通过将式VII的二烷基二酯在尤其由盐酸和乙酸组成的酸性混合物中加热进行脱羧和皂化，形成通式VIII的α-卤代酸，其中Hal、X、D、n和A如上所定义，将其与硫脲反应生成通式IX的2-亚氨基-4-噻唑烷酮：其中的基团X、D、n和A如上所定义，该产物无需分离，通过加入酸性混合物如盐酸将其水解成通式I的2，4-噻唑烷二酮。该水解反应优选在加热回流的条件下进行。
在该方法中，形成通式IV化合物时所用的碱性试剂优选为碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。同样，卤代酰胺可以是N-氯代乙酰胺、N-溴代乙酰胺或N-溴代苯甲酰胺，卤代酰亚胺可以是N-氯代琥珀酰亚胺或N-氯代邻苯二甲酰亚胺。
通过丙二酸路线的另一种方法(路线B)包括，将式X的化合物：
Figure A0110305000092
其中R表示烷基，X、D、n和A如上所定义，卤化生成通式XI的α-卤代的酯：
Figure A0110305000093
其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n和A如上所定义，然后将其与硫脲在缓冲剂如乙酸钠的存在下反应生成通式IX的2-亚氨基-4-噻唑烷酮：其中的基团X、D、n和A如上所定义，将其在盐酸中加热回流进行水解，生成通式I的噻唑烷二酮：其中D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三环芳族结构；X表示芳族结构上的取代基并且如上所定义，A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基。
本发明的另一种合成方法(路线C)包括，将式IV的卤代化合物
Figure A0110305000103
其中Hal表示氯或溴原子，X、D、n和A如上所定义，与通过用碱金属衍生物如丁基锂处理2，4-噻唑烷二酮得到的2，4-噻唑烷二酮的二价阴离子反应生成通式I的化合物。
在本发明的另一种合成方法(路线D)中，合成从芳氧基烷基醛开始，包括将式XII的醛化合物：其中B表示含有1-15个碳原子的直链或支链亚烷基，X、D和n如上所定义，与通过用碱金属衍生物处理2，4-噻唑烷二酮得到的2，4-噻唑烷二酮的二价阴离子反应，生成通式XIII的化合物：其中B、X、D和n如上所定义。
然后通过脱水并随后选择性地氢化，或通过将醇功能基还原成饱和的衍生物，将该化合物转变成通式I的脱羟基化合物。
本发明还涉及另一种制备通式I化合物的方法(路线E)，在该方法中，将通过表卤代醇与芳族衍生物反应所形成的式XIV的环氧乙烷：
Figure A0110305000113
其中B’表示含有1-14个碳原子的直链或支链亚烷基，X、D和n如上所定义，与通过用强碱如丁基锂处理所得到的2，4-噻唑烷二酮的二价阴离子反应，生成通式XV的化合物：
Figure A0110305000121
其中X、D、n和B’如上所定义。
然后通过脱水和氢化将式XV化合物转变成通式I的脱羟基化合物。
制备通式I化合物的另一种方法(路线F)包括，从酮开始，将所述通式XVI的酮：
Figure A0110305000122
其中R’表示直链或支链烷基，或取代或未取代的芳基或芳烷基，X、D、n和B如上所定义，与2，4-噻唑烷二酮在有机碱的存在下反应，将中间体甲醇在酸性介质中脱水后形成通式XVII的化合物：其中X、D、n、B和R’如上所定义，然后在催化剂的存在下进行氢化将双键还原，形成通式I的化合物，其中的亚烷基链是支链：
Figure A0110305000131
其中X、D、n、B和R’如上所定义。
式XVII化合物的催化氢化反应优选在附于惰性载体上的铂系金属(例如钯炭、铂炭或在碳酸钙上的钯)的存在下进行。
概括地讲，在合成法C、D、E和F中，通式I的化合物是通过下述各种非限定性的亲电子试剂与2，4-噻唑烷二酮的二价阴离子反应制得的，反应优选在低温下进行。
所述二价阴离子是通过将2，4-噻唑烷二酮用强碱如二乙氨基锂、氨基锂、二异丙氨基锂、正丁基锂得到的。
合成路线                 亲电子试剂
Figure A0110305000132
R表示：或D如上所定义，X表示芳族结构上的取代基并且如上所定义，B表示含有1-15个碳原子的直链或支链亚烷基，B’表示含有1-14个碳原子的直链或支链亚烷基，Y表示溴或氯原子，或甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，R’表示直链或支链烷基，或者R’表示取代或未取代的芳基或芳烷基，X1表示氢或直链或支链烷基，或者X1表示取代或未取代的芳基或芳烷基，X2表示氢或直链或支链烷基，或者X2表示取代或未取代的芳基或芳烷基。
本发明还包括在各合成方法的过程中形成的新的中间体化合物，特别是式VII、VIII、IX、XIII、XV和XVII的化合物。
本发明的化合物具有非常有价值的药理学特性，从而可用于治疗。
本发明化合物与其它2，4-噻唑烷二酮衍生物的不同之处在于在没有胰岛素分泌过多的糖尿病模型中的抗糖尿病活性的强度不同，其中现有技术的化合物如曲格列酮(troglitazone)仅有很弱的活性。
因此，本发明的化合物可用于治疗非胰岛素原的(non-insulinopenic)糖尿病，可以通过降低循环的胰岛素水平来更好地控制血糖。
防止胰岛素分泌过多，伴随对血脂异常(dyslipidaemias)和抗氧剂活性的改善，有助于降低微血管病和大血管病的危险性。
本发明的化合物可用于治疗胰岛素抵抗的代谢综合症，包括对非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素分泌不足、高血压和血脂异常产生有益的治疗效果，而且还可用于治疗伴有胰岛素分泌过多的非胰岛素依赖型糖尿病。
此外，本发明的化合物可用于在伴随或患有其它代谢异常的胰岛素抵抗患者中治疗高血压。
利尿作用以及在大鼠主动脉上观察到的Ca2+俘获的减少可能是某些通式I的化合物具有降压活性的原因。
此外，某些化合物对于羟基和超氧化物阴离子还具有抗自由基活性，这已在所谓的细胞研究模型中得到证实。
为达到上述目的，可将本发明的化合物以药物组合物的形式使用，所述药物组合物含有至少一种通式I的化合物作为活性成分，并且含有可药用的无毒惰性赋形剂或载体。
本发明的药物组合物可通过胃肠外、消化道、直肠、经粘膜或经皮给药。
因此，所述药物组合物可以是可注射的溶液或混悬液或多剂量药瓶的形式、普通片或包衣片的形式、糖衣片、胶囊、明胶胶囊、丸剂、扁囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊、用于经皮(使用极性溶剂)或经粘膜使用的溶液或混悬液。
用于固体剂型的适宜赋形剂是纤维素衍生物或微晶纤维素、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性的淀粉或乳糖。
对于直肠给药，优选的赋形剂是可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。
对于胃肠外给药，最常用载体的是水、水溶液、生理盐水、等渗液。
剂量可在宽的范围内变化，这取决于所治疗的适应症和给药途径，以及患者的年龄和体重。
通常，单位剂量的范围可以是1-200mg/剂，每日剂量可以从2-500mg。
以下实施例用来说明本发明，并不对其范围进行限定。实施例1：5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根据路线A)阶段A1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯(IV)的制备
将58.9g 4-氟苯酚、137g 1，3-二溴丙烷和65ml水的混合物加热至60℃。加入58ml 10N氢氧化钠溶液并将该混合物于搅拌下加热回流72小时。将反应液加到500ml水和500ml二氯甲烷中。倾出有机相，用水洗涤3次，用硫酸钠干燥并高真空浓缩得到120g油，将其在硅胶柱上进行纯化，用石油醚洗脱。得到67.5g油状1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。NMR：(CDCl3)δppm 2.25(2H，m，CH2)；3.55(2H，t，CH2Br)；4.05(2H，t，CH2O)，6.7-6.9(4H，m，苯基质子)阶段B[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(VI)的制备
将乙醇钠溶液(2.68N于乙醇中)加热至50℃并滴加35ml丙二酸二乙酯。将该混合物搅拌20分钟，然后加入53.6g 1-(3-溴丙氧基)-4-氟苯。将该混合物加热回流2小时。将反应液真空浓缩，残余物加入500ml乙酸乙酯和500ml水中。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并高真空浓缩。
得到67.5g油状的[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯，该产物不经纯化直接用于下一阶段。IR：1731cm-1(C＝O酯)NMR：(CDCl3)δppm1.2(6H，t，2CH3)；1.4-2.2(4H，m，2CH2)；3.3(1H，m，CH)；3.7-4.3(6H，m，2CH2O+CH2-O-Ar)阶段C氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯(VII)的制备
在惰性气体氛围下，将7.4g氢化钠(80％的油混悬液)分成小份加入到70.3g[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯的500ml无水四氢呋喃溶液中。
反应放热。
恢复至室温后，将反应液加入1小时，然后分批加入33g N-氯代琥珀酰亚胺。反应轻微放热。
然后将混合物于20℃下搅拌20小时。向反应液中加入500ml水和600ml乙酸乙酯。倾出有机相并用400ml水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发得到71g(收率91％)油状的氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯，该产物不经纯化直接用于下一阶段。IR：1747cm-1(C＝O 酯)NMR(DMSO)δppm1.2(6H，t，2CH3-CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.3(2H，m，CH2)，4(6H，m，CH2 esters+CH2)阶段D2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸(VIII)的制备
将70g氯代-[3-(4-氟苯氧基)丙基]丙二酸二乙酯在200ml 6N盐酸和200ml冰乙酸的混合物中的溶液加热回流20小时。然后加入600ml水和400ml乙酸乙酯。将有机相用500ml水洗涤5次，用硫酸钠干燥，然后蒸发得到56g油状的2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸，该产物不经纯化直接使用。NMR：(DMSO)δppm1.4-2.3(4H，m，2CH2)；3.9(2H，t，CH2-O)；4.6(1H，t，CH)；6.8-7，(4H，m，苯基质子)阶段E5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)的制备
将56g 2-氯-5-(4-氟苯氧基)戊酸和23g硫脲在410ml 2-甲氧基乙醇中的溶液于110℃加热3小时。加入410ml 2N盐酸并将该混合物加热回流20小时。恢复至室温后，加入500ml水和500ml乙酸乙酯。倾出有机相并用400ml水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。得到48g油，将其在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(97/3，体积)混合物洗脱。得到21g固体，将其用二氯甲烷/庚烷混合物重结晶。得到13g白色固体状5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔点119-121℃。实施例II：5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮(I)(根据路线B)阶段A2-亚氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮(IX)的制备
将18.5g 2-溴-4-苯氧基-丁酸乙酯、6g硫脲和5g乙酸钠的100ml 2-甲氧基乙醇溶液加热回流3小时。将反应液冷却并真空浓缩，得到的残余物加入75ml去离子水和75ml二氯甲烷中。倾出有机相，洗涤并用硫酸钠干燥得到油。用乙腈结晶，从该油得到6g固体状的2-亚氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮，该固体在250℃以上分解。阶段B5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮(I)的制备
将6g 2-亚氨基-5-(2-苯氧基乙基)-4-噻唑烷酮的100ml 2N盐酸溶液加热回流8小时。析出固体结晶。滤出固体，用水洗涤，然后用环己烷/乙酸乙酯的混合物重结晶进行纯化，得到3g 5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮半水合物，熔点105-107℃。
还可以根据路线C的合成方法制得5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮。该化合物以无水的形式得到，熔点81-83℃。实施例III：5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根据路线C)
将33.4g 2，4-噻唑烷二酮溶于1700ml四氢呋喃，在惰性气体氛围下，并同时将反应液的温度保持在-78℃，向其中滴加228ml丁基锂(2.5M的己烷溶液)。使温度升至20℃并将混合物在该温度下搅拌2小时。将其冷却至-78℃并滴加31.2g 1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯的600ml四氢呋喃溶液。然后使温度升至室温并将混合物在该温度下搅拌20小时。将反应液倒入2300ml 2N盐酸中。倾出有机相并浓缩。将残余物加入800ml乙酸乙酯和1000ml水中。倾出有机相，用水洗涤4次，用硫酸钠干燥后蒸发得到油，将其用硅胶进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(97/3，体积)的混合物洗脱。将得到的产物用二异丙基醚重结晶。得到8.5g白色固体状的5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔点94-96℃。实施例IV：5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮(XIII)(根据路线D)阶段A4-氟苯氧基乙醛(XII)的制备
将42.9g叔丁醇钠加入到50g 4-氟苯酚的180ml叔丁醇溶液中，随后加入53ml溴乙醛缩二甲醇并将反应液在惰性气体氛围下加热回流96小时。将其真空浓缩并将残余物加入乙醚中。将有机相依次用水和2N氢氧化钠水溶液洗涤，直至原料苯酚完全消失。将有机相再次用水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于1000ml THF和700ml5％盐酸水溶液的混合物中，然后加热回流3小时。冷却后，向反应液中加入500ml水和500ml乙酸乙酯。倾出有机相，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到油，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱。得到36g油状4-氟苯氧基乙醛，该产物不经纯化直接使用。IR：1739cm-1(C＝O)NMR(CCl4)δppm4.35(2H，d，CH2)，6.4-7.1(4H，m，
苯基质子)，9.8(1H，t，CHO)
这些数据与文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1977，20，No.4，540-6页)中记载的一致。阶段B5-{[1-羟基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮(XIII)的制备
惰性气体氛围下，制备13.7g 2，4-噻唑烷二酮在200ml无水四氢呋喃中的溶液。于-78℃下滴加94ml丁基锂(2.5M的己烷溶液)。将反应液于20℃搅拌3小时，然后再次冷却至-78℃并小心加入36g 4-氟苯氧基乙醛的40ml无水四氢呋喃溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后室温搅拌20小时。将反应液加入250ml冰/1N盐酸的混合物中。倾出有机相，真空浓缩后加入到400ml乙酸乙酯和400ml水中。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥后真空蒸发得到油，将其在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，体积)的混合物洗脱。得到12.2g油，该油形成结晶。将得到的固体用二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶得到7.6g白色固体状5-{[1-羟基-2-(4-(氟苯氧基)]乙基}-2，4-噻唑烷二酮，熔点131-133℃。实施例V：5-{[2-羟基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮(XV)(根据路线E)阶段A(4-氟苯氧基)甲基环氧乙烷(XIV)的制备
将45g 4-氟苯酚、94ml表氯醇和56g碳酸钾在800ml无水乙腈中的溶液在惰性气体氛围下加热回流20小时。向反应液中加入400ml水和200ml乙酸乙酯。
倾出有机相，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/庚烷(50/50，体积)的混合物洗脱得到40g油状的(4-氟苯氧基)甲基环氧乙烷，该产物不经纯化直接用于下一阶段。
NMR(DMSO)δppm2.8(2H，m，CH2)，3.3(1H，m，CH)3.8(1H，dd，CH2)，4.3(1H，dd，CH2)，6.7-7.3(4H，m，苯基质子)
这些数据与文献(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1978，21，No.10，1073-6页)中记载的一致。阶段B5-{[2-羟基-3-(4-(氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮(XV)的制备
在惰性气体氛围下制备28g 2，4-噻唑烷二酮的450ml无水四氢呋喃溶液。于-78℃下滴加191ml丁基锂(2.5M的己烷溶液)。将反应液于20℃搅拌3小时，然后再次冷却至-78℃并小心加入40g(4-氟苯氧基)甲基环氧乙烷的150ml无水四氢呋喃溶液。将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后室温搅拌20小时。将反应液加入600ml冰/1N盐酸的混合物中。倾出有机相并真空浓缩。将残余物加入到乙酸乙酯中并将得到的溶液用水洗涤数次，用硫酸钠干燥后真空蒸发。将残余物在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，体积)的混合物洗脱。得到15.2g油，该油形成结晶。将固体用二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶得到10.5g 5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}-2，4-噻唑烷二酮白色固体状，熔点96-98℃。实施例VI：5-[1-甲基-2-苯氧基甲基]-2，4-噻唑烷二酮(I)(根据路线F)阶段A5-[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2，4-噻唑烷二酮(XVII)的制备
将29.3g 2，4-噻唑烷二酮和34.2ml苯氧基-2-丙酮在2.5ml哌啶和1.3升乙酸的存在下于500ml甲苯中加热回流20小时。加入4.75g对甲苯磺酸一水合物并将混合物再次加热回流20小时，借助Dean-Stark装置除去形成的水。然后加入1000ml水。倾出有机相，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥后蒸发。将残余物在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/丙酮(90/10，体积)的混合物洗脱。将固体加入二异丙基醚中，过滤后得到17g黄色固体状5-[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔点153-155℃。阶段B5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮(I)的制备
100℃及40-50巴压力下，将9g 5-[1-甲基-2-苯氧基亚乙基]-2，4-噻唑烷二酮在9g 10％钯炭存在下于二噁烷中氢化100小时。
将反应液用硅藻土过滤并真空蒸发得到5.5(原文如此)5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2，4-噻唑烷二酮，熔点106-108℃。实施例VII：本发明化合物的药理学研究1-实验目的
为了测定口服给药对由链脲霉素诱导的大鼠非胰岛素依赖型糖尿病实验模型的抗糖尿病活性。2-方法获得大鼠nOSTZ模型的方法
通过新生期(在出生日)注射链脲霉素获得大鼠非胰岛素依赖型糖尿病模型。
使用的糖尿病大鼠为8周龄的。
从出生日至实验日的期间内，将动物关在温度控制在21-22℃的动物房内，并接受固定的光照周期(7：00-19：00)和黑暗周期(19：00-7：00)。动物的饮食由维持饮食组成，动物可随意地接近水和食物，但在实验前取走食物禁食2小时。方法
在实验的当天，向大鼠口服施用试验化合物，90分钟后，用戊巴比妥钠麻醉。施用化合物2小时后，从尾部取500μl血液样品。样品的收集
将血液收集到加有肝素的试管中。收集样品时将试管置于冰上。然后将其以3000转/分钟离心10分钟，以尽快分离组织成分。将得到的血浆分成两等份：-一份用于分析血糖和血液中的乳酸(Lactatamia)；该分析立即进行-另一份用于分析血液中的胰岛素；于-20℃下在冰柜中保存，直至进行分析时。分析方法-葡萄糖和乳酸
通过葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶技术进行测定(Eppendorf Ebio6666)-胰岛素
通过放射免疫学方法测定血浆胰岛素3-结果
表1比较了所得的主要结果。
                            表I
  化合物             20mg/kg/4d               200mg/kg/4d
    ％血糖(Glycaemla)       ％血胰岛素(Insulinaemia)      ％血糖(Glycaemla)       ％血胰岛素(Insulinaemia)
    1     -15     -26
    2     -2     -1     -19     -27
    3     -17     +1     -17     -37
    4     -3     -35     -17     -33
    5     -10     -9     -23     -62
    6     -20     0     -26     -49
    7     +1     +6     -10     -47
    8     -3     -30     -9     -26
    9     10     -15     -16     -30
    10     -1     -12     -9     -48
    11     -12     -31     -21     -23
    12     -6     -35     -6     -56
    13     -14     -2
    14     -4     -23     -7     -51
    15     -14     -9     -22     -12
    16     -6     -12     -22     0
    17     -20     +4     -7     -5
    18     -8     -4     -9     -17
    19     -6     +2     -20     -10
    20     -10     -14
    21     -1     -9
这些结果证实了本发明化合物在患有糖尿病的动物中降低自发性血糖和循环胰岛素水平的效力。对PPARγ的作用
噻唑烷二酮衍生物是抗糖尿病药物，可增加非胰岛素依赖型糖尿病动物模型中靶组织的胰岛素敏感性。已知噻唑烷二酮类化合物可在体外促进前脂肪细胞和mesenchymateuse细胞系分化成脂肪细胞；但是，该脂肪形成作用的分子基础仍不清楚。噻唑烷二酮类化合物是通过过氧化物酶体增殖因子(proliferator)激活的γ受体(＝PPARγ：“过氧化物酶体增殖因子激活的受体γ”)的有效的选择性激动剂，所述γ受体是核受体“超”家族的成员之一，最近证实了其对脂肪形成的作用。这些药物中最有效的是噻唑烷二酮BRL 49653，其与PPARγ受体结合的解离常数Kd约等于40nM。将细胞系C3H10T1/2用BRL 49653处理的结果是有效地分化成脂肪细胞。这证实了PPAR配体的高度亲和力，并证实了PPARγ是噻唑烷二酮脂肪形成作用的分子靶点。
与其它已知的噻唑烷二酮类化合物(曲格列酮、proglitazone、BRL 49653)不同，本发明的噻唑烷二酮类化合物对PPARγ的反式激活(transactivation)没有活性。同样，本发明的噻唑烷二酮类化合物对其它核受体PPARs、PPARα和PPARδ的反式激活也没有活性。与现有技术中可促进3T3-L1细胞分化成脂肪细胞的噻唑烷二酮类化合物不同，本发明的噻唑烷二酮类化合物对3T3-L1细胞仅有很弱的或没有脂肪形成作用，
因此，本发明化合物具有现有技术的化合物所不具备的特性。
实施例VIII
以下通式I的化合物通过合成法A、B、C、D、E或F的方法之一制备。这些化合物的常数列于下表II中。
               表II
Figure A0110305000261
实施例IX100mg 5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2，4-噻唑烷二酮片剂活性成分               100g麦淀粉                  45g玉米淀粉                55g微晶纤维素              12g乙基纤维素               8g硬脂酸镁                 5g用于制备1000片平均重量为0.225g的最终片剂。
实施例X50mg 5-(2-苯氧基乙基)-2，4-噻唑烷二酮明胶胶囊活性成分                50g乳糖                    75g硬脂酸镁                 5g用于制备1000粒平均重量为0.130g的最终明胶胶囊。
实施例XI75mg 5-[2-(2-萘氧基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮包衣片剂活性成分                75g二氧化硅                39g乳糖                   112g羧甲基淀粉钠             9g滑石                     8g硬脂酸镁                 7g用于制备1000片平均重量为250g的片芯。包衣：    Lac
      明胶
      阿拉伯树胶
      蔗糖
      二氧化钛
      蜂蜡
      巴西棕榈蜡
      乙基香兰素用于制备1000片平均重量为0.400g的最终包衣片剂。

Claims (5)

1.通式VII的中间体化合物：其中A表示含有2-16个碳原子的直链或支链亚烷基；D表示碳环的或可以含有一个或多个杂原子的杂环的单-、二-或三环芳族结构；X表示芳族结构上的取代基，选自氢；含有1-6个碳原子的烷基；含有1-6个碳原子的烷氧基；其中的烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；定义为芳族环状结构的芳基，它含有一个或两个在环中任选地含有一个或两个杂原子的环；其中的烷基和芳基如上所定义、并且任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰氨基；酰基氨基；三氟甲氧基；n是1-3的整数；条件是，如果A表示丁基，则
Figure A0110305000022
不能表示4-氯苯基；Hal表示氯或溴原子；R1和R1’是烷基。
2.通式VIII的中间体化合物：
其中X、D、n、A和Hal如权利要求1中所定义。
3.通式IX的中间体化合物：
Figure A0110305000031
其中X、D、n、和A如权利要求1中所定义。
4.中间体化合物，所述化合物选自：-通式XIII的化合物
Figure A0110305000032
其中B表示含有1-15个碳原子的直链或支链亚烷基，X、n、D如权利要求1中所定义，-通式XV的化合物：
Figure A0110305000033
其中B’表示含有1-14个碳原子的直链或支链亚烷基，X、n、和D如权利要求1中所定义。
5.通式XVII的中间体化合物，
Figure A0110305000034
其中X、n、B、D和R’如权利要求1中所定义。
CN01103050A 1996-06-07 2001-01-22 用于制备新型取代的2,4－噻唑烷二酮衍生物的中间体 Pending CN1341588A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/07070 1996-06-07
FR9607070A FR2749583B1 (fr) 1996-06-07 1996-06-07 Nouveaux derives de thiazolidine -2,4- dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97195320A Division CN1075811C (zh) 1996-06-07 1997-06-02 新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1341588A true CN1341588A (zh) 2002-03-27

Family

ID=9492815

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97195320A Expired - Fee Related CN1075811C (zh) 1996-06-07 1997-06-02 新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN01103050A Pending CN1341588A (zh) 1996-06-07 2001-01-22 用于制备新型取代的2,4－噻唑烷二酮衍生物的中间体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97195320A Expired - Fee Related CN1075811C (zh) 1996-06-07 1997-06-02 新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6437143B2 (zh)
EP (1) EP0918759B1 (zh)
JP (2) JP3067809B2 (zh)
KR (1) KR20000016412A (zh)
CN (2) CN1075811C (zh)
AR (1) AR008387A1 (zh)
AT (1) ATE222897T1 (zh)
AU (1) AU726549B2 (zh)
BR (1) BR9709654A (zh)
CA (1) CA2257275A1 (zh)
CZ (1) CZ397598A3 (zh)
DE (1) DE69715009T2 (zh)
DK (1) DK0918759T3 (zh)
EE (1) EE04015B1 (zh)
ES (1) ES2180995T3 (zh)
FR (1) FR2749583B1 (zh)
HK (1) HK1019601A1 (zh)
HU (1) HUP0001744A3 (zh)
ID (1) ID17810A (zh)
IL (1) IL127408A (zh)
NO (1) NO312100B1 (zh)
NZ (1) NZ333645A (zh)
PL (1) PL330363A1 (zh)
PT (1) PT918759E (zh)
RU (1) RU2169144C2 (zh)
SK (1) SK164598A3 (zh)
TR (1) TR199802518T2 (zh)
TW (1) TW400330B (zh)
UA (1) UA57024C2 (zh)
WO (1) WO1997047612A1 (zh)
ZA (1) ZA974984B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083966A (en) * 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
EP1143951A3 (en) * 1998-09-21 2002-02-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
KR20010112328A (ko) * 1999-03-18 2001-12-20 우에노 도시오 티아졸리딘 유도체의 제조 방법
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
FR2822069B1 (fr) * 2001-03-19 2003-06-20 Lipha Composition pharmaceutique comprenant un compose stimulant la secretion d'insuline et un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicamments destines a traiter le diabete
FR2826278B1 (fr) * 2001-06-20 2005-03-25 Lipha Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant
JP2005528322A (ja) 2001-09-26 2005-09-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ジカルボキシラート中間体を経てフェノキシアルカン酸、アルケン酸およびアルキン酸ならびにそれらの塩を調製する方法
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
FR2845003A1 (fr) * 2002-09-30 2004-04-02 Merck Sante Sas Utilisation de derives de thiazolidinedione comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO2005034949A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
US20060263453A1 (en) * 2004-11-01 2006-11-23 Thomas Smith Methods and compositions for modulating glutamate dehydrogenase
TR201910900T4 (tr) 2005-04-04 2019-08-21 Univ Florida Desferritiyokin polieter analogları.
NZ579994A (en) 2007-03-15 2011-09-30 Univ Florida Desferrithiocin polyether analogues useful in the treatment of pathological conditions responsive to chelation or sequestration of trivalent metal
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
AU2008240158B2 (en) * 2007-04-11 2014-07-10 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
DE102007028925A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
MX368275B (es) 2011-12-16 2019-09-26 Univ Florida Usos de análogos de 4'-desferritiocina.
WO2015042495A2 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat type2 diabetes
JP6838966B2 (ja) 2013-11-22 2021-03-03 ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． デスフェリチオシン類似体およびその使用
KR20170140306A (ko) 2015-04-27 2017-12-20 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 대사적으로 프로그램화된 금속 킬레이트화제 및 그의 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
TW268952B (zh) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
EP0783496B9 (en) * 1994-08-10 2003-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1221410A (zh) 1999-06-30
ZA974984B (en) 1997-12-30
EE9800426A (et) 1999-06-15
DE69715009D1 (de) 2002-10-02
CA2257275A1 (en) 1997-12-18
ES2180995T3 (es) 2003-02-16
TW400330B (en) 2000-08-01
NO312100B1 (no) 2002-03-18
US6437143B2 (en) 2002-08-20
EP0918759B1 (fr) 2002-08-28
KR20000016412A (ko) 2000-03-25
AU726549B2 (en) 2000-11-09
BR9709654A (pt) 1999-08-10
FR2749583A1 (fr) 1997-12-12
WO1997047612A1 (fr) 1997-12-18
TR199802518T2 (xx) 1999-04-21
IL127408A0 (en) 1999-10-28
FR2749583B1 (fr) 1998-08-21
UA57024C2 (uk) 2003-06-16
HK1019601A1 (en) 2000-02-18
JP2000226379A (ja) 2000-08-15
CN1075811C (zh) 2001-12-05
DE69715009T2 (de) 2003-05-08
ID17810A (id) 1998-01-29
IL127408A (en) 2002-08-14
NZ333645A (en) 2000-05-26
NO985671L (no) 1998-12-04
DK0918759T3 (da) 2002-11-25
AR008387A1 (es) 2000-01-19
ATE222897T1 (de) 2002-09-15
JP2000507270A (ja) 2000-06-13
US20010007875A1 (en) 2001-07-12
HUP0001744A1 (hu) 2000-11-28
SK164598A3 (en) 1999-06-11
PT918759E (pt) 2003-01-31
AU3031797A (en) 1998-01-07
HUP0001744A3 (en) 2002-09-30
PL330363A1 (en) 1999-05-10
EE04015B1 (et) 2003-04-15
US20030100587A1 (en) 2003-05-29
NO985671D0 (no) 1998-12-04
EP0918759A1 (fr) 1999-06-02
JP3067809B2 (ja) 2000-07-24
CZ397598A3 (cs) 1999-03-17
RU2169144C2 (ru) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1075811C (zh) 新型取代的2,4-噻唑烷二酮衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
KR920002131B1 (ko) 타아졸리딘디온 유도체의 제조방법
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
EP0332331B1 (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
EP0527922B1 (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US7507832B2 (en) Triazole PPAR modulators
BRPI0211844B1 (pt) composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica
JP2006514069A (ja) Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
US4617312A (en) Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
JPS63107970A (ja) チオラクタム−ｎ−酢酸誘導体
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
JPH0439462B2 (zh)
CN1218051A (zh) 新的2,3－二氢化茚醇化合物,其制备方法和包含它们的药物组合物
CN1181061C (zh) 2，4，5－三取代咪唑类化合物及其制备方法和制药用途
JPWO2006126714A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
CN1333206A (zh) 含有磺酰基二苯基吲哚化合物及其制法和药物用途
JPS63310821A (ja) ５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのフエノール性チオエーテル、スルホキサイドおよびジスルフアイド
AU621479B2 (en) New benzothiazolinone derivatives, process for manufacturing them, and pharmaceutical compositions which contain them
JPS63174949A (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製法、およびこれを含有する物質代謝疾患療用薬剤
JPH09124631A (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
CN88102373A (zh) 苯并咪唑衍生物及其制备方法
JP2000026438A (ja) 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４− オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication