BRPI0211844B1 - composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica - Google Patents

composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0211844B1
BRPI0211844B1 BRPI0211844-0A BR0211844A BRPI0211844B1 BR PI0211844 B1 BRPI0211844 B1 BR PI0211844B1 BR 0211844 A BR0211844 A BR 0211844A BR PI0211844 B1 BRPI0211844 B1 BR PI0211844B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
isopropyl
compound
phenyl
phenoxy
Prior art date
Application number
BRPI0211844-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0211844A (pt
BRPI0211844B8 (pt
Inventor
Masui Seiichiro
Sakuma Shogo
Kanda Takashi
Yamakawa Tomio
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of BR0211844A publication Critical patent/BR0211844A/pt
Publication of BRPI0211844B1 publication Critical patent/BRPI0211844B1/pt
Publication of BRPI0211844B8 publication Critical patent/BRPI0211844B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

"composto e ativador de receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma". um composto representado pela seguinte fórmula geral (i): (em que r^ 1^ representa fenila, etc, que pode ter substituintes selecionado dentre o grupo consistindo de alquila c~ 1-8~ alquila c~ 1-8~ tendo halogênio, halogênio, hidroxila, etc., r^ 2^ representa alquila c~ 1-8~, etc.; a representa oxigênio, enxofre, etc;, x representa cadeia alquileno c~ 1-8~, etc; y representa c(=o), ch=ch, etc.; r^ 3^, r^ 4^, e r^ 5^ cada representa hidrogênio, alquila c~ 1-8~, etc; b representa ch ou nitrogênio; z representa oxigênio ou enxofre; r^ 6^ e r^ 7^ representa, cada, hidrogênio, alquila c~ 1-8~, etc.; e r^ 8^ representa hidrogênio ou alquila c~ 1-8~, desde que pelo menos um dentre r^ 3^, r^ 4^ e r^ 5^ não é hidrogênio) ou um sal do composto; e um ativador de ppar-<sym> que contém o composto ou sal como o ingrediente ativo.

Description

“COMPOSTO DE ÁCIDO FENOXI-ACETICO OU UM DE SEUS SAIS
FARMACEUTIC AMENTE ACEITÁVEIS, E, COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA”
Campo Técnico
A presente invenção se refere a um ativador do receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma.
Fundamentos
O peroxissoma é um órgão pequeno presente nas células de animais e de plantas, e sua matriz contém várias enzimas como a catalase. Vários compostos, tais como fibratos, herbicidas, e plastificantes de ácido ftálico, são conhecidos como proliferadores de peroxissoma que induzem a proliferação de peroxissomas.
Isseman et al. identificaram um receptor nuclear que é ativado por proliferador de peroxissoma e o denominou de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR). Nature, 347, p645-650, 1990.
Três subtipos como PPAR a, PPAR γ, e PPAR δ foram identificados. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91, p7335- 7359, 1994.
Os fibratos acima mencionados usados como a droga para diminuir triglicerídeos no soro (TG) podem modular a atividade de PPAR δ. Além disso, os compostos tiazolidina (Troglitazona, Rosiglitazona, Pioglitazona) utilizáveis no tratamento de diabetes são também conhecidos como ligantes de PPAR γ.
Foram descritos vários compostos, tais como GW-2433 (Glaxo Wellcome), L-165041 (Merck) e YM-16638 (Yamanouchi Pharmaceutical), ativam PPAR δ. Cada uma das fórmulas é como a seguir:
2/81
O documento WO 92/ 10468 descreve que GW-2433 pode ser usado para prevenção e tratamento de aterosclerose.
O documento WO 97/28115 descreve que L-16541 pode ser usado para tratamento de diabete e supressão de obesidade.
O documento WO 99/04815 descreve que YM-16638 mostra efeitos para reduzir o colesterol no soro e reduzir o colesterol LDL.
Recentemente, as publicações JBC, 272 (6), p. 3406-3410, 1997 e Cell, 99, p335- 345, 1999 apresentaram propostas para aplicação de ligante de PPAR δ como um agente anti-câncer e um agente anti-inflamatório.
A patente europeia EP 558 062 descreve o seguinte composto
A, que tem uma estrutura similar à da fórmula geral (I) (abaixo mencionada), representando um composto da invenção:
A publicação J. Immunol. Methods, 207 (1), 23-31, 1997
3/81 descreve um composto B tendo a seguinte fórmula:
Todos os compostos identificados pelo composto A, pelo composto B e pela fórmula geral (I) da invenção podem ser descritos como compostos do tipo ácido fenóxi-acético. No entanto, existem diferenças estruturais claras entre os compostos A, B e o composto da invenção. Por exemplo, o grupo fenóxi dos compostos A e B tem o grupo propila substituído com o grupo oxazolila ou o grupo etóxi substituído com o grupo oxazolila, enquanto o composto da invenção tem o grupo propionila substituído com o grupo oxazolila ou similares. Além disso, o anel oxazol dos compostos A e B tem somente um dentre o grupo etila ou o grupo fenila, enquanto o composto da invenção pode ter ambos os grupos.
Além disso, apesar do pedido de patente EP 558 062 acima mencionado descrever que o composto A é de valor para o tratamento de hiper-trombinemia e como um depressor da pressão sanguínea, não é feita menção com relação a um efeito como o ligante PPAR δ.
Além disso, apesar da publicação J. Immunol. Methods descrever o uso do composto B como um depressor da pressão do sangue, não se tem uma descrição concreta para ensinar que o composto é efetivo como um ligante de PPAR δ.
Recentemente, o pedido de patente WO 01/40207 descreveu um derivado oxa(tia)zol substituído mostrando uma ação agonista para PPAR a, e o pedido de patente WO 01/16120 descreveu um derivado de oxa(tia)zol substituído com um grupo bi-arila que é usado como um agente de controle de PPAR.
Em comparação com os compostos da invenção, o composto do pedido de patente WO 01/ 40207 tem um grupo C (=0) NH e uma ligação de cadeia alquileno como Y, e o composto do pedido de patente
4/81
WO 01/16120 tem uma cadeia alquileno como X e Ο, X ou outro como Y. Consequentemente, a diferença estrutural é clara.
A publicação Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2001, 24 de abril, 98 (9), 5306- 11, e o pedido de patente WO 01/00603 descrevem que o seguinte composto GW-501516 tem uma ação agonista altamente seletiva para PPAR a.
Tem-se uma diferença estrutural clara entre o composto GW501516 e o composto da invenção, isto é, o composto GW-501516 tem o grupo metila como X da presente invenção, e S como Y.
Além disso, cada um dentre os documentos WO 02/14291 (Nippon Chemiphar Co, Ltd.) e WO 02/50048 (GLAXO) descreve um composto tendo uma ação agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissoma. O pedido de patente WO 02/50048 descreve intermediários sintéticos, tais como o ácido etil-[2-metil-4-(3-(4-metil-2-[4- (triflúor-metil) fenil] -l,3-tiazol-5-il)-propanoil) fenóxi] acético, ácido etil-[2-metil-4-((4metil-2-[4- (triflúor-metil) fenil] -1,3- tiazol-5- il)-acetil) fenóxi] acético, ácido etil-[4- (1- hidróxi-3 (4-metil-2-[4- (triflúor-metil) fenil] -1,3- tiazol-5il)-propil) 2- metil-fenóxi] acético, ácido etil-[4 (1- hidróxi-2- (4-metil- 2- [4(triflúor-metil) fenil] -1,3- tiazol-5- il)-etil) -2- metil-fenóxi) acético.
A presente invenção provê um composto tendo a fórmula geral abaixo mencionada (I) e um sal do mesmo, que tem uma ação agonista (ação como ativador de receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma. Descrição da Invenção
A invenção reside em um composto tendo a seguinte fórmula geral (I) ou um sal do mesmo:
5/81 R U?4 —Y~f~ π—ζ—c—co2rb (I) r7 em que R1 é um grupo fenila, naftila, piridila, tienila, furila, quinolila, ou benzotienila, qualquer um desses grupos podendo ter substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila Cm, alquila Cm tendo halogênio, alcóxi Cm, alcóxi C].8 tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2. 8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila e piridila;
R2 é alquila Cm, alquila C(_8 tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, cicloalquila tendo 3 a 7 elementos, alquila Cm tendo cicloalquila de 3 a 7 elementos, ou alquila Cm substituída com fenila, naftila ou piridila, qualquer um podendo ter substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila Cm, alquila Ci.8 tendo halogênio, alcóxi Cm, alcóxi Cm tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila e piridila;
A é oxigênio, enxofre ou NR9, sendo que R9 é hidrogênio ou alquila Cm;
X é uma cadeia alquileno Cm que pode ter substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila Ci_8, alcóxi Cm, e hidroxila e que pode conter uma ligação dupla;
Y é C (=O), C (=N-OR10), CH(ORn), CH=CH, C±C, ou C (=(CH2), em que cada um dentre R10 e R11 é hidrogênio ou alquila Cm;
cada um dentre R3, R4 e R5 é hidrogênio, alquila Cm, alquila Cm tendo halogênio, alcóxi Cb8, alcóxi Cm tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halogênio, acila C2-7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila ou piridila;
B é CH ou nitrogênio;
Z é oxigênio ou enxofre;
cada um dentre R6 e R7 é hidrogênio, alquila Cm, alquila Cm
6/81 tendo halogênio; e o
R é hidrogênio ou alquila Ci_8;
desde que pelo menos um dentre R3, R4, e R5 não seja hidrogênio.
A invenção também provê um ativador de receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma que contém, como um componente efetivo, um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Descrição detalhada da invenção
Na fórmula (I), exemplos dos grupos alquila tendo 1-8 átomos de carbono incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila e pentila.
Exemplos de grupos alquila tendo 1-8 átomos de carbono e um substituinte de halogênio incluem metila, etila, propila, isopropila, butila e tbutila que são substituídos com 1 a 3 halogênios, tais como flúor, cloro e bromo. Os grupos preferidos são a triflúor-metila, a cloro-metila, 2-cloroetila, 2-bromo-etila, e 2-flúor-etila.
Exemplos de grupos alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi e pentilóxi.
Exemplos de grupos alcóxi tendo 1 a 8 átomos de carbono e um substituinte de halogênio incluem grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e t-butóxi substituídos com 1 a 3 átomos de halogênio, tais como átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo. Tri-flúor-metóxi, cloro-metóxi, 2-cloro-etóxi, 2-bromo-etóxi e 2-flúor-etóxi são preferidos.
Exemplos de grupos alquenila tendo 2 a 8 átomos de carbono incluem vinila e alila.
Exemplos de grupos alquinila tendo 2 a 8 átomos de carbono incluem propargila.
Exemplos de grupos cicloalquila de 3 a 7 elementos incluem ciclo-hexila e ciclopentila.
7/81
Exemplos de grupos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono e um substituinte cicloalquila de 3 a 7 elementos incluem ciclo-hexil-metila e ciclopentil-metila.
(1) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é fenila que pode ter substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila Ci_8, alquila C]_8 tendo 1 a 3 átomos de halogênio, alcóxi C].8, alcóxi Ci_8 tendo 1 a 3 átomos de halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halogênio, acila C2-7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila e piridila.
(2) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo ou (1), em que R é alquila C2.8.
(3) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, (1) ou (2), em que R1 está ligado na posição 2-, No caso em que R1 é ligado na posição2-, R4 é ligado na posição 4-, e -X-Y- é ligado na posição 5-, ou R4 é ligado na posição 5-, e -X-Y- é ligado na posição 4-, (4) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou sal do mesmo, (1), (2) ou (3), em que A é oxigênio ou enxofre.
(5) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3) ou (4), em que X é uma cadeia alquileno Ci_8.
(6) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3) (4) ou (5), em que Y é C (=0).
(7) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3), (4), (5) ou (6), em que cada um dentre R3, R4 e R5 é hidrogênio, alquila Cj.8 ou alquila Ci_8 tendo halogênio.
8/81 (8) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3), (4), (5), (6), ou (7) , em que B é CH.
(9) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3), (4), (5), (6), (7) ou (8) , em que Z é oxigênio.
(10) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), ou (9), em que cada um dentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila Cm.
(11) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, (1) (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), ou (9), em que R8 é hidrogênio.
(12) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que R1 é fenila ou naftila, cada um podendo ter substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila Cm, alquila Cm tendo halogênio, alcóxi Cm, alcóxi Cm tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila e piridila;
R é alquila C2.8,
A é oxigênio ou enxofre;
X é uma cadeia alquileno Cm que pode ter um substituinte alquila Cm e que pode conter uma ligação dupla;
Y é C (=0), CH=CH ou C (=(CH2);
cada um dentre R3, R4, e R5 é hidrogênio, alquila Cm, alquila Cm tendo halogênio, alcóxi Cm, alcóxi Cm tendo halogênio, alquenila C2.8, alquinila C2.8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila ou piridila;
B éCH;
Z é oxigênio ou enxofre;
9/81 cada um dentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila Cps; e
R8 é hidrogênio ou alquila Cj.g.
(13) Ainda outro composto preferido da invenção é um composto de (12), em que X é uma cadeia alquileno Cj.g.
(14) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de (12) ou (13), em que R1 é ligado na posição 2-.
(15) Ainda um outro composto preferido da invenção é um
Q composto de (12), (13) ou (14), em que R é hidrogênio.
(16) Ainda um outro composto preferido da invenção é um composto de (12), (13), (14) ou (15), em que os substituintes R3, R4 e R5, diferentes de hidrogênios, são colocados em posições orto- com relação ao grupamento -Z-CR6R7CO2R8.
O composto de fórmula (I) pode estar presente na forma de isômeros geométricos como cis- e trans- e isômeros óticos. Estes isômeros são incluídos nos compostos da invenção.
Além disso, os compostos da invenção podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de metal alcalino, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio.
Os processos para preparar o composto de fórmula (I) de acordo com a invenção são descritos abaixo.
Processo de síntese 1:
(a) <b>
em que, nas fórmulas, Q é um grupo de liberação, como tosilóxi ou halogênio (por exemplo, bromo), e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, X, Y, B e Z são como descritos acima.
No processo acima descrito, o composto de fórmula (I) de
10/81 acordo com a invenção pode ser preparado por reação de um composto fenol ou tiofenol de fórmula geral (a) com um derivado de ácido acético de fórmula geral (b). A reação pode ser realizada em um solvente, tal como metil-etilcetona na presença de uma base, tal como carbonato de potássio.
O composto de partida de fórmula (a) pode ser preparado por um processo similar ao esquema de síntese mencionado aqui abaixo.
Exemplo de síntese 1 para o composto de partida em que Y é CO, Z é O.
BnBr,K2COj/ acetona
(EtO)jCO ,NaH/THF
-----------►
2) cHCl/AcOH
λ · 1 2 em que, nas fórmulas, n é um número inteiro de 1 a 7, Bn é benzila, e R , R ,
R3, R4, R5, A e B são como descritos acima.
11/81
Exemplo de síntese 2 para o composto de partida em que Z é S:
250 Ό / n-tetradecano
em que, nas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, Β, X e Y são como descritos acima.
O composto de fenol é tratado com cloreto de dimetil5 tiocarbamoíla, na presença de uma base, tal como trietil-amina, para se obter o composto dimetil-tiocarbamoilóxi. O composto dimetil-tiocarbamoilóxi é aquecido em n-tetradecano, ou sem solvente, para se obter um composto dimetil-carbamoil-sulfanila como um composto rearranjado. O grupo dimetilcarbamoíla é tratado com NaOH ou MeONa para ser convertido em um
12/81 composto tiofenol.
Exemplo de síntese 3 para o composto de partida em que Y é CO, Z é O.
BoBr,KzCÔ3 / acetona
Base
redução de desbenzilação de olefina
em que, nas fórmulas, m é um inteiro de 0 a 6, e R1, R2, R3, R4, R5, A, B, e Bn são conforme descritos acima.
O composto acetofenona e o composto aldeído sintetizados de acordo com um método convencional são condensados com hidratação usando uma base, tal como NaOH, KOH, Me-ONa, EtONa, ou piperidina, em um solvente, tal como metanol, etanol, ou benzeno anidro, para se obter um composto cetona α,β-insaturado. O composto de cetona α,β-insaturado é 10 tratado, por exemplo, submetendo-o à redução por contato de hidreto para conduzir à redução da olefina e a desbenzilação para obter o composto em questão.
13/81
Exemplo de síntese 4 para o composto de partida, em que Y é CO, Z é O.
OHC
R
(CH2)nMg Br
.R4 desbenzilação de C—í- t-OBn ».
R3R rVnãXX >/l----(CH2)n—ç -j-OH A' è r>b^ em que, nas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, n e Bn são os descritos acima.
O composto benzaldeído é tratado com um reagente Grignard obtido de acordo com um método convencional na presença de um solvente, 5 tal como um éter ou THF, sob uma condição de baixa temperatura para obter um composto álcool. O composto álcool pode ser convertido a um composto cetona por uso de um reagente Jones (óxido de cromo (Vl)-ácido sulfúricoacetona) ou um complexo de cromo (VI)- piridina (por exemplo, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio). O composto álcool também 10 pode ser convertido na estrutura de cetona do mesmo modo, usando a oxidação com DMSO. Finalmente, a estrutura de cetona é submetida à desbenzilação para ser convertida no composto fenol em questão.
Exemplo de síntese 5 para o composto de partida, em que Z é O:
14/81
R2
Reação de rearranjo de Claisen
em que, nas fórmulas, Ra é um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila
9 tendo de 1 a 5 átomos de carbono, e R , R , A, Z, Y e B são como descritos acima.
O composto fenol é submetido a uma alilação de acordo com um método convencional, e aquecido (a 150 °C ou maior) sem solvente ou em um solvente, tal como quinolina, para se obter um composto tendo o grupo de alila rearranjado na posição orto-.
Exemplo de síntese 6 para o composto de partida, em que Z é O.
R2
RbCOCt Base
reação de rearranjo de Fries
em que, nas fórmulas, Rb é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de
9 carbono, e R , R , A, X, Y e B são como descritos acima.
15/81
O composto fenol é submetido a uma acilação de acordo com um método convencional, e aquecido na presença de um catalisador de ácido de Lewis para se obter um composto tendo o grupo acila rearranjado na posição orto-.
Exemplo de síntese 7 para o composto de partida, em que Y é CH=CH.
RS
agente redutor
desidratação
em que, nas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, n e Bn são os descritos acima.
O composto fenol obtido no exemplo de síntese 1 para o composto de partida é tratado com um agente redutor, tal como hidreto de lítio-alumínio ou hidreto de boro-sódio, para obter um composto álcool. O 10 composto álcool é submetido à desidratação usando um agente de halogenação, um agente de sulfonação, ou um agente de desidratação para se obter um composto olefina.
Q
Processo de síntese 2, em que R é H:
(c)
R8 i
C-COaH r7
16/81 em que, nas fórmulas, Rc é um grupo alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X, Y, B e Z são os descritos acima.
No processo de preparação, conforme acima ilustrado, um composto de fórmula (I) (R8 = H) de acordo com a invenção pode ser obtido 5 pelo composto éster de fórmula (c), que é hidrolisado em um solvente, tal como etanol aquoso, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
Processo de síntese 3, em que Y é C (=N-OH):
nh2oh (d)
em que, nas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X, B e Z são conforme descritos acima.
No processo acima ilustrado, um composto de fórmula (I) (Y é C (=N-OH)) de acordo com a invenção pode ser obtido por reação de composto cetona de fórmula (d) com hidroxilamina.
Processo de síntese 4, em que Y é C (=CH2:
reação de Wittig ® Θ (CçHsJaP-Me Br Base
em que, nas fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, Z e n são conforme
17/81 descritos acima.
O composto cetona (Y é C(=O) pode ser tratado com brometo de metil-trifenil-fosfônio na presença de uma base, tal como t-BuOK, n-BuLi, sec-BuLi, ou EtONa, em um solvente, tal como éter seco ou THF (de acordo com a reação de Wittig), para introduzir uma cadeia de metileno no composto.
Processo de síntese 5, em que Y é C (=CH2):
R®
«*
-CR10-Halo. Base
------------------>
em que, nas fórmulas, Rw é um grupo alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Β, Z e n são conforme descritos acima.
O composto cetona (Y é C (=O)) pode ser tratado com halogeneto de alquila, tal como iodometano, na presença de uma base, tal como t-BuOK, BuLi, EtONa, ou NaH, em um solvente, tal como um éter seco ou THF, para introduzir uma cadeia alquila no composto na posição α do grupo carbonila.
Os compostos representativos da invenção são descritos abaixo.
(1) Compostos da seguinte fórmula:
< ' 8 '
Os compostos de fórmula (I), em que R é Η, B é CH, R e H,
18/81 e R1, R2, R3, R4, R6, R7, A, X, Y e Z, são mostrados nas tabelas 1 a 4.
TABELA I
A R4 Rfe R7 ---χ--- —- '2
Í3 í,4-Uh 3 ) fil isopropila H H H CH.2CH2 .........C=U(4)— U
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H Me Me CH2CH2 C=0(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H H H ch2 CH-CH(4) 0
s (4-CF3)Ph hexila Me(2) H H H ch2ch2 C—0(4) 0
s (4-CF3)Ph hexila Me(2) H Me Me ch2ch2 C=O(4) 0
s (4-CFj)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2 CH-CH(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me(3) H H H ch2ch2 C-0(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me (3) H Me Me ch2ch2 C-0(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Pr (2) H H H ch2ch2 C-O(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Al- lyl(2) H H H ch2ch2 C-O(4) Ô
s (4-CF3)Ph isopropila Me (2) H H E CH-CH C=O(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H Me Me CH-CH C=O(4) 0
s (4-OMe)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C=O(4) 0
s (3,5-F)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C—0(4) 0
s (3,5-F)Ph isopropila Me(2) H Me Me CH2CH2 C=0(4) 0
s 2 - naftila isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C«0(4) 0
s 2 - naftila isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 0=0(4) 0
s (4-Bu)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C=O(4) 0
19/81
s (4-Bu)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 00(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Cl(2) H H H ch2ch2 00(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila 01(2) H Me Me ch2ch2 00(4) o
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(5) o
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 00(5) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H Me H ch2ch2 00(4) 0
Nota: Número em () significa uma posição do grupo.
TABELA 2
R1 R* Rá ~r5 R^ ---χ--- X 2
y (4-CF3)Vn hexila Me (2) ' H Me we UHwCH(4) U
s (4-CF3)Ph hexila Me(2) H Me Me ch2 CH2CH2(4) 0
s (4-CF3)Ph hexila Me (2) H Me Me ch2ch2 00(5) 0
s (4-CF3)Ph hexila Me (2) H H H CH2CH2 00(4) 0
s (4-CF3)Ph hexila Me(2) H Me Me ch2ch2 00(4) O
s (4-Me)Ph isopropila Me (2) H H H ch2ch2 00(4) O
s (4-Me)Ph isopropila Me(2) H Me .Me ch2ch2 00(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H H H cm2ch2 00(4) S
s (4-Et)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) O
s (4-iPr)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) O
s (4-t-Bu)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) o
s Í4-C1)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 OO ( 4) 0
s (4-F)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) 0
s (4-NO2)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) 0
s (4-HMe2)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 00(4) 0
20/81
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C-0(4) S
s (4-Et)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C=O(4) 0
s (4-ÍPr)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C=O(4) 0
s (4-t-Bu)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C=O(4) 0
3 (4-C1)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C»O(4) 0
s (4-F)Ph isopropila Me {2) H Me Me ch2ch2 C-O(4) 0
s (4-NO2) Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 ' C=O(4) 0
s (4-NMe2)Ph isopropila Me{2) H Me Me ch2ch2 C-O(4) 0
s (4-Cl) Ph isopropila alila (2) H H H ch2ch2 C=O(4) 0
Nota: Número em () significa uma posição do grupo
TABELA 3
A R1 r2 R3 R‘“ R7 X Y z
0 (2-OH,4-Cl)Ph isopropila alila <21 H H B ch2ch2 00(4) 0
0 (2-OH,4-C1) Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 CH-CH13) 0
0 !4-Me)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C»0(4) s
0 í2,4-Me)Ph isopropila Pr (2) H Me Me CH(Me)CH2 C-0(4) 0
s (2-OH,4-Me)Ph Bu benzila <21 H H H ch2ch2 C«O(3) 0
MK (2-OH,4-CF3)Ph Pr acetila(2) H H H CH2CH2 00(4) 0
N-Ms (2-OH,4-Cl)Ph hexila Cl (2) H H H CH2CH2 C-0C4) 0
S (2,4-Me)Ph Et Br(2) H H H ch2ch2 C=0(4) s
S (3,4-Cl)Ph Bu CF3(2J H Me Et ch2ch2 C»OÍ4) 0
s (2,4-Me)Ph hexila Me(2) Me(S) Me Me CH(Me)CH2 C=0<4) 0
s (2,4-Cl)Ph Bu Me(2) Me(3) H H ch2ch2 00(4) o
s (2-ΟΗ,3,4-Μβ)Ρΐι Pr Cl (2) Cl (6) H H CH2CH2 CH»CH(4) 0
s (2,4-F)Ph hexila Me(2) H Me Me ch2ch2 CH«CH(4) 0
0 (3,4,5-MelPh Et Me(2) H H H ch2ch2 C=O(4» s
0 (2-OH,3,4-Me) Ph Bu Me Í3 J H Me Me ch2ch2 00(4) 0
0 (2-OH, 4-CF3) Ph feniletila Me(2,6) H H H ch2ch2 C-013) 0
0 (4-OMe)Ph isopropila Me(2) Me(S) H H ch2ch2 C-0(4) 0
s (2-Cl,4-OPh)Ph isopropila acetila (2) H H H ch2ch2 C=O(4) 0
NH 1- naftila isopropila Cl (3) H H H ch2 CH«CH(4) s
N-Me 2- naftila isopropila Br (3) H Me Et CH(Me)CH2 C-0Í4) 0
S 2- quinolila isopropila CF3(2) H Me Me ch2ch2 C«0(4) 0
NK 8 - quinolila isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C-0Í4) 0
N-Me 3- quinolila isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C=OÍ4) 0
S 2- pirimidila isopropila alila (3) H H H ch2ch2 C=O(4l 0
Nota: Número em () significa uma posição do grupo
21/81
TABELA 4
A R1 R2 r3 R4 R6 R7 X Y z
$ 2- tienila isopropila Me{2) H H H ch2 CH«CH(4) s
s 2- piridila isopropila Me(2) H H H CH2CH2 C-OU) 0
s 4- piridila isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C-014) 0
s 5-Et-2- piridila isopropila Me{2) H H H ch2gh2 C«0(4) 0
s 5-Me-2- piridila isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C=O(4) 0
s 5-Et-2- piridila isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C»O<4) 0
s 2“ furanila isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C-O14) 0
s 2_ imidazolila isopropila Me(2) Ά Me Et /mu Urio CÜ2 C-O(4) 0
0 2- indolila isopropila Pr{2) H Me Me C-O(4) 0
o 2* benzofuralila isopropila benzila(2} H Me Me CHjCHa C=O(4) 0
0 2- benzotienila isopropila acetilaí2) H Me Me ch2ch2 C-O(4) s
0 2 benzoimidazolila isopropila Cl (2) Cl (6) Me Me CH2CH2 C-0(4) s
s Ph sec-bu Meí2) H H H ch2ch2 C»0(4) 0
s (4-CF3)Ph sec-bu Me(2) H Me Me ch2ch2 C-O(4) 0
3 í4-CF3)í>h isobutila Me(2) H 8 H C=OÍ4) 0
s Í4-CF3)Ph feniletila Me (2) H H H ch2ch2 C-O(4) 0
s !4’CF3)Ph isopropila CF3 (2) H H H ch2ch2 C-O(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila CHFj(2} H H H ch2ch2 C=0(4) 0
s (4'CF3)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C»CH2(4) 0
Nota: Número em () significa uma posição do grupo (2) Compostos da seguinte fórmula:
R6
I z—cco2h
R7
Os compostos de fórmula (I), em que R4 é H, R5 é Η, B é CH,
R8 é H, e R1, R2, R3, R6, R7, Z, X, Y e Z, são mostrados nas tabelas 5 e 6.
22/81
TABELA 5
A R1 R2 R3 r4 R6 R7 X Y Z
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me{2) H Me Me CH2CH2 C-0Í4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C-0{4) o
0 (2,4-Cl)Ph isopropila alila (2) H H H C-0<4) o
0 (2-OH,4-C1)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C«0(4) 0
o (2-OH,4-C1)Ph isopropila Me(2) H Me Me ch2ch2 C-0(4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C-0(4) s
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H H H ch2oh2 CH=CH(4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(3) H H H ch2ch2 C-0(4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(31 H Me Me C=0(4> 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C=CH2(4) 0
o (2,4-Cl)Ph isopropila Me(25 H Me Me ch2ch2 C=CH2(4) 0
o (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H H H CH2CH(Me) C=0<4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Me(2) H Me Me CH2CH(Me) C=0(4) 0
o (2,4-Cl)Ph isopropila Cl (2) H H H ch2ch2 C=0(4) 0
0 (2,4-Cl)Ph isopropila Cl (2) H Me Me ch2ch2 C=O(4) o
s (4-CF3)Ph isopropila Me(2) H H H ch2ch2 C~0(4) 0
s (4-CF3)Ph isopropila Meí2) H Me Me ch2ch2 C-0(4) 0
s (2,4-CDPh isopropila Meí2) H H H ch2ch2 C-0(4) 0
3 (2,4-Cl)Ph isopropila Me í 2) H 'Me Me ch2ch2 C-0(4) 0
0 (2,4-Me)Ph isopropila Pr (3) H Me Me CH(Me)CH2 C-0(4) 0
s (2-OH,4-Me)Ph Bu benzila (2) H H H ch2ch2. C-0(3) o
NH (2-OH,4-CF3)Ph Pr acetila H H H ch2ch2 CwO(4) 0
N-Me (2-OH,4-C1)Ph hexila Cl (2) H H H ch2ch2 0=0(4) 0
s (2,4-Me)Ph Et Br (2) H H H ch2ch2 C=O(4) s
0 (3,4-CDPh Bu CF3(3) H Me Et ch2ch2 C-0(4) o
Nota: Número em () significa uma posição do grupo
23/81
TABELA 6
A R1 r2 R3 R4 R5 R7 X Y Z
O (2,4-Me)Ph hexila Me(2) Me(6) Me Me CH(Me)CH2 C-014) 0
0 (2,4-Cl)Ph Bu Me{2) Me(3) H H ch2ch2 C-014) 0
0 (2-OH, 3,4-Me) Ph Pr alila (2) H H H ch2ch2 CH-CH14) 0
S (2,4-F)Ph hexila Ph(2) H Me Me ch2ch2 CH-CH14) 0
NH (3,4,5-MeJPh Et Me(2) H H H ch2ch2 C-014) s
N-Me 12-OH,3,4-Me)Ph Bu Me(3) H Me Me ch2ch2 C-014) 0
s 12-OH, 4-CF-j) Ph hisopripa Me(2) Me(6) H H oí2ch2 C-O{3) 0
0 (2-cl,4-0Me) Ph hisopripa Me{2) Me(6) H H ch2ch2 C-OÍ4) 0
0 (2-Cl,4-0Ph)Ph hisopripa acetila(2) H H H ch2ch2 C-014) 0
0 1- naftila hisopripa Cl (2) H H H ch2 CH-CH14) s
0 2' naftila hisopripa Br(2) H Me Bt CH(Me)CH2 C-014) 0
s 2- quinolila hisopripa CF3(2) H Me Me ch2ch2 C-014) 0
NH 3- quinolila hisopripa Me(2) H Me Me ch2ch2 C-014) 0
jjj-Me 3- quinolila hisopripa Me(2) H H H ch2ch2 C-014) 0
s 2- pirimidila hisopripa alila í 2 > H H H ch2ch2 C-O14) 0
0 2” tienila hisopripa Me(2) H H H ch2 CH-CH14) s
0 2 - furanila hisopripa Me(2) H H H ch2ch2 C-014) 0
O 2- imidazolila hisopripa Me(2) H Me Et ch2ch2 C-014) 0
o 2- indolila hisopripa Pr(2) Ή Me Me ch2ch2 C=0(4) 0
0 2~ benzofuranila hisopripa benzila (2 í H Me Me CH2CH2 C-014) 0
s 2- benzotienila hisopripa acetila 12} H Me Me ch2ch2 C=0(4) s
s 2“ benzimidazolila hisopripa Cl (2) Cl (6) Me Me ch2ch2 C-014) s
Nota: Número em () significa uma posição do grupo (3) Compostos da seguinte fórmula:
? _ $ r
Os compostos de fórmula (I), em que R é Η, B é CH, R e H, e R1, R2, R3, R4, R6, R7, A, X, Y e Z, são mostrados na tabela 7.
24/81
TABELA 7
A R1 R2 R3 R4 R® R7 X Y z
O (2,4-Me)Ph hexila Me(2) Me(6) Me Me C=O(4) CH (Me) CH2 0
Õ (2,4-Cl)Ph Bu Me(2) Me(3) H H C=0(4) ct2ch2 o
s (2-OH, 4-CF-j) Ph isopr. Me(2) Me(6) H H C=O(3) ^ü2****2 o
0 (2-Cl,4 OMc)Ph isopr. Me (2) Me(fi) H H C«O(4) ch2ch2 o
s 2 - benzimidazolila isopr. Cl (2) Cl (δ) Me Me C=O(4) ch2ch2 s
Nota: Número em () significa uma posição do grupo.
Os efeitos farmacológicos da invenção são descritos abaixo.
O efeito ativador de PPAR δ do composto da invenção foi determinado pelo seguinte método:
Um plasmídeo de expressão de receptor quimérico (GAL4hPPAR δ LBD), um plasmídeo repórter (UASx4-TK-LUC) e β-galactosidase (β-GAL) são transferidos em células CV-1 por utilização de um reagente de lipofecção DMRIE-C (Life Technologies). Subsequentemente, ele foi incubado durante 40 h, na presença de um composto da invenção ou um composto para comparação (L-165041), e depois a atividade luciferase e a atividade β-GAL foram medidas nas células solúveis.
A atividade luciferase foi calibrada pela atividade β-GAL e uma atividade de ligante relativa é calculada sob a condição em que a atividade luciferase das células tratadas por L-165041 é estabelecida em 100%. Do mesmo modo, as atividades de ligante relativas para PPAR δ e atividades de trans-ativação γ são calculadas (ver os exemplos 51 e 52, conforme abaixo mencionados).
Como visto das tabelas 8, 9, os compostos da invenção (exemplos 1-50) mostram um excelente efeito ativador de PPARÔ.
Como também visto no exemplo 53 (tabela 10), os compostos da invenção (exemplos 4 e 10) mostram um excelente efeito de aumento de colesterol HDL.
25/81
Aparentemente, os compostos da invenção tendo a fórmula geral (I) mostram excelente efeito ativador de PPAR δ. Consequentemente, os compostos servem, como se espera, como medicamentos para a prevenção e o tratamento das seguintes doenças: hiperglicemia, hiperlipidemia, obesidade, síndrome X, hipercloresterolema, hiperlipopreoteinemia, outras doenças disbolísmicas, hiperlipemia, esclerose arterial, doenças dos sistemas cardiovasculares, hiperfagia, doenças isquêmicas, tumores malignos, tais como, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colônico, câncer do intestino grosso, e câncer de ovário, mal de Alzheimer, doença inflamatória, osteoporose (Mano H. et al., (2000), J. Biol. Chem 175: 8126-8132), doença de Basedow, e distrofia cortical adrenal.
O composto da invenção pode ser administrado a seres humanos por métodos de administração comuns, tal como administração oral ou administração parenteral.
O composto pode ser granulado em modos comuns para a preparação de fármacos. Por exemplo, o composto pode ser processado para formar pelotas, grânulos, pós, cápsulas, suspensão, injeção, supositório, e outros.
Para a preparação destes fármacos, os aditivos comuns, tais como veículos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, corantes e diluentes, podem ser usados. Como veículos, podem ser mencionadas a Dmanitol, a celulose cristalina e a glicose. Além disso, como os desintegradores, podem ser mencionados o amido e a carbóxi-metil-celulose de cálcio (CMC-Ca), como os lubrificantes, podem ser citados o estearato de magnésio e o talco, e como os aglutinantes, podem ser citados a hidróxipropil-celulose (HPC), a gelatina e o poli(vinil-pirrolidona) (PVP).
O composto da invenção pode ser administrado a um adulto geralmente em uma quantidade de 0,1 mg a 100 mg por dia por administração parenteral e 1 mg a 2.000 mg por dia por administração oral. A dosagem pode
26/81 ser ajustada levando em consideração a idade e as condições do paciente.
A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplos Exemplo 1:
Ácido 2- [4- [3- [2 (2,4-dicloro-fenil) -5-isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico (1) 3- [2 (2,4-dicloro-fenil) -5-isopropil-4- oxazolil] -1- (3metil-4- hidróxi-fenil) propan-l-ona
Ao THF resfriado com gelo (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (97 mg, 2,42 mmol). Subsequentemente, uma solução de 2- [(3metil-4- benzilóxi) benzoil] acetato de etila (757 mg, 2,42 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada em gotas durante 30 min. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e foi depois agitada durante 30 min. À mistura foi adicionado 4-iodometil-5-isopropil-2- (2,4- dicloro-fenil) oxazol (960 mg, 2,42 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 20 h, sob atmosfera de nitrogênio, e deixada em temperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados ácido acético (6,4 mL) e ácido clorídrico concentrado (1,6 mL), e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h, e deixada em temperatura ambiente. O acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada, água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para se obter o composto desejado (706 mg) como um sólido cristalino branco amarelado pálido (rendimento 70%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,26 (s, 3 H), 2,95 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,30 (t, 2 H, J = 7 Hz), 5,75 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49
27/81 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,76 (d, 1 H, J - 2 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) 2- [4- [3- [2 (2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
Em metil-etil-cetona (10 mL), foram colocados em suspensão o 3- [2 (2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] -1- (3-metil-4- hidróxi-fenil) propan-l-ona (209 mg, 0,50 mmol) obtido, o 2-bromo-2- metil-propionato de etila (489 mg, 2,50 mmol) e carbonato de potássio (346 mg, 2,50 mmol). A suspensão foi submetida a refluxo durante 40 h. A suspensão foi depois deixada em temperatura ambiente, filtrada para remover os materiais insolúveis, e lavada com metil-etil-cetona. O solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/ acetato de etila (7/1) para se obter o composto desejado (272 mg) como um óleo incolor (rendimento quantitativo).
*H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,29 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,64 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,95 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,32 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,21 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(3) Ácido 2- [4- [3- [2 (2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
Em uma mistura de etanol (6 mL) e água (3 mL) foi dissolvido o composto de éster obtido (270 mg, 0,51 mmol) e depois o hidróxido de lítio mono-hidratado (65 mg) foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo durante 48 h, e deixada em temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi neutralizada por adição de ácido clorídrico 3N. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água, secos em ar durante a noite, e depois foram secos sobre pressão reduzida (60 °C) para dar 170 mg de composto desejado (rendimento 68%).
28/81
Pó branco (p.f. 100-105 °C).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,66 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,21 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,26 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz).
Exemplo 2
Ácido Γ4- Γ3- Γ2 (2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4- oxazolill propionil] -2- metil-fenóxil - acético (1) [4- [3-((2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi ] acetato de etila
O composto intermediário de síntese do exemplo 1, ou seja, a
3-[2 (2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4- oxazolil] 1- (3- metil-4- hidróxi-fenil) propan-l-ona (105 mg, 0,25 mmol) e o carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) foram colocados em suspensão em acetona (3 mL). O bromoacetato de etila (0,08 mL, 0,75 mmol) foi adicionado à suspensão sendo ao mesmo tempo resfriado com gelo. A suspensão foi deixada em temperatura ambiente, e submetida a refluxo, sob aquecimento durante 6 h. Os materiais insolúveis foram filtrados, e lavados com acetona. Subsequentemente, o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/ acetato de etila (7/1 - 4/1) para se obter o composto em questão (117 mg) como um óleo incolor (rendimento 92%).
’H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,33 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,26 (q,2H, J = 7 Hz), 4,69 (s, 2 H), 6,69 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,8 - 7,85 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz).
Exemplo 3
Ácido [4-Γ3-2 (4-triflúor-metíl) fenil-4- isopropil-5- tiazolil]
29/81 propionil] -2- metil-fenóxi) acético (1) 3-[2-(4--triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] 1- (3metil-4- hidróxi-fenil) propan-1 -ona
Ao THF resfriado com gelo (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (27 mg, 0,67 mmol). Subsequentemente, uma solução de 2- [(3metil-4-benzilóxi) benzoil] acetato de etila (190 mg, 0,61 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada em gotas durante 30 min. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e depois foi agitada durante 30 min. A mistura foi adicionado 5- iodometil-4-isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-tiazol (250 mg, 0,61 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 20 h, sob atmosfera de nitrogênio, e deixada em temperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados ácido acético (3,2 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,8 mL), e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h, sob aquecimento, e deixada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/ acetato de etila (3/1) para se obter o composto desejado (195 mg) como um cristal branco amarelado pálido (rendimento 73%).
’Η-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 3,14 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 5,35 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,89 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Γ4-Γ3-2 (4-triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi) acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2 (rendimento 80%).
30/81
Óleo incolor ’Η-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(3) Ácido Γ4-Γ3-2 (4-triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5tiazolil] propionill -2- metil-fenóxi) acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2, usando o composto de éster obtido (rendimento 88%).
Pó branco (p.f.: 145- 155 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
Exemplo 4
Ácido 2- Γ4- Γ3 -2- (4- triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5tiazolill propionill -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3 -2- (4- triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1 usando o composto intermediário sintético do exemplo 3, ou seja, 3-[2-(4-2triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] 1- (3-metil-4hidróxi-fenil) propan-l-ona (rendimento 74%).
Óleo incolor.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,65 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,00 (d, 2 H,
31/81
J = 8 Hz).
(2) ácido 2- [4- [3 -2- (4- triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1, usando o composto de éster obtido (rendimento 90%).
Amorfo amarelo pálido.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J - 7 Hz), 1,67 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 3,14 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(Exemplo 5)
Ácido [2-alil-4- r3-r2-(2,4-diclorofenil) -5-isopropil-4oxazolill propionil] fenóxi] acético (1) r3-r2-(2,4-dicloro-fenil) -5-isopropil-4-oxazolil1 -1- (4hidróxi-fenil) propan-l-ona
Ao THF resfriado com gelo (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (120 mg, 3,00 mmol). Subsequentemente, uma solução de 2- [(4benzilóxi) benzoil] acetato de etila (900 mg, 3,02 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada em gotas durante 30 min. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e depois foi agitada durante 30 min. À mistura, foi adicionado 4iodometil-5- isopropil-2-(2,4-dicloro-fenil) oxazol (1,20 g 3,00 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 20 h, sob atmosfera de nitrogênio, e deixada em temperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados ácido acético (7,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (2,0 mL), e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h e deixada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O
32/81 acetato de etila foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para se obter o composto desejado (650 mg) como um cristal branco amarelado pálido (rendimento 53%).
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,96 (t.2H, J = 7 Hz), 3,22 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,25 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,29 (dd, 1 H.J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,60 (s, 1 H), 7,76 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) 3- [2-(2,4- diclorofenil) -5- isopropil-4- oxazolil] -1-(4alilóxi-fenil) propan-l-ona
Em acetona, (5 mL), o 3- [2-(2,4- diclorofenil) -5- isopropil-4oxazolil] -l-(4-hidróxi-fenil) propan-l-ona (202 mg, 0,50 mmol) e o carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) foram colocados em suspensão. O brometo de alila (91 mg, 0,75 mmol) foi adicionado à suspensão com resfriamento com gelo. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto em questão (205 mg) como um resíduo sólido amarelo pálido (rendimento 92%).
’Η-RMN(CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,96 (t, 2H. J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H. J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,34 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,59 (dt, 2 H, J = 2, 5 Hz), 5,25 - 5,35 (m, 1 H), 5,40 - 5,45 (m, 1 H), 5,95 - 6,10 (m, 1 H), 6,93 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J =
Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 2 H, J = 9 Hz).
(3) 3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] -1- (3-alil-
4- hidróxi-fenil) propan-l-ona
A 180 °C, o 3-[2- (2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] 1(4-alilóxi-fenil) propan-l-ona (200 mg, 0,45 mmol) foram aquecidos durante
33/81
h. O composto foi deixado em temperatura ambiente, o composto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para se obter o composto desejado (36 mg) como um óleo amarelo pálido (rendimento 18%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,33 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,43 (d, 2 H, J = 6 Hz), 5,1 - 5,2 (m, 2 H), 5,51 (s, 1 H), 5,85 - 6,1 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,79 (d,
H, d, J = 2 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(4) [2- alil-4-[3- (2- ( 2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] propionil] fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2 (rendimento 84%).
Oleo incolor.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d,
H, J = 7 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,33 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,47 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,69 (s, 2 H), 5,05 - 5,15 (m, 2 H), 5,95 - 6,10 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,84 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(5) Ácido [2-alil-4- [3-(2- (2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4oxazolil] propionil] fenóxi acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2 (rendimento 81%)
Pó branco (p.f.: 145-150 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,96 (t,
H, J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,32 (t, 2 H, J - 7 Hz), 3,46 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4,71 (s, 2 H), 5,05 - 5,15 (m, 2 H), 5,95 - 6,10 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz),
34/81
7,81 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J - 8 Hz). (Exemplo 6)
Ácido Γ4- Γ3- [2 (2-hidróxi-4- clorofenil)-5- isopropil-4oxazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] acético (1) 3-[2- (2-metóxi-4- clorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -1(3-metil-4-hidróxi-fenil)-propan-1 -ona
Em THF resfriado com gel (50 mL), foi adicionado hidreto de sódio a 60% (204 mg, 5,10 mmol). Subsequentemente, uma solução de 2-[(3metil-4- benzilóxi) benzoil]acetato de etila (1,6 g, 5,12 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada em gotas durante 30 min. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e depois agitada durante 30 min. À mistura, foi adicionado 4- iodometil-5-isopropil-2-(2-metóxi-4- clorofenil) oxazol (2,00 g, 5,11 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 20 h, sob atmosfera de nitrogênio, e deixada em temperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados ácido acético (16 mL) e ácido clorídrico concentrado (4 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 h sob aquecimento. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e despejada em água gelada. O acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, saturada, água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi filtrado, lavado com éter, e hexano para se obter o composto desejado como um pó branco. Subsequentemente, as lavagens foram concentradas, e o resíduo foi filtrado, lavado com éter, e hexano do mesmo modo que acima mencionado. O pó obtido foi misturado com o pó previamente obtido, e o pó misto foi seco sob pressão reduzida para se obter o composto desejado (1,8 g) como um cristal branco amarelado pálido (rendimento 70%).
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,18 (s,
35/81
Η), 2,91 (t, 2 Η, J = 7 Hz), 3,06 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,87 (s, 3 H), 6,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,03 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,94 (s, 1H).
(2) 3-[2- (2-hidróxi-4-clorofenil) -5- isopropil-4- oxazolil]-1(3-metil-4- hidróxi-fenil) propan-l-ona]
A 3-[2- (2-metóxi-4- clorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -1(3-metil-4-hidróxi-fenil)-propan-l-ona obtida (621 mg, 1,50 mmol) foi colocada em suspensão em cloreto de metileno (30 mL) e resfriada com gelo. A suspensão, uma solução de cloreto de metileno a 1M e tricloreto de boro (BCI3) (3,0 mL, 3,00 mmol) foi adicionada em gotas, durante 1 min. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, agitada durante 72 h e despejada em água gelada. Clorofórmio e bicarbonato de sódio saturado foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O clorofórmio foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/ acetato de etila (3/1) para se dar o composto desejado (385 mg) como um óleo incolor (rendimento 64%).
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,27 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H. J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,29 (t, 2 H, J = 7 Hz), 5,22 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 2Hz), 11,50 (s, 1 H).
(3) [4 [3- [2- (2-hidróxi-4-clorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] acetato de etila
O obtido 3-[2- (2 hidróxi-4- clorofenil)-5- isopropil-4oxazolil] -1- (3-metil-4-hidróxi-fenil)-propan-l-ona (378 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em acetona (20 mL). À solução, o carbonato de potássio (158 mg, 0,95 mmol) e bromoacetato de etila (158 mg, 0,95 mmol) foram adicionados
36/81 resfriando-se ao mesmo tempo com gelo. A mistura foi deixada em temperatura ambiente, e agitada durante 20 h. Em seguida, o material insolúvel foi filtrado, e a mistura foi lavada com acetona para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (4/1) para se obter o composto desejado (315 mg) como um sólido branco (rendimento 69%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,20 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,30 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,69 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H, J - 8 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,75 - 7,85 (m, 2 Η), 11,48 (s, 1 H).
(4) Ácido [4 [3 [2 (2-hidróxi-4-clorofenil) -5- isopropil-4oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2 (rendimento 87%)
Pó branco (p.f.: 159-161 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,30 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,76 (s, 2 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,80 - 7,85 (m, 2 H).
Exemplo 7
Ácido Γ4 Γ3- [2 -(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolill propionil] 2- metil-fenil-sulfanil] acético (1) 3- [2 -(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -l-[3metil-4- (dimetil-tiocarbamoilóxi) fenil] propan-l-ona
Em dioxano seco (5 mL), foram misturados 3- [2 -(2,4diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -l-(3-metil-4-hidróxi-fenil) propan-lona (417 mg, 1,00 mmol) obtido em (1) do exemplo 1, 4-dimetil-aminopiridina (12 mg, 0,10 mmol) e trietil-amina (0,28 mL, 2,00 mmol). À solução,
37/81 cloreto de dimetil-tiocarbamoíla (148 mg, 1,20 mmol) foi adicionado com resfriamento com gelo. A temperatura de reação foi aumentada, e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi deixada em temperatura ambiente. A mistura, 4-dimetil-amino-piridina (12 mg, 0,10 mmol) e cloreto de dimetil-tiocarbamoíla (148 mg, 1,20 mmol) foram novamente adicionados. A mistura foi submetida a refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente e despejada em água gelada. O acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi lavada com água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1), e clorofórmio/metanol (100/1) para se obter o composto desejado (170 mg) como uma mistura com os materiais de partida.
(2) 3- [2 -(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -l-[3metil-4- (dimetil-tiocarbamoil-sulfanil) fenil] propan-l-ona
O composto de tiocarbamoíla bruto obtido (160 mg) foi dissolvido em n-tetradecano (10 mL). A solução foi submetida a refluxo em temperatura interna de 250°C, durante 8 h. A mistura foi deixada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (3/1) para se obter o composto desejado (120 mg) como um óleo amarelo pálido (rendimento em duas etapas 24%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,45 (s, 3 H), 2,97 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,0 - 3,2 (br, 6 H), 3,19 (dq, 1 H, J - 7 Hz, J = 7 Hz), 3,38 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,78 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(3) 3- [2 -(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -l-[3metil-4- (mercapto-fenil] propan-l-ona
38/81
O composto carbamoíla obtido (110 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol seco (5 mL). À solução, o MeONa a 0,5 N (0,66 mL, 0,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo durante 20 h, e deixada em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água gelada. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 3 N. O acetato de etila foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi lavada com água, e uma solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro. O acetato de etila foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto desejado (80 mg) como um óleo amarelo pálido (rendimento 84%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,34 (s, 3 H), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,34 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,51 (s, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 2 H), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,66 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(4) [4- [2- [2-(2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenil-sulfanil] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2 (rendimento 89%).
Oleo incolor ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,39 (s, 3 H), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (dq, 1 I I, J - 7 Hz, J = 7 Hz), 3,35 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,73 (s, 2 H), 4,20 (q, 2 H, J = 7 Hz), 7,2 7,35 (m, 2 H), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,7 - 7,8 (m, 2 H), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(5) Ácido [4- [3-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenil-sulfanil] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2 usando o composto de éster obtido (rendimento 71%).
Pó branco (p.f.: 140-145 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J - 7 Hz), 2,39 (s,
39/81
Η), 2,96 (t, 2 Η. J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H. J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,32 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,77 (s, 2 H), 7,2 - 7,35 (m, 2 H), 7,49 (d, 1 H, J - 2 Hz), 7,7 - 7,8 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(Exemplo 8)
Ácido 2 Γ4- [3- [2 (2-hidróxi-4- clorofenil)-5-isopropíl-4oxazolil] propionill -2- metil-fenóxil -2- metil-propiônico (1) 2 [4- [3- [2 (2-hidróxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
Em metil-etil-cetona (10 mL), 3- [2- (2-hidróxi-4-clorofenil) -
5- isopropil-4-oxazolil)-l- (3-metil-4-hidróxi-fenil) propan-l-ona (150 mg, 0,38 mmol), 2-bromo-2- metil-propionato de etila (146 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,75 mmol) foram colocados em suspensão. A suspensão foi submetida a refluxo durante 20 h, e deixada em temperatura ambiente. Após filtrar o insolúvel, a mistura foi lavada com metil-etil-cetona para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (8/1) para se obter o composto desejado (83 mg) como um óleo incolor (rendimento 43%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,64 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,28 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 2 Hz), 11,48 (s, 1 H).
(2) Ácido 2- [4- [3—[2-(2- hidróxi-4-clorofenil)-5- isopropil-4oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi]-2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 2 usando o composto de éster obtido (rendimento 33%).
Amorfo branco pálido ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,68 (s,
40/81
Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,94 (t, 2 Η, J = 7 Hz), 3,20 (dq, 1 H, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 3,29 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz).
(Exemplo 9)
Ácido [4- [3-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazoliH-1propenill-2- metil-fenóxil acético (1) 4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5- isopropiloxazol-4-il] 1hidróxi-propil] -2- metil-fenol
A uma solução de hidreto de lítio-alumínio (92 mg, 2,42 mmol) em THF seco (20 mL), a 3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropiloxazol-4il] 1- (4-hidróxi-3- metil-fenil) propan-l-ona (1,01 g, 2,41 mmol) foi gradualmente adicionada durante resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 1 h, e continuou sendo agitada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi novamente resfriada com gelo. A mistura, uma solução de sulfato de sódio, aquoso, saturado, foi adicionada em gotas. Após os materiais insolúveis serem filtrados, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com água (15 mL) contendo uma quantidade pequena de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1M, seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto desejado (997 mg) como outro cristal amarelo (rendimento 98%).
'H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2,07 (dt, 2 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 2,24 (s, 3 H), 2,67 (dt, 2 H, J = 2 Hz, 7 Hz), 3,07 (m, 1 H), 3,65 (brs, 1 H), 4,72 (t, 2 H, J = 7 Hz), 5,06 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,06 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) 4-[3-[2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropiloxazol-4- il]-l
41/81 propenil] -2- metil-fenol
Ao composto de fenol obtido (840 mg, 2,00 mmol), DMSO (8 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 150 °C durante 2 h, e deixada em temperatura ambiente. O acetato de etila (20 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi lavada com água (20 mL) e depois uma solução salina saturada (20 mL). Após a mistura ter sido seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com acetato de etila /hexano - 1/10 (6,6 mL) para se obter o composto desejado (58 mg) como cristal amarelo pálido (rendimento total 81%).
!H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,22 (s, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,45 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 4,72 (brs, 1 H), 6,19 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,37 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,12 (s, 1 H), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(3) [4 [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -1propenil] -2- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
^-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,27 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,46 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 4,25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,61 (s, 2 H), 6,22 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,63 (d, 1 H, J - 8 Hz), 7,10 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(4) Ácido [4 [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] -1- propenil] -2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 143- 144 °C)
42/81 ’Η-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,27 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,17 (s, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,43 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4,66 (s, 2 H), 6,21 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,39 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,14 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,56 (dd, 1 H, J - 2 Hz, 8 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm1: 2968, 2931, 1734, 1564, 1502, 1458, 1387, 1242, 1203, 1138, 1119, 966, 804.
(Exemplo 10)
Ácido Γ4- Γ3 -Γ4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5tiazolil] -1 -propenil] -2- metil-fenóxi acético (1) [4- [3 -[4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5- tiazolil] 1 -propenil] -2- metil-fenóxi acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como no exemplo 9.
*H-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,28 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,67 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,62 (s, 2 H), 6,17 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,11 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4- [3 -[4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5 tiazolil] -1-propenil] -2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Pó amarelo pálido (p.f.: 125- 128 °C) *H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,28 (s, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,68 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 4,68 (s, 2 H), 6,19 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,69 (d, 1 H, J - 8 Hz), 7,13 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 8 Hz).
43/81
IV (KBr) cm'1: 2974, 1751, 1506, 1325, 1252, 1225, 1169, 1136, 1122, 1119, 1066, 843.
Exemplo 11
Ácido Γ4 Γ3- [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)-fenil-5- tiazolill propionil]-2- metil-fenóxi] acético (1) [4 [3- [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)-fenil-5- tiazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,89 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,3-1,5 (m, 6 H), 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,75 (t, 2
H, J = 8 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 7,97 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 8 Hz).
(2) Ácido [4 [3- [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)-fenil-5- tiazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Amorfo amarelo.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,3 -
I, 5 (m, 6 H), 1,7 - 1,8 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,7 7,9 (m, 2 H), 7,97 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 8 Hz).
IV (KBr) cm’’: 2954, 2929, 2858, 1724, 1676, 1603, 1500, 1441, 1327, 1284, 1219, 1169, 1142, 1111, 1068.
Exemplo 12
Ácido 2- Γ4 -Γ3 [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)fenil-5- tiazolil 1 propionil] -2- metil-fenóxil-2- metil-propiônico (1) 2- [4 -[3 [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)fenil-5- tiazolil ]
44/81 propionil] -2- metil-fenóxi]-2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,89 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,2 - 1,5 (m, 6 H), 1,65 (s, 6 H), 1,7 - 1,8 (m, 2 H), 2,27 (s, 3
H), 2,74 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,62 (d,
H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (d,
H, J = 2 Hz), 7,98 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4 -[3 [4-hexil-2-(4-triflúor-metil)fenil-5- tiazolil ] propionil] -2- metil-fenóxi]-2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Oleo amarelo.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,3 -
1,5 (m, 6 H), 1,6-1,8 (m, 2 H), 1,69 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2956, 2927, 2858, 1741, 1678, 1601, 1500, 1325, 1261, 1169, 1124, 1066, 845.
Exemplo 13
Ácido 2-[4- [3- r4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolill-1- propenill-2- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico (1) 2-[4- [3- [4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil]1- propenil]-2- metil-fenóxi] 2-metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,55 (s, 6 H), 2,21 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,67 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 4,24 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,17 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,38 (d, 1
45/81
H, J = 16 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,03 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2-[4- [3- [4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil]-1 - propenil]-2- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Oleo amarelo ’Η-RMN (CDC13,400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,61 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,68 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 6 Hz), 6,20 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,77 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm’1: 2970, 2929, 2872, 1716, 1616, 1500, 1325, 1167, 1126, 1066, 964, 845.
(Exemplo 14)
Ácido Γ4 [3- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5- tiazolil] propionil] -3- metil-fenóxi acético (1) [4 [3- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5- tiazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,56 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,23 (s, 4 H), 4,28 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,65 (s, 2 H), 6,75 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 9 Hz).
(2) Ácido [4 [3- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil)- fenil-5tiazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
46/81
Cristal branco (p.f. 136- 142 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,56 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,23 (s, 4 H), 4,72 (s, 2 H), 6,7 - 6,8 (m, 2 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2962, 1741, 1672, 1603, 1574, 1450, 1325, 1260, 1236, 1211, 1168, 1126, 1066, 976, 849, 698,611.
Exemplo 15
Ácido Γ4 [3 Γ2 - (2,4-diclorofenil) 5-isopropil-4- oxazolil] propionil] 3- metil-fenóxi] acético (1) [4 [3 [2 - (2,4-diclorofenil) 5-isopropil-4- oxazolil] propionil] 3- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do Exemplo 2.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,53 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (m, 1 H), 3,29 (t, 2
H, J = 7 Hz), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,64 (s, 2 H), 6,72 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8
Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4 [3 [2 - (2,4-diclorofenil) 5-isopropil-4- oxazolil] propionil] 3- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do Exemplo 2.
Cristal branco (p.f. 97- 102 °C) ’Η-RMN (CDCI3,400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,51 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (m, 1 H), 3,26 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,65 (s, 2 H), 6,71 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 3454, 2976, 1730, 1682, 1637, 1605, 1564,
47/81
1460, 1383, 1363, 1317, 1242, 1201, 1178, 1120, 1072, 1051, 978, 868, 818, 741.
Exemplo 16
Ácido [4 -Γ3- Γ4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,63 (s, 6 H), 2,52 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,22 (s, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,63 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 9 Hz).
(2) Ácido [4 -[3- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do Exemplo 1.
Amorfo amarelo.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,66 (s, 6 H), 2,53 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,23 (s, 4 H), 6,74 (dd, 1 H, J = 2Hz, 8 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 3456, 2968, 2929, 2873, 1740, 1736, 1678, 1603, 1325, 1248, 1167, 1126, 1066.
Exemplo 17
Ácido 2-Γ4- Γ3 Γ2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico (1) 2-[4- [3 [2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] 2-metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
48/81 ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,63 (s, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,18 (m, 1 H), 3,28 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,23 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(2) Ácido 2-[4- [3 [2- (2,4-diclorofenil)-5- isopropil-4oxazolil] propionil] -3- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco, (p.f.: 98-100 °C) ’H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,63 (s, 6 H), 2,47 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,1 - 3,3 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,27 (dd, 1 H, J - 2 Hz, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm’1: 2980, 2940, 1720, 1680, 1600, 1560, 1460, 1250, 1145, 1125.
Exemplo 18
Ácido [4- [3 -[4- isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -2- propil-fenóxi-acético (1) [4-[3-[4-isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5-tiazolil] propionil] - fenóxi-acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2), (3) e (4) do Exemplo 5.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 3,48 (d, 2 H, J = 7 Hz), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 5,1 - 5,2 (m, 2 H), 5,9 - 6,1 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) [4-[3-[4- isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil]
49/81 propionil] - 2- propil-fenóxi ] acetato de etila ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,28 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,6 - 1,8 (m, 2 H), 2,68 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 2 H), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(3) Ácido [4- [3 -[4- isopropil-2-(4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propionil] -2- propil-fenóxi acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do Exemplo 2.
Crista branco pálido, (P.f. 145-150 °C) 'H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,6 - 1,8 (m, 2 H), 2,68 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,77 (s, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 2 H), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
Exemplo 19
Ácido 2-alil-4-r3- r4-isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolill propionil] fenóxi-acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do Exemplo 2.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 165-175 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2-3,4 (m, 4 H), 3,48 (d, 2 H, J = 7 Hz), 4,76 (s, 2 H), 5,0 - 5,1 (m, 2 H), 5,9 - 6,1 (m, 1 H), 6,79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(Exemplo 20)
Ácido Γ4 [4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isoproDÍl-4- oxazolill 1buten-2-il] 2-metil-fenóxil acético (1) [4 [4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] 1
50/81 buten-2-il] 2-metil fenóxi] acetato de etila
Em éter seco (2 mL), t-butóxido de potássio (120 mg, 1,07 mmol) foi colocado em suspensão. O brometo de metil-trifenil-fosfônio (350 mg, 0,98 mmol) foi adicionado à suspensão. A mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. O [4 [4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4oxazolil] 2-metil fenóxi] acetato de etila (450 mg, 0,89 mmol) e éter seco (1,5 mL) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. O brometo de metil-trifenil-fosfônio (175 mg, 0,49 mmol), éter seco (5 mL) e t-butóxido de potássio (60 mg, 0,53 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante 4 h e deixada em temperatura ambiente. O acetato de etila foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi lavada com água (10 mL), e solução salina saturada (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com acetato de etila /hexano (1/9) para se obter o composto desejado (131 g) como óleo incolor (rendimento 29%).
’Η-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,6 - 2,7 (m, 2 H), 2,8 - 3,0 (m, 3 H), 3,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,63 (s, 2 H), 5,00 (d, 1 H, J = 1 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,21 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4 [4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] l-buten-2-il] 2-metil fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Oleo amarelo pálido.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,6 - 2,7 (m, 2 H), 2,8 - 2,9 (m, 2 H), 2,93 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 5,01
51/81 (d, 1 H, J = 1 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 1 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,22 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,32 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 3088, 2968, 2927, 2872, 1736, 1605, 1564, 1504, 1460, 1225, 1142, 1107.
Exemplo 21
Ácido 2- Γ4 Γ4-Γ2-(2,4- diclorofenil)-5-ísopropil-4- oxazolil] 1buten-2-ill 2-metil fenóxil-2- metil-propiônico (1) 2- [4 [4-[2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] 1buten-2-il] 2-metil fenóxi]-2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do Exemplo 1.
’Η-ΗΜΝ (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,59 (s, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 2,6 - 2,7 (m, 2 H), 2,8 - 3,0 (m, 3 H), 3,25 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 1 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 1 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,13 (dd, 2 H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,24 (d, 1 H, J - 2 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4 [4-(2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] l-buten-2-il] 2-metil fenóxi]-2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Oleo marrom.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,61 (s, 6 H), 2,24 (s, 3 H), 2,6 - 2,7 (m, 2 H), 2,8 - 2,9 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 5,03 (d, 1 H, J = 1 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 1 Hz), 6,79 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,18 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,26 (m, 1 H), 7,31 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 2Hz), 7,91 (d, 1 H, J - 8 Hz).
IV (KBr) cm’1: 2972, 2935, 2873, 1716, 1603, 1564, 1500, 1464, 1385, 1250, 1151, 1107.
52/81
Exemplo 22
Ácido [4- [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] -2metil-propionil] -2- metil-fenóxi] acético (1) [4- [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] -2metil-propionil] -2- metil-fenóxi] acetato de etila [4- [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] acetato de etila (450 mg, 0,89 mmol) foi dissolvido em THF seco (4 mL). O hidreto de sódio (40 mg, 1,00 mmol) foi gradualmente adicionado à solução. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O iodeto de metila (0,07 mL, 1,12 mmol) foi adicionado em gotas à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 27 h em temperatura ambiente. O hidreto de sódio (10 mg, 0,25 mmol) e o iodeto de metila (0,02 mL, 0,32 mmol) foram ainda adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 19 h 30 min, em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O acetato de etila foi adicionado ao resíduo. O resíduo foi lavado com uma solução salina saturada (2 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com acetato de etila /hexano (1/9) para se obter o composto desejado (218 mg) como óleo incolor (pureza 97%, rendimento 29%).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,22 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,28 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,63 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 14 Hz), 3,00 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 14 Hz), 3,10 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,68 (s, 2 H), 6,67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 7,85 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4- [3- [2-(2,4- diclorofenil)-5-isopropil-4- oxazolil] -2- metil-propionil] -2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como
53/81 em (2) do exemplo 2.
Amorfo branco.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,22 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,28 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2,28 (s, 3 H), 2,64 (dd, 1 H, J = 7, 14 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 14 Hz), 3,13 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 6,66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J =
Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,81 (m, 1 H), 7,82 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'’: 3427, 2970, 2931, 2873, 1740, 1672, 1599, 1564, 1502, 1456, 1383, 1271, 1230, 1120.
Exemplo 23
Ácido 2- [4- [3- Γ2- (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- oxazolill 2-metil-propionil] -2- metil-fenóxi]- 2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3- [2- (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- oxazolil] 2metil-propionil] -2- metil-fenóxi]- 2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,22 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,27 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,63 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,23 (s,
H), 2,62 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 14 Hz), 2,99 (dd, 1 H, J = 7 Hz, 14 Hz), 3,10 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,20 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,73 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) ácido 2- [4- [3- [2- (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4oxazolil] 2-metil-propionil] -2- metil-fenóxi]- 2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Amorfo branco.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,16 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,21 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,27 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,65 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,23 (s,
54/81
Η), 2,63 (dd, 1 Η, J = 7 Hz, 14 Hz), 2,97 (dd, 1 H, J - 7 Hz, 14 Hz), 3,13 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,61 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 2 H).
IV (KBr) cm'1: 3456, 3431, 2972, 2933, 2873, 1740, 1674, 1599, 1564, 1498, 1462, 1385, 1257, 1142, 1119.
Exemplo 24
Ácido 2- [4- Γ3- r4-isopropil- 2- triflúor-metil) fenil- 5tiazolil] propenoil] -2- metil-fenóxi acético (1) 3- [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil-fenil) tiazol-5- il] l-(4metóxi-metóxi-3- metil-fenil) propenona
A uma mistura de MeOH seco (3 mL) e THF seco (3 mL), 4isopropil-2- (4-triflúor-metil-fenil) tiazol-5- carboxil-aldeído (803 mg, 2,68 mmol), l-(4- metóxi-metóxi-3- metil-fenil) etanona (521 mg, 2,68 mmol) e metóxido de sódio (9 mg, 0,13 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 14 h em temperatura ambiente. O metóxido de sódio (36 mg, 0,53 mmol) e o MeOH seco (3 mL) foram adicionados novamente à mistura. A mistura resultante foi agitada durante 26 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O acetato de etila (30 mL) foi adicionado ao resíduo. O resíduo foi lavado com água (40 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL, 20 mL). A camada orgânica foi adicionada à camada aquosa. A mistura foi lavada com solução salina saturada (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com acetato de etila/ hexano (1/9) para se obter o composto desejado (1,04 g) como um cristal amarelo (rendimento 81%) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,39 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,43 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 7,14 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H, J
55/81 = 15 Hz), 8,11 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) 3- [4 hidróxi-3-metil-fenil) 3-[4- isopropil-2- (4-triflúormetil-fenil) tiazol-5- il] propenona
Em uma mistura de isopropanol (4 mL) e THF (16 mL), 3- [4isopropil-2- (4-triflúor-metil-fenil) tiazol-5- il] l-(4- metóxi-metóxi-3- metilfenil) propenona (1,04 g, pureza 99,6%, 2,18 mmol) foi dissolvida. À mistura, uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1M (2,6 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente, e durante 19 h e 30 min, a 65 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em uma mistura de etanol (6 mL) e hexano (2 mL). Os cristais foram filtrados, lavados com uma mistura de etanol (2 mL) e hexano (2 mL) e secos durante 30 min em temperatura ambiente sob pressão reduzida para se obter o composto desejado (908 mg) como um cristal amarelo (rendimento 97%).
'H-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,39 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,81 (bs, 1 H), 8,03 (d, 1 H, J = 15 Hz), 8,11 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(3) [4 [3-[4- isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propenoil] -2- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,39 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,38 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 4,29 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,74 (s, 2 H), 6,77 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,86 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,88 (bs, 1 H), 8,03 (d, 1 H, J = 15 Hz), 8,11 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(4) Ácido ) [4 [3-[4- isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propenoil] -2- metil-fenóxi] acético
56/81
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal amarelo (p.f.: 203- 205 °C (dec.)) ’Η-RMN (CD3OD/CDCI3 = 1/20, 400 MHz) δ: 1,39 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,37 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H, J = 15 Hz), 8,11 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2964, 2870, 1761, 1741, 1601, 1581, 1329, 1269, 1230, 1188, 1171, 1132, 1190, 1168,823.
(Exemplo 25)
Ácido 2- [4- Γ3- Γ4- isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propenoill-2- metil-fenóxil -2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3- [4- isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propenoil]-2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,38 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6 H), 2,32 (s, 3 H), 3,44 (m, 1 H), 4,24 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,78 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 15 Hz), 8,11 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3- [4- isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5tiazol] propenoil]-2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal amarelo (p.f. 187- 189 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,38 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,72 (s, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,46 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,28 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 2
57/81
Hz), 8,04 (d, 1 H, J = 15 Hz), 8,10 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm’1: 3466, 2972, 1740, 1657, 1655, 1639, 1603, 1500, 1327, 1325, 1273, 1169, 1128, 1068.
Exemplo 26
Ácido Γ4 - Γ3-Γ4- isopropil-2- (4-metóxi-fenil)-5- tiazolil] propionil] 2- metil-fenóxi] propiônico (1) [4 - [3-[4- isopropil-2- (4-metóxi-fenil)-5- tiazolil] propionil] 2- metil-fenóxi] propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,1 - 3,3 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,8 - 7,0 (m, 2 H), 7,7 - 7,9 (m, 4 H).
(2) Ácido [4 - [3- [4- isopropil-2- (4-metóxi-fenil)-5- tiazolil] propionil] 2- metil-fenóxi] propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 170-172 °C) 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (3 H, s), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,1 - 3,3 (m, 4 H), 3,84 (s, 3 H), 4,76 (s, 2 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,91 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 4 H).
IV (KBr) cm'1: 2970, 1726, 1672, 1605, 1517, 1456, 1367, 1304, 1302, 1300, 1282, 1261, 1209, 1176, 1130, 1065, 1034, 1018, 995, 843, 824.
Exemplo 27
Ácido Γ4- Γ3 - [2- (3,5- diflúor-fenil)-4- isopropil-tiazol-5- il] propionill 2-metil-fenóxi] acético (1) [4- [3 - [2- (3,5- diflúor-fenil)-4- isopropil-tiazol-5- il]
58/81 propionil] 2-metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
^-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,7 - 6,9 (m, 1 H), 7,4 - 7,5 (m,
H), 7,7 - 7,8 (m, 2 H).
(2) Ácido [4- [3 - [2- (3,5- diflúor-fenil)-4- isopropil-tiazol-5il] propionil] 2-metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 125- 128 °C) 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s,
H), 3,13 (m, 1 H), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,75 (s, 2 H), 6,7 - 6,8 (m, 2 H), 7,4 -
7,5 (m, 2 H), 7,7 - 7,9 (m, 2 H).
IV (KBr) cm1: 3446, 2970, 2929, 2376, 1749, 1743, 1676, 1620, 1599, 1533, 1504, 1502, 1458, 1439, 1363, 1321, 1271, 1230, 1176, 1136, 1134, 1132, 1072, 1053, 987, 879, 847, 808, 677.
Exemplo 28
Ácido 2- [4- [3- [2- (3,5-diflúor-fenil) 4-isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] -2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3- [2- (3,5-diflúor-fenil) 4-isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,65 (s, 6 H), 2,27 (3 H, s), 3,13 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,79 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 7,69 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,79 (d, 1 H,
59/81
J = 2 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3- [2- (3,5-diflúor-fenil) 4-isopropil-tiazol-5il] propionil] 2-metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f.: 132- 133 °C).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,69 (s, 6 H), 2,28 (s, 3 H), 3,13 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 6,77 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,7 - 6,8 (m, 1 H), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 7,73 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2974, 2927, 1741, 1652, 1620, 1605, 1535, 1506, 1502, 1458, 1363, 1327, 1321, 1284, 1263, 1147, 1122, 1068, 987, 876, 850, 675.
Exemplo 29
Ácido [4- [3- [4- isopropil-2- (2-naftil)-5- tiazolil] propionilj2- metil-fenóxi-acético (2) [4- [3- [4- isopropil-2- (2-naftil)-5- tiazolil] propionil]-2metil-fenóxi-acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,37 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,33 (3 H, s), 3,18 (1 H, m), 3,2 - 3,3 (4 H, m), 4,25 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,69 (2 H, s), 6,71 (1 H, d, J = 8 Hz), 6,4 - 6,5 (2 H, m), 7,7 - 7,9 (5 H, m), 8,04 (1 H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,34 (1 H, s).
(2) Ácido [4- [3- [4- isopropil-2- (2-naftil)-5- tiazolil] propionil]-2- metil-fenóxi acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 97-100 °C)
60/81 ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,37 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,32 (3 H, s), 3,18 (1 H, m), 3,2 - 3,3 (4 H, m), 4,76 (2 H, s), 6,74 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,4 - 7,5 (2 H, m), 7,7 - 7,9 (5 H, m), 8,03 (1 H, dd, J - 2 Hz, 8 Hz), 8,33 (1 H, s).
IV (KBr) cm·’: 3845, 3745, 3429, 2962, 2929, 2368, 2345, 1749, 1676, 1601, 1506, 1502, 1362, 1255, 1228, 1132, 1068, 858, 813, 748, 476, 420.
Exemplo 30
Ácido 2- Γ4- [3- [4- ísopropíl-2- (2-naftil)-5- tíazolíl] propionill -2- metil-fenóxi] -2-metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f.: 164- 166 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6 H), 2,28 (s, 3 H), 3,16 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,4 (m, 4 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 7,73 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 3 H), 7,82 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,03 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,34 (s, 1 H).
IV (KBr) cm’’: 2966, 1741, 1655, 1620, 1605, 1365, 1284, 1263, 1180, 1147, 1146, 808,750.
Exemplo 31
Ácido Γ4- Γ3- [2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolill propionil] 2-metil-fenóxil acético (1) [ 4- [3- [2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do (Exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6 H, d, J = 7 Hz), 1,3 - 1,4 (2 H, m), 1,5 - 1,6 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,62 (2 H, t, J = 8 Hz), 3,15 (1 H, m), 3,2 - 3,3 (4 H, m), 4,26 (2
61/81
H, q, J = 7 Hz), 4,70 (2 H, s), 6,71 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8 Hz),
7,7 - 7,8 (4 H, m).
(2) Ácido [ 4- [3- [2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Amorfo amarelo pálido ‘H-RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,31 (6
H, d, J = 7 Hz), 1,3 - 1,4 (2 H, m), 1,5 - 1,7 (2 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,62 (2 H, t, J = 8 Hz), 3,12 (1 H, m), 3,1 - 3,3 (4 H, m), 4,74 (2 H, s), 6,72 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,7 - 7,8 (4 H, m).
IV (KBr) cm’1: 3435, 2960, 2929, 2870, 2860, 2368, 1741, 1676, 1601, 1502, 1456, 1414, 1360, 1319, 1275, 1230, 1176, 1138, 1065, 985,885,837,812, 627.
Exemplo 32
Ácido 2-[ 4- Γ3- Γ2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] 2- metil-propiônico (1) 2-[ 4- [3- [2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] 2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,3 - 1,4 (m, 2 H), 1,5 - 1,7 (m, 2 H),
I, 65 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,62 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,61 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,79 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 1 H, J - 2 Hz).
(2) Ácido 2-[ 4- [3- [2- (4-butil-fenil)-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] 2- metil-propiônico
62/81
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f. 121- 122 °C).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) d: 0,92 (t, 3 H, J - 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,3 - 1,4 (m, 2 H), 1,5 - 1,7 (m, 2 H), 1,68 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,62 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 6,76 (ld, 1 H, J = 9 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,78 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz).
Exemplo 33
Ácido [4 - Γ3- r4-isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5- tiazolill propionill -2- cloro-fenóxil acético (1) [4 - [3- [4-isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -2- cloro-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J - 7 Hz), 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,26 (s, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,77 (s, 2 H), 6,85 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,84 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2 Hz).
(2) Ácido [4 - [3- [4-isopropil-2-(4- triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propionil] -2- cloro-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f.: 149- 151 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,26 (s, 4 H), 4,82 (s, 2 H), 6,90 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,87 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,04 (d, 1 H, J = 2 Hz).
IV (KBr) cm·’: 1724, 1684, 1616, 1595, 1496, 1406, 1360,
63/81
1329, 1281, 1232, 1203, 1157, 1117, 1016, 839, 773.
Exemplo 34
Ácido Γ4- [3- [2- (4-triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] -2- cloro-fenóxi] 2-metil-propiônico (1) [4- [3- [2- (4-triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5- tiazolil] propionil] -2- cloro-fenóxi] 2-metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d,
H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6 H), 3,14 (m, 1 H), 3,25 (s, 4 H), 4,23 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 1 H, J = 2 Hz).
(2) Ácido [4- [3- [2- (4-triflúor-metil) fenil-4- isopropil-5tiazolil] propionil] -2- cloro-fenóxi] 2-metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Amorfo amarelo pálido ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,71 (s,
H), 3,14 (m, 1 H), 3,26 (s, 4 H), 7,02 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8
Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2 Hz).
Exemplo 35
Ácido Γ4- [3- Γ2- (2,4- dicloro-fenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] 2-cloro-fenóxi] acético (1) [4- [3- [2- (2,4- dicloro-fenil)-5- isopropil-4- oxazolil] propionil] 2-cloro-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 3.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,28 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d,
64/81
H, J = 7 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,17 (m, 1 H), 3,33 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,76 (s, 2 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 8,05 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4- [3- [2- (2,4- diclorofenil)-5- isopropil-4oxazolil] propionil] 2-cloro-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f. 134- 137 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,19 (m, 1 H), 3,30 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,78 (s, 2 H), 6,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2 Hz).
IV (KBr) cm’1: 3437, 1720, 1687, 1593, 1562, 1497, 1458, 1406, 1221, 1203, 1088, 1038, 833, 808, 744, 692.
Exemplo 36
Ácido 2- [4- Γ3 Γ2 - (2,4- diclorofenil) -5- isopropil-4- oxazolill propionill 2- cloro-fenóxi] -2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3 [2 - (2,4- dicloro-fenil) -5- isopropil-4- oxazolil] propionil] 2- cloro-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,67 (s, 6 H), 2,95 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,17 (m, 1 H), 3,31 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,23 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,80 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,77 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 2 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3 [2 - (2,4- diclorofenil) -5- isopropil-4oxazolil] propionil] 2- cloro-fenóxi] -2- metil-propiônico
65/81
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f. 76- 79 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6 H), 2,95 (t, 2 H, J = 7 Hz), 319 (m, 1 H), 3,29 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 2 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2968, 1720, 1686, 1593, 1562, 1493, 1460, 1402, 1385, 1306, 1259, 1200, 1180, 1146, 1059, 968, 902, 879, 822, 777, 739, 700, 571.
Exemplo 37
Ácido Γ4 - [3 Γ5- isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil-4tiazolil] propionill 2-metil-fenóxil acético (1) [4 - [3 [5- isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil-4- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,43 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 2 H), 6,70 (d, 1 H, J - 9 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 7,95 (d, 2 H, J - 8 Hz).
(2) Ácido [4 - [3 [ 2- (4-triflúor-metil) fenil-5- isopropil-4tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
Cristal branco: (p.f. 125- 132 °C) !H-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,30 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,42 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,74 (s, 2 H), 6,73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 7,94 (d,
66/81
H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 3425, 2964, 1751, 1686, 1603, 1581, 1504, 1433, 1410, 1365, 1329, 1252, 1173, 1132, 1111, 1068, 1018, 989, 841, 815, 675,611.
Exemplo 38
Ácido 2- [4 - Γ3 - Γ5- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-4tiazolill propionill-2- metil-fenóxil -2- metil-propiônico (1) [ 4- [3 - [5 - isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil-4- tiazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,64 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,36 (m, 1 H), 3,41 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,21 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,61 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,81 (bs, 1 H), 7,95 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4 - [3 - [5- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-4tiazolil] propionil]-2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f.: 89-93 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,67 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,38 (m, 1 H), 3,40 (t, 2 H, J = 7
Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8
Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,93 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2964, 1720, 1678, 1601, 1498, 1458, 1410,
1365, 1325, 1257, 1169, 1135, 1068, 1016, 972, 847, 771, 606.
(Exemplo 39)
Ácido Γ4- Γ3-Γ2 - (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- tiazolil!
67/81 propionill 2-metil-fenóxi] acético (1) Ácido [4- [3-[2 - (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f.: 158- 161 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,29 (s, 3 H), 3,15 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,37 (m, 1 H), 3,40 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,73 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,2 - 7,3 (m, 1 H), 7,47 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,7 7,9 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2953, 1740, 1664, 1602, 1583, 1551, 1504, 1475, 1429, 1363, 1317, 1277, 1254, 1244, 1176. 1132, 1103, 1063, 989, 887, 862, 821,777, 683.
Exemplo 40
Ácido 2- Γ4- [3-[2 - (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- tiazolill propionill 2-metil-fenóxil 2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3-[2 - (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] 2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,62 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,36 (m, 1 H), 3,40 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,27 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,47 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,73 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz, 7,81 (bs, 1 H), 8,07 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3-[2 - (2,4-diclorofenil) -5- isopropil-4tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] 2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
68/81
Amorfo branco.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,34 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,66 (s, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 3,14 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,38 (m, 1 H), 3,39 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,26 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,70 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,02 (d, 1 H, J - 8 Hz).
Exemplo 41
Ácido Γ5- 13 Γ4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolill propionill 2- metil-fenóxi] acético (1) [5- [3 [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] 2- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,35 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 7,24 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,49 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [5- [3 [4- isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propionil] 2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal amarelo pálido (p.f.: 130- 133 °C) ’Η-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6 H, J - 7 Hz), 2,26 (s, 3 H), 3,1 - 3,3 (m, 3 H), 3,38 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,77 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,35 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H, J - 8 Hz), 7,81 (d,2H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2968, 2931, 2872, 1767, 1741, 1678, 1618, 1616, 1579, 1533, 1506, 1450, 1412, 1362, 1327, 1294, 1242, 1167, 1126, 1124, 1122, 1068, 1016, 978, 874, 847, 777, 609.
69/81 (Exemplo 42)
Ácido 2- [5- [3 -Γ4 isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolill propionill 2-metil-fenóxil -2- metil-propiônico (1) 2- [5- [3 -[4 isopropil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,63 (s, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 3,2 - 3,4 (m, 4 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,47 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [5- [3 -[4 isopropil-2- (4-triflúor-metil fenil-5tiazolil] propionil] 2-metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f.: 124- 126 °C) ’Η-RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,27 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 3,1 - 3,4 (m, 5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2 H, J - 8 Hz), 8,05 (d, 2 H, J = 8 Hz), 13,12 (bs, 1 H).
IV (KBr) cm'1: 2972, 1736, 1684, 1618, 1616, 1498, 1452, 1412, 1327, 1259, 1167, 1130, 1068, 1016, 972, 845, 777.
Exemplo 43
Ácido 2- Γ4- [3- Γ4- isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil- 5tiazolil] propionill -2- metil-fenóxil propiônico (1) 2- [4- [3- [4- isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil- 5tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] propionato de etila
O composto intermediário do exemplo 3, ou seja 3-[2-(4triflúor-metil) fenil-4-isopropil-5- tiazolil] 1- (3-metil-4- hidróxi-fenil)
70/81 propan-l-ona (433 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio (166 mg, 1,20 λ mmol) foram colocados em suspensão em acetona (10 mL). A suspensão, o 2bromo-propionato de etila (216 mg, 1,20 mmol) foi adicionado com resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e uma solução salina saturada (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com hexano/acetato de etila (5/1) para se obter o composto desejado (534 mg) como um óleo incolor (rendimento quantitativo).
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,66 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,20 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,82 (q, 1 H, J = 7 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3- [4- isopropil-2- (4- triflúor-metil) fenil- 5tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f. 120-123 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,70 (d, 3 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 3,15 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,88 (q, 1 H, J = 7 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,77 (dd, 1 H, J = 2, 9 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2950, 1740, 1670, 1600, 1500, 1450, 1320, 1300, 1275, 1250, 1190, 1160, 1130, 1060, 845.
Exemplo 44
Ácido 4- Γ3 - [4- metil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil]
71/81 propionil] -2- metil-fenóxi-acético (1) 4- [3 - [4- metil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi-acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,31 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 3,2-3,3 (m, 4 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J - 8 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,97 (d, 2 H, J - 8 Hz).
(2) Ácido 4- [3 - [4- metil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi-acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f. 194- 195 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,32 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,75 (s, 2 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz),
7,7 - 7,9 (m, 2 H), 7,96 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'’: 3500, 2900, 1780, 1730, 1680, 1610, 1500, 1410, 1370, 1330, 1240, 1180, 1080, 850.
Exemplo 45
Ácido 2- Γ4- [3 - [4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] -1 - propenil] -2- metil-fenóxil 2-metil-propiônico (1)2- [4- [3 - [4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] -1propenil] -2- metil-fenóxi] 2-metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,3 - 1,5 (m, 6 H), 1,58 (s, 6 H), 1,7 - 1,8 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,65 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4,24 (q, 2 H, J = 7 Hz),
72/81
6,16 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (d, 1 H, J - 16 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,04 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3 - [4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil] -1- propenil] -2- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Pó marrom pálido (p.f.: 152- 155 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,2 -
1,5 (m, 6 H), 1,61 (s, 6 H), 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,66 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6,20 (dt, 1 H, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,19 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2920, 1700, 1610, 1500, 1445, 1320, 1250, 1160, 1120, 1060, 900, 840.
Exemplo 46
Ácido 2- [5- [3 - r4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolill propionil] -2- metil-fenóxil 2-metil-propiônico (1) 2- [5- [3 - [4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil] propionil] -2- metil-fenóxi] 2-metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDCb, 400 MHz) δ: 0,89 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,26 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,3 - 1,4 (m, 6 H), 1,54 (s, 6 H), 1,7 - 1,8 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H, J = 8 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,26 (q, 2 H, J = 7 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,31 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,47 (dd, 1 H, J - 2 Hz, 8 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,98 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [5- [3 - [4-hexil- 2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil] propionil ] -2- metil-fenóxi] 2-metil-propiônico
73/81
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Óleo amarelo.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,2 1,4 (m, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,73 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,43 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(Exemplo 47)
Ácido Γ4- Γ3 - Γ4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] acético (1) [4- [3 - [4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3 H), 2,79 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,8 - 7,9 (m, 2 H), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido [4- [3 - [4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco, (p.f. 165- 167 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 2,79 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2975, 1760, 1740, 1670, 1610, 1600, 1580, 1500, 1440, 1360, 1320, 1260, 1220, 1160, 1130, 1110, 1960, 840, 820.
74/81
Exemplo 48
Ácido 2- Γ4- Γ3 - Γ4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico (1) 2- [4- [3 - [4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,55 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,79 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) Ácido 2- [4- [3 - [4- etil-2- (4-triflúor-metil) fenil-5tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi] -2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (3) do exemplo 1.
Cristal branco (p.f. 168- 170 °C) ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,69 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,78 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,2-3,3 (m, 4 H), 6,75 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,72 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8 Hz).
IV (KBr) cm'1: 2950, 1720, 1680, 1660, 1580, 1540, 1440, 1400, 1360, 1320, 1260, 1160, 1120, 1060, 960, 840, 820.
Exemplo 49
Ácido [4 - [3 [4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5-tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi-acético (1) [4 - [3 [4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi-acetato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como
75/81 em (1) do exemplo 2.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,12 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,27 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 2 H), 6,71 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,7 - 7,8 (m, 4 H).
(2) Ácido [4 - Γ3 Γ4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5- tiazolil) propionill -2- metil-fenóxi acético
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 2.
Cristal branco (p.f. 188-190 °C) ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 2,32 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,12 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,75 (s, 2 H), 6,73 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,7 - 7,8 (m, 4 H).
IV (KBr) cm'1: 2950, 1720, 1670, 1600, 1580, 1500, 1440, 1360, 1310, 1280, 1210, 1180, 1120, 1060, 820.
Exemplo 50
Ácido 2- 14 - Γ3 Γ4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5- tiazolil) propionill -2- metil-fenóxi 2- metil-propiônico (1) 2- [4 - [3 [4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi 2- metil-propionato de etila
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como em (2) do exemplo 1.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 6 H, J = 7 Hz), 1,65 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H, J = 7 Hz), 6,61 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,69 (dd, 1 H, J = 2, 8 Hz), 7,7 - 7,8 (m, 3 H).
(2) Ácido 2- [4 - [3 [4- isopropil-2- (4-metil-fenil)-5- tiazolil) propionil] -2- metil-fenóxi 2- metil-propiônico
O composto desejado foi obtido de um modo análogo como
76/81 em (3) do exemplo 1.
Amorfo amarelo.
’Η-RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (d, 6 H, J - 7 Hz), 1,67 (s, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,11 (dq, 1 H, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,2 - 3,3 (m, 4 H), 6,72 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,79 (s, 1 H).
Exemplo 51 Experimento farmacológico 1:
I. Método (1) Medida de atividade de transativação de PPAR α, γ, δ
A atividade de transativação de PPAR α, γ, δ de cada composto (exemplos 1 a 8 e agonista PPAR δ conhecido (L- 16504, Berger J. et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 6718- 6725)] foi medida conforme o modo descrito abaixo.
1) Material
As células CV-1 foram obtidas de Tohoku University Aging Medicai Laboratory, Medicai Cell Collection Center. Todos os compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO). A concentração final de DMSO foi de 0,1%.
2) Plasmídeo
O plasmídeo de expressão de receptor (GAL4 - hPPAR oc, LBD GAL4- hPPAR γ, LBD, GAL4- hPPAR δ LBD), plasmídeo repórter (UASx4-TK- LUC), e plasmídeo de expressão de β-galactosidase (3GAL) similar a Kliewer, S.A. et al., (1992) Nature, 358: 771- 774) foram usados.
3) Transfecção
As células CV-1 foram semeadas em placas de cultura de 24 reservatórios a 2x105 células por reservatório, e cultivadas durante 24 h, em meio de soro reduzido OPTI-MEM I (Life Technologies, 500 pL/ reservatório) contendo 4% de soro bovino fetal a 4% (FBS). Após lavar com
77/81
OPTI-MEM, a mistura de transfecção (250 pL/reservatório) contendo 0,03 pg de GAL4- hPPAR δ LBD, 0,25 pg de UASx4-TK-LUC, 0,35 pg de pGAL e 2 pL de reagente de lipofecção, DMRIE-C (Life Technologies) foi adicionada. As células foram incubadas durante 5 h, a 37 °C.
4) Tratamento de células por adição de composto de teste
As células foram lavadas e incubadas durante 40 h na presença de composto de teste (concentração final foi 10’ M ou 10’ M).
5) Medida do nível de expressão de gene repórter
O meio de cultura foi removido e as células foram lavadas com
PBS duas vezes. Um tampão solubilizante (100 pL/ reservatório) contendo 25 mM de Tris -PO4 (pH 7,8), 15% v/v de glicerol, 2% de CHAPS, 1% de lecitina, 1% de BS A, 4 mM de EGTA (pH 8,0), 8 mM de MgCh, e 1 mM de DTT foi adicionado. Após a incubação durante 10 min em temperatura ambiente, uma porção (20 pL) da solução foi transferida para uma placa de 96 reservatórios. Subsequentemente, 100 pL de solução de substrato luciferase (Piccagene, disponível da Nippon Gene Co. Ltd.) foram adicionados, e uma intensidade luminosa por um segundo (atividade luciferase) foi medida usando uma leitora microlumino (tipo MLR 100, Corona Electrics Co. Ltd.). Cada atividade luciferase foi corrigida pela eficiência de transfecção que foi calculada a partir da atividade da β-galactosidase. O método de teste de atividade da β-galactosidase foi como a seguir: uma porção (50 pL de amostra solubilizada foi transferida em outra placa de 96 reservatórios, 100 pl de solução de ONPG (2- nitrofenil- β- galactopiranosídeo) foram adicionados e incubados durante 5 min em temperatura ambiente. Uma quantidade de 50 pL de uma solução de parada de reação (1 M solução carbonato de sódio) foi adicionada. Em seguida, a absorbância a 414 nm foi medida.
Uma atividade PPAR relativa foi calculada como a seguir:
0% (atividade luciferase de células tratadas com DMSO (0,1%) sozinhas), 100% (atividade luciferase de células tratadas com um
78/81 controle (PPAR α: IO'4 M WY - 165041, PPAR γ: ΙΟ5 Μ Rosiglitazone, PPAR δ: ΙΟ’4 ML - 165041)).
II. Resultados
Os resultados são mostrados na tabela 8.
TABELA 8
ot 7 δ
Exemplo 1 76 10 84
Exemplo 2 0 2 61
Exemplo 3 0 5 101
Exemplo 4 11 12 86
Exemplo 5 1 6 75
Exemplo 6 0 6 73
Exemplo 7 0 3 61
Exemplo 8 0 4 48
GW - 2433 64 7 52
GW-501516 0 1 90
Atividades relativas para transativação de PPAR foram mostradas.
Cada valor representa como % de controle. As células foram cultivadas na presença de compostos a 10’ M exceto Exemplo 1(10’ M).
Controle positivo:
α: IO’4 MWY-14643 γ: 10’5 M Rosiglitazone δ: IO’4 ML-165041
Ficou evidente que os compostos dos exemplos apresentaram uma atividade de transativação de PPAR δ similar ao L-165041 ou mais potente do que L-165041.
Exemplo 52
As atividades de transativação de PPAR dos compostos dos exemplos 9 a 50 foram testadas do mesmo modo que descrito no exemplo 51. Os resultados estão mostrados na tabela 9.
79/81
TABELA 9
Composto de Teste α γ δ
Exemplo 9 (0) (4) (84)
Exemplo 10 0 1 67
Exemplo 11 0 1 56
Exemplo 12 75 31 45
Exemplo 13 63 17 62
Exemplo 14 0 0 42
Exemplo 15 (NT) (NT) (58)
Exemplo 16 62 3 57
Exemplo 17 NT NT (90)
Exemplo 18 0 1 70
Exemplo 19 0 2 86
Exemplo 20 NT NT (72)
Exemplo 21 NT NT (62)
Exemplo 22 0 0 52
Exemplo 23 NT NT (93)
Exemplo 24 0 0 75
Exemplo 25 NT NT 61
Exemplo 26 NT NT 18
Exemplo 27 NT NT 37
Exemplo 28 0 NT 21
Exemplo 29 NT NT 27
Exemplo 30 (85) (47) (76)
Exemplo 31 NT NT 51
Exemplo 32 1 NT 14
Exemplo 33 0 1 44
Exemplo 34 5 3 66
Exemplo 35 (0) (1) (71)
Exemplo 36 (14) (5) (92)
Exemplo 37 NT NT (71)
Exemplo 38 (3) (9) (69)
Exemplo 39 NT NT (65)
Exemplo 40 (22) (3) (72)
Exemplo 41 (5) (60) NT
Exemplo 42 (68) (55) NT
Exemplo 43 3 5 42
Exemplo 44 (0) (0) (38)
Exemplo 45 90 20 49
Exemplo 46 (78) (69) (46)
Exemplo 47 0 0 57
Exemplo 48 (84) (13) (51)
Exemplo 49 0 2 56
Exemplo 50 104 50 30
As atividades relativas de transativação de PPAR foram
demonstradas.
Cada valor representa o percentual (%) de controle. As células
80/81 foram cultivadas na presença de compostos a IO'7 M, exceto os compostos cujos valores são dados em parênteses (por exemplo, o exemplo 44, etc.). Os compostos foram testados a 10'6 M.
NT ou (NT) significa não testado
Controle Positivo α: IO'4 MWY-14643 γ: 10-5 M Rosiglitazone δ: 10‘4 ML-165041
E evidente a partir da tabela 9 que os compostos dos exemplos 9 a 50 têm atividades de transativação de PPAR δ potentes. E também evidente das tabelas 8 e 9 que o composto de fórmula (I), em que R é metila (exemplo 44) é inferior em sua atividade de transativação de PPAR δ em relação aos outros compostos de fórmula (I), em que R é etila ((Exemplo 47, etc.), isopropila (Exemplo 3, etc.) ou hexila (Exemplo 11, etc.). Assim, o grupo alquila de R tem, preferivelmente, dois ou mais átomos de carbono. Exemplo 53
Experimento farmacológico 2:
Efeito de elevação de colesterol HDL
I. Método
O efeito de elevação de colesterol HDL foi medido com o uso de camundongos db/db que são camundongos com obesidade hereditária. Os camundongos db/db (10 semanas de idade) foram divididos em grupos com base em níveis de colesterol HDL no soro. Cada um dos compostos da presente invenção (compostos sintetizados nos exemplos 4 e 10) e GW501516 foram oralmente administrados durante uma semana duas vezes diariamente. Os camundongos do grupo de controle (ao qual nenhum agente foi administrado) receberam oralmente 1% de solução de metil-celulose. Após 16 h da administração final, a amostra de sangue foi coletada, o nível de colesterol HDL no soro foi medido. O colesterol HDL foi separado por
81/81 eletroforese em géis agarose (Chol/ Trig Combo, Helena Labs.). Os níveis de colesterol total no soro foram medidos enzimaticamente usando um kit (Pure Auto, Daiichi Chemicals) por uma analisador automático (7060E tipo, Hitachi Ltd.). Os níveis de colesterol HDL foram calculados a partir dos níveis de 5 colesterol totais e relações de colesterol HDL/colesterol total.
II. Resultados
Os níveis de colesterol HDL no soro dos grupos de experiência estão mostrados na tabela 10. Cada valor representa uma percentagem (%) do grupo de controle.
10 TABELA 10
Composto de Teste Dose mg / kg / b. i. d. Relação de aumento de colesterol HDL (% para controle)
Exemplo 4 10 176
Exemplo 10 10 134
GW-501516 10 149
Como mostrado na tabela 10, os compostos da presente invenção elevaram o colesterol HDL no soro de modo significante. E evidente que eles têm potente efeito de elevação de colesterol HDL.
Assim, os compostos da invenção são utilizáveis para o 15 tratamento de dislipidemia.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R1 é fenila ou naftila substituído com alquila C|.8, alquila C|.8 tendo halogênio, alcóxi C].8, alcóxi C|.8 tendo halogênio, alquenila C2.8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, hidroxila, nitro, amino, fenila e piridila;
    R2 é alquila C2.8;
    A é oxigênio ou enxofre;
    X é uma cadeia de alquileno Cj.8;
    Y é C (=0);
    cada um dentre R3, R4 e R5 é hidrogênio, alquila C|.8, alquila C].8 tendo halogênio, alcóxi C|.8, alcóxi C|.8 tendo halogênio, alquenila C2.8, halogênio, acila C2.7, benzoíla, fenila ou piridila;
    BéCH;
    Z é oxigênio ou enxofre;
    cada um dentre R6 e R7 é hidrogênio ou alquila C].8; e o
    R é hidrogênio ou alquila C].8;
    desde que pelo menos um dentre R3, R4, e R5 não é hidrogênio.
  2. 2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é fixado na segunda posição do anel de 5 membros.
  3. 3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo o
    de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
  4. 4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os substituintes de R3, R4 e R5 diferentes de hidrogênios são colocados
  5. 5 em orto-posições em relação a -Z-CR6R7CO2R8.
    5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido [4-[3-[2-(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético ou um sal farmaceuticamente
    10 aceitável deste.
  6. 6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido [4-[3-[2-(2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético ou um sal farmaceuticamente
    15 aceitável deste .
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
BR0211844A 2001-08-10 2002-08-02 composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica BRPI0211844B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001243734 2001-08-10
PCT/JP2002/007897 WO2003016291A1 (fr) 2001-08-10 2002-08-02 Activateur du recepteur $g(d) sensible au proliferateur de peroxysome

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0211844A BR0211844A (pt) 2004-08-31
BRPI0211844B1 true BRPI0211844B1 (pt) 2019-08-27
BRPI0211844B8 BRPI0211844B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=19073779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR0211844A BRPI0211844B8 (pt) 2001-08-10 2002-08-02 composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7265137B2 (pt)
EP (1) EP1424330B1 (pt)
JP (3) JP4421895B2 (pt)
KR (1) KR100901683B1 (pt)
CN (1) CN1330641C (pt)
AT (1) ATE526319T1 (pt)
AU (1) AU2002323776B2 (pt)
BR (1) BRPI0211844B8 (pt)
CA (1) CA2457054C (pt)
CY (1) CY1112130T1 (pt)
DK (1) DK1424330T3 (pt)
ES (1) ES2372813T3 (pt)
IL (2) IL160304A0 (pt)
MX (1) MXPA04001258A (pt)
PT (1) PT1424330E (pt)
WO (1) WO2003016291A1 (pt)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
PT1424330E (pt) * 2001-08-10 2011-12-22 Nippon Chemiphar Co Activador do receptor ä responsivo a proliferadores peroxissomais
IL161351A0 (en) * 2001-10-12 2004-09-27 Nippon Chemiphar Co ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR delta
US20070037882A1 (en) * 2003-04-22 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Remedy for cerebral neurodegenerative diseases using ppar agonist
SI1667964T1 (sl) 2003-09-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi
WO2005060958A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Kalypsys, Inc. (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes
US7554974B2 (en) * 2004-03-09 2009-06-30 Tekelec Systems and methods of performing stateful signaling transactions in a distributed processing environment
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2007536343A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｐｐａｒアゴニストとしてのフェノキシ酢酸誘導体
WO2005105736A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
JPWO2006041197A1 (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
CN101166720A (zh) * 2005-02-28 2008-04-23 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
BRPI0610177A2 (pt) * 2005-05-25 2016-11-29 Nippon Chemiphar Co composto ou um sal do mesmo, e, ativador para receptor ativado por proliferador de peroxissomo
ES2372617T3 (es) 2005-06-30 2012-01-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Ácidos fenoxiacéticos como activadores de ppar-delta.
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0616465A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-21 Sanofi Aventis derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona com grupo fenila, bem como seu uso, composição farmacêutica compreendo os mesmos e processo de preparação da referida composição farmacêutica
CA2631390C (en) 2005-12-22 2014-03-11 Per Sauerberg Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EP1999098A2 (en) 2006-03-09 2008-12-10 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
RU2435764C2 (ru) 2006-04-18 2011-12-10 Ниппон Кемифар Ко., Лтд. АГЕНТ, АКТИВИРУЮЩИЙ РЕЦЕПТОР, АКТИВИРУЕМЫЙ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ δ
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
WO2007122970A1 (ja) * 2006-04-20 2007-11-01 Osaka University 核内受容体に結合するリガンド
US8193228B2 (en) 2006-10-20 2012-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazole as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2667003A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
EP2083822A2 (en) 2006-10-20 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
FR2910893A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazolyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations.
JP5247686B2 (ja) * 2007-05-21 2013-07-24 千寿製薬株式会社 ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
WO2009078981A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
NZ588612A (en) * 2008-04-15 2012-08-31 Nippon Chemiphar Co Benzothiophen derivatives as activators of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010064633A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP2012116753A (ja) * 2009-03-26 2012-06-21 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
MX2012001932A (es) * 2009-08-14 2012-03-14 Nippon Chemiphar Co Uso de ligandos ppar delta para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con metabolismo/produccion de inflamacion o energia.
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3043789B1 (en) 2013-09-09 2020-07-08 vTv Therapeutics LLC Use of a ppar-delta agonists for treating muscle atrophy
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN105237487B (zh) * 2015-10-19 2017-10-10 安徽中医药大学 含川芎嗪基查尔酮芳氧烷酸类化合物、制备方法及其应用
JPWO2017195875A1 (ja) * 2016-05-12 2019-03-22 日本ケミファ株式会社 創傷治療剤
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
JP3722855B2 (ja) * 1993-09-14 2005-11-30 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬
GB9426448D0 (en) 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
AU714054B2 (en) 1995-01-06 1999-12-16 Toray Industries, Inc. Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same
CA2171702A1 (en) 1995-03-14 1996-09-15 Takashi Sohda Benzofuran compounds and their use
WO1996035688A1 (fr) 1995-05-08 1996-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Derives de 2,4-thiazolidinedione ou d'oxazolidinedione et agent hypoglycemique
ATE216384T1 (de) 1996-01-22 2002-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
US20020032330A1 (en) 1996-12-24 2002-03-14 Yutaka Nomura Propionic acid derivatives
AU8355998A (en) * 1997-07-24 1999-02-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions with cholesterol-lowering effect
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1206457T3 (da) 1999-08-27 2004-02-16 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER
TW200528436A (en) * 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
JP2001354671A (ja) 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US6787552B2 (en) * 2000-08-11 2004-09-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR delta activators
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002076957A1 (fr) * 2001-03-23 2002-10-03 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Activateur de recepteur active par les proliferateurs du peroxysome
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT1424330E (pt) 2001-08-10 2011-12-22 Nippon Chemiphar Co Activador do receptor ä responsivo a proliferadores peroxissomais

Also Published As

Publication number Publication date
US7648999B2 (en) 2010-01-19
DK1424330T3 (da) 2012-01-16
JP4421895B2 (ja) 2010-02-24
CA2457054A1 (en) 2003-02-27
JP5097180B2 (ja) 2012-12-12
PT1424330E (pt) 2011-12-22
ES2372813T3 (es) 2012-01-26
US7652045B2 (en) 2010-01-26
CA2457054C (en) 2011-10-11
WO2003016291A1 (fr) 2003-02-27
US20050054674A1 (en) 2005-03-10
JPWO2003016291A1 (ja) 2004-12-02
IL160304A (en) 2010-12-30
JP2009102442A (ja) 2009-05-14
BR0211844A (pt) 2004-08-31
MXPA04001258A (es) 2005-06-06
IL160304A0 (en) 2004-07-25
KR100901683B1 (ko) 2009-06-08
EP1424330A4 (en) 2004-10-27
ATE526319T1 (de) 2011-10-15
JP2009280622A (ja) 2009-12-03
EP1424330B1 (en) 2011-09-28
CN1568316A (zh) 2005-01-19
BRPI0211844B8 (pt) 2021-05-25
US20080009631A1 (en) 2008-01-10
CY1112130T1 (el) 2015-11-04
KR20040023741A (ko) 2004-03-18
CN1330641C (zh) 2007-08-08
US7265137B2 (en) 2007-09-04
AU2002323776B2 (en) 2008-07-31
EP1424330A1 (en) 2004-06-02
US20080009525A1 (en) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0211844B1 (pt) composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica
JP4790969B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
AU2002335231B2 (en) Activator for peroxisome proliferator-activated receptor delta
US7078422B2 (en) Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
KR100706735B1 (ko) ｈＰＰＡＲ 알파 활성제로서 치환된 옥사졸 및 티아졸유도체
CZ300654B6 (cs) Thiazolové a oxazolové deriváty a jejich farmaceutické použití
US8648208B2 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
JP2003502369A (ja) アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
BRPI0710266B1 (pt) Composto, medicamento, e, uso de um composto
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20090203908A1 (en) Activator for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
EP1854784A1 (en) Activator for peroxisome proliferator activating receptor
JP2007508270A (ja) Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: INDEFIRO O PEDIDO DE ACORDO COM O(S) ARTIGO(S) DA LPI

B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/08/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 20A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2681 DE 24-05-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.