KR20040023741A

KR20040023741A - 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제

Info

Publication number: KR20040023741A
Application number: KR10-2004-7002008A
Authority: KR
Inventors: 사꾸마쇼고; 야마까와도미오; 간다다까시; 마즈이세이이찌로
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2004-03-18
Also published as: US7648999B2; DK1424330T3; JP4421895B2; CA2457054A1; JP5097180B2; PT1424330E; ES2372813T3; US7652045B2; CA2457054C; WO2003016291A1; US20050054674A1; JPWO2003016291A1; IL160304A; JP2009102442A; BR0211844A; BRPI0211844B1; MXPA04001258A; IL160304A0; KR100901683B1; EP1424330A4

Abstract

본 발명은 하기 일반식 I 로 표시되는 화합물 혹은 그의 염, 그리고 이것을 유효성분으로서 함유하는 PPARδ의 활성화제에 관한 것이다:

(식 중, R¹은 치환될 수도 있는 페닐기 등을, R²는 탄소수 1∼8의 알킬기 등을, A 는 산소원자 등을, X 는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄 등을, Y 는 C(=O) 등을, R³, R⁴및 R⁵는 수소원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기 등을, B 는 CH 등을, Z 는 산소원자 또는 황원자를, R⁶및 R⁷은 수소원자 등을, R⁸은 수소원자 등을 나타낸다. 단, R³, R⁴및 R⁵의 적어도 하나는 수소원자가 아님).

Description

퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제{ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-RESPONSIVE RECEPTOR δ}

퍼옥시좀 (peroxisome) 은 동식물의 세포중에 관찰되는 소기관으로, 그 매트릭스에는 카탈라아제를 비롯한 각종 효소가 함유되어 있다. 퍼옥시좀 증식제 (peroxisome proliferator) 는, 이 퍼옥시좀의 증식을 유발하는 물질로 항지혈약 (피브레이트류), 제초제, 프탈산염 가소제 등의 다양한 화합물군이 알려져 있다.

이세만 (Isseman) 등에 의해 이 퍼옥시좀 증식제에 의해 활성화되는 핵내 수용체가 동정되어, 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor:PPAR) 로 명명되었다 (Nature, 347, p645-650, 1990).

PPAR 은 지금까지 PPARα, PPARγ및 PPARδ의 3종의 서브 타입의 존재가 확인되었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).

상기 서술한 피브레이트계 약제는 이 중 PPARα에 대해 리간드 효과를 가져, 임상에서는 강한 혈청 TG (트리글리세리드) 의 저하작용이 관찰되고 있다.

또 당뇨병 치료약인 티아졸리딘디온계 화합물 (Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone) 는 PPARγ의 리간드로서 알려져 있다.

PPARδ활성화능 (활성화작용) 을 갖는 약물로서는 예를 들어 다음 식,

으로 표시되는 GW-2433 (Glaxo Wellcome), 다음 식,

으로 표시되는 L-165041 (Merck) 혹은 다음 식,

으로 표시되는 YM-16638 (야마노우찌 제약) 등이 알려져 있다.

GW-2433 은 아테롬 경화증의 예방 및 치료약으로서의 사용이 WO92/10468 에기재되어 있고, L-165041 은 당뇨병 치료제나 항비만약으로서의 사용이 WO97/28115 에 기재되어 있고, 그리고 YM-16638 에 대해서는 WO99/04815 에 혈청 콜레스테롤 저하작용, LDL-콜레스테롤 저하작용을 갖는다는 내용이 기재되어 있다.

또한 최근 PPARδ의 리간드는 항암제나 항염증제로서의 응용을 촉구하는 것이 보고 (JBC, 272(6), p3406-3410, 1997;Cell, 99, p335-345, 1999) 되어 있다.

한편, 본 발명 화합물인 후기 일반식 I 로 표시되는 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물로서 다음 식으로 표시되는 화합물 A,

가 유럽특허 558062호 공보에 기재되어 있고, 또 문헌 I (J. Immunol. Methods, 207(1), 23-31, 1997) 에는 다음 식으로 표시되는 화합물 B,

가 기재되어 있다.

상기 화합물 A 및 B, 그리고 본 발명 화합물의 후기 일반식 I 로 표시되는 화합물은 모두 페녹시아세트산타입의 화합물인데, 이 페녹시기가 화합물 A 및 B 에서는 옥사졸릴기 치환 프로필기나 옥사졸릴 치환 에톡시기로 치환되어 있고, 한편 본 발명 화합물은, 옥사졸릴기 치환 프로피오닐기 등으로 치환되어 있으며, 또 옥사졸환의 치환기가 화합물 A 및 B 에 있어서는 에틸기 또는 페닐기 중 어느 하나밖에 없어, 양방의 치환기를 갖는 본 발명 화합물과는 구조상 명확하게 상이하다.

또한 상기 유럽특허 558062호 공보에는 화합물 A 가 항트롬빈제, 혈압강하제 등으로서 유용하다는 내용이 기재되어 있으나, 이 화합물이 PPARδ의 리간드로서 유용하다는 내용의 구체적인 기재는 없다.

또한 상기 문헌 I 은 상기 화합물 B 의 혈당강하작용에 관련되는 것이지만, 이 화합물이 PPARδ의 리간드로서 유용하다는 내용의 구체적인 기재는 없다.

또, 최근 PPARα활성화능을 가진 치환 옥사(티아)졸 유도체에 관한 WO01/40207 이 국제공개되고, 또 PPAR 조절제로서 사용가능한 비아릴기로 치환된 옥사(티아)졸 유도체에 관한 WO01/16120 이 국제공개되어 있다.

이 중, WO01/40207 은 본원 화합물에서의 X 가 C(=O)NH 이고, Y 가 알킬렌쇄에 상당하고, WO01/16120 은 본 발명 화합물에서의 X 가 알킬렌쇄이고, Y 가 O, S 등에 상당하는 점에서 모두 본 발명 화합물과는 구조상 명확하게 상이하다.

또 하기 일반식

으로 표시되는 GW-501516 이 선택성이 높은 PPARδ활성화능을 갖는다는 내용이 보고되어 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2001, Apr.24 ; 98(9):5306-11및 WO01/00603).

GW-501516 은 본원 화합물에서의 X 가 메틸기이고, Y 가 S 에 상당하는 점에서 본원 화합물과는 구조상 명확하게 상이하다.

또한 최근 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체의 활성화능을 가진 화합물이 WO02/14291 (닛뽕케미파) 및 WO02/50048 (GLAXO) 로서 국제공개되어 있다. 또한 WO02/50048 에는 합성중간체로서 에틸[2-메틸-4-(3-(4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일)프로파노일)페녹시]아세트산, 에틸[2-메틸-4-((4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일)아세틸)페녹시]아세트산, 에틸[4-(1-히드록시-3-(4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일)프로필)-2-메틸페녹시)아세트산, 에틸[4-(1-히드록시-2-(4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일)에틸)-2-메틸페녹시]아세트산이 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화능 (활성화작용) 을 가진 하기 일반식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것에 있다.

본 발명은 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 일반식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:

(식 중, R¹은 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀릴기 혹은 벤조티에닐기를 나타내고, R²는 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 3∼7원 환의 시클로알킬기 혹은 3∼7원 환의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 또는 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기, 나프틸기 혹은 피리딜기로 치환된 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내고, A 는 산소원자, 황원자 또는 NR⁹를 나타내고, 여기에서 R⁹는 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, X 는 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 수산기에서 선택되는 기를 가질 수도 있고, 그리고 2중 결합을 함유할 수도 있는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄를 나타내고, Y 는 C(=O), C(=N-OR¹⁰), CH(OR¹¹), CH=CH, C≡C 또는 C(=CH₂) 를 나타내고, 여기에서 R¹⁰, R¹¹은 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, R³, R⁴및 R⁵는 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, B 는 CH 또는 질소원자를 나타내고, Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R⁶및 R⁷은 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, 그리고 R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타낸다. 단, R³, R⁴및 R⁵의 적어도 하나는 수소원자가 아님).

또 본 발명은 상기 일반식 I 로 표시되는 화합물 또는 이들 염을 유효성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제에 관한 것이다.

다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.

상기 일반식 I 에서, 탄소수 1∼8의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 또는 펜틸기를 들 수 있다.

할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기로서는 1∼3개의 불소원자, 염소원자 혹은 브롬원자 등의 할로겐원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 또는 t-부틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

탄소수 1∼8의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t- 부톡시기, 또는 펜틸옥시기 등을 들 수 있다.

할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로서는 1∼3개의 불소원자, 염소원자 혹은 브롬원자 등의 할로겐원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 또는 t-부톡시기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.

탄소수 2∼8의 알케닐기로서는 비닐기, 알릴기를 들 수 있다.

탄소수 2∼8의 알키닐기로서는 프로파르길기를 들 수 있다.

3∼7원 환의 시클로알킬기로서는 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있다.

할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자 등을 들 수 있다.

탄소수 2∼7의 아실기로서는 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.

3∼7원 환의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기로서는 시클로헥실메틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다.

(1) 본 발명 화합물로서는 R¹이 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기인 상기 일반식 I 의 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(2) 본 발명 화합물로서는 R²가 탄소수 2∼8의 알킬기인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(3) 본 발명 화합물로서는 상기 R¹의 치환위치가 2위치인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물, 또는 그의 염이 바람직하다.

(R¹의 치환위치가 2위치인 경우는, R²의 치환위치가 4위치이고, 그리고 -X-Y- 의 치환위치가 5위치인 경우와 R²의 치환위치가 5위치이고, -X-Y- 의 치환위치가 4위치인 경우가 있음).

(4) 본 발명 화합물로서는 A 가 산소원자 혹은 황원자인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(3) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(5) 본 발명 화합물로서는, X 가 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(4) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(6) 본 발명 화합물로서는 Y 가 C(=O) 인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(5) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(7) 본 발명 화합물로서는 R³, R⁴및 R⁵가 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 혹은 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(6) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(8) 본 발명 화합물로서는, B 가 CH 인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(7) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(9) 본 발명 화합물로서는, Z 가 산소원자인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(8) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(10) 본 발명 화합물로서는 R⁶및 R⁷이 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기인 상기 일반식 I, 혹은 상기 (1)∼(9) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(11) 본 발명 화합물로서는, R⁸이 수소원자인 상기 일반식 I 혹은 상기 (1)∼(10) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(12) 본 발명 화합물로서는 R¹이 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기 또는 나프틸기이고, R²가 탄소수 2∼8의 알킬기이고, A 가 산소원자 또는 황원자이고, X 가 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기를 가질 수도 있고, 그리고 2중 결합을 포함할 수도 있는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄이고, Y 가 C(=O), CH=CH 또는 C(=CH₂) 이고, R³, R⁴및 R⁵가 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 또는 피리딜기이고, B 가 CH 이고, Z 가 산소원자 또는 황원자이고, R⁶및 R⁷이 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기이고, 그리고 R⁸이 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 일반식 I 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(13) 본 발명 화합물로서는 X 는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄인 상기 (12) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(14) 본 발명 화합물로서는, R¹의 치환위치가 2위치인 상기 (12) 또는 (13) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(15) 본 발명 화합물로서는 R⁸이 수소원자인 상기 (12)∼(14) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

(16) 본 발명 화합물로서는 R³, R⁴및 R⁵중, 수소원자 이외의 치환기가 -Z-CR⁶R⁷CO₂R⁸에 대해 오르토위치로 치환되어 있는 상기 (12)∼(15) 에 기재된 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.

상기 일반식 I 로 표시되는 본 발명 화합물에는 시스, 트랜스의 기하이성체나 광학이성체 등도 존재하는 경우도 있으나, 이들의 이성체도 본 발명에 포함된다.

그리고 또 본 발명 화합물로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염 등의 제약학적으로 허용되는 염도 포함된다.

다음으로 본 발명 화합물인 일반식 I 의 제조방법을 기재한다.

합성방법 1

(식 중, Q 는 토실옥시기, 할로겐원자 (브롬원자 등) 등의 탈리기를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A, X, Y, B 및 Z 는 상기와 동일함)

상기 제법에 있어서, 본 발명 화합물인 일반식 I 로 표시되는 화합물은, 일반식 (a) 로 표시되는 페놀 또는 티오페놀 화합물과 일반식 (b) 로 표시되는 아세트산 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

반응은 에틸메틸케톤 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 실행할 수 있다.

또한 원료인 일반식 (a) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 이하에 나타내는 합성도와 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

<원료합성예 1>

Y=CO, Z=O 인 경우

(식 중, n 은 1∼7의 정수를 나타내고, Bn 은 벤질기를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A 및 B 는 상기와 동일함)

<원료합성예 2>

Z=S 인 경우

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, X 및 Y 는 상기와 동일함)

페놀체를 트리에틸아민 등의 염기존재하, 염화디메틸티오카르바모일과 처리하여 디메틸티오카르바모일옥시체를 얻는다. 이 디메틸티오카르바모일옥시체를 n-테트라데칸 혹은 무용매중에서 가열처리함으로써 전위체인 디메틸카르바모일술파닐체를 얻는다. 디메틸카르바모일기를 NaOH 혹은 MeONa 등으로 처리함으로써 티오페놀체로 변환할 수 있다.

<원료합성예 3>

Y=CO, Z=O 인 경우

(식 중, m 은 0∼6의 정수를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B 및 Bn 은 상기와 동일함)

아세토페논체와 통상적인 방법에 따라 합성한 알데히드체를 메탄올, 에탄올 혹은 무수벤젠 등의 용매중, 염기에 NaOH, KOH, MeONa, EtONa, 피페리딘 등을 사용하여 탈수축합시켜 α,β-불포화케톤체를 얻는다. 이 α,β-불포화케톤체에 수소화접촉환원 등을 실행함으로써, 올레핀의 환원과 탈벤질화가 진행되어 목적물을 얻을 수 있다.

<원료합성예 4>

Y=CO, Z=O 인 경우

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, n 및 Bn 은 상기와 동일함)

벤즈알데히드체를 저온조건하, 에테르 혹은 THF 등의 용매존재하, 통상적인 방법에 의해 얻은 그리니아 시약과 처리함으로써 알코올체를 얻었다. 이 알코올체를 jones 시약 (산화크롬 (VI)-황산-아세톤) 혹은 산화크롬 (VI)-피리딘 착물 (클로로크롬산피리디늄, 2크롬산피리듐 등) 을 사용함으로써 케톤체로 변환할 수 있다. 또한 DMSO 산화 등을 사용하는 것에 의해서도 동일하게 케톤체로 변환할 수 있다. 마지막으로 탈벤질화를 실행하여 목적물의 페놀체로 변환할 수 있다.

<원료합성예 5>

Z=O 인 경우

(식 중, R^a는 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹, R², A, X, Y 및 B 는 상기와 동일함)

페놀체를 통상적인 방법에 의해 알릴화한 후, 무용매 혹은 퀴놀린 등을 용매로 하여 가열 (150℃ 이상) 함으로써 오르토위치로 알릴기가 전위된 화합물을 얻는다.

<원료합성예 6>

Z=O 인 경우

(식 중, R^b는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹, R², A, X, Y 및 B 는 상기와 동일함)

페놀체를 통상적인 방법에 의해 아실화한 후, AlCl₃, ZnCl₂등의 루이스산 촉매하에서 가열처리함으로써 오르토위치로 아실기가 전위된 화합물을 얻는다.

<원료합성예 7>

Y 가 CH=CH인 경우

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B 및 n 은 상기와 동일함)

상기 원료합성예 1 에서 얻어진 페놀체를 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용함으로써 알코올체를 얻는다. 이어서 이 알코올체를 할로겐화시제, 술폰화제, 혹은 탈수제를 사용하는 탈수반응에 의해 올레핀체를 얻을 수 있다.

합성방법 2

R⁸=H 인 경우

(식 중, R^c는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A, X, Y, B 및 Z 는 상기와 동일함)

상기 제법에 있어서, 본 발명 화합물인 일반식 I 로 표시되는 화합물 (R⁸=수소원자) 은, 일반식 (c) 로 표시되는 에스테르체를 에탄올-물 등의 용매중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 가수분해반응함으로써 얻을 수 있다.

합성방법 3

Y=C (=C-OH) 의 경우

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A, X, B 및 Z 는 상기와 동일함)

상기 제법에 있어서, 본 발명 화합물인 일반식 I 로 표시되는 화합물 (Y 가 C(=N-OH)) 는 일반식 (d) 로 표시되는 케톤체에 히드록실아민을 작용시킴으로써 얻을 수 있다.

합성방법 4

Y 가 C=(CH₂) 의 경우

(식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A, B, Z 및 n 는 상기와 동일함)

케톤화합물 (Y 가 C(=O)) 을 건조 에테르 혹은 THF 등의 용매중, t-BuOK, n-BuLi, sec-BuLi, EtONa 등의 염기의 존재하, 메틸트리페닐포스포늄브로미드와 처리 (Wittig반응) 함으로써 메틸렌쇄를 도입할 수 있다.

합성방법 5

X 가 알킬기로 치환된 알킬렌쇄의 경우

(식 중, R¹⁰은 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A, B, Z 및 n 는 상기와 동일함)

케톤화합물 (Y 가 -C(=O)) 을 건조 에테르 혹은 THF 등의 용매중, t-BuOK, BuLi, EtONa, NaH 등의 염기의 존재하, 요오드메탄 등의 할로겐화알킬과 처리함으로써 카르보닐기의 α위치로 알킬쇄가 도입된다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물의 대표 화합물예를 다음에 나타낸다.

(1) 다음의 일반식으로 표시되는 화합물 :

(상기 일반식 I 로 표시되는 화합물로, R⁵=H, B=CH, R⁸=H 이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, A, X, Y 및 Z 가 표 1∼4 에 기재된 화합물)

(2) 다음의 일반식으로 표시되는 화합물 :

(상기 일반식 I 로 표시되는 화합물로, R⁴=H, R⁵=H, B=CH, R⁸=H 이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁶, R⁷, A, X, Y 및 Z 가 표 5 및 6 에 기재된 화합물)

(3) 다음의 일반식으로 표시되는 화합물 :

(상기 일반식 I 로 표시되는 화합물로, R⁵=H, B=CH, R⁸=H 이고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, A, X, Y 및 Z 가 표 7 에 기재된 화합물)

다음으로 본 발명의 약리효과에 대해 서술한다.

본 발명 화합물의 PPARδ활성화능은, CV-1 세포에 키메라 수용체 발현 플라스미드 (GAL4-hPPARδLBD), 리포터 플라스미드 (USAx4-TK-LUC) 및 β-갈락토시다아제 (β-GAL) 발현 플라스미드를 리포펙션(lipofection) 시약 DMRIE-C (Life Technologies) 에 의해 트랜스펙션한 후, 본 발명 화합물 또는 비교 화합물인 L-165041 의 존재하, 40시간 배양후, 가용화세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성을 측정함으로써 구하였다.

또한 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, L-165041 로 처리한 세포의 루시페라아제 활성을 100% 로 하여, 상대적인 PPAR 활성화능을 산출하였다. 동일한 방법에 의해 PPARα및 γ에 대해 상대적인 PPAR 활성화능을 산출하였다 (후기 실시예 51, 52).

표 8, 9 에 기재된 바와 같이 본 발명 화합물 (실시예 1∼50) 은 우수한 PPARδ활성화능을 갖는 것이 판명되었다.

또 후기 실시예 53 (표 10) 으로부터 본 발명 화합물 (실시예 4 및 10) 은우수한 HDL 콜레스테롤 증가작용을 갖는 것도 밝혀졌다.

따라서 본 발명의 일반식 I 로 표시되는 화합물은, 우수한 PPARδ활성화능을 갖는 점에서, 혈당강하제, 지질저하제, 비만, 신드롬X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사이상질환, 고지혈증, 동맥경화증, 순환기계질환, 과식증, 허혈성질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성종양, 알츠하이머병, 염증성질환, 골다공증 (Mano H. et. Al., (2000) J. Biol. Chem., 275:8126-8132), 바세도우병 안증, 부신백질 디스트로피 등의 예방 혹은 치료제로서 기대된다.

본 발명 화합물은 인간에 대해 일반적인 경구투여 또는 비경구투여와 같은 적당한 투여방법에 의해 투여할 수 있다.

제제화하기 위해서는, 제제의 기술분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.

이들 조제에는 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기에서 부형제로서는 젖당, D-만니톨, 결정셀룰로오스, 포도당 등이, 붕괴제로서는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등이, 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 탤크 등이, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.

투여량은 통상 성인에 있어서는, 주사제로는 유효성분인 본 발명 화합물을 1일 약 0.1㎎∼100㎎, 경구투여로는 1일 1㎎∼2000㎎이나, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온

빙냉시킨 THF (5㎖) 에 60% 수소화나트륨 (97㎎, 2.42m㏖) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(3-메틸-4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (757㎎, 2.42m㏖) 의 THF (4㎖) 용액을 30분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 4-요오드메틸-5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸 (960㎎, 2.42m㏖) 을 첨가하고, 질소분위기하에서 20시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응용액의 THF 를 감압증류제거하고, 이 잔사에 아세트산 (6.4㎖)-진한염산 (1.6㎖) 을 첨가하고 다시 10시간 가열환류하였다. 반응종료를 확인한 후, 실온으로 되돌려, 빙냉수에 부어, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 물, 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제하여 상기의 표제화합물을 미황백색 결정 (706㎎) 으로서 얻었다 (수율 70%)

(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

상기 3-[2-(2,4-디클로로페닐]-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (209㎎, 0.50m㏖), 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 (489㎎, 2.50m㏖), 탄산칼륨 (346㎎, 2.50m㏖) 을 메틸에틸케톤 (10㎖) 에 현탁시킨 후, 40시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 불용물을 여과, 다시 메틸에틸케톤으로 세정하여 용매를 증류제거하였다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=7/1) 로 정제하여 상기 표제화합물을 무색 유상물 (272㎎) 으로서 얻었다. (정량적 수율)

(3) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

상기 에스테르체 (270㎎, 0.51m㏖) 를 에탄올-물 (6㎖-3㎖) 의 혼합용매에 현탁시킨 후, 수산화리튬의 일수화물 (65㎎) 을 첨가하여 48시간 가열환류하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응용액에 얼음을 첨가하고, 이어서 3N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출된 결정을 여과채취한 후, 수세한 후, 하룻밤 공기 건조시키고 다시 감압건조 (60℃) 함으로써 표제화합물 (170㎎) 을 얻었다. (수율 68%)

백색분말 mp 100-105℃

실시예 2

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

실시예 1 의 합성중간체 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (105㎎, 0.25m㏖), 탄산칼륨 (103㎎, 0.75m㏖) 을 아세톤 (5.0㎖) 에 현탁시킨 후, 브로모아세트산에틸 (0.08㎖, 0.75m㏖) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온으로 되돌려, 6시간 가열환류한 후, 불용물을 여과, 다시 아세톤으로 세정한후, 용매를 증류제거하였다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=7/1-4/1) 로 정제하여 상기 표제화합물을 무색 유상물 (117㎎) 로서 얻었다. (수율 92%)

(2) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

상기 에스테르체 (110㎎, 0.22m㏖) 를 에탄올-물 (6㎖-3㎖) 의 혼합용매에 현탁시킨 후, 수산화리튬의 일수화물 (25㎎) 을 첨가하여 6시간 가열환류하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 빙냉시켜 3N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출된 결정을 여과채취한 후, 수세하고, 하룻밤 공기 건조시켰다. 감압건조 (60℃) 를 실행하여 표제화합물 (85㎎) 을 얻었다. (수율 82%)

백색분말 mp 155-158℃

실시예 3

[4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) 3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온

빙냉시킨 THF (5㎖) 에 60% 수소화나트륨 (27㎎, 0.67m㏖) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(3-메틸-4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (190㎎, 0.61m㏖) 의 THF (3㎖) 용액을 30분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 30분간 교반한 후, 5-요오드메틸-4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐티아졸 (250㎎, 0.61m㏖) 을 첨가하고, 질소분위기하에서 20시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후, THF 를 감압증류제거하고, 잔사에 아세트산 (3.2㎖)-진한염산 (0.8㎖) 을 첨가하고 10시간 가열환류하였다. 반응용액을 빙냉수에 부어, 아세트산에틸을 첨가하여 추출, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제하여 상기 표제화합물을 미황백색 결정 (195㎎) 으로서 얻었다. (수율 73%)

(2) [4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

실시예 2 의 (1) 과 동일한 수법으로 표제화합물을 얻었다. (수율 80%)

무색 유상물

(3) [4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

상기에서 얻어진 에스테르체를 사용하여 실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제화합물을 얻었다 (수율 88%).

백색분말 mp 145-150℃

실시예 4

2-[4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

실시예 3 의 합성중간체 3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온을 사용하여 실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법으로 표제화합물을 얻었다. (수율 74%)

무색 유상물

(2) 2-[4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

상기 에스테르체를 사용하여 실시예 1의 (3) 과 동일한 수법으로 표제화합물을 얻었다. (수율 90%)

담황색 아모르퍼스(amorphous)

실시예 5

[2-알릴-4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페녹시]아세트산

(1) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-온

빙냉시킨 THF (15㎖) 에 60% 수소화나트륨 (120㎎, 3.00m㏖) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (900㎎, 3.02m㏖) 의 THF (15㎖) 용매를 30분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 4-요오드메틸-5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸 (1.20g, 3.00m㏖) 을 첨가하였다. 질소분위기하에서 20시간 가열환류한 후, 실온으로 되돌려 THF 를 감압증류제거하였다. 잔사에 아세트산 (7.5㎖)-진한염산 (2.0㎖) 을 첨가하여 5시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌려 반응용액을 빙냉수에 부어, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨수용액, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제하여 상기 표제화합물을 미황백색결정 (650㎎) 으로서 얻었다. (수율 53%)

(2) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(4-알릴옥시페닐)프로판-1-온

3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-온 (202㎎, 0.50m㏖), 탄산칼륨 (103㎎, 0.75m㏖) 을 아세톤 (5㎖) 에 현탁시켰다. 빙냉하에 브롬화알릴 (91㎎, 0.75m㏖) 을 첨가한 후, 20시간 실온에서 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취한 후, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거하여, 잔사에 미황색고체인 표제화합물 (205㎎) 을 얻었다. (수율 92%).

(3) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-알릴-4-히드록시페닐)프로판-1-온

3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(4-알릴옥시페닐)프로판-1-온 (200㎎, 0.45m㏖) 을 180℃ 에서 5시간 가열하였다. 실온으로 되돌려, 반응혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써 상기의 표제화합물을 미황색 유상물 (36㎎) 로서 얻었다. (수율 18%)

(4) [2-알릴-4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페녹시]아세트산에틸

실시예 2 의 (1) 과 동일한 수법으로 상기 표제화합물을 얻었다. (수율 84%)

무색 유상물

(5) [2-알릴-4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페녹시]아세트산

실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법으로 상기 표제화합물을 얻었다. (수율 81%)

백색분말 mp 145-150℃

실시예 6

[4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) 3-[2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온

빙냉시킨 THF (50㎖) 에 60% 수소화나트륨 (204㎎, 5.10m㏖) 을 첨가하였다. 이어서 2-[(3-메틸-4-벤질옥시)벤조일]아세트산에틸 (1.60g, 5.12m㏖) 의 THF (25㎖) 용매를 30분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 30분 교반한 후, 4-요오드메틸-5-이소프로필-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)옥사졸 (2.00g, 5.11m㏖) 을 첨가하여, 질소분위기하에서 20시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후 THF 를 감압증류제거하고, 잔사에 아세트산 (16㎖)-진한염산 (4㎖) 을 첨가하여 10시간 가열환류하였다. 반응종료를 확인한 후 실온으로 되돌려 빙냉수에 부어, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거한 후, 얻어진 잔사를 여과채취하고, 다시 에테르, 헥산 세정을 하여 상기 표제화합물을 백색분말로서 얻었다. 이어서 세정액을 농축시켜, 동일하게 잔사를 여과채취한 후, 에테르, 헥산 세정을 실행하였다. 상기 서술한 분말과 합하여감압건조시켜 표제화합물을 미황백결정 (1.80g) 으로서 얻었다. (수율 70%)

(2) 3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온

상기의 3-[2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (621㎎, 1.50m㏖) 을 염화메틸렌 (30㎖) 에 현탁시킨 후 빙냉하였다. 질소분위기하에서 삼염화붕소 (BCl₃) 의 1M 염화메틸렌용액 (3.0㎖, 3.00m㏖) 을 1분간 적하하였다. 실온으로 되돌려 72시간 교반한 후, 빙냉수에 부어 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분취한 후, 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 클로로포름을 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제하여 상기 표제화합물을 무색 유상물 (385㎎) 으로서 얻었다. (수율 64%)

(3) [4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

상기 3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (378㎎, 0.95m㏖) 을 아세톤 (20㎖) 에 용해시켰다. 빙냉하에서 탄산칼륨 (158㎎, 0.95m㏖), 브로모아세트산에틸 (158㎎, 0.95m㏖) 을 첨가하여, 실온으로 되돌려 20시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 아세톤으로 세정하여 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=4/1) 로 정제하여 상기의 표제화합물을 백색 고체 (315㎎) 로서 얻었다. (수율 69%)

(4) [4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법으로 상기 표제화합물을 얻었다 (수율 87%)

백색 분말 mp159-161℃

실시예 7

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐술파닐]아세트산

(1) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-[3-메틸-4-(디메틸티오카르바모일옥시)페닐]프로판-1-온

실시예 1 의 (1) 에서 얻어진 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (417㎎, 1.00m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (12㎎, 0.10m㏖), 트리에틸아민 (0.28㎖, 2.00m㏖) 을 건조 디옥산 (5㎖) 에 용해시킨 후, 빙냉하에서 염화디메틸티오카르바모일 (148㎎, 1.20m㏖) 을 첨가하였다. 반응온도를 올려 하룻밤 가열환류한 후, 실온으로 되돌려, 다시 4-디메틸아미노피리딘 (12㎎, 0.10m㏖) 및 염화디메틸티오카르바모일 (148㎎, 1.20m㏖) 을 첨가하여 20시간 가열환류하였다. 반응용액을 실온으로 되돌린 후, 빙냉수에 부어, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 식염수로세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 감압증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1 및 클로로포름/메탄올=100/1) 로 정제함으로써 상기 표제화합물을 원료와의 혼합물 (170㎎) 로서 얻었다.

(2) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-[3-메틸-4-(디메틸카르바모일술파닐)페닐]프로판-1-온

상기의 티오카르바모일체의 조체(crude compound) (160㎎) 를 n-테트라데칸 (10㎖) 에 용해시킨 후, 내온 250℃ 에서 8시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응용액을 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써 상기 표제화합물을 미황색 유상물 (120㎎) 으로서 얻었다. (2 공정수율 24%)

(3) 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-메르캅토페닐)프로판-1-온

상기의 카르바모일체 (110㎎, 0.22m㏖) 를 건조 메탄올 (5㎖) 에 용해시킨 후, 0.5N MeONa (0.66㎖, 0.33m㏖) 을 첨가하여 20시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌려, 반응용액을 빙냉하에 부었다. 3N 염산을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과 채취하였다. 아세트산에틸을 감압증류제거하고, 잔사에 표제화합물을 미황색 유상물 (80㎎) 로서 얻었다. (수율 84%)

(4) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐술파닐]아세트산에틸

실시예 2 의 (1) 과 동일한 방법에 의해 표기화합물을 얻었다. (수율 89%)

무색 유상물

(5) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐술파닐]아세트산

상기 에스테르체를 사용하여, 실시예 2 의 (2) 와 동일한 방법에 의해 표기화합물을 얻었다. (수율 71%)

백색 분말 m.p 140-145℃

실시예 8

2-[4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (150㎎, 0.38m㏖), 2-브로모-2-메틸프로피온산에틸 (146㎎, 0.75m㏖), 탄산칼륨 (103㎎, 0.75m㏖) 을 메틸에틸케톤 (10㎖) 에 현탁시킨 후, 20시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 불용물을 여과, 다시 메틸에틸케톤으로 세정하여 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=8/1) 로 정제하여 상기 표시화합물을 무색 유상물 (83㎎) 로서 얻었다 (수율 43%)

(2) 2-[4-[3-[2-(2-히드록시-4-클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

상기 서술한 에스테르체를 사용하여 실시예 2 의 (3) 과 동일한 수법으로 표기화합물을 얻었다. (수율 33%)

미백색 아모르퍼스

실시예 9

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) 4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일]-1-히드록시프로필]-2-메틸페놀

빙냉하, 수소화리튬알루미늄 (92㎎, 2.42m㏖) 의 건조 THF (20㎖) 용액에 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일]-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온 (1.01g, 2.41m㏖) 을 조금씩 첨가하여, 1시간 교반한 후, 실온에서 다시 1시간 교반하였다. 반응용액을 다시 빙냉시켜, 고형물이 석출될 때까지 포화황산나트륨 수용액을 적하하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔사를 아세트산에틸 (15㎖) 로 추출하였다. 소량의 1M 염산수용액을 첨가한 물 (15㎖) 로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하여 997㎎ (수율 98%) 의 표기화합물을 황토색 결정으로서 얻었다.

(2) 4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일]-1-프로페닐]-2-메틸페놀

상기의 페놀체 (840㎎, 2.00m㏖) 에 DMSO (8㎖) 를 첨가하고, 150℃ 에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 (20㎖) 을 첨가하고, 물 (20㎖) 및 포화식염수 (20㎖) 로 순차적으로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산=1/10(6.6㎖) 으로부터 재결정하여 592㎎ 의 표기 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다. 또 결정모핵으로부터 58㎎ 의 표기 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다 (합계 수율 81%).

(3) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

실시예 2 의 (1) 과 동일한 수법으로 표기화합물을 얻었다.

(4) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산

실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법으로 표기화합물을 얻었다.

담황색 결정 mp143-144℃

실시예 10

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

실시예 9 와 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]아세트산

실시예 2 의 (2) 와 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

담황색 분말 mp125-128℃

실시예 11

[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

실시예 2 의 (1) 과 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

(2) [4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

황색 아모르퍼스

실시예 12

2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴[프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

실시예 1 의 (2) 와 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

(2) 2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

실시예 1 의 (3) 과 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

황색 유상물

실시예 13

2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

황색 유상물

실시예 14

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산

백색 결정 mp136-142℃

실시예 15

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp 97-102℃

실시예 16

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

황색 아모르퍼스

실시예 17

2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-3-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp 98-100℃

실시예 18

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-프로필페녹시]아세트산

(1) 2-알릴-4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]페녹시아세트산에틸

실시예 5 의 (2) (3) (4) 와 동일한 수법에 의해 표기화합물을 얻었다.

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-프로필페녹시]아세트산에틸

(3) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-프로필페녹시]아세트산

회백색 결정 mp 145-150℃

실시예 19

2-알릴-4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]페녹시아세트산

담황색 결정

mp165-175℃

실시예 20

[4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

칼륨 t-부톡시드 (120㎎, 1.07m㏖) 을 건조 에테르 (2㎖) 에 현탁하고, 메틸트리페닐포스포늄브로미드 (350㎎, 0.98m㏖) 를 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸 (450㎎, 0.89m㏖) 및 건조 에테르 (1.5㎖) 를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액에 메틸트리페닐포스포늄브로미드 (175㎎, 0.49m㏖), 건조 에테르 (5㎖) 및 칼륨 t-부톡시드 (60㎎, 0.53m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30분 교반한 후, 4시간 가열환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 반응용액에 아세트산에틸 (10㎖) 을 첨가하고, 물 (10㎖) 및 포화식염수 (10㎖) 로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산=1/9) 로 정제하여, 131㎎ (수율29%) 의 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) [4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]아세트산

담황색 유상물

실시예 21

2-[4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-1-부텐-2-일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

갈색 유상물

실시예 22

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸 (450㎎, 0.89m㏖) 을 건조 THF (4㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (40㎎, 1.00m㏖) 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드화메틸 (0.07㎖, 1.12m㏖) 을 적하하여 실온에서 27시간 교반하였다. 반응용액에 수소화나트륨 (10㎎, 0.25m㏖) 및 요오드화메틸 (0.02㎖, 0.32m㏖) 을 추가하고, 실온에서 19시간 30분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사에 에틸 (5㎖) 을 첨가하고, 포화식염수 (2㎖) 로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산=1/9) 으로 정제하여, 218㎎ (순도 97%, 수율 46%) 의 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색 아모르퍼스

실시예 23

2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(1) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]-2-메틸프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색 아모르퍼스

실시예 24

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로페노일-2-메틸페녹시]아세트산

(1) 3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]-1-(4-메톡시메톡시-3-메틸페닐)프로페논

4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-카르보알데히드 (803㎎, 2.68m㏖), 1-(4-메톡시메톡시-3-메틸페닐)에타논 (521㎎, 2.68m㏖) 및 나트륨메톡시드 (9㎎, 0.13m㏖) 을 건조 MeOH (3㎖) 및 건조 THF (3㎖) 의 혼합용매에 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 다시 나트륨메톡시드 (36㎎, 0.53m㏖) 및 건조 MeOH (3㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 26시간 교반하고, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사에 아세트산에틸 (30㎖) 을 첨가하고, 물 (40㎖) 로 세정한 후, 수층을 아세트산에틸 (30㎖, 20㎖) 로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화식염수 (20㎖) 로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산=1/9) 로 정제하여, 1.04g (수율 81%) 의 표기화합물을 황색 결정으로서 얻었다.

(2) 1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]프로페논

3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]-1-(4-메톡시메톡시-3-메틸페닐)프로페논 (1.04g, 순도 99.6%, 2.18m㏖) 을 이소프로판올 (4㎖) 및 THF (16㎖) 의 혼합용매에 용해하고, 1M 염산수용액 (2.6㎖) 을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한 후, 65℃ 에서 19시간 30분 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 에탄올 (6㎖) 및 헥산 (2㎖) 의 혼합용매에 현탁한 후, 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 에탄올 (2㎖) 및 헥산 (2㎖) 의 혼합용매, 이어서 헥산 (2㎖) 으로 세정하고, 감압하 실온에서 30분 건조시켜 908㎎ (수율 97%) 의 표기화합물을 황색 결정으로서 얻었다.

(3) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로페노일]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(4) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로페노일]-2-메틸페녹시]아세트산

황색 결정 mp 203-205℃ (dec.)

실시예 25

2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로페노일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸]프로페노일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸]프로페노일]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

황색 결정 mp : 187-189℃

실시예 26

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메톡시페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산

담황색 결정 mp 170-172℃

실시예 27

[4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

담황색 결정 mp 125-128℃

실시예 28

2-[4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(3,5-디플루오로페닐)-4-이소프로필티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp 132-133℃

실시예 29

[4-[3-[4-이소프로필-2-(2-나프틸)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(2-나프틸)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(2-나프틸)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

담황색 결정 mp97-100℃

실시예 30

2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(2-나프틸)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색 결정 mp 164-166℃

실시예 31

[4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

담황색 아모르퍼스

실시예 32

2-[4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(4-부틸페닐)-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp121-122℃

실시예 33

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산

백색결정 mp 149-151℃

실시예 34

[4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) [4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) [4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산

담황색 아모르퍼스

실시예 35

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]아세트산

백색결정 mp134-137℃

실시예 36

2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-클로로페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp76-79℃

실시예 37

[4-[3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp125-132℃

실시예 38

2-[4-[3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) [4-[3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[5-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp 89-93℃

실시예 39

[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp158-161℃

실시예 40

2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-4-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색 아모르퍼스

실시예 41

[5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

담황색 결정 mp130-133℃

실시예 42

2-[5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[5-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp124-126℃

실시예 43

2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산에틸

실시예 3 의 중간체 3-[2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-이소프로필-5-티아졸릴]-1-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로판-1-온 (433㎎, 1.00m㏖), 탄산칼륨 (166㎎, 1.20m㏖) 을 아세톤 (10㎖) 에 현탁시킨 후, 2-브로모프로피온산에틸 (216㎎, 1.20m㏖) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응용액을 빙냉수에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 (20㎖) 및 포화식염수 (20㎖) 로 순차적으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸=5/1) 로 정제하여 상기 표기화합물을 무색 유상물 (534㎎) 으로서 얻었다. (정량적 수율)

(2) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]프로피온산

백색결정 mp120-123℃

실시예 44

[4-[3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp194-195℃

실시예 45

2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]-1-프로페닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

담갈색 분말 mp152-155℃

실시예 46

2-[5-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[5-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[5-[3-[4-헥실-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

황색 유상물

실시예 47

[4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp165-167℃

실시예 48

2-[4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[4-에틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

백색결정 mp168-170℃

실시예 49

[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

(1) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산에틸

(2) [4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]아세트산

백색결정 mp188-190℃

실시예 50

2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

(1) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산에틸

(2) 2-[4-[3-[4-이소프로필-2-(4-메틸페닐)-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-메틸페녹시]-2-메틸프로피온산

황색 아모르퍼스

실시예 51

(약리실험 1)

I. 측정방법

(1) PPARα,γ,δ활성화능의 측정

시험화합물 [실시예 1∼8 및 이미 공지된 PPARα어고니스트의 L-165041 (Berger, J. 외, (1999) J. Biol. Chem., 274:6718-6725)] 의 PPARα, γ및 δ의 활성화능을 이하와 같이 측정하였다.

1) 재료

아프리카 녹색 원숭이 신장 선유아세포 (CV-1) 는, 토호쿠대학 가령의학연구소 의용세포자원센터에서 입수하였다. 모든 시험화합물은, 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 용해하여, 최종 DMSO 농도 0.1% 로 시험에 사용하였다.

2) 플라스미드

수용체 발현 플라스미드 (GAL4-hPPARαLBD, GAL4-hPPARγLBD, GAL4-hPPARδLBD), 리포터 플라스미드 (UASx4-TK-LUC), β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (βGAL) 은 KLiewer, S. A. 외 ((1992) Nature, 358:771-774) 와 동일한 것을 사용하였다.

3) 트랜스펙션

CV-1 세포를 1웰당 2×10⁵개의 세포농도로, 24웰 배양 플레이트에 뿌려, 24시간, 4% 태아 소 혈청 (FCS) 첨가 OPTI-MEM I Reduced Serum Medium (Life Technologies) 500㎕/well 에서 배양하였다. 그 후, 혈청 무첨가의 OPTI-MEM 으로 세포를 세정하여, DNA 함유용액 [1웰 (250㎕ 첨가용액) 당, 이하의 성분을 함유하는 것 ; 0.03㎍ 의 GAL4-hPPARδ LBD, 0.25㎍ 의 UASx4-TK-LUC, 0.35㎍ 의 βGAL, 2㎕ 의 리포펙션 시약 DMRIE-C (Life Technologies), 이들을 OPTI-MEM 에 용해하고, 실온에서 30분간 정치한 것] 을 첨가하여, 37℃ 에서 5시간 배양하였다.

4) 시험화합물 첨가에 의한 세포처리

DNA 함유용액을 제거하고, 시험화합물 (종농도:10^-7M 혹은 10^-6M 이 되도록 100% DMSO 에 용해한 것) 을 함유하는 4% FCS-OPTI-MEM 500㎕ 로 새로 교환하여 다시 40시간, 37℃ 에서 배양하였다.

5) 리포터 유전자 발현 레벨의 측정

배지를 제거하고, PBS 에서 2회 세정한 후, 동결융해를 1회 실행하고, 1웰당, 루시페라아제 활성 측정용 가용화 완충액 (25mM Tris-PO₄(pH7.8), 15%v/v Glyserol, 2% CHAPS, 1% Lecithin, 1% BSA, 4mM EGTA (pH 8.0), 8mM MgCl₂, 1mM DTT) 100㎕ 을 첨가하여, 실온에서 10분간 방치하였다. 이 중의 20㎕을 96웰 측정용 플레이트에 분취하여, 루시페라아제 기질 용액 100㎕ (피커진 ; 닛뽕진사제조) 를 첨가하고, MLR-100형 마이크로루미노리더 (microluminoreader; 코로나전기사 제조) 를 사용하여, 1초간의 발광량 (루시페라아제 활성) 을 구하였다. 루시페라아제 유전자의 첨가와 동시에 첨가하여 둔 βGAL 의 세포내 도입에 의한 활성발현량을 측정하여, 화합물 첨가에 의한 루시페라아제 활성의 변동을 도입 유전자의 트랜스펙션 효율로 보정하였다. β-갈락토시다아제 활성의 측정방법은, 50㎕ 의 가용화시료를 다른 96웰 플레이트에 분취하여, ONPG(2-니트로페닐-β-D-갈락토피라노시드) 용액 100㎕ 을 첨가하여, 실온에서 5분간 인큐베이트하였다. 반응정지액 (1M 탄산나트륨 용액) 50㎕ 을 첨가하고, 414㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 용매로서 사용한 DMSO (0.1% 농도) 만으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치 (대조군 값) 를 0% 로, 대조약 (PPARα:10^-4M WY-165041, PPARγ:10^-5M Rosiglitazone, PPARδ:10^-4M L-165041) 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성치를 100% 로 하고, 상대적인 PPAR 활성화능을 산출하였다.

II. 시험결과

시험결과를 표 8 에 나타낸다.

PPAR 활성화능 : 대조약을 100%로 했을 때의 상대치

PPARα, γ, δ활성화능의 측정은 시험화합물 농도가 10^-7M 의 값, 단 실시예 1만 시험화합물농도가 10^-6M의 값

대조약

α: WY-14643 10^-4M

γ: Rosiglitazone 10^-5M

δ: L-165041 10^-4M

표 8 로부터 명확한 바와 같이 실시예 화합물은 L-165041 과 비하여, 동등하거나 그 이상의 강력한 PPARα의 활성화능을 갖는 것이 밝혀졌다.

실시예 52

(약리실험 2)

실시예 9∼50 의 화합물에 관하여, 실시예 51 과 동일한 방법으로 PPARα, γ, δ활성화능을 측정하여, 그 결과를 표 9 에 나타낸다.

PPAR 활성화능 : 대조약을 100%로 했을 때의 상대치

PPARα, γ, δ활성화능의 측정은 시험화합물 농도가 10^-7M 의 값,

단, 숫자가 () 안에 있는 화합물 (에를 들면 실시예 44 외) 의 시험화합물 농도는 10^-6M의 값

MT 또는 (NT) 는 미시험을 표시한다.

대조약

α: WY-14643 10^-4M

γ: Rosiglitazone 10^-5M

δ: L-165041 10^-4M

표 9 로부터 실시예 9∼50 에 기재된 화합물이 우수한 PPAR δ활성화능을 갖는 것이 밝혀졌다. 또 표 8 및 표 9 로부터 일반식 I 로 표시되는 화합물로, R²가 메틸기인 실시예 44 의 화합물은, R²가 에틸기 (실시예 47 외), 이소프로필기 (실시예 3 외), 헥실기 (실시예 11 외) 의 화합물에 비하여 PPAR δ활성화능이 약한 것이 밝혀졌다. 따라서 R²의 알킬기의 탄소수는 2 이상이 바람직하다.

실시예 53

(약리실험 3)

HDL 콜레스테롤 증가작용의 측정

(시험방법)

HDL 콜레스테롤 증가작용을 유전적 비만 마우스인 db/db 마우스를 사용하여 검토하였다. db/db 마우스 (생후 10주) 를 혈청중 HDL 콜레스테롤량을 기준으로 군으로 나누어, 1% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 본 발명 화합물 (후기의 각 실시예에 의해 합성한 화합물) 및 GW-501516 을 1일 2회, 1주간 경구투여하였다. 대조군 (약물비투여군) 에는 1% 메틸셀룰로오스 용액을 동일하게 경구투여하였다. 최종 투여 16시간 후에 채혈하고, 혈청중 HDL 콜레스테롤량을 측정하였다. 측정은 콜레트리콤보 (가부시끼가이샤 헤레나연구소) 를 사용한 아가로스 전기영동법으로 구한 아포 단백 콜레스테롤 비율을, 퓨어오토 TCHO (다이이찌화학약품) 를 사용한 효소법에 의해, 자동분석장치 (7060E형, 가부시까가이샤 히따찌 제작소 제조) 로 구한 총 콜레스테롤량에 대입하여 계산하였다.

(결과)

각 화합물 투여군의 혈청중 HDL 콜레스테롤량을 구하고, 그 값의 대조군에 대한 비율 (퍼센트) 를 계산하여 그 결과를 표 10 에 나타낸다.

시험화합물	투여량(mg/kg/b.i.d.)	HDL 콜레스테롤 증가율(대조군에 대한 %)
실시예 4	10	176
실시예 10	10	134
GW-501516	10	149

표 10 으로부터 본 발명 화합물은, 대조군에 비교하여 유의하게 HDL 콜레스테롤량이 증가되어, 우수한 HDL 콜레스테롤 증가작용을 갖는 것이 밝혀졌다.

따라서 본 발명 화합물은 우수한 HDL 콜레스테롤 증가작용을 갖고, 지질개선제로서 유용하다.

Claims

하기 일반식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염:

(식 중, R¹은 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 퀴놀릴기 혹은 벤조티에닐기를 나타내고, R²는 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 3∼7원 환의 시클로알킬기 혹은 3∼7원 환의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 또는 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기, 나프틸기 혹은 피리딜기로치환된 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내고, A 는 산소원자, 황원자 또는 NR⁹를 나타내고, 여기에서 R⁹는 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, X 는 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 수산기에서 선택되는 기를 가질 수도 있고, 그리고 2중 결합을 함유할 수도 있는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄를 나타내고, Y 는 C(=O), C(=N-OR¹⁰), CH(OR¹¹), CH=CH, C≡C 또는 C(=CH₂) 를 나타내고, 여기에서 R¹⁰, R¹¹은 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, R³, R⁴및 R⁵는 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, B 는 CH 또는 질소원자를 나타내고, Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R⁶및 R⁷은 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고, 그리고 R⁸은 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타낸다. 단, R³, R⁴및 R⁵의 적어도 하나는 수소원자가 아님).
제 1 항에 있어서, R¹이 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R²가 탄소수 2∼8의 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹의 치환위치가 2위치인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 산소원자 혹은 황원자인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 C(=O) 인 화합물 또는그의 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴및 R⁵가 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 혹은 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 CH 인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 산소원자인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶및 R⁷이 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 수소원자인 화합물 또는 그의 염.
제 1 항에 있어서, R¹이 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 혹은 피리딜기에서 선택되는 기 또는 원자를 가질 수도 있는 페닐기 또는 나프틸기이고, R²가 탄소수 2∼8의 알킬기이고, A 가 산소원자 또는 황원자이고, X 가 치환기로서 탄소수 1∼8의 알킬기를 가질 수도 있고, 그리고 2중 결합을 포함할 수도 있는 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄이고, Y 가 C(=O), CH=CH 또는 C(=CH₂) 이고, R³, R⁴및 R⁵가 수소원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 할로겐원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 할로겐원자, 탄소수 2∼7의 아실기, 벤조일기, 수산기, 니트로기, 아미노기, 페닐기 또는 피리딜기이고, B 가 CH 이고, Z 가 산소원자 또는 황원자이고, R⁶및 R⁷이 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기이고, 그리고 R⁸이 수소원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
제 13 항에 있어서, X 가 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄인 화합물 또는 그의 염.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, R¹의 치환위치가 2위치인 화합물 또는 그의 염.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸이 수소원자인 화합물 또는 그의 염.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴및 R⁵중, 수소원자 이외의 치환기가 -Z-CR⁶R⁷CO₂R⁸에 대해 오르토위치로 치환되어 있는 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제.