BRPI0616465A2 - derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona com grupo fenila, bem como seu uso, composição farmacêutica compreendo os mesmos e processo de preparação da referida composição farmacêutica - Google Patents

derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona com grupo fenila, bem como seu uso, composição farmacêutica compreendo os mesmos e processo de preparação da referida composição farmacêutica Download PDF

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Matthias Urmann
Hans Matter
Wolfgang Wendler
Karen Chandross
Lan Lee
Stefanie Keil
Maike Glien
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE FENIL-[1,2,4]-OXADIAZOL-5-ONA COM GRUPO FENILA, BEM COMO SEU USO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDO OS MESMOS E PROCESSO DE PREPARAçãO DA REFERIDA COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se a derivados de fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona com grupo fenila em todas as suas formas estereolsomériças e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formas tautoméricas que exibem atividade de agonista de PPARdelta. O que é descrito, são compostos da Fórmula I, em que os radicais são como definidos e seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo do ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose, bem como de distúrbios nos quais, resistência à insulina está envolvida e desmielinação e outros transtornos neurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FENIL-[1,2,4]-OXADIAZOL-5-ONA COM GRUPO FENILA, BEM COMOSEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDO OS MESMOS E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A invenção refere-se a derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-onacom grupo fenila, e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisio-logicamente funcionais que exibem atividade de agonista de PPARdelta.
Agonistas de PPARdelta foram descritos na técnica anterior (porexemplo, WO 01/00603, WO 02/092590, W02004/080943, W02005/054213e W02005/097786). Compostos que compreendem um aspecto de oxadia-zolona como inibidores de fator Xa1 foram descritos na DE 101 12 768 A1,agentes hipoglicêmicos orais no WO 96/13264. A partir do WO 97/40017,compostos que têm um grupo fenila ligados a heterociclos, são conhecidoscomo moduladores de moléculas com unidades de reconhecimento de fosfo-tirosina. Derivados de benzeno como inibidores de esqualeno sintase e pro-teína farnesiltransferase, são descritos no W096/34851.
A invenção é baseada no objetivo de fornecer compostos, quepermitem modulação terapeuticamente utilizável de metabolismo de lipídioe/ou carboidrato e são desse modo adequados para a prevenção e/ou tra-tamento de doenças tais como diabetes tipo 2 e aterosclerose e as diversasseqüelas destes. Outro propósito da invenção é tratar desmielinação e outrotranstornos neurodegenerativos dos sistemas nervosos central e periférico.
Uma série de compostos que modulam a atividade de receptoresde PPA foi constatada. Os compostos são adequados em particular paraativar PPARdelta e PPARalfa, entretanto, porém é possível para o nível daativação relativa, variar dependendo dos compostos.<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula I
em que
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)
alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 (C6-C10) arila, em que alquila,alquileno e arila são não-substituídos ou 1 - 5 vezes substituídos por F;
B é C(R4) ou N;
R2, R3 são independentemente
é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 (C6-C10) arila, em que alquila,alquileno e arila são não-substituídos ou 1 - 5 vezes substituídos por F;R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligadosformam uma (C6-C10) arila ou um anel de (C5-C10) heteroarila.R4 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 (C6-C10) arila, em que alquila,alquileno e arila são não-substituídos ou 1 - 5 vezes substituídos por F;X é O, S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S; -CH2-Z é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, (C2-C8)alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila;
um dentre U e V é Ν, o outro é S ou 0;
W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, em quealquileno e alquenileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídospor OH e F;
Y é uma ligação, O, S, S(O), S(0)2, N(R6) e
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila,(C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila,(C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno podemser mono-, di- ou trissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquile-no-H e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila são mono-, di- ou trissubstituídos por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) al-quila e O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H1 (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila e alquenila são não-substituídas ou mono-,di- ou trissubstituídas por F e 0-(CO-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C3-C9)-heterocicloalquila, uma (C3-C9)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C9)-heteroarila que pode adicionalmenteconter 1 a 3 heteroátomos N, O, S, e que é não-substituída ou mono- ou dis-substituída por F, CF3, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CH2-OH, S02-(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) alquila, (C6-C14) arila e (C5-C15) heteroarila;
R7, R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que con-siste em H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquile-no-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4)alquileno-(C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F e arila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4)alquila;
R9 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14)arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) ci-cloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquenila, em que alquila e alqui-leno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F e arila, he-teroarila, cicloalquila e cicloalquenila são não-substituídas ou mono-, di- outrissubstituídas por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4)alquila;
R10 é H, F, (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, <C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloaJquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquenila, em que alqui-la e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F earila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila são não-substituídas ou mono-,di- ou trissubstituídas por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4) alquila;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas estereoisoméricas 6misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e for-mas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção é, compostos dafórmula I em queB é (C(R4) e
R4 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I em queX é O, 0-CH2.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I em que
X éO.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I em que
X é 0-CH2.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R1 é H, halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)
alquileno-H, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alquila, alquileno e fenilasão não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por F.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em queR2 é H e
R3 é H, F1
ou
R2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles são ligados, formam uma(C6)-arila ou um anel de (C5-C6) heteroarila.Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R2 é H e
R3 é H1 F.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles são ligados, formamuma (C6)-arila ou um anel de (C5-C6) heteroarila.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
W é CH2,
Y é uma ligação,
R5 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
Z é uma ligação.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
U é O, S; e
V é N.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
U é S; e
V éN.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dáfórmula I, em que
R7 é F, Cl, (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno-H, (C0-C4) alquileno-fenila, em que alquila, alquileno e fenila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F eR8 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em queR7 está em para posição a Z.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I1 em que
R8 é H.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C3) al-quileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em quealquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos porFe arila, heteroarila e cicloalquila são não-substituídas ou mono-, di- ou tris-substituídas por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4)alquila; e
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
W é uma ligação, (C1-C3) alquileno;
Y é uma ligação, N(R6) e
R5 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-substituída por F;
R6 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-substituída por F;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4 -C6)-heterocicloalquila que pode adicionalmenteconter 1 a 2 heteroátomos N O, S e que é não-substituída ou mono- ou dis-substituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila;
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R1 é H, halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)alquileno-H, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alquila, alquileno e fenilasão não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por F;
R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, {C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila, heteroarila e cicloalquila são não-substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos por F; eR10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I1 em que
R1 é H1 halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)
alquileno-H, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alquila, alquileno e fenilasão não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por F;W é uma ligação, (C1-C3) alquileno;
Y é uma ligação, N(R6) e
R5 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-
substituída por F;
R6 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-
substituída por F;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4 -C6)-heterocicloalquila que pode adicionalmenteconter 1 a 2 heteroátomos N O, S, e que é não-substituída ou mono- ou dis-substituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, em que
R1 é H1 halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)
alquileno-H, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alquila, alquileno e fenilasão não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por F;R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-
(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila, heteroarila e cicloalquila são não-substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos por F; eR10 éH.
W é uma ligação, (C1-C3) alquileno;
Y é uma ligação, N(R6) e
R5 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-
substituída por F;R6 é H1 (C1-C3) alquila, em que alqiiila pode ser mono-, di- ou tris-substituída por F;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4 -C6)-heterocicloalquila que pode adicionalmenteconter 1 a 2 heteroátomos N O, S1 e que é não-substituída ou mono- ou dis-substituída por F1 CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila;
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
R1 é H, halogênio, OH, 0-(C1-C2) alquila, (C3-C6) cicloalquila, emque alquila é não-substituída ou mono, di- ou trissubstituída por F;
R2 éH;
R3 é H, F;
B é C(R4) e
R4 é H;
X é 0,0-CH2;
V é Ne
U é O, S;
W é uma ligação, CH2;
Y é uma ligação, N(R6);
R5 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-substituída por F;
R6 éH, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tris-substituída por F;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4 -C6)-heterocicloalquila que pode adicionalmenteconter 1 a 2 heteroátomos N O, S, e que é não-substituída ou mono- ou dis-substituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-{C1-C3) alquila; preferivelmentepiperidina que é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila; mais preferivelmente piperidina monossubsti-tuída por CF3;
Z é uma ligação;
R7 é H, halogênio, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, fenila, emque alquila e fenila são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por F;
R8 é H;
R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubs-tituídos por F;
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
R1 é H, halogênio, (C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquila, (C3-C6)cicloalquila, em que alquileno e alquila são não-substituídos ou mono, di- outrissubstituídos por F;
R2 éH;
R3 é H1 F;
B é C(R4) e
R4 éH;
X é O, 0-CH2;
V é N e
U é O, S;
W é CH2;
Y é uma ligação;
R5 é H;
Z é uma ligação;
R7 é H, halogênio, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, fenila, emque alquila e fenila são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por F;
R8 é H;
R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila, cicloalquila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos por F;R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:B é C(R4), N;
R1 é H, F1CI1 Br1 OH1 0-CH3, 0-CHF2, 0-CH2-CF3, CF3, CH2-
CH3, CH2-0-CH2-CF3, CH2-0-CH3, CH2-0-CH2-CH3; ciclopropila;R2 é H;
R3 é H, F;
R4 é H;
R2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles são ligados e o anel queos transporta, formam um naftaleno ou um anel de quinolina.X é O, CH2, 0-CH2;
V éN,U éS;
W é CH2;
Y é uma ligação, N(R6);R5 éH;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)), formam uma piperidina que é monossubstituída por CF3;Z é uma ligação;
R7 é CF3;
R8 é H;
R9 é CH3, CH2CH3, C3H7, C4 H9, CF3, CF2-CH2-CH3, fenila,
CH2-fenila, CH2-CH2-fenila, CH2-4-F-fenila, CH2-piridila, CF2-ciclopropila,CF2-4-CHF2-fenila;R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:R1 é F, OH1 OCH3, OCHF2, OCH2CF3;
R2 é H;
R3 é H, F;
B é C(R4) eR4 é Η;
X éO;
V é N e
U éS;
W é uma ligação, CH2;
Y é uma ligação, N(R6);
R5 é CH3;
R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)), formam uma piperidina que é não-substituída ou mono- ou dissubsti-tuída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, preferivelmente porCF3;
Z é uma ligação;
R7 é CF3;
R8 éH;
R9 é CH2-CH3;
R10 éH.
Outra modalidade de acordo com a invenção, são compostos dafórmula I, onde um ou mais substituintes têm o seguinte significado:
R1 é H Cl, F, CH3, CH2-CH3, ciclopropila, CF3, CH2-0-CH3, CH2-0-CH2-CF3, CH2-0-CH2-CH3, 4-F-fenila;
R2 éH;
R3 éH;
B é C(R4) e
R4 é H;
X é O, 0-CH2;
V é N e
U é S;
W é CH2;
Y é uma ligação;
R5 é H;
Z é uma ligação;
R7 é CF3;R8 é Η;
R9 é CH2-CH3, CH2-fenila, CH2-4-F-fenila, CH2-piridila, CF3, CF2-
CH3, -CF2-ciclopropila;R10 éH.
Compostos mais preferidos são:
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenila)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{3-metil-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro^-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenila)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro^-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etóxi}-feni^4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro^-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro^^1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2l2,2-trifluoro-etoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-EtoximetiW^1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-EtiM-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)^H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{1 -[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4^1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4'-Fluoro-5-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-bifenil-2-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2I2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro^-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-CiclopropiU-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(8^2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetnquinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2,2I2Trifluoro-1-[4-metÍI-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetinaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-6-{2)2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{1 -[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2)2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(4-{2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Fluoro-4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Fluoro-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Metóxi^-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fen1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Metóxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Hidróxi^-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fen4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Fluoro-2-metóxi^-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Fluoro-2-metóxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxiJ-fenilJ^H-l^^-oxadiazol-S-ona
3-(2-Difluorometóxi-5-fluoro-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-MetóxM^1-[2-(44rifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Fluoro-2-metóxi^^1-[2-(4-trifluorometil-fenil)^-(4-trifluorometil^iperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-(2,2)2-Trifluoro-etóxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Difluorometóxi^^1-[2-(4-trifluorometil-fenil)^-(4-trifluorometil-piperid
1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona3-(2-Difluorometóxi-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenilHH-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Difluorometóxi-5-fluoro-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-[5-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-[4-{1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2I2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-[4-{(R)-1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
Esta invenção também abrange todas as combinações de as-pectos preferidos da invenção aqui descritos.
Quando aqui empregado, o termo alquila deve ser entendido nosentido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto saturados quepodem ser lineares, isto é, cadeia linear ou ramificada. Se não de outra ma-neira definido, alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de ,,-(C1-C8)-alquila" são resíduos de alquila que contêm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos decarbono, são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila ou heptila, osn-isômeros de todos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, iso-pentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila,sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. O termo „-(C0-C8)-alquila" é um resíduode hidrocarboneto que contém 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono emque o termo „-CO-alquila" é uma ligação covalente. Todas estas declaraçõestambém aplicam-se ao termo alquileno.
Quando aqui empregado, o termo alquenila deve ser entendidono sentido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto que têm 1a 4 ligações duplas e pòdem ser lineares, isto é, cadeia linear ou ramificada.Se não de outra maneira definido, alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono.
Exemplos de "-(C2-C8)-alquenila" são resíduos de alquenila que contêm 2,3, 4, 5, 6, que 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3-pentadienila. Todas estas declaraçõestambém aplicam-se ao termo alquenileno.
Quando aqui empregado, o termo alquinila deve ser entendidono sentido mais amplo para significar resíduos de hidrocarboneto que têm 1a 4 ligações triplas e podem ser lineares, isto é, cadeia linear ou ramificada.Se não de outra maneira definido, alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono.
Exemplos de "-(C2-C8)-alquinila" são resíduos de alquinila que contêm 2, 3,4,5, 6, que 7 ou 8 átomos de carbono são, por exemplo, etinila, 1-propinila,2-propinila (= propargila) ou 2-butinila. Todas estas declarações tambémaplicam-se ao termo alquilideno.
Todas estas declarações também aplicam-se, no caso de umgrupo alquila ocorrer como um substituinte, em outro resíduo, por exemploem um resíduo de alquilóxi, um resíduo de alquiloxicarbonila ou um resíduode arilalquila.
Se não de outra maneira definido, alquila, alquileno, alquenila,alquenileno, alquinila e alquinileno são não-substituídos ou mono, di- ou tris-substituídos independentemente um do outro por grupos adequados taiscomo, por exemplo: F, Cl, Br1 I, CF3, N02, CN1 COOH, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno -(C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno -(C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno -(C3-C15)heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila, Q-(C0-C4) alquileno-<C3-C15)heterociclo, 0-C0-0-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4)alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C 13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arilaou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1 C6)-alquila, N((C0- C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila,N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)ciclúalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)^alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou anel heterocíclicoé não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F1 Cl, Br1 I1 OH1 CF3, N02,CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, SF5, CONH2.
O termo cicloalquila deve ser entendido significar ciclo de hidro-carboneto saturado que contém a partir de 3 a 13 átomos de carbono em umanel mono- ou bicíclico, fundido, ligado com ponte ou espirocíclico. Exem-pios de resíduos de alquila cíclicos de (C3-C13)-cicloalquila são resíduos decicloalquila que contêm 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbo-no de anel semelhantes a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ci-cloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila ou ciclododecila. Otermo cicloalquila também inclui grupos bicíclicos, nos quais qualquer umdos anéis de cicloalquila acima é fundido a um anel de benzeno, por exem-plo indano e 1,2,3,4-tetraidronaftaleno.
O termo cicloalquenila deve ser entendido significar ciclo de hi-drocarboneto insaturado, que contém a partir de 3 a 8 átomos de carbonoem um anel mono- ou bicíclico, fundido ou ligado com ponte, em que uma,duas ou três ligações duplas não ficam situadas dentro de um grupo alquilacíclico de uma tal maneira que, um sistema aromático resulte. Exemplos degrupos cicloalquenila insaturados são ciclopentenila ou cicloexenila, que po-de ser ligada por qualquer átomo de carbono. O termo cicloalquenila tam-bém inclui grupos bicíclicos, nos quais qualquer um dos anéis de cicloalque-nila acima é fundido a um anel de benzeno, por exemplo 1,2-diidronaftaleno,1,4-diidronaftaleno e 1H-indeno.
Se não de outra maneira definido, cicloalquila ou cicloalquenilasão não-substituídas ou mono, di- ou trissubstituídas independentemente umdo outro por grupos adequados tais como, por exemplo: F1 Cl, Br, I, CF3,N02, CN1 COOH, CO-Q-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4)alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-0-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno -(C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno -(C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno -(C3-C15) heterociclo,S-(C1 -C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arilaou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1 C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-i(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila,N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel de arila ou anel heterocíclicoé não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Br, I, OH1 CF3, NÒ2,CN1 OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH1 C00-(C1-C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "arila" entende-se que significa, anel de hidrocarbonetoaromático que contém a partir de 6 a 14 átomos de carbono em um anelmono- ou bicíclico. Exemplos de anéis de (C6-C14)-arila são fenila, naftila,por exemplo 1-naftila e 2-naftila, bifenilila, por exemplo, 2-bifenilila, 3-bifenilila e 4-bifenilila, antrila ou fluorenila. Anéis de bifenilila, anel de naftilae, em particular, anel de fenila, são outra modalidades de anel de arila.
O termo heterociclo, entende-se que significa, anéis de hidrocar-boneto saturados (heterocicloalquila), parcialmente insaturados (heterociclo-alquenila) ou insaturados (heteroarila) contendo a partir de 3 a 15 átomos decarbono em um anel mono- ou bicíclico, fundido, ligado com ponte ou espi-rocíclico, no qual 1 a 5 átomos de carbono dos 3 a 15 átomos de carbono deanel, são substituídos por heteroátomos tal como nitrogênio, oxigênio ou en-xofre em que também os heteroátomos podem ser oxidados, por exemplo N=O, S=O, S02. Exemplos de heterociclos são acridinila, azaindol (1H-pirrolopiridinila), azabenzimidazolila, azaespirodecanila, azepinila, azetidinila,aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofura-nila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazoli-la, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila,cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 4,5-diidrooxazolinila, dio-xazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranoíla, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazoli-la, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila,isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimida-zolila), isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxazolinila, iso-xazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolinila, naftiridinila, octai-droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila, oxa-zolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenantridinila, fenantro-linila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazini-Ia1 piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolini-la, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piri-dinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolinila, 2H-pirrolila,pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila,tetraidrofuranoíla, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidrofuranoí-la, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidrotiofenila, tetrazinila, tetrazolila,6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadíazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila,1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Os anéis heterocíclico são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos por grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-Q-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1 -C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-C)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, 0-CO-C)-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno -(C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno -(C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-G4) alqui-Ieno -(C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C 15)heterociclo onde o anel de arilaou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl,Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1 C6)-alquila, N((CO-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C 13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila,N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-HHCO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde a arila ou anel heterocíclico é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por F1 Cl, Br, I1 OH, CF3, N02, CN,0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, SF5, CONH2.
O termo "R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados (Y = N(R6)) podem formar um (C3-C9)-heterociclo, que por e-xemplo pode adicionalmente conter 1 a 3 heteroátomos" refere-se a estrutu-ras de heterociclos que podem ser derivados a partir de compostos tais co-mo por exemplo, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina,azetidina, 2,3-diidro-1H-isoindol, piperazin-2-ona, azetidina, isoindolina, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfoli-na, piperidin-4-ona, piperidin-3-ona, homopiperidina, homopiperazina, ho-momorfolina, 2,3,6,7-tetraidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona, 4-oxazolidina,azetidin-3-ona, tiazolidina, 1-óxido de tiazolidina, 1,1-dióxido de tiazolidina,4-imidazolidinona, õ.ej.e-tetraidro-II ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine, 1,4-diaza-biciclo[4.3.0]nonano, 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabici-clo[2.2.1 ]heptano, diazabiciclo[4.4.0]decano, 4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piri-dina, 4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazol[4,5-c]-piridina, 4,5,6,7-tetraidro-1H-pira-zolo[4,3-c]piridina, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, octaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol,2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 4-espiro-[3-(N-metil-2-pirrolidinona)]-piperidina,2,8-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonano, 3,9-diaza-es-piro[5.5]undecano, 2,8-diaza-espiro[4.5]decano, 2,7-diaza-espiro[3.5]nonano,2,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,7-diaza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-4,9-dia-za-espiro[5.5]undecano, 1-oxa-4,8-diaza-espiro[5.5]undecano.
O termo "R2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles sãoligados, formam um anel de (C6-C10) arila ou um de (C5-C10) heteroarila"
<formula>formula see original document page 24</formula>
refere-se a estruturas de anéis bicíclicos aromáticos ou de heteroarila, quecompreendem 10 a 14 átomos de anel (arila) ou 9 a 14 (heteroarila) no total.
O termo "oxo-resíduo" ou "=0" refere-se a resíduos tal comocarbonila (-CO-), nitroso (-N=O), sulfinila (-SO-) ou sulfonila (-SO2-).Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.Átomos de carbono opticamente ativos presentes nos compos-tos da fórmula I podem independentemente um do outro ter configuração Rou configuração S. Os compostos da fórmula I podem estar presentes naforma de enantiômeros puros ou diastereômeros puros ou na forma de mis-turas de enantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo na forma de race-matos. A presente invenção refere-se a enantiômeros puros e misturas deenantiômeros bem como, a diastereômeros puros e misturas de diastereô-meros. A invenção compreende misturas de dois ou de mais de dois estere-oisômeros da fórmula I e compreende todas as relações dos estereoisôme-ros nas misturas. No caso dos compostos da fórmula I poder em estar pre-sentes como isômeros E ou isômeros Z (ou eis isômeros ou trans isômeros),a invenção refere -se igualmente a ambos isômeros E puros e isômeros Zpuros e a misturas de E/Z em todas as relações. A invenção também com-preende todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Diastereômeros, inclusive isômeros E/Z, podem ser separadosnos isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Racematos po-dem ser separados nos dois enantiômeros por métodos habituais, por e-xemplo por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplo,por cristalização de sais diastereoméricos obtidos com ácidos opticamenteativos ou bases. Compostos estereoquimicamente uniformes da fórmula I,também podem ser obtidos empregando-se materiais de partida estereoqui-micamente uniformes ou empregando-se reações estereoseletivas.
Os compostos da fórmula I podem existir na forma de seus ra-cematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereômeros e mistu-ras de diastereômeros igualmente em suas formas tautoméricas. A presenteinvenção abrange todas estas formas formas isoméricas e tautoméricas doscompostos da fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas por mé-todos conhecidos mesmo se não especificamente descrito em alguns casos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, porque sua solubilidadeem água é maior que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particular-mente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem ,ter um cátionou ânion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácidos farmacêutica-mente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico,nítrico e ácido sulfúrico e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidoacético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, gli-cônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanos-sulfônico, succínico, toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farma-ceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal deálcali (tal como sal de sódio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (taiscomo sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoroacetato igualmente pertencem à estrutura da invenção co-mo intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuti-camente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por é- xemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" empregado aquirefere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto dafórmula I da invenção, por exemplo, um éster que na administração a ummamífero tal como, por exemplo, um humano pode formar (diretamente ouindiretamente) um composto da fórmula eu ou um metabólito ativo deste.
Derivados fisiologicamente funcionais da mesma forma incluempró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, emH. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacospodem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si próprios ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emvárias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas cristalinas eamorfas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção pertencemà estrutura da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" referem-seem seguida a composto (s) da fórmula I como descrito acima e seus sais,solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos da fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como Iigantes de PPAR. Os Iigantesde PPAR da invenção são adequados como moduladores de atividade dêPPAR.
Receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que pode ser ativados por Iigandos e pertencem àclasse de receptores de hormônio nucleares. Há três isoformas de PPAR1PPARaIfa1 PPARgama e PPARdeIta (idênticas a PPARbeta), que são codifi-cadas por genes diferentes (Receptor ativado por proliferador de peroxisso-ma (PPAR): estrutura, mecanismos de ativação e funções diversas: Motoji-ma K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
Em seres humanos, PPARgama existe em três variantes,PPARgamai, gama2 e gama3, que são o resultado de uso alternativo depromotores e ligação de mRNA diferencial. PPARs diferentes têm distribui-ção de tecido diferente e modulam as funções fisiológicas diferentes. OsPPARs desempenham um papel fundamental em vários aspectos do regu-lamento de um número grande de genes, os produtos dos quais os genesestão diretamente ou indiretamente crucialmente envolvidos no metabolismode carboidrato e lipídio. Desse modo, por exemplo, o receptor de PPARaIfadesempenha um papel importante no regulamento de catabolismo de ácidograxo ou metabolismo de lipoproteína no fígado, enquanto PPARgama está,por exemplo, crucialmente envolvido no regulamento da diferenciação decélula adiposa. Além disso, entretanto, PPARs estão da mesma forma en-volvidos no regulamento de muitos outros processos fisiológicos, incluindoaqueles que não estão conectados diretamente com o metabolismo de lipí-dio ou carboidrato. A atividade de PPARs diferentes pode ser modulada porvários ácidos graxos, derivados de ácido graxo e compostos sintéticos emextensões variadas. Para revisões pertinentes a cerca de funções, efeitosfisiológicos e fisiopatologia, veja: Berger, J. e outros, Annu. Rev. Med., 2002,53, 409-435; Wilson, Τ. E outros, J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kli-ewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. eBerger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Supl 3, 17-21; Ram1V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR, as funções fisiológicas dePPARdeIta têm permanecido um enigma por muito tempo. O primeiro papelfarmacológico proposto para PPARdeIta foi o regulamento de homeostasiade colesterol. Foi mostrado que o ligando de PPARdeIta um pouco seletivoL-165041 eleva o colesterol de plasma em um modelo de animal diabético(Berger J. e outros, J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. eoutros, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos reso resistentes àinsulina, obesos, o ligando de PPARdeIta potente e seletivo GW501516 ele-va o colesterol HDL, diminui o colesterol LDL de plasma, níveis de triglicerí-deos e insulina (Oliver, W. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361). O agonista de PPARdelta/PPARalfa dual YM-16638 diminui significa-tivamente os lipídios de plasma em macacos cinomólogo e reso (Goto, S. eoutros, Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) e age de uma maneira similar emtentativas clínicas de duas semanas em voluntários saudáveis (Shimokawa,T. e outros, Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
Publicações mais recentes enfatizam que PPARdeIta é um alvoimportante para o tratamento de dislipidemia, resistência à insulina, diabetestipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang1Y-X. e outros, Cell, 2003, 113,159-170; Luquet, S. e outros, FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T. eoutros, PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. e outros, BioChem. Bio-phys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. e outros, Mol. Endocrin., 2003,17, 2477-2493 ; Lee, C.H. e outros, Science, 2003, 302, 453-457).
Além suas ações como um regulador do metabolismo de lipídio,glicose e colesterol, PPARdeIta é conhecido por desempenhar um papel nodesenvolvimento embrionário, implante e formação do osso (Lim, H. e Dey,S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding1 N.Z. e outros, MolReprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. e outros, J Biol Chem., 2000,275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que PPARdeIta está ati-vando a proliferação e diferenciação de ceratinócitos que mostram seu papelem distúrbios de pele e cicatrização de ferimento (Di-Poi1 N. e outros, J Ste-roid Biochem Mol Biol1 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. e outros, Am J ClinDermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkli., 2002, 132(7-8),83-91).
PPARdeIta parece ser expresso significativamente no CNS; en-tretanto, muito de sua função ainda permanece desconhecido. De interessesingular porém, é a descoberta que PPARdeIta foi expresso em oligodendró-citos de roedor, as células produtoras de lipídio principais do CNS (J. Gran-neman, e outros, J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Além disso, foi damesma forma constatado que um agonista seletivo de PPARdeIta aumentasignificativamente a expressão de gene de mielina oligodendroglial e o diâ-metro da bainha de mielina em culturas de rato (I. Saluja e outros, Glia12001, 33, 194-204). Desse modo, ativadores de PPARdeIta podem ser deuso para o tratamento de dismielinação e desmielinação. O uso de agonistasde receptor delta ativado por proliferator de peroxissoma para o tratamentode MS e outras doenças de desmielinação pode ser mostrado como descritoem W02005/097098.
Condições de desmielinação são manifestadas na perda de mie-lina - as camadas densas múltiplas de lipídios e proteína que abrangem mui-tas fibras nervosas. Estas camadas são fornecidas por oligodendroglia nosistema nervoso central (CNS) e células de Schwann no sistema nervosoperiférico (PNS). Em pacientes com condições de desmielinação, a desmie-linação pode ser irreversível; normalmente é acompanhada ou seguida pordegeneração axonal e freqüentemente por degeneração celular. A desmieli-nação pode ocorrer como um resultado do dano neuronal ou dano à prórpiamielina - seja devido às respostas imunes aberrantes, dano local, isquemia,distúrbios metabólicos, agentes tóxicos ou infecções viróticas (Prineas eMcDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.thed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers e Berkow, eds., TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station,N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
A desmielinação central (desmielinação do CNS) ocorre em vá-rias condições, freqüentemente de etiologia incerta que chegou a ser conhe-cida como as doenças de desmielinação primárias. Destes, esclerose múlti-pla (o MS) é o mais prevalecente. Outras doenças de desmielinação primá-rias incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, mielopatiavacuolar de AIDS, mielopatia associada a HTLV1 atrofia ótica hereditária deLeber, leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), panencefalite escle-rosante subaguda, síndrome de Guillian-Barre e paraparese espástica tropi-cal. Além disso, há condições agudas nas quais a desmielinação pode ocor-rer no CNS1 por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (ADEM) e en-cefalite viral aguda. Além disso, mielite transversa aguda, uma síndrome naqual uma transecção da medula espinhal aguda de causa desconhecida afe-ta tanto a massa cinzenta quanto a branca em um ou mais segmentos torá-cicos adjacentes, pode da mesma resultar em desmielinação. Da mesmaforma, distúrbios em que as células gliais formadoras de mielina são danifi-cados incluindo lesões da medula espinhal, neuropatias e dano do nervo.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I ade-quado para modular a atividade de PPARs, especialmente a atividade dePPARdelta e PPARalfa. Dependendo do perfil de modulação, os compostosda fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profilaxia das indi-cações descritas em seguida e para várias outras aplicações farmacêuticasconectadas a estes (veja, por exemplo, Berger, J., e outros, Annu. Rev.Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43(4),527-550; Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63;Fruchart, J.C. e outros, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52;Kersten, S. e outros, Nature1 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. e outros, CurrOpin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de:
1. DISTÚRBIOS DE METABOLISMO DE ÁCIDO GRAXO E DISTÚRBIOSDE UTILIZAÇÃO DE GLICOSE:
- Distúrbios nos quais resistência à insulina está envolvida
2. DIABETES MELITO, ESPECIALMENTE DIABETES TIPO 2, INCLUINDOA PREVENÇÃO DAS SEQÜELAS ASSOCIADAS COM ISSO:
Aspectos particulares nesta conexão são
- hiperglicemia,
- melhoria na resistência à insulina,
- melhoria na tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro e microvasculares
3. DISLIPIDEMIAS E SUAS SEQÜELAS COMO TAL, POR EXEMPLO, A-TEROSCLEROSE, CARDIOPATIA CORONÁRIA, DISTÚRBIOS CERE-BROVASCULARES ETC, ESPECIALMENTE AQUELES (MAS NÃO RES-TRITOS A ESSES) QUE SÃO CARACTERIZADOS POR UM OU MAIS DOSFATORES SEGUINTES:
- concentrações de triglicerídeo de plasma altas, concentrações de triglicerí-deos de plasma pós-prandiais altas,
- concentrações de colesterol HDL baixas
- concentrações de lipoproteína ApoA baixas
- concentrações de colesterol LDL altas
- partículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações de lipoproteína ApoB altas
4. VÁRIAS OUTRAS CONDIÇÕES QUE PODEM ESTAR ASSOCIADASCOM A SÍNDROME METABÓLICA, TAIS COMO:
- Obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central
- tromboses, estados pró-trombóticos e hipercoaguláveis (arterial e venoso)
- pressão alta
- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo (mas não restrita a essa), se-guindo infarto do miocárdio, cardiopatia hipertensiva ou cardiomiopatia
5. DISTÚRBIOS OU CONDIÇÕES NAS QUAIS AS REAÇÕES INFLAMA-TÓRIAS ESTÃO ENVOLVIDAS:
- aterosclerose tal como, por exemplo (mas não restrita a essa), esclerosecoronária inclusive angina de peito ou infarto do miocárdio, acidente vascularcerebral
- reestenose vascular ou reoclusão- doença intestinal inflamatória crônico tal como, por exemplo, doença deCrohn e colite ulcerativa
- asma
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tal como, porexemplo, artrite reumatóide,
- outros estados inflamatórios
6. DISTÚRBIOS DE CICLO CELULAR OU PROCESSOS DE DIFERENCIA-ÇÃO CELULAR:
- tumores de célula adiposa
- carcinomas Iipomatosos tal como, por exemplo, Iipossarcomas
- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (mas não restritos aesses), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do trato biliar e dopâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rins e do tratourinário, do trato genital, carcinomas prostáticos etc
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas- angiogênese
7. DESMIELINAÇÃO E OUTROS DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOSDO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO INCLUINDO:
- Doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- Doença de Parkinson
- adrenoleucodistrofia (ALD)
- adrenomieloneuropatia
- Mielopatia vacuolar de AIDS
- Mielopatia associada ao HTLV
- Atrofia ótica hereditária de Leber
- leucoencefalopatiamultifocaIprogressiva(PML)
- panencefalite esclerosante subaguda
- Síndrome de Guillian-Barre - paraparese espástica tropical
- encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
- encefalite viral aguda- mielite transversa aguda
- trauma cerebral e na medula espinhal
- Doença de Charcot-Marie-Tooth
8. DISTÚRBIOS DE PELE E/OU DISTÚRBIOS DE PROCESSOS DE CICA-TRIZAÇÃO DE FERIMENTO:
- dermatoses eritemato-escamosas tal como, por exemplo, psoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são moduladospor PPAR
- eczemas e neurodermite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou fotodermatite
- ceratite e ceratoses tal como, por exemplo, ceratoses seborreicas, cerato-ses senis, ceratoses actínicas, ceratoses fotoinduzidos ou ceratose folicular
- queloides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condiloma ou condilomá acuminado
- infecções por papilomavírus humano (HPV) tal como, por exemplo, papilo-mas venéreos, verrugas virais tais como, por exemplo, molusco contagioso,leucoplaquia,
- dermatoses papulares tal como, por exemplo, Líquen plano
- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de célula basal, mela-nomas ou Iinfomas de célula T cutâneos
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por exemplo, cerato-derma, nevos epidérmicos
- frieiras
- cicatrização de ferimento
9. OUTROS DISTÚRBIOS:-pressão alta
- pancreatite
- síndrome X
- síndrome de ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatórios tal como, porexemplo, artrite reumática
- vasculite
- debilitação (caquexia)
- gota
- síndrome de isquemia/reperfusão
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações:
A quantidade de um composto da fórmula I necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, ocomposto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária está geralmente na faixa de0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilo-grama de peso corporal, por exemplo 0,1-10 mg/kg/dia. Uma dose intrave-nosa pode estar, por exemplo na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que podeadequadamente ser administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilo-grama e por minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitospodem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg,por mililitro. Únicas doses podem conter, por exemplo de 1 mg a 10 g do in-grediente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem conter, por e-xemplo, de 1 mg a 100 mg e formulações em dose único que podem seradministradas oralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos,podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a600 mg. Para a terapia das condições anteriormente mencionadas, os com-postos de fórmula I podem ser empregados como o próprio composto, po-rém, eles estão preferivelmente na forma de uma composição farmacêuticacom um veículo aceitável. O veículo deve, claro, ser aceitável no sentido queseja compatível com os outros ingredientes da composição e não é prejudi-cial à saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou am-bos e é preferivelmente formulado com o composto como uma dose única,por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% empeso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas po-dem igualmente estar presentes, incluindo outros compostos da fórmula I. Ascomposições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dosmétodos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consistem em mis-turar os ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente a-ceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublingual) eparenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em cadacaso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e da na-tureza do composto da fórmula I empregado em cada caso. Formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas da mesma forma per-tencem à estrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resisten-tes ao suco gástrico e ácido. Revestimentos adequados resistentes ao sucogástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato depolivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácidometacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, sinetes, comprimidos ou comprimidos absorvíveis cada dos quais con-têm uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pós ou grânu-los, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; oucomo uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composiçõespodem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farma-cêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingrediente ativo e o veícu-lo (que pode consistir em um ou mais ingredientes) são postos em contato.
As composições geralmente são produzidas por mistura uniforme e homo-gênea do ingrediente ativo com um veículo sólido líquido e/ou finamente di-vidido, depois que o produto é moldado se necessário. Desse modo, por e-xemplo um comprimido pode ser produzido comprimindo-se ou moldando-seum pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredi-entes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos tabletando-se o composto em forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grâ-nulos, onde apropriado misturado com um aglutinante, deslizante, diluenteinerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativo/dispersante em uma máquinaadequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos moldando-se ocomposto, que é em forma de pó e é umedecido com um diluente líquidoinerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreende comprimidos absorvíveis que contêmum composto da fórmula I com um aromatizante, normalmente sacarose egoma arábica ou tragacanto e pastilhas que compreendem o composto emuma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de umcomposto da fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue dorecipiente destinado. Estas preparações são preferivelmente administradasintravenosamente, embora administração possa da mesma forma ocorrerpor injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparaçõespodem preferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com águae preparando a solução resultante estéril e isotônica com sangue. Composi-ções injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso docomposto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas podemser produzidas misturando-se um composto da fórmula I com um ou maisveículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e moldan-do-se a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pelesão preferivelmente na forma de unguento, creme, loção, pasta, spray, ae-rossol ou óleo. Veículos que podem ser empregados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substân-cias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%.Administração transdérmica é da mesma forma possível. Com-posições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos pode ser naforma de emplastros únicos que são adequados para contato íntimo a longoprazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêmo ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropri-ado, dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero.
Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% á 35%, pre-ferivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o in-grediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como descri-to, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986).
Os compostos da fórmula I são distintos por efeitos favoráveisem distúrbios metabólicos. Eles beneficamente influenciam metabolismo delipídio e açúcar, em particular, eles diminuem o nível de triglicerídeo e sãoadequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il e aterosclerosee as diversas seqüelas destes.
Combinações com Outros Medicamentos:
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradosem combinação com ingredientes ativos tendo uma ação farmacológica simi-lar. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com ingre-dientes ativos que têm efeitos favoráveis em distúrbios ou transtornos meta-bólicos associadas a esses. Exemplos de tais medicamentos são
1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue, antidiabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes ativos anti-inflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão alta
9. ingredientes ativos, para o tratamento de insuficiência cardíaca e10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicaçõescausadas por diabetes ou associadas com diabete.
11. ingredientes ativos para o tratamento de doenças neurodegenerativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de distúrbios do sistema nervosocentral
13. ingredientes ativos para o tratamento de vício de fármaco, nicotina e ál-cool
14. analgésicos
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para um realce sinergístico de atividade. Administra-ção da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer por administração se-parada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presenteem uma preparação farmacêutica.
Outros ingredientes ativos particularmente adequados para aspreparações de combinação são:
Todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2006, Capí-tulo 12; todos supressores de apetite/agentes emagrecedores mencionadosna Rote Liste 2006, Capítulo 1; todos os agentes redutores de lipídio men-cionados na Rote Liste 2006, Capítulo 58. Eles podem ser combinados como composto da fórmula I de acordo com a invenção em particular para umrealce sinergístico da atividade. A combinação de composto ativo pode seradministrada por administração separada dos compostos ativos ao pacienteou na forma de preparações de combinação nas quais uma pluralidade decompostos ativos está presente em uma preparação farmacêutica. A maioriados compostos ativos listados abaixo é descrita em USP Dictionary of USANe International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, tal como,por exemplo, Lantus® ((veja www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles des-critos no W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (veja US6.221.633), insulinas inaláveis, tal como, por exemplo, Exubera® ou insulinasorais, tal como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotec-nology), derivados de GLP-1, tal como, por exemplo, Exenatide, Liraglutideou aqueles descritos no WO 98/08871 ou W02005027978 por Novo NordiskA/S, em WO 01/04156 por Zeland ou em WO 00/34331 por Béaufour-lpsen,acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals) e da mesma formaingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os compostos ativos preferivelmente incluem sulfonilureias,
biguanidinas,
meglitinidas,
oxadiazolidinadionas,
tiazolidinadionas,
inibidores de glicosidase,
inibidores de glicogênio fosforilase,
antagonistas de glucagon,
ativadores de glicocinase,
inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),
agonistas de GLP-1,
abridores de canal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles descritos noWO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S,
inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),
sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas do fígado envolvidas na estimulação de gliconeogêne-se e/ou glicogenólise,
moduladores de captação de glicose, transporte de glicose e reabsorçãoatrasada de glicose,
inibidores de Ιΐβ-HSDI,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do cotransportador de sódio/glicose 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2),compostos que alteram o metabolismo de lipídio, tais como ingredientes ati-vos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a entrada de alimento ou absorção de alimento,compostos que aumentam a termogênese,moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP dascélulas beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA reductase, talcomo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de colesterol,tal como, por exemplo, ezetimiba, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitosta-nol/fosfato de ascorbila de campesterol; Forbes Medi-Tech,W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com com-postos como descrito em W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.), W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452(AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR gama, tal como,por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa, tal como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama mistura-do, tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WOOO/64888,WOOO/64876, W003/020269, W02004075891, W02004076402,W02004075815, W02004076447, W02004076428, W02004076401,W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115 eW02006018116 ou em J.P. Berger e outros, TRENDS em PharmacologicalScience 28(5), 244-251, 2005.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta, tal como, porexemplo, GW-501516 ou como descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763 e W02006029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasem ou com MBX-2044 ou outroagonistas/antagonistas de PPAR parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tal como, por exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aquele descrito emW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar(veja, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tal como,por exemplo, HMR 1741 ou aquele descrito nas DE 10 2005 033099,1 e DE10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um absorvedor de ácido biliar polimérico,tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (veja US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aquele descritoem W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos de omega-3; ésteres de etilaaltamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e ácido docosaexae-noico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT1 tal como, por e-xemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo, vi-tamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato liase, tal como,por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito no W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), tal co-mo, por exemplo, gencabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptor dé HM74A, talcomo, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um sulfoniluréia, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo,metformina.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinadiona, tal como, por exem-pio, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos no WO 97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazo-lidinediona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glucosidase, tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age no canal depotássio dependente de ATP das células beta, tal como, por exemplo, tolbü-tamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais do que um dos compostos mencio-nados acima, por exemplo, em combinação com uma sulfonilureia e metfor-mina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e umsulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovasta-tina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aquele descrito noW02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptor dé glucagon, talcomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como noW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, porexemplo, RO-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion nosW02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, porRoche nos WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706,WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk na EP 1532980, WO03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132,por Merck/Baniu nos WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly no WO 04063194 ou por Astra Ze-neca nos WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233,WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D. -O O. Lee e outros: Arzneim.- Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina:fructose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como descrito, por exemplo, no W02004101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como descrito noW02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901,W02005012312, W02005/012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróidedesidrogenase-1 (11B-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, no W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), como descrito, por exemplo, no W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005 / ou DE 10 2004060542,4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do cotransportador de só-dio/glicose 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como descrito, por exemplo, no W02004007517,W0200452903, W0200452902, W02005121161, W02005085237,JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patentes (2005)15(11), 1531-1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensíveis ao hormô-nio (HSL), tal como aqueles descritos, por exemplo, no W001/17981,W001/66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC) tais como aqueles descritos, por exemplo, no W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como aquele descrito, por exemplo, no W02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aquele descrito, por exemplo, emUS2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor de endotelinaA, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de" Í-kappaB cinase" (inibidoresde IKK), tais como aqueles descritos, por exemplo, no W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticoi-de como descrito, por exemplo, no W02005090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (veja " Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism. Anxiety egastric emptying in mice "Asakawa1 A. e outros: Hormone e Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tal como, por exemplo,cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}naftaleno-1 -sulfonamida (CGP 71683A); peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostosanálogos, tal como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albu-mina de soro humano por Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que con-juga in vivo para albumina de soro) ou aqueles descritos no W02005080424;antagonistas do receptor de canabinóide 1, tal como, por exemplo, rimona- bant, SR147778 ou aqueles descritos, por exemplo, nos EP 0656354, WO00/15609, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328,W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700,W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887,W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930,W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204,W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727,W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856,W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809,W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728,W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974,W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111,W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456,W02005063761 -62, W02005061509 ou W02005077897; Agonistas de MC4(por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1,2,3,4-tetraidro-naftalina-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ,MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles descritos nosW02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391,W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914,US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324,W02004037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797,US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339,ΕΡ1460069, W02005047253, W02005047251, ΕΡ1538159,W02004072076, W02004072077 ou W02006024390; antagonistas do re-ceptor de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilureia (SB-334867-A) ou aqueles descritos, por exemplo, noW0200196302, W0200185693, W02004085403 ou W02005075458); ago-nistas de receptor de histamina H3 (por exemplo um sal de ácido 3-cicloexil-1-(4I4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona oxálico(WO 00/63208) ou aqueles descritos no W0200064884, W02005082893);
Antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP(por exemplo, urocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócito);antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração de melanina)(tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos descritos noW02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438,W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898,W02005070925, W02006018280, W02006018279, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780);
agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluoroacético deácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1 -il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ouSSR-125180);
inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo dexfenfluramina); sero-tonina misturada e compostos noradrenérgicos (por exemplo, WO00/71549);
agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111);
agonistas de receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos nos W0200077010, W020077001-02,W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);antagonistas de receptor de 5-HT6, tal como descrito, por exemplo, noW02005058858;
agonistas de receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento humanoou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato deterc-butila (WO 01/85695));
antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de crescimento (anta-gonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aqueles descritosno W02005030734;
Agonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462 884);Moduladores de proteína desacopladora 2 ou 3;
agonistas de Ieptina (veja, por exemplo Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C.;Rozhavskaia-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);inibidores de lipase/amilase (como descrito, por exemplo, no WO 00/40569);inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tal como descrito, porexemplo, nos US2004/0224997, W02004Ò94618, W0200058491,W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tal como, por exemplo, C75 ou aque-les descritos no W02004005277;oxintomodulina;oleoil-estrona ou agonistas de receptor de hormônio da tireóide, tal como,por exemplo, KB-2115 ou aqueles descritos no W020058279,W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ouW02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina; veja por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptín", Sal-vador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion onPharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo ésibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (veja, por exemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; e outros,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCESIN THERAPY (2001 Sep-oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produto conten-do carob de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, In-dustriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). Combinação com Caromax® épossível em uma preparação ou por administração separada de compostosda formula I e Caromax®. Caromax pode nesta conexão da mesma formaser administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo,em produtos de padaria ou barras de cereais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), comodescrito, por exemplo, no W02003/077949 ou W02005012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor ácido nico-tínico) como descrito, por exemplo, no W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor do canabinoi-de) como descrito, por exemplo, na US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como descrito,por exemplo, no W02005101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com bupropiona, como descrito noW02006017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opióide como descrito,por exemplo, no W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutros co-mo descrito, por exemplo, no W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y) co-mo descrito, por exemplo, no W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de troca de sódio/hidrogêniocomo descrito, por exemplo, no W02003092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticoi-de como descrito, por exemplo, no W02005090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptor de nicotina comodescrito, por exemplo, no W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de norepi-nefrina) como descrito, por exemplo, no W02002053140.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tal como,por exemplo, segelina ou como descrito, por exemplo, no W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, talcomo, por exemplo, clopidrogel.
Será entendido que cada combinação adequada dos compostosde acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencionadosacima e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamenteativas é pretendida ser incluída no escopo da presente invenção.
As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimento men-cionados acima são determinadas abaixo.
<formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>
A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR no ensaio dePPARaIfa celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam ao PPARaIfa humano eativa-o de uma maneira agonística é analisada empregando-se uma linha-gem de célula HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião huma-no) que é referida aqui como linhagem de célula repórter de PPARalfa. Elacontém dois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase (pdel-taM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) que medeia a expressão do elemento repórter deIuciferase dependendo do Iigante de PPARalfa. A proteína de fusão GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD estavelmente e constitutivamente expressaliga-se no núcleo celular da linhagem de célula repórter de PPARalfa pormeio da porção de proteína GAL4 aos motivos de ligação de DNA de GAL45'-a montante do elemento repórter de Iuciferase que é estavelmente inte-grado no genoma da linhagem celular. Existe apenas fraca expressão dogene repórter de Iuciferase na ausência de um Iigante de PPARalfa se sorode bezerro fetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no ensaio.Ligandos de PPARalfa ligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa edesse modo estimulam a expressão do gene repórter de luciferase. A Iucife-rase que é formada pode ser detectada por métodos de quimioluminescên-cia por meio de um substrato apropriado.Construção da Linhagem de Célula Repórter de PPARalfa
A linhagem de célula repórter de PPARalfa foi preparada emdois estágios. Primeiramente, um elemento repórter de luciferase foi constru-ído e estavelmente transfectado em células HEK. Para este propósito, cincosítios de ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (Acessão #AF264724) foram clonados em 5'-a montante de um promotor de MMTV mí-nimo de 68 pares de base de comprimento (Acessão # V01175). A seçãopromotora de MMTV mínima contém uma caixa CCAAT e um elemento TA-TA a fim de possibilitar transcrição eficiente por RNA polimerase II. A clona-gem e sequenciamento da construção de GAL4-MMTV ocorre em analogia àdescrição de Sambrook J. e outro (Molecular cloning, Cold Spring HarborLaboratory Press, 1989). Em seguida o gene Photinus pyralis completo (A-cessão # M15077) foi clonado em 3'-a jusante do elemento de GAL4-MMTV.Após sequenciamento, o elemento repórter de luciferase consistindo em cin-co sítios de ligação de GAL4, promotor de MMTV e gene de Iuciferase foireclonado em um plasmídeo que confere resistência à zeocina a fim de obtero plasmídeo pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vetor foi transfectado em célulasHEK de acordo com as afirmações em Ausubel1 F.M. e outro (Current proto-cole in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em se-guida meio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usado para selecionar um clonecelular estável adequado que mostrou expressão basal muito baixa do genede luciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD foi introduzida no clone celular estável descri-to. Para este propósito, inicialmente o cDNA codificando para os 76 aminoá-cidos de terminal N do receptor de glicocorticoide (Acessão # P04150) foiligado à seção de cDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator detranscrição de levedura GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio deligação de Iigante do receptor PPARaIfa humano (aminoácidos S167-Y468;Acessão # S74349) foi clonado na extremidade 3'- desta construção de GR-GAL4. A construção de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) afim de possibilitar a expressão constitutiva nele pelo promotor citomegaloví-rus. Este plasmídeo foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição eestavelmente transfectado no clone celular anteriormente descrito contendoum elemento repórter de luciferase. A linhagem de célula repórter de PPA-Ralfa acabada que contém um elemento repórter de luciferase e constituti-vamente expressa a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) foi isolada por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) eG418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARaIfa é determinada em umensaio de 3 dias, que é descrito abaixo:
Dia 1
A linhagem de célula repórter de PPARaIfa é cultivada a 80% deconfluência em DMEM (#41965-039, Invitrogen) que é misturada com asseguintes adições: 10% de cs-FCS (soro de bezerro fetal; #SH-30068.03,Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418(#10136-027, Invitrogen), 1% de solução de penicilina-estreptomicina(#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen). Ocultivo ocorre em frascos de cultura celular padrão (# 353612, Becton Dic-kinson) em uma incubadora de cultura celular a 37°C na presença de 5% deCO2. As células 80% confluentes são lavadas uma vez com 15 ml de PBS(#14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (#25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos, apreendidas em 5 ml do DMEMdescrito e contadas em um contador de célula. Após diluição a 500.000 célu-las/ml, 35.000 células são semeadas em cada poço de uma placa de microti-tulação de 96 poços com uma base plástica transparente (#3610, CorningCostar). As placas são incubadas na incubadora de cultura de célula a 37°Ce 5% de CO2 durante 24 horas.Dia 2
Os agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em DMEM (#41965-039, Invitrogen) que é misturada com 5% de cs-FCS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitro-gen) e os antibióticos anteriormente descritos (zeocina, G418, penicilina eestreptomicina).
Substâncias teste são testadas em 11 concentrações diferentesna faixa de 10 μΜ a 100 pM. Compostos mais potentes são testados em fai-xas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem de célula repórter de PPARaIfa semeado nodia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias de testediluídas em meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição eadição das substâncias são realizadas por um robô (Beckman FX). O volu-me final das substâncias de teste diluídas em meio é 100 μΙ por poço deuma placa de microtitulação de 96 poços. A concentração de DMSO no en-saio é menor do que 0,1 % de v/v a fim de evitar efeitos citotóxicos do sol-vente.Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi igualmente diluído em 11 concentrações diferentes, a fim de demons-trar o funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de en-saio são incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.
Dia 3
As células repórter de PPARaIfa tratadas com as substâncias deteste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células são Iisa-das pipetando-se 50 μΙ de reagente Bright Glo (de Promega) em cada poçode uma placa de microtitulação de 96 poços. Após incubação em temperatu-ra ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas de microtitulação sãoavaliadas no luminômetro (Trilux de Wallac). O tempo de avaliação para ca-da poço de uma placa de microtitulação é de 1 segundo.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos em um arquivode Microsoft Excel. Plotes de efeito de dose e valores de EC50 de agonistasde PPAR são calculados empregando-se o programa XL.Fit como especifi-cado pelo fabricante (IDBS).
Os valores de EC50 de PPARaIfa para os compostos dos E-xemplos 1 a 49 neste ensaio são na faixa de 5 nM a > 33 μΜ. Compostos dainvenção da fórmula I ativam o receptor PPARalfa.
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARdeIta celular.
Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARdeIta humano eativam-o de uma maneira agonística é analisada empregando-se uma linha-gem de célula HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião huma-no) que é referida aqui como linhagem de célula repórter de PPARdelta. Emanalogia ao ensaio descrito para PPARalfa, a linhagem de célula repórter dePPARdelta também contém dois elementos genéticos, um elemento repórterde Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARdel-ta (GR-GAL4-humanaPPARdelta-LBD) que media a expressão do elementorepórter de Iuciferase dependendo de um Iigante de PPARdelta. A proteínade fusão estavelmente e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanaPPARdelta-LBD liga-se no núcleo celular da linhagem de célula re-pórter de PPARdelta por meio da porção de proteína GAL4 aos motivos deligação de DNA de GAL4 5'-a montante do elemento repórter de Iuciferaseque é estavelmente integrado no genoma da linhagem celular. Existe apenaspouca expressão do gene repórter de Iuciferase na ausência de um Iigantede PPARdelta se o soro de bezerro fetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no ensaio. Os Iigantes de PPARdelta ligam-se e ativam aproteína de fusão de PPARdelta e desse modo estimulam a expressão dogene repórter de luciferase. A Iuciferase que é formada pode ser detectadapor métodos de quimioluminescência por meio de um substrato apropriado.
Construção da linhagem de célula repórter de PPARdelta
A produção da linhagem de célula repórter de PPARdelta estávelé baseada em um clone de célula HEK estável que foi estavelmente trans-fectado com um elemento repórter de luciferase. Esta etapa foi anteriormen-te descrita acima na seção "construção da linhagem de célula repórter dePPARalfa". Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-humanaPPARdelta-LBD) foi estavelmente introduzida neste clone ce-lular. Para este propósito, a codificação de cDNA para os 76 aminoácidos determinal N do receptor de glicocorticoide (Acessão # P04150) foi ligada àseção de cDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator de transcri-ção de levedura GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio de ligaçãode Iigante do receptor de PPARdelta humano (aminoácidos S139-Y441; A-cessão # L07592) foi clonado na extremidade 3' desta construção de GR-GAL4. A construção de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanaPPARdelta-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) afim de possibilitar a expressão constitutiva pelo promotor de citomegalovírus.
Este plasmídeo foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição e esta-velmente transfectado no clone celular previamente descrito contendo o e-Iemento repórter de luciferase. A linhagem celular repórter de PPARdeltaresultante que contém um elemento repórter de luciferase e constitutivamen-te expressa a proteína de fusão de PPARdeIta (GR-GAL4-humanaPPARdelta-LBD) foi isolado por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) eG418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Análise e Avaliação
A atividade de agonistas de PPARdeIta é determinada em umensaio de 3 dias em analogia exata ao procedimento descrito para a linha-gem celular repórter de PPARaIfa a não ser que a linhagem celular repórterde PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específico tenham sido empre-gados como um padrão para controlar a eficácia do teste.
Valores de EC50 de PPARdeIta na faixa a partir de 0,2 NM a>10 μΜ foram medidos para os agonistas de PPAR dos Exemplos 1 a 49descritos neste pedido. Compostos da invenção da fórmula I ativam o recep-tor de PPARdeIta.
Os exemplos dados na Tabela I servem para ilustrar a invenção,porém sem limitá-la.
<formula>formula see original document page 61</formula> em que R8 e R10 = H e Z é uma ligação.
Uma linha pontilhada significa o ponto de ligação.<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>A potência de alguns dos exemplos descritos nos ensaios deGAL4 é indicada na tabela seguinte:
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Processos
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção po-dem ser obtidos como esboçado nos esquemas de reação abaixo:
Processo A
<formula>formula see original document page 68</formula><table>table see original document page 69</column></row><table>
Um composto de fórmula geral A-2 onde X' é -OH1-SH1-CH20Hou -CH2SH e R1, R2, R3 e B são como definido acima ou é reagido com umcomposto de fórmula geral A-1 onde R é haleto (I, Br, Cl) ou um sulfonato(OSO2CH3, OSO2C6H4CH3) e R5, R7, R8, R9, R10, U1V1W1YeZ são comodefinido acima na presença de uma base como carbonato de césio ou hidre-to de sódio em um solvente como dimetilformamida ou com um álcool defórmula geral A-1 onde R = OH e R5, R7, R8, R9, R10, U1 V1 W1 Y e Z sãocomo definido acima sob condições de reação de Mitsunobu (trifenilfosfina,dietilazodicarboxilato, por exemplo) em um solvente apoiar como diclorome-tano para produzir um composto de fórmula geral A-3 onde X = O1 S1-OCH2-ou -SCH2-. O composto de fórmula geral A-3 é reagido com cloridrato dehidroxilamina na presença de uma base como trietilamina em um solventecomo tetraidrofurano e metanol, para obter um composto de fórmula geral A-4. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sobirradiação de micro-ondas. Este composto de fórmula geral A-4 é convertidopara o produto de fórmula geral A-5 por reação com fenilcloroformato napresença de uma base como piridina ou diisopropiletilamina seguida por a-quecimento da mistura de reação com irradiação de micro-ondas para permi-tir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediário resultante etratamento com uma base como l.e-diazabicicloIõAOlundec-y-eno em umsolvente como acetonitrila.
Exemplos 1 -10 e 35-36 foram obtidos de acordo com o processo A.Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.<formula>formula see original document page 70</formula>
Um composto de fórmula geral B-1 onde X é O, S1 CH2O ouCH2S e R5, R7, R8, R9, R10, U, V1 W, Y e Z são como definido acima, é re-agido com um fluoro-nitrila de fórmula geral B-2 onde R1, R2, R3 e B sãocomo definido acima na presença de uma base tal como carbonato de césioou hidreto de sódio em um solvente tal como dimetilformamida para produzirum composto de fórmula geral B-3. Como descrito no processo A, o compos-to B-3 é tratado com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base talcomo trietilamina em um solvente como tetraidrofurano e metanol para obterum composto de fórmula geral B-4. Esta reação pode ser facilitada aque-cendo-se a mistura de reação sob irradiação de micro-ondas. O composto B-4 é convertido para o produto de fórmula geral B-5 por reação com fenilcloro-formato na presença de uma base como piridina ou diisopropiletilamina se-guido por aquecimento da mistura de reação sob irradiação de micro-ondaspara permitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediário re-sultante e tratamento com uma base como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Exemplos 11 - 21 e 37-46 foram obtidos de acordo com o processo B.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou por processos conhecidos.Processo C
<formula>formula see original document page 71</formula>
Um composto de fórmula geral C-2 onde R5, R7, R8, R9, R10,U1 V1 W, Y e Z são como definido acima, é reagido com um brometo benzíli-co de fórmula geral C-1 onde B, R1, R2, R3 e R4 são como definido acimana presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal co-mo dimetilformamida, para produzir um composto de fórmula geral C-3. Co-mo descrito no processo A, o composto C-3 é tratado com cloridrato de hi-droxilamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solventecomo tetraidrofurano e metanol para obter um composto de fórmula geral C-4. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de reação sobirradiação de micro-ondas. O composto C-4 é convertido para o produto defórmula geral C-5 por reação com fenilcloroformiato na presença de umabase como piridina ou diisopropiletilamina seguido por aquecimento da mis-tura de reação sob irradiação de micro-ondas para permitir ciclização ou al-ternativamente isolamento do intermediário resultante e tratamento com umabase como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente como aceto-nitrila.
Exemplos 21-33 foram obtidos de acordo com o processo C.Processo D:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução D-8, que correspondem à fórmula geral A-1 de processo A, fórmulageral B-1 de processo B e fórmula geral C-2 de processo C, onde R = OH1R10 = Η, V é N e U, W1 Υ, Z1 R5. R7, R8 e R9 são como definido acima.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Um éster de metila ou etila de ácido 3-oxo-carboxílico de fórmulageral D-1, onde R5, Y e W são como definido acima, é reagido com cloretode sulfurila ou cloro para produzir o cloreto correspondente de fórmula geralD-2. Este composto de fórmula geral D-2 é reagido com uma benzamida outiobenzamida de fórmula geral D-3, onde U é S ou O e R7, R8 e Z são comodefinido acima para obter um éster de tiazol ou oxazol de fórmula geral D-4.O éster de fórmula geral D-4 é reduzido com agente de redução, por exem-plo hidreto de alumínio de lítio, para o álcool de fórmula geral D-5, onde R5,R7, R8, U, W, Y e Z são como definido acima.
Um composto de fórmula geral D-5 é tratado com um agente deoxidação como dióxido de manganês em um solvente apoiar como dicloro-metano para obter um aldeído de fórmula geral D-6, onde W1Y1U1 Z1A1 R5,R7 e R8 são como definido acima. O aldeído de fórmula geral D-6 é reagidocom um reagente de Grignard de fórmula geral D-7, onde R9 é como defini-do acima para obter um álcool secundário de fórmula geral D-8.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.
Processo E:
<formula>formula see original document page 73</formula>
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução E-3, que corresponde à fórmula geral A-1 do processo A, fórmula ge-ral B-1 do processo B e fórmula geral C-2 do processo C1 onde R = OH1 R9é -CF2R", R10 = Η, V é N e U, W, Y1 Z, R5, R7 e R8 são como definido acima.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Um composto de fórmula geral D-6 (derivado a partir do proces-so D) é tratado com um reagente de difluorotrimetilsilila de fórmula geral E-1onde R" é (C1-CSJaIquiIa, (C2-C5)alquenila, (C0-C5) alquileno-(C6-C14) ari-Ia1 (C0-C5) alquileno-(C5-Ci5) heteroarila, (C0-C5) alquileno-(C3-C8) ciclo-alquila, (C0-C5) alquileno-(C3-C8) cicloalquenila, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F e arila, heteroari-la, cicloalquila e heterocicloalquila são não-substituídos ou mono-, di- ou tris-substituídos por halogênio, (CrC4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(CrC4)alquila; em um solvente polar como tetraidrofurano com quantidades ca-talíticas de uma fonte de íon de fluoreto tal como KF ou fluoreto de tetrabutilamônio ou alternativamente com um reagente de bromodifluorometila defórmula geral E-2 na presença de índio em um solvente polar como tetraidro-furano em um banho ultrassônico para obter um álcool secundário de fórmu-Ia geral E-3.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.Processo F:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução F-3, que corresponde à fórmula geral C-1 do processo C
<formula>formula see original document page 74</formula>
Um 1 -bromo-4-metil-benzeno de fórmula geral F-1, onde B1 R1,R2, R3 e R4 são como definido acima, é reagido com cianeto de cobre emum solvente polar como dimetilformamida em temperatura elevada como porexemplo, 150 - 200°C para obter o 4-metil-benzonitrila de fórmula geral F-2.A 4-metil-benzonitrila de fórmula geral F-2 é bromada pelo tratamento comN-bromossuccinimida em tetraclorometano em refluxo na presença de uminiciador de radical semelhante a AIBN para obter a 4-Bromometií-benzonitrila de fórmula geral F-3.
Processo G:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução G-3, que corresponde à fórmula geral B-2 do processo B, onde B =C(R4), R1 = -CH2-Nuc e R2, R3 e R4 são como definido.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma fluoro-2-metilbenzonitrila de fórmula geral G-1 é bromadapelo tratamento com N-bromossuccinimida em tetraclorometano em refluxona presença de um iniciador de radical semelhante a AIBN para obter a 4-Bromometil-benzonitrila de fórmula geral G-2. O composto de fórmula geralG-2 é reagido com um nucleófilo, por exemplo, uma amina primária ou se-cundária ou um sal de sódio de um tiol ou um álcool, em um solvente polartal um dimetilformamida, para obter o composto de fórmula geral G-3.Processo H:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução H-3, que corresponde à fórmula geral B-2 do processo B1 onde B =C(R4), R1, R2, R3 e R4 são como definido.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma 4-fluoro-2-bromobenzonitrila de fórmula geral H-1 é conver-tida para a um composto da fórmula geral H-3, reagindo-se com um ácidoborônico ou um éster borônico de fórmula geral H-2, onde M1 & M2 podemser independentemente hidrogênio ou (C1-C8) alquila. No caso de alquila,M1/M2 podem formar um sistema de anel e R1 é como definido acima, em-pregando-se uma quantidade catalítica de um metal de transição como porexemplo, Paládio e um Iigante como por exemplo, trifenilfosfina na presençade uma base como por exemplo, Cs2CO3 em um solvente como por exemploDMF/água.
Processo I:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução I-5, que correspondem à fórmula geral B-2 do processo B, onde B =C(R4), R1 é -CH2CH2R e R2, R3 e R4 são como definido.
<formula>formula see original document page 75</formula>Um 2-bromo-5-fluorobenzaldeído de fórmula geral 1-1, onde R2,R3 e R4 são como definido acima, é reagido sob condições de reação tipoWittig, com um trifenilfosforanilideno de fórmula geral I-2, onde R é (C1-C7)alquila, em que alquila é 1 - 5 vezes substituídos por F;
ou com um fosfonato de fórmula geral l-2\ onde R é (C1-C7) alquila, em quealquila é 1 - 5 vezes substituída por F na presença de uma base semelhantea hidreto de sódio ou com um sal de fosfônio de fórmula geral I-2", onde R é(C1-C7) alquila, em que alquila é 1 - 5 vezes substituída por F na presençade uma base como n-butil lítio em um solvente polar como tetraidrofuranopara obter um composto de fórmula geral I-3, onde R2, R3, R4 e R são comodefinido acima. O brometo de fórmula geral I-3, onde R2, R3, R4 e R sãocomo definido acima, é reagido com cianeto de cobre em um solvente polarcomo dimetilformamida em temperatura elevada como por exemplo, 150 -200°C para obter a 4-fluoro-benzonitrila de fórmula geral I-4, onde R2, R3,R4 e R são como definido acima. A ligação dupla do composto de fórmulageral I-4 pode ser hidrogenada com hidrogênio e um catalisador de paládioem um solvente polar como metanol para obter o composto de fórmula geralI-5, onde R2, R3, R4 e R são como definido acima.
Processo J
<formula>formula see original document page 76</formula>
Um composto de fórmula geral C-1, onde R1 = F e B, R2, R3,R5, R7, R8, R9, R10, U, V, W1 Y e Z são como definido acima, é reagidocom um nucleófilo, por exemplo metilato de sódio, para obter um compostode fórmula geral C-2. Um composto de fórmula geral C-2 é reagido com clo-ridrato de hidroxilamina na presença de uma base como trietilamina em umsolvente como tetraidrofurano e metanol, para obter um composto de fórmu-la geral C-3. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se a mistura de rea-ção sob irradiação de micro-ondas. Um composto de fórmula geral C-3 éconvertido para o produto de fórmula geral C-4, por reação com fenilcloro-formiato na presença de uma base como piridina ou diisopropiletilamina, se-guido por aquecimento da mistura de reação com irradiação de micro-ondaspara permitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediário re-sultante e tratamento com uma base como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.Exemplos 47-49 foram obtidos de acordo com o processo J.
Processo J
<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>
Um composto de fórmula geral K-1, onde R5, R7, R8, R9, U, V,W, Y e Z são como definido acima, é tratado com um agente de oxidaçãocomo dióxido de manganês em um solvente apoiar como diclorometano paraobter uma cetona de fórmula geral K-2, onde R5, R7, R8, R9, U1 V, W, Y e Zsão como definidos acima. Um 4-bromometil-benzonitrila de fórmula geral K-3, onde R1, R2, R3, R4 e B são como definidos acima, é reagido com umfosfito tal como trietilfosfito sob temperatura elevada como por exemplo, 120- 180°C para obter um fosfonato de fórmula geral K-4, onde R1, R2, R3, R4e B são como definidos acima. O fosfonato de fórmula geral K-4, onde R1,R2, R3, R4 e B são como definidos acima e a cetona de fórmula geral K-2,onde R5, R7, R8, R9, U, V, W, Y e Z são como definidos acima, são reagi-dos sob condições tipo Wittig na presença de uma base como hidreto desódio em um solvente polar como tetraidrofurano para obter o composto defórmula geral K-5, onde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y e Zsão como definidos acima. A ligação dupla do composto de fórmula geral K-5 é hidrogenada com hidrogênio e um catalisador de paládio em um solventepolar como metanol para obter o composto de fórmula geral K-6, onde R1,R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W1YeZ são como definidos acima.Como descrito no processo A, o composto K-6, onde R1, R2, R3, R4, R5,R7, R8, R9, B, U, V, W, Y e Z são como definidos acima, é tratado com clo-ridrato de hidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina emum solvente como tetraidrofurano e metanol para obter um composto defórmula geral K-7, onde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y e Zsão como definidos acima. Esta reação pode ser facilitada aquecendo-se amistura de reação sob irradiação de micro-ondas. O composto K-7 é conver-tido para o produto de fórmula geral K-8, onde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8,R9, B1 U1 V, W, Y e Z são como definidos acima por reação com fenilcloro-formiato na presença de uma base como piridina ou diisopropiletilamina se-guido por aquecimento da mistura de reação sob irradiação de micro-ondaspara permitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediário re-sultante e tratamento com uma base como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente como acetonitrila.
Exemplo 34 foi obtido de acordo com o processo K.
Processo L:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução L-3, que correspondem à fórmula geral B-2 do processo B1 onde B =C(R4), R1 = OR1 R é (C1-C4)alquila ou (C0-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquilaem que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituí-dos por F1 e onde R2, R3 e R4 são como definido acima.
<formula>formula see original document page 79</formula>
O éter de arilmetila de fórmula geral L-1, onde R2, R3 e R4 sãocomo definidos acima, é desmetilado por tratamento com tricloreto de alumí-nio em dicloroetano em refluxo para produzir o fenol de fórmula geral L-2. Ofenol de fórmula geral L-2 é reagido com um eletrófilo RX1 onde X é um gru-po de partida tal como haleto ou um sulfonato em um solvente polar seme-lhante a dimetilformamida na presença de uma base semelhante a carbona-to de potássio para obter um composto de fórmula geral L-3. Quando clorodi-fluororacetato de metila é empregado como eletrófilo e a mistura de reação éaquecida a 60-120°C em um solvente tal como dimetilformamida ou dimeti-Iacetamida1 o composto de fórmula geral L-3, onde R é CHF2, é obtido.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.
Processo M:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução M-2, que correspondem à fórmula geral B-2 do processo B onde B =C(R4), R1 = OR, R é (C1-C4) alquila ou (C0-C2) alquileno-(C3-C6)cicloalquila em que, alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di-ou trissubstituídos por F e onde R2, R3 e R4 são H.
<formula>formula see original document page 80</formula>
2,4-Difluoro-benzonitrila de fórmula M-1 é tratada com um álcoolROH em um solvente tal como, tetraidrofurano na presença de uma base talcomo, terc-butóxido de potássio a 0-5°C para produzir o éter de fórmula ge-ral M-2, onde R é (C1-C4) alquila ou (C0-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquilaem que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituí-dos por F.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.Processo N:
Este processo é empregado para sintetizar os blocos de cons-trução N-4 e N-7, que correspondem à fórmula geral A-1 do processo A ondeR = OH, fórmula geral B-1 do processo B, onde X é O e fórmula geral C-2 doprocesso C onde, W é CH2, R10 é Η, Z é ligação e U, V, Y, R5, R7 e R8 sãocomo definido acima e R9 é H para N-4 ou tal como definidos acima para N-7.<formula>formula see original document page 81</formula>
O éster de tiazol ou oxazol de fórmula geral N-1, onde R é alqui-la inferior, U, V, R7 e R8 são como definidos acima, é bromadas pelo trata-mento com N-bromossuccinimida em tetraclorometano em refluxo ou diclo-rometano na presença de um iniciador de radical semelhante à AIBN ou pe-róxido de benzoíla para produzir o produto bromada de fórmula geral N-2. Obrometo de alquila de fórmula geral N-2 é reagido com um nucieóíilo Y-R5,onde Y é OH ou Y é NH(R6) e R5, R6 são como definido acima, em um sol-vente polar semelhante à acetonitrila na presença de uma base semelhanteà carbonato de potássio para obter um composto de fórmula geral N-3. Oéster de fórmula geral N-3 é reduzido com agente de redução, tal como hi-dreto de alumínio de lítio, para o álcool de fórmula geral N-4. Um compostode fórmula geral N-4 é tratado com um agente de oxidação tal como dióxidode manganês em um solvente apoiar como diclorometano para obter umaldeído de fórmula geral N-5, onde Y1 U1 V, R5, R7 e R8 são como definidoacima. O aldeído de fórmula geral N-5 é reagido com um reagente de Grig-nard de fórmula geral N-6 onde R9 é como definido acima para obter umálcool secundário de fórmula geral N-7.
Outros compostos podem ser obtidos consequentemente ou porprocessos conhecidos.
Lista de abreviação:
Ac acetila
AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila)
Bn benzila
IBu isobutila
TBu terc-Butila
BuLi n-butil lítio
Bz benzoíla
Cl lonização química (MS)
Ci cicloexila
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DEAD dietilazodicarboxilato
DCI lonização química direta (MS)
DCM diclorometano
DMAP Ν,Ν-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EE acetato de etila
eq equivalentes
El lonização de impacto de elétron (MS)
ESI lonização por eietrovaporização (MS)
FG Grupo funcional
F-TEDA 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octanobis(tetrafluoroborato)
Hal halogênio
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
LC-MS cromatografia líquida acoplada com espectroscopia de massa
LG Grupo de partida
Eu metila
MCPBA Ácido meta-cloroperbenzóico
MS espectroscopia de massa
MsCI Metanossulfonilcloreto
MW MicroondasNBS N-bromossuccinimida
RMN Ressonância magnética nuclear
P para
Pd/C paládio em carbono
PG Grupo de proteção
iPr isopropila
nPr n-propila
pTsOH ácido p-toluenossulfônico
Rf fator de retenção (TLC)
SFC Cromatografia de fluido supercrítica
TBAF Fluoreto de tetrabutil amônio
tert Terciário
TLC Cromatografia em camada fina
TMS trimetilsilila
Outros Compostos da fórmula I podem ser preparado corres-pondentemente ou por processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplosmencionados acima são descritos abaixo:Síntese de bloco construção de acordo com o processo D:1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etanol
<formula>formula see original document page 83</formula>
4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído<formula>formula see original document page 84</formula>
18,5 g de [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol fo-ram dissolvidos em 200 ml de diclorometano. 65,3 g de oxido de manga-nês(IV) (ativado com carvão) foram adicionados e a mistura resultante foiaquecida sob refluxo durante quatro horas. A mistura de reação resfriada foifiltrada através de uma almofada de celite. O fitrado foi evaporado em vácuopara obter 17,1 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído co-mo sólido amarelo pálido.C12H8F3NOS (271,26), MS(ESI): 272,1 (M+H+).
2,5 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído fo-ram dissolvidos em 100 ml de tetraidrofurano. A 0°C, 3,38 ml de uma solu-ção de um molar de brometo de metilmagnésio em tetraidrofurano foram a-dicionados em gotas. O banho de resfriamento foi removido e a mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida amistura de reação foi derramada em 100 ml de solução de NH4CI saturadaresfriada com gelo e extraída cinco vezes com porções de 80 ml de acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 ml desalmoura, em seguida secadas em MgS04. O solvente foi evaporado paraobter 2,7 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol bruto comosólido amarelo pálido que foi empregado sem outra purificação.C13H12F3NOS (287,36), MS(ESI): 288,1 (M+H+).2-Metil-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-propan-1-ol<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de isopropilmagnésio.
C15H16F3NOS (315,36), MS(ESI): 316,1 (M+H+).
3-Metil-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-butan-1-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de isobutilmagnésio.
C16H18F3NOS (329,39), MS(ESI): 330,0 (M+H+).
1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de etilmagnésio.
C14H14F3NOS (301,33), MS(ESI): 302,0 (M+H+).<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de 10,48 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol racêmico em 210 ml_ de tetraidrofurano, foram adicio-nados 5,9 g de ácido (R)-(-)-a-metoxifenilacético, 40 mL de uma solução mo-lar de Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida em diclorometano e alguns mg de N1N-dimetilaminopiridina. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora, em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida e os diastereômeros foram separados por cromatografia decoluna em sílica-gel (gradiente a partir de heptano 100 a heptano 90 / aceta-to de etila 10) para produzir:
4,09 g de éster de (S)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propila de ácido (+)-(R)-metóxi-fenil-acético (menos fração polar) de acor-do com análise2 por 1H RMN
C23H22F3N03S (449,50), MS(ESI): 450,1 (M+H+),e 5,42 g de éster de (R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilade ácido (-)-(R)-metóxi-fenil-acético (mais fração polar) de acordo com análi-se por 1H RMN
C23H22F3N03S (449,50), MS(ESI): 450,1 (M+H+).
(+)-(R)-1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em uma solução de 3,74 g de éster de (R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propila de ácido (-)-(R)-metóxi-fenil-acético em19 mL de tetraidrofurano e 19 mL de etanol a 0°C, foram adicionados emgotas 24,5 mL de uma solução molar de hidróxido de sódio em 20,4 mL deágua. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida24,5 mL de uma solução de 5N de ácido clorídrico em 20,4 mL de água, fo-ram adicionados. Depois da remoção dos solventes orgânicos sob vácuo, a mistura foi extraída com acetato de etila, filtrada através de um filtro de papeltratado com silicone e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano 90 / acetatode etila 10) para produzir 2,09 g de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol.
C14H14F3NOS (301,33), MS(EI): 301 (M+).
(-)-(S)-1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-proDan-1-ol
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito para (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol, (-)-(S)-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol foi obtido por saponificação de éster de (S)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propila de ácido (+)-(R)-metóxi-fenil-acético.
C14H14F3NOS (301,33), MS(ESI): 302,2 (M+H+).1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-pentan-1-ol
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de butilmagnésio.
Ç16H18F3NOS (329,39), MS(ESI): 330,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,46.
1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-2-fenil-etanol<formula>formula see original document page 88</formula>
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de benzilmagnésio.
C19H16F3NOS (363,40), MS(ESI): 364,0 (M+H+).
<formula>formula see original document page 88</formula>
1,47 ml de uma solução de 3M de brometo de etilmagnésio foiadicionado a uma solução de 0,44 ml 2-picolina em 40 ml de dibutiléter. Amistura de reação foi agitada a 140°C durante quarenta minutos. Em segui-da uma corrente de argônio foi borbulhada através da mistura de reação du-rante dez minutos. A mistura foi resfriada a 70°C. 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído, dissolvido em 50 ml de tetraidrofura-no, foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante trinta minutos.
A mistura de reação foi derramada em gelo e extraída três vezes com por-ções de 80 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgS04. O solvente foi evaporado em vácuo, para obter 1,49 gde 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etanol bruto co-mo um óleo. Este material foi empregado sem purificação.
C18H15F3N20S (364,39), MS(ESI): 365,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 1,1) = 0,08.
<formula>formula see original document page 88</formula>De acordo com o método descrito para 1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trif!uorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de 4-fluorbenzilmagnésio.C13H13F3N20S (302,32), MS(ESI): 303,1 (M+H+).
De acordo com o método descrito para 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e cloreto de fenilmagnesio.
C19H15F4NOS (381,40), MS(ESI): 382,0 (M+H+).1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-3-fenil-prop-2-in-1-ol
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e brometo de feniletinilmagnésio.C20H14F3NOS (373,40), MS(ESI): 374,0 (M+H+).1-r4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-3-fenil-propan-1-ol
1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propan-1-olfoi obtido por hidrogenação de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol em metanol com paládio em carbono (10%) em uma at-mosfera de hidrogênio durante a noite.C20H18F3NOS (377,43), MS(ESI): 376,1 (M+H+).1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenih-oxazol-5-il1-3-fenil-DroD-2-in-1-ol
oxazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol foi obtido a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-carbaldeído (obtido a partir de [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-metanol e dióxido de manganês (IV) de acordocom a síntese descrita para 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído) e brometo de feniletinilmagnésio.C20H14F3N02 (357,34), MS(ESI): 358,1 (M+H+).1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il1-3-fenil-propan-1-olfoi obtido por hidrogenação de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1 -ol em metanol com paládio em carbono (10%) em umaatmosfera de hidrogênio durante a noite.C20H18F3N02 (361,37), MS(ESI): 362,0 (M+H+).Síntese de bloco construção de acordo com o processo E:20 2,2,2-Trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-etanol
De acordo com o método descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-
1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propan-1-olEm uma solução resfriada com gelo de 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e 0,55 ml de (trifluormetil)trimetilsilanoem 10 ml de tetraidrofurano, foram adicionados 100 mg de fluoreto de tetra-butilamônio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante trinta minutos. Em seguida, 20 ml de 2N de HCL foram adicionados e amistura agitada em temperatura ambiente durante trinta minutos. A misturafoi extraída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas foram secadas em MgS04. O solvente foi evapo-rado em vácuo para obter 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol como um sólido.
C13H9F6NOS (341,28), MS(ESI): 342,0 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,54.
2.2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil]-tiazol-5-il1-butan-1-ol
<formula>formula see original document page 91</formula>
Em uma solução de 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e 868 mg de 3-bromo-3,3-difluorpropeno em 10 ml dedimetilformamida, 425 mg de índio foram adicionados e a suspensão resul-tante foi agitada em um banho ultrassônico durante duas horas. Em seguida,20 ml de 1N de ácido clorídrico foram adicionados e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante trinta minutos. A mistura foi extraída três ve-zes com porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas em MgS04. O solvente foi evaporado em vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 740 mgde 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol co-mo um Iiofilisado incolor.
C15H12F5NOS (349,32), MS(ESI): 350,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,52.<formula>formula see original document page 92</formula>
740 mg de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol foram dissolvidos em 50 ml de acetato de etila. 50 mg depaládio de (5% em carvão) foram adicionados e a mistura de reação agitadaem temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois de trêshoras, o catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado em vácuo para obter720 mg de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol como um sólido branco.C15H14F5NOS (351,34), MS(ESI): 352,1 (M+H+).
2-Ciclopropil-2.2-difluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-etanol
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução resfriada com gelo de 365 mg de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol em 10 ml de piridinaforam adicionados 5 ml de anidrido de ácido acético. O banho de gelo foiremovido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente duranteuma hora. O gelo foi adicionado e a mistura de reação diluída por adição de100 ml de diclorometano. A camada orgânica foi separada e lavada com 50ml de água, 1M de HCI, solução de NaHC03 saturada e salmoura. Em se-guida, a camada orgânica foi secada em MgS04 e o solvente removido emvácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 30 ml de éter de dietila (frasco1). 246 mg de paládio,(II) acetato foram adicionados e a mistura resfriada emum banho de gelo. Em um segundo frasco, 4,0 g de N-metil-N-nitroso-p-toluenossulfonamida foram suspensos em 30 ml de etanol. Uma corrente deargônio foi borbulhada permanentemente através do frasco 2 e depois atra-vés deo frasco 1. 2N de NaOH foram adicionados em gotas ao frasco 2 atédissolução de N-metil-N-nitroso-p-toluenossulfonamida, em seguida a cor-rente de argônio foi interrompida. A mistura de reação (frasco 1) foi agitada aO0C durante uma hora adicional. Em seguida, 10 ml de ácido acético foramadicionados e a mistura de reação diluída por adição de 80 ml de acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em MgS04. Osolvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 mlde metanol, 1 ml de solução de metilato de sódio (30%) foi adicionado e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Amistura de reação foi em seguida neutralizada por adição de ácido acético, osolvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase re-versa para obter 120 mg de 2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol como liofilisado.
C16H14F5NOS (363,35), MS(ESI): 364,1 (M+H+).
2-(4-Difluorometil-fenil)-2.2-difluoro-1-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-in-etanol
<formula>formula see original document page 93</formula>
Em uma solução de 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldeído e 1,42 g de 4-(bromodifluorometil)-1-(difluormetil)ben-zeno em 10 ml de dimetilformamida, 508 mg de índio foram adicionados e asuspensão resultante foi agitada em um banho ultrassônico durante dozehoras. Em seguida, adicional de 1,42 g de 4-(bromodifluorometil)-1-(difluormetil)benzeno e 508 mg de índio foram adicionados e a suspensãoresultante foi agitada em um banho ultrassônico durante doze horas adicio-nais. Em seguida, 20 ml de 1N de ácido clorídrico foram adicionados e amistura agitada em temperatura ambiente durante trinta minutos. A misturafoi extraída três vezes com porções de 50 ml de acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas foram secadas em MgS04. O solvente foi evapo-rado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversapara obter 620 mg de 2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol como um Iiofilizado incolor.C20H14F7NOS (449,39), MS(ESI): 450,1 (M+H+).
Síntese de bloco construção de acordo com o processo N:
H2-(4-Trifluorometil-fenilM-(4-trifluorometipropan-1-ol
<formula>formula see original document page 94</formula>
Éster de etila de ácido 4-bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em uma solução de 200 g de éster de etila de ácido 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico comercialmente disponível em 1,6 Lde diclorometano, foram adicionados 20,5 g de peróxido de benzoíla e 124 gde NBS. A mistura resultante foi refluxada no escuro durante 22 horas. De-pois de resfriar a O0C, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado até me-tade do volume sob pressão reduzida, lavado com água, secado em sulfatode magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir umsólido branco. O sólido foi recristalizado em 900 mL de éter de diisopropila80/diclorometano 20, para produzir uma primeira colheita de 101 g de ésterde etila de ácido 4-bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, em seguida recristalizado em300 mL de éter de diisopropila 90/diclorometano 10, para produzir uma se-gunda colheita de 72 g. Um total de 173 g de éster de etila de ácido 4-bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico foi obtido como umsólido branco.
C14H11 BrF3N02S (394,21), MS(EI): 394 (M+).
Éster de etila de ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 107,7 g de cloridrato de 4-trifluorometil piperi-dina em 450 mL de água, foram adicionados 2,7 L de acetonitrila, 224 g deéster de etila de ácido 4-bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 157 g de carbonato de potássio. A mistura resultante foi aque-cida a 40°C durante 2 horas, permitida resfriar em temperatura ambiente emseguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em 2Lde diclometano, em seguida lavado duas vezes com 500 mL de água. A ca-mada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (gradiente de diclorometano/etanol a partir de 100/0 a90/10) seguido por lavagem do sólido coletado com éter de diisopropila paraproduzir 212 g de éster de etila de ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco.C20H20F6N202S (466,45), MS(EI): 466 (M+).f2-(4-Trifluorometil-fenilM-(4-trifluorometil-pÍDeridin-1-ilmetil)-tiazol-5-i
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução de 220 g de éster de etila de ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carboxíem 2,2 L de tetraidrofurano a 0°C, foram adicionados em gotas 250 ml_ deuma solução de 2M de hidreto de alumínio de lítio em tetraidrofurano. A mis-tura resultante foi agitada durante 1 hora, permitindo-a aquecer até a tempe-ratura ambiente, em seguida lentamente derramada em 1L de água gelada eextraída duas vezes com 1,5 L de acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentra-dos sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com 500 mL de éter dediisopropila quente, em seguida purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (gradiente de diclorometano/etanol a partir de 100/0 a 90/10) paraproduzir 163 g de [2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol como um sólido branco.C18H18F6N20S (424,41), MS(ESI): 425 (M+H+).
2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetin-tiazol-5-carbaldeído
<formula>formula see original document page 96</formula>
Em uma solução de 1 g de [[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol em 7 ml de diclorometano,foram adicionados 2,35 g de oxido de manganês(IV) (ativado com carvão). Amistura resultante foi aquecida sob refluxo durante quatro horas. A misturade reação resfriada foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de co-luna em sílica-gel (heptano 80/acetato de etila 20) para produzir 0,53 g de 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carbaldeído.
C18H16F6N20S (422,39), MS(ESI): 423,0 (M+H+).1-[2-(4-Trifluorometil-fenin-4-(4-trifluorometil-DÍperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução de 530 mg de 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carbaldeído em 43 ml de tetraidrofu-rano a 0°C, foram adicionados lentamente 2,2 ml de uma solução molar debrometo de etilmagnésio em éter de terc-butil metila. A mistura de reação foiagitada a 0°C durante uma hora, em seguida derramada sobre uma soluçãoaquosa de KH2P04 e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentra-dos sob pressão reduzida para produzir 545 mg de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol que foi em-pregado sem outra purificação.
C20H22F6N20S (452,47), MS(ESI): 453 (M+H+).<formula>formula see original document page 98</formula>
Em uma solução de 3,78 g de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol racêmico entre 66 ml_de tetraidrofurano, foi adicionado 1,5 g de ácido (R)-(-)-a-metoxifenilacético,9 mL de uma solução molar de Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida em diclorometanoe alguns mg de N.N-dimetilaminopiridina. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, em seguida filtrada. O filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida e os diastereômeros foram separados porcromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente a partir de diclorormetano100 a diclorormetano 90/acetato de etila 10) para produzir:
1,06 g de éster de (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)=tiazol-5-il]-propila de ácido (-)-(R)-metóxi-fenil-acético (menos fra-ção polar) de acordo com análise2 por 1H RMN
C29H30F6N203S (600,62), MS(ESI): 601,2 (M+H+).
e 0,67 g de éster de (R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propila de ácido (+)-(R)-metóxi-fenil-acético(mais fração polar) de acordo com análise2 por 1H RMN
C29H30F6N203S (600,62), MS(ESI): 601,2 (M+H+).
(R)-1-f2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-propan-1-olEm uma solução de 0,67 g de ácido (R)-metóxi-fenil-acético és-ter de (R)-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propila em 2,5 mL de tetraidrofurano e 2,5 mL de etanol a 0°C,foram adicionados em gotas 3,5 mL de uma solução molar de hidróxido desódio em 2,7 mL de água. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 15minutos, em seguida 0,6 mL de uma solução de 5N de ácido clorídrico em2,7 mL de água foi adicionado. Depois da remoção dos solventes orgânicossob vácuo, a mistura foi extraída com diclorometano, filtrada através de umfiltro tratado com silicone e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano 90/ace-tato de etila 10) para produzir 270 mg de (R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol.C20H22F6N20S (452,46), MS(ESI): 453,2 (M+H+).
(S)-1-f2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ill-propan-1-ol
<formula>formula see original document page 99</formula>
De acordo com o método descrito para (R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol, (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)^-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-profoi obtido por saponificação de éster de (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propila de ácido (R)-metóxi-fenil-acético.
C20H22F6N20S (452,46), MS(ESI): 453,1 (M+H+).Síntese de bloco construção de acordo com o processo F:
4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>
2-Cloro-4-metil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>
25,0 g de 4-bromo-3-clorotolueno e 21,8 g de cianeto de cobre(I), foram dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e agitadaos a 150°Cdurante três horas. A mistura de reação resfriada foi diluída por adição de300 ml de acetato de etila e lavada três vezes com porções de 150 ml desolução de NH4CI saturada. Os precipitados foram filtrados e o filtrado seca-do em MgS04 e em seguida reduzidos em vácuo para obter 17,3 g de 2-Cloro-4-metil-benzonitrila. Este material foi empregado sem purificação napróxima etapa.C8H6CIN (151,60).
4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 100</formula>17,3 g de 2-Cloro-4-metil-benzonitrila foram dissolvidos em 50 mlde tetraclorometano e aquecidos em refluxo. Uma mistura de 24,3 g de N-bromossuccinimida e 7,48 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) foi adiciona-doa em cinco porções em um período de uma hora. A mistura de reação foiaquecida sob refluxo durante três horas adicionais. A mistura de reação res-friada foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foilavado com 100 ml de solução de NaHCO3 saturada, secada em MgSO4 e osolvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 200ml de tetraidrofurano e resfriado em um banho de gelo a O0C. 88,0 ml de fos-fito de dietila foram adicionados, seguidos pela adição de 117,0 ml de N,N-diisopropiletilamina. O banho de resfriamento foi removido e a mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura dereação foi derramada em 400 ml de solução de NaHCO3 a 50% e extraídacom 400 ml de éter de dietila. A camada orgânica foi separada e lavada com200 ml de solução de NaHCO3 a 50% e 200 ml de água e em seguida seca-da em MgSO4. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foipurificado em sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato de etila =19:1para obter 13,0 g de 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila como um sólido.
C8H5BrCIN (230,49), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,31.
8-Metil-quinolina-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 101</formula>
4,0 g de 8-Bromo-5-metil-quinolina e 1,69 g de cianeto de cobre(I) foram dissolvidos em 16 ml de dimetilformamida e agitados a 200°C du-rante trinta minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação res-friada foi derramada em 50 ml de 2N de HCL e extraída com 100 ml de ace-tato de etila. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de 2N de HCI e 30 mlde salmoura e em seguida secada em MgSO4. O solvente foi removido emvácuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel com o eluente n-heptano acetato de etila = 2:1 para obter 3,0 g de 8-metil-quinolina-5-carbonitrila.
C11H8N2 (168,20), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,20.8-Bromometil-quinolina-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 102</formula>
De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 8-Bromometil-quinolina-5-carbonitrila foi obtido a partir de 8-metil-quinolina-5-carbonitrila.
C11H7BrN2 (247,10), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,24.4-Bromometil-naftalina-1-carbonitrila
<formula>formula see original document page 102</formula>
De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 4-Bromometil-naftalina-1-carbonitrila foi obtido a partir de 1-ciano-4-metilnaftaleno comercialmente disponível.C12H8BrN (246,11), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,38.
2-Bromo-4-bromometil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 102</formula>De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 2-Bromo-4-bromometil-benzonitrila foi obtido a partir de 2-Bromo-4-metil-benzonitrila comercialmente disponível.
C8H5Br2N (274,94), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,30.6-Bromometil-2-cloro-nicotinonitrilo
<formula>formula see original document page 103</formula>
De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 6-Bromometil-2-cloro-nicotinonitrilo foi obtido a partir de 2-Cloro-6-metil-nicotinonitrilo comercialmente disponível.
C7H4BrCIN2 (231,48), Rf(n-heptano : acetato de etila = 1:1) = 0,48.4-Bromometil-2-fluoro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 103</formula>
De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 4-Bromometil-2-fluoro-benzonitrila foi obtido a partir de 2-Fluoro-4-metil-benzonitrila comercialmente disponível.
C8H5BrFN (214,04), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,25.Síntese de bloco construção de acordo com o processo G:
4-Fluoro-2-metoximetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 103</formula>2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
De acordo com o método descrito para 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila, 2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrila foi obtido a partir de 4-Fluoro-2-metilbenzonitrila comercialmente disponível.
5 C8H5BrFN (214,04), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,25.
4-Fluoro-2-metoximetil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
1,0 g de 2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrila foi dissolvido em umamistura de 10 ml de metanol e 10 ml de tetraidrofurano. 500 mg de metilatode sódio foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi derramada em 30 ml deágua e extraída cinco vezes com porção de 25 ml de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, o solvente re-movido em vácuo e o resíduo resultante purificado em sílica-gel com o elu-ente heptano => n-heptano : acetato de etila = 9:1 para obter 526 mg de 4-Fluoro-2-metoximetil-benzonitrila como um óleo.
C9H8FNO (165,17), Rf(n-heptano : acetato de etila = 9:1) = 0,25.
4-Fluoro-2-(2.2.2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
336 μΙ de 2,2,2-Trifluoroetanol foram dissolvidos em 10 ml dedimetilformamida. 243 mg de hidreto de sódio foram adicionados e a misturaagitada em temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida, 1,0 g de2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrila foi adicionado em uma porção, e a mistu-ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante três horas. A mis-tura de reação foi derramada em 50 ml água e extraída cinco vezes comporção de 25 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas em MgSO4, o solvente removido em vácuo e o resíduo resul-tante purificado em sílica-gel com o eluente heptano => n-heptano : acetatode etila = 4:1 para obter 750 mg de 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrila.
C10H7F4NO (233,17), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,31.2-Etoximetil-4-fluoro-benzonitrila
De acordo com o método descrito para 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrila, 2-Etoximetil-4-fluoro-benzonitrila foi obtido apartir de 2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrila e etanol.CIOHIOFNO (179,20).
Síntese de bloco construção de acordo com o processo H:2-Ciclopropil-4-fluoro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 105</formula>
500 mg de 2-Bromo-4-fluorobenzonitrilo comercialmente dispo-nível, 70 mg de tricicloexilfosfina, 2,04 g de mono hidratado de fosfato de tripotássio e 278 mg de ácido ciclopropilborônico colocado em um vaso de re-ação e 11 ml de tolueno foram adicionados. A mistura foi desgaseificadacom argônio, em seguida 561 mg de acetato de paládio(ll) foram adiciona-dos e a mistura de reação agitada a 100°C durante 1,5 hora. À mistura dereação resfriada foram adicionados 30 ml de água e a mistura foi extraídacinco vezes com porções de 30 ml de acetato de etila. As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas em MgS04, o solvente removido em vácuoe o resíduo resultante purificado em sílica-gel com o eluente heptano => n-heptano : acetato de etila = 5:1 para obter 310 mg de 2-Ciclopropil-4-fluoro-benzonitrila como sólido amarelo.
C10H8FN (161,18), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,48.
De acordo com o método descrito para 2-Ciclopropil-4-fluoro-benzonitrila, 5,4'-Difluoro-bifenil-2-carbonitrila foi obtido a partir de 2-Bromo-4-fluorobenzonitrilo e ácido 4-fluorobenzenoborônico.C13H7F2N (215,20).
Síntese de bloco construção de acordo com o processo I:
2-Etil-4-fluoro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 106</formula>
1 -Bromo-4-fluoro-2-vinil-benzeno
<formula>formula see original document page 106</formula>
21,12 g de brometo de metiltrifenilfosfônio foram suspensos em150 ml de tetraidrofurano e resfriados em um banho de gelo. 21,68 ml de n-butil lítio de ml (2,5 M em n-heptano) foram adicionados em gotas e a mistu-ra de reação agitada a 0°C durante trinta minutos. Em seguida, 10,0 g de 2-bromo-5-fluorobenzaldeído comercialmente disponível foram adicionadoslentamente de forma que a temperatura de reação não exceda +5°C. Depois da conclusão da adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura dereação agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura dereação foi diluída por adição de 300 ml de acetato de etila e lavada três ve-zes com porções de 120 ml de salmoura. A fase orgânica foi secada emMgS04, o solvente removido em vácuo e o resíduo resultante purificado emsílica-gel com o eluente heptano => n-heptano : acetato de etila = 9:1 paraobter 7,9 g de 1-Bromo-4-fluoro-2-vinil-benzeno como um óleo.C8H6BrF (201,04), Rf(n-heptano : acetato de etila = 9:1) = 0,61.4-Fluoro-2-vinil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 107</formula>
4,0 g de 1-Bromo-4-fluoro-2-vinil-benzeno e 1,87 g de cianeto decobre (I) foram dissolvidos em 16 ml de dimetilfomamida e aquecidos sobirradiação de micro-ondas a 200°C durante 25 minutos. A mistura de reaçãoresfriada foi derramada em 200 ml de 1M de HCI e extraída cinco vezes comporções de 60 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com 100 ml de 1N de HCI, secadas em MgS04, em seguida osolvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante purificado em sílica-gel com o eluente heptano => n-heptano : acetato de etila = 6:1 para obter1,77 g de 4-Fluoro-2-vinil-benzonitrila como um sólido.C9H6FN (147,15), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,33.
2-Etil-4-fluoro-benzonitrila<formula>formula see original document page 108</formula>
800 mg de 4-Fluoro-2-vinil-benzonitrila foram dissolvidos em 5ml de metanol. 80 mg de paládio (10% em carvão) foram adicionados e areação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora. Ocatalisador foi filtrado através de uma almofada de celite. O filtrado foi eva-porado para obter 625 mg de 2-etil-4-fluoro-benzonitrila.C9H8FN (149,17), Rf(n-heptano : acetato de etila = 4:1) = 0,37.Síntese de bloco construção de acordo com o processo L:2-Difluorometóxi-4-fluoro-benzonitrila
4-Fluoro-2-metóxi-benzonitrila foi preparado de acordo com umapublicação prévia:5
Em uma solução de 1 g de 4-fluoro-2-metóxi-benzonitrila em 15mL de dicloroetano, foi adicionado 1,1 g de tricloreto de alumínio. A misturaresultante foi refluxada durante 1 dia, em seguida derramada lentamente emágua e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavadosduas vezes com solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio. As camadasbásicas combinadas foram lavadas duas vezes com acetato de etila, acidifi-cadas com solução aquosa concentrada de ácido clorídrico e extraídas trêsvezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com água, com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida para produzir 0,78 g de 4-fluoro-2-hidróxi-benzonitrila como um sólido branco.C7H4FNO (137,11), MS(ESI): 138,17 (M+H+).
Em uma solução de 4,6 g de 4-fluoro-2-hidróxi-benzonitrila emmL de dimetilacetamida anidrosa, foram adicionados 6,8 g de clorodifluo-roacetato de metila e 6,5 g de carbonato de potássio. A mistura resultante foidesgaseificada borbulhando-se argônio através dela e aquecida a 110°Cdurante 2 horas, em seguida um adicional de 6,5 g de clorodifluoroacetatode metila e 6,5 g de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura re-sultante foi aquecida a 110°C durante outra hora, em seguida concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavadoduas vezes com uma solução aquosa molar de hidróxido de sódio, com águae salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel (gradiente a partir de heptano 100 a heptano 80/acetato de etila20) para produzir 4,78 g de 2-difluorometóxi-4-fluoro-benzonitrila como umlíquido amarelado.
C8H4F3NO (187,12), MS(ESI): 188,0 (M+H+).
2-Difluorometóxi-4,5-difluoro-benzonitrila
<formula>formula see original document page 109</formula>
Em uma solução de 1 g de 4,5-difluoro-2-hidróxi-benzonitrilacomercialmente disponível em 5 ml_ de dimetilacetamida anidrosa, foi adi-cionado 1,3 g de clorodifluoroacetato de metila e 1,28 g de carbonato de po-tássio. A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando-se argônio atra-vés dela e aquecido a 110°C durante 1,5 hora, em seguida concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavado duasvezes com uma solução aquosa molar de hidróxido de sódio, com água esalmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (gradiente a partir de heptano 100 a heptano 80/acetato de etila 20)para produzir 0,42 g de 2-difluorometóxi-4,5-difluoro-benzonitrila como umlíquido amarelado.
C8H3F4NO (205,11), MS(EI): 205 (M+).
Síntese de bloco construção de acordo com o processo M:4-Fluoro-2-(2.2.2-trifluoro-etóxil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 359 mg de trifluoroetanol em 3 mL de tetrai-drofurano anidroso a 5°C, foram adicionados lentamente 3,6 mL de uma so-lução molar de terc-butóxido de potássio em terc-butanol. A solução resul-tante foi agitada durante 30 minutos a 5°C e lentamente adicionada a umasolução de 500 mg de 2,4-difluoro-benzonitrila em 3 mL de tetraidrofuranoanidroso a 5°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 5°C, emseguida derramada em água e extraída com acetato de etila. Os extratosorgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentradossob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (gradiente a partir de heptano 100 a heptano 90/acetatode etila 10) para produzir 640 mg de 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila como um sólido branco.
C9H5F4NO (219,14), MS(ESI): 220 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo A:
Exemplo 1
3-(2-Cloro-4-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etóxi}-fenil]-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-in-etóxiVbenzonitri
<formula>formula see original document page 111</formula>
2,0 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 1,18 g de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo foram dissolvidos em 50 ml de tetraidrofurano. A -20°C, 2,74 g de trifenilfosfina e 1,82 g de dietilazodicarboxilato foram adicio-nados. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação agitadaem temperatura ambiente durante quatro horas. Em seguida, a mistura dereação foi derramada em 100 ml de solução de NH4CI saturada resfriadacom gelo e extraída cinco vezes com porções de 80 ml de acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 ml de salmoura,em seguida secada em MgS04. O solvente foi evaporado em vácuo e o re-síduo resultante purificado por cromatografia em sílica-gel com o eluente n-heptano : acetato de etila = 4:1 para obter 2,1 g de 2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-benzonitrila como sólido amarelo páli-do.
C20H14CIF3N20S (422,86), MS(ESI): 422,9 (M+H+).3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e
<formula>formula see original document page 111</formula>
2,1 g de 2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-benzonitrila foram dissolvidos em uma mistura de 20 ml de tetraidrofu-rano e 20 ml de metanol. 3,29 g de cloridrato de hidroxilamina foram adicio-nados seguidos pela adição de 5,74 ml de trietilamina. A mistura de reaçãofoi agitada a 60°C durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuoe o resíduo resultante derramado em água e extraído cinco vezes com ace-tato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secados em MgS04 e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foidissolvido em 10 ml de diclorometano. 0,50 ml de piridina e 0,77 ml de fenil-cloroformiato foram adicionados, e a mistura agitada em temperatura ambi-ente durante quinze minutos. A mistura foi diluída pela adição de 25 ml deacetonitrila e 3,54 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram adiciona-dos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante trinta minutos. Amistura foi evaporada em vácuo e o material bruto resultante foi purificadopor RP-HPLC para obter 0,50 g de 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente n-heptano : propanol =5+1, Tr = 5,4 minutos e 7,4 minutos.
C21H15CIF3N303S (481,88), MS(ESI): 482,1.
Exemplo 2
3-(2-Cloro-4-(2-metil-1-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi>-fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 112</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-cloro-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente n-heptano : propanol =5+1., Tr = 6,3 minutos e 11,3 minutos.
C23H19CIF3N303S (509,94), MS(ESI): 510,1 (M+H+).
Exemplo 3
3-(2-Cloro-4-(3-metil-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-butóxi)-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 113</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1 -[4-metil-2-
(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butóxi}-fe
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1 -ol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
<formula>formula see original document page 113</formula>
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente n-heptano : propanol =5+2, Tr = 3,5 minutos e 5,4 minutos.C24H21CIF3N303S (523,97), MS(ESI): 524,2 (M+H+).
Exemplo 4
3-(2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-proDÓxi)-fenil)-4H-H ,2,41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente n-heptano : propanol =5+2, Tr = 6,0 minutos e 9,7 minutos.C22H17CIF3N303S (495,91), MS(ESI): 496,1 (M+hf).
Exemplo 53-(2-Cloro-44144-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-in-2-fenil-etóxiMenH4Η-Γ1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etóxi}-feni[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente etanohmetanol = 1+1 +0,1% de ácido trifluoroacético, Tr = 4,5 minutos e 7,3 minutos.
C27H19CIF3N303S (557,98), MS(ESI): 558,1 (M+H+).
Exemplo 6
3-(2-Cloro-4-(f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-fenil-metóxi)-fenin-4Η-Γ1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaI 3-(2-cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo. O racemato pode serseparado em seus enantiômeros pelo método descrito aqui anteriormente.
C26H17CIF3N303S (543,96), MS(ESI): 544,1 (M+H+).
Exemplo 7
3-(2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ill-3-fenil-propóxi)-fenil)-4H-n.2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 115</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-tnfluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propóxi}-fenH4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo. O racema-to pode ser separado em seus enantiômeros pelo método descrito aqui ante-riormente.
C28H21CIF3N303S (572,01), MS(ESI): 572,4 (M+H+).
Exemplo 8
3-(2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-oxazol-5-in-3-fenil-propóxi)-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil^ropóxi}-fe4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo. O race-mato pode ser separado em seus enantiômeros pelo método descrito aquianteriormente.
C28H21CIF3N304 (555,95), MS(ESI): 556,2 (M+H+).
Exemplo 9
3-(2-Cloro-4-(2-(4-fluoro-fenil)-1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-etóxi)-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 116</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etó^fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/39) com o eluente n-heptano:iso-propanol= 2:1, Tr= 5,75 minutos e 14,84 minutos.C27H18CIF4N303S (575,97), MS(ESI): 576,2 (M+H+).
Exemplo 10
3-(2-Cloro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-2-piridin-2-il-etóxil-fenil)-4H-M,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 116</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etanol e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/40) com o eluente n-heptano:iso-propanol= 2:1, Tr = 6,87 minutos e 12,04 minutos.
C26H18CIF3N403S (558,97), MS(ESI): 559,2 (M+H+), Rf (acetato de etila) =0,18.Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo B:
Exemplo 11
3-(2-Bromo-4-(144-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propóxiMenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 117</formula>
1. fenilcloroformato, piridina
2. DBU1 MeCN
2-Bromo-4-(144-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxiVbenzonitrilaNaH, DMF
500 mg de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. 108 mg de hidreto de só-dio foram adicionados, e a mistura agitada em temperatura ambiente. Depoisde trinta minutos 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo comercialmente disponível foiadicionada, e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente duranteuma hora. Em seguida, 5 ml de água foram adicionados e a mistura extraídatrês vezes com porções de 30 ml de acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em MgS04 e o solvente removido em vácuo. Oresíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 375 mg de 2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrilacomo um óleo.
3-(2-Bromo-4-f 1 -f4-meΠ .2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 118</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Bromo^41-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C22H17BrF3N303S (540,36), MS(ESI): 540,0 (M+H+).
Exemplo 12
34441-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxiV2-(2.2.2-trifluoro-etoximetil)-fenil1-4H-n.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 118</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1 -[4-metil-2-(4Ttrifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C25H21F6N304S (573,52), MS(ESI): 574,1 (M+H+).
Exemplo 13
3-(2-Metoximetil-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-M,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-Fluoro-2-metoximetil-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.C24H22F3N304S (505,52), MS(ESI): 506,1 (M+H+).Exemplo 14
3-(2-Etoximetil-4-f1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-in-DropóxiMenin-4Η-Γ1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-Etoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-Etoximetil-4-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C25H24F3N304S (519,55), MS(ESI): 520,1 (M+H+).Exemplo 153-(2-Etil-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-proDÓxiMenih-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-etii-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-feni[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-etil-4-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C24H22F3N303S (489,52), MS(ESI): 490,1 (M+H+).
Exemplo 16
3-(2-CiclopropiM-f1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5Hn-proDóxiVfenil)-4H-n.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-Ciclopropil-4-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C25H22F3N303S (501,53), MS(ESI): 502,1 (M+H+).
Exemplo 17
3-(4-(1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ill-propóxi)-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 121</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 1-Ciano-4-fluoronaftaleno comercialmente disponível.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo método descrito aqui anteriormente.
C26H20F3N303S (511,53), MS(ESI): 512,2 (M+H+).
Exemplo 18
3-(4-(1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi)-2-trifluorometil·fenil)-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-trifluorometil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoni-trilo comercialmente disponível.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C23H17F6N303S (529,46), MS(ESI): 530,1 (M+H+).
Exemplo 19
3-(4'-Fluoro-5-(1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi}-bifenil-2-il)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 122</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(4'-Fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-bifenil-2-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 5,4'-Difluoro-bifenil-2-carbonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômerós pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C28H21F4N303S (555,56), MS(ESI): 556,1 (M+H+).
Exemplo 20
3-(2-Cloro-4-(2.2.2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-etóxiMenilV4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 122</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluòro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 2-Cloro-4-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômerós pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C21H12CIF6N303S (535,86), MS(ESI): 536,1 (M+H+).
Exemplo 21
3-(2-Cloro-4-(2.2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-butóxi>-fenil)-4H-[1,2,4!|oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 123</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-(2-Cloro-4-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenii)-tiazol-5-il]-butóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol e 2-Cloro-4-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C23H17CIF5N303S (545,92), MS(ESI): 546,1 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo C:
Exemplo 22
3-(2-Fluoro-4-(2.2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-il1-etoximetil}-benzonitrila
<formula>formula see original document page 123</formula>
2-Fluoro-4-(2,2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-etoximetill-benzonitrila
<formula>formula see original document page 123</formula>1,30 g de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 815 mg de 4-Bromometil-2-fluoro-benzonitrila foram dissolvidosem 40 ml de dimetilformamida. 192 mg de hidreto de sódio foram adiciona-dos, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Emseguida, 15 ml de água foram adicionados e a mistura extraída três vezescom porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combina-das foram secadas em MgS04 e o solvente removido em vácuo. O resíduofoi purificado por HPLC de fase reversa para obter 840 mg de 2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila como um óleo.
C21H13F7N20S (474,40), MS(ESI): 475,1(M+H+), Rf(n-heptano : acetato deetila = 1:1) = 0,57.
3-(2-Fluoro-4-(2.2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etoximetilMenil)-4H-f1.2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 124</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia em fase quiral (Chiralpak DC-H/39) com o eluente n-heptano : iso-propanol: etanol = 8:1:1, Tr = 8,13 minutos e 11,09 minutos.C22H14F7N303S (533,43), MS(ESI): 534,1 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 1:1) = 0,14.Exemplo 23
3-(2-Cloro-4-(2.2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-etoximetil}-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 125</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtido a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C22H14CIF6N303S (549,88), MS(ESI): 550,0 (M+H+).
Exemplo 24
3-(2-Ciclopropil-4-(2.2.2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-etoximetilVfenil)-4H-F1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 125</formula>
2-Bromo-4-{2.2.2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etoximetiD-benzonitrila
<formula>formula see original document page 125</formula>
De acordo com o método descrito para 2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-ben2-Bromo-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorom
etoximetilj-benzonitrila foi obtido a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 2-Bromo-4-bromometil-benzonitrila.C21H13BrF6N20S (535,3), MS(ESI): 335,0 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 4:1) = 0,10.
2-Ciclopropil-442.2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-in-etoximetiD-benzonitrila
<formula>formula see original document page 126</formula>
147 mg de 2-Bromo-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila, 15 mg de Tricicloexilfos-fina, 71 mg de Ácido ciclopropilborônico e 224 mg de Monoidrato de tripotas-siofosfato, foram dissolvidos em uma mistura de 2 ml de tolueno e 0,2 ml deágua. A mistura de reação foi desgaseificada e 62 mg de acetato de palá-dio(ll) foram adicionados, e a mistura de reação aquecida sob irradiação demicro-ondas a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação resfriada foidiluída por adição de 50 ml de acetato de etila e filtrada. O filtrado foi evapo-rado e o resíduo purificado através de HPLC de fase reversa para obter 97mg de 2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila como um óleo.
C24H18F6N20S (496,48), MS(ESI): 497,2 (M+H+), Rf(n-heptano : acetatode etila = 4:1) = 0,16.
3-(2-Ciclopropil-4-(2.2.2-trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-il1-etoximetil)-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 126</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtido a partir de 2-Ciclopropil-4-{2,2I2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C25H19F6N303S (555,50), MS(ESI): 556,1 (M+H+).
Exemplo 25
3-(8-(2.2.2-Trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etoximetil)-quinolin-5-ilV4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 127</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(8-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidoa partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanole 8-Bromometil-quinolina-5-carbonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C25H16F6N403S (566,49), MS(ESI): 567,1 (M+H+).
Exemplo 26
3-(4-(2.2.2-Trifluoro-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-etoximetil)-naftalen-1-il)-4H-f1,2.4toxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 127</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidoa partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanole 5-Bromometil-naftalina-1-carbonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C26H17F6N303S (565,50), MS(ESI): 566,0 (M+H+).
Exemplo 27
3-(2-Cloro-6-(2.2.2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etoximetil)-piridin-3-ilV4H-í1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-feni[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Cloro-6-{2,2,2-trifluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)4iazol-5-il]-etoximetil}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 6-Bromometil-2-cloro-nicotinonitrilo.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C21H13CIF6N403S (550,87), MS(ESI): 551,3 (M+H+).
Exemplo 28
3-(2-Fluoro-4-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}fenil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-feni0[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-Bromometil-2-fluoro-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C23H19F4N303S (493,48), MS(ESI): 494,2 (M+H+).
Exemplo 29
3-(4-l1-í4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propoximetil)-naftalen-1-ih-4Η-Γ1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-feni[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 5-Bromometil-naftalina-1 -carbonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C27H22F3N303S (525,55), MS(ESI): 526,1 (M+H+).
Exemplo 30
3-(4-(1-í4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-proDoximetil)-fenin-4H-Π.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-Bromometil-benzonitrilacomercialmente disponível.O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C23H20F3N303S (475,49), MS(ESI): 476,1,1 (M+H+).
Exemplo 31
3-(4-(2.2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-butoximetil)-fenil)-4H-í1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de2,2-Difluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1 -ol e 4-Bromometil-benzonitrila comercialmente disponível.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C24H20F5N303S (525,50), MS(ESI): 526,0 (M+H+).
Exemplo 32
3-(4-(2-Ciclopropil-2.2-difluoro-1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-etoximetilVfenil)-4H-f1,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtido a partir de 2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 4-Bromometil-benzonitrila comercialmente disponível.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.C25H20F5N303S (537,51), MS(ESI): 538,0 (M+H+).
Exemplo 33
3-(4-(2-(4-Difluorometil-fenilV2.2-difluoro-144-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-il1-etoximetill-fenil)-4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 131</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fe[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(4-{2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtido a partir de 2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol e 4-Bromometil-benzonitrila comercial-mente disponível.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.
C29H20F7N303S (623,55), MS(ESI): 624,4 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo K:
Exemplo 34
3-(2-Fluoro-442-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-hexilVfenih-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-Dentan-1-ona
<formula>formula see original document page 131</formula>
1,50 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ol foi dissolvido em 30 ml de diclorometano. 5,46 g de oxido de manga-nês(IV) (ativado em carvão) foram adicionados e a mistura resultante foi a-quecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação resfriada foi fil-trada através de uma almofada de celite. O fitrado foi evaporado em vácuopara obter 1,2 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-onacomo um óleo.
C16H16F3NOS (327,37), MS(ESI): 328,1 (M+H+).
Éster de dietila de ácido M-ciano-3-fluoro-benzin-fosfônico
<formula>formula see original document page 132</formula>
2,2 g de 4-Bromometil-2-fluoro-benzonitrila foram dissolvidos em2,0 ml de trietiIfosfito e agitados a 150°C durante quatro horas. Em seguida,o trietiIfosfito foi removido em vácuo para obter 2,5 g de Éster de dietila deácido (4-ciano-3-fluoro-benzil)-fosfônico como um óleo.
C12H15FN03P (271,23), MS(ESI): 272,1 (M+H+).
2-Fluoro-4-((EV2-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-hex-1-enilVbenzonitrila
<formula>formula see original document page 132</formula>
1,0 g de Éster de dietila de ácido (4-ciano-3-fluoro-benzil)-fosfônico foi dissolvido em 50 ml de tetraidrofurano e resfriado em um banhode gelo. A 0°C, 103 mg de hidreto de sódio foram adicionados e a misturaagitada durante quinze minutos. Em seguida, 1,2 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ona, dissolvido em 20 ml de tetraidro-furano, foi adicionado em gotas. O banho de resfriamento foi removido e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Emseguida, 1,0 g de Éster de dietila de ácido (4-ciano-3-fluoro-benzil)-fosfônicoe 103 mg de hidreto de sódio foram adicionados, e a mistura de reação agi-tada durante uma hora adicional. Em seguida, 20 ml de água foram adicio-nados e a mistura extraída cinco vezes com porções de 25 ml de acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgS04, emseguida o solvente foi removido em vácuo para obter 1,6 g de 2-Fluoro-4-{(E)-2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hex-1-enil}-benzonitrM co-mo um óleo amarelo.
C24H20F4N2S (444,50), MS(ESI): 445,1 (M+H+), Rf(n-heptano:acetato deetila = 1:1) = 0,65.
2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-hexil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 133</formula>
1,6 g de 2-Fluoro-4-{(E)-2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hex-1-enil}-benzonitrila foi dissolvido em uma mistura de 10 ml de meta-nol e 10 ml de acetato de etila. 300 mg de paládio (5% em carvão) foramadicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfe-ra de hidrogênio. Depois de três horas, o catalisador foi filtrado através deuma almofada de celite e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo foi purifi-cado por HPLC de fase reversa para obter 1,2 g de 2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-benzonitrila como um liofilizado.C24H22F4N2S (446,51), MS(ESI): 447,2 (M+H+).
3-(2-Fluoro-4-(2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-il]-hexil)-fenil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-benzonitrila.
O racemato pode ser separado em seus enantiômeros pelo mé-todo descrito aqui anteriormente.C25H23F4N302S (505,54), MS(ESI): 506,1 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o pro-cesso A:Exemplo 35
3-(2-Fluoro-441-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-il1-DropóxiMenin-4H-
1.2.4-oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-(2-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenH^
oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo.C22H17F4N303S (479,46), MS(ESI): 480,0 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 350x50 mm,μπι) com 25% de metanol/75% de dióxido de carbono como eluente 12MPa (120 bars), taxa de fluxo: 230 mL/minuto, UV 230 nm). O excesso e-nantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de flui-do supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x4,6 mm,μηι) com 10% de metanol/90% de dióxido de carbono como eluente (100bars, taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 230 nm): enantiômero levogiratório:>99% ee, Tr = 5,22 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 6,81minutos.
Exemplo 36
(+)-3-(2-Fluoro-4-((R)-1-f2-(4-trifluorometil-fenih-4-(4-trifluorometil-piDeridin-1-ilmetil)-tiazol-5-iH-propóxi)-fenin-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 135</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etó (+)_3_(2-fluoro-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)^-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partirde (S)-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo.
C28H25F7N403S (630,59), MS(ESI): 631,2 (M+H+).
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo B:
Exemplo 37
3-(2-Difluorometóxi-4-(1-r4-metil-2-f4-trifluorometil-fenin-tiazol-5-in-propóxiVfenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 135</formula>
Fenilcloroformato, piridina
2-Difluorometóxi-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi)-benzonitrila<formula>formula see original document page 136</formula>
Em uma solução de 1,7 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol em 4,7 mL de dimetilformamida a 5°C, foram adicio-nados 250 mg de uma suspensão de hidreto de sódio a 55% em óleo mine-ral. O volume de reação foi completado com dimetilformamida em cerca de8,5 mL. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 5°C. 4,3 mL damistura resultante foram adicionados lentamente a uma solução de 450 mgde 2-difluorometóxi-4-fluoro-benzonitrila em 2 mL de dimetilformamida a 5°C.A mistura resultante foi agitada a 5°C permitindo a temperatura aquecer atéa temperatura ambiente. Foi em seguida aquecida em um tubo selado du-rante 60°C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos. Depois depermitir arrefecer em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em á-gua e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secados emsulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradientea partir de heptano 100 a heptano 50/acetato de etila 50) para produzir 490mg de 2-difluorometóxi-4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxij-benzonitrila.
C22H17F5N202S (468,45), MS(ESI): (M+H+) 469,0 (M+H+).2-Difluorometóxi-N-hidróxi-4-(1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenilVtiazol-5-in-propóxil-benzamidina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Em uma solução de 485 mg de 2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila em 10 mL de metanolforam adicionados 4,166 mL de trietilamina seguidos por 316 mg de cloridra-to de hidroxilamina. A mistura resultante foi aquecida em um tubo selado a140°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. Depois de permiti-la arrefecer em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em água eextraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secados em sulfa-to de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente apartir de heptano 100 a heptano 60/acetato de etila 40) para produzir 320 mgde 2-difluorometóxi-N-hidróxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxij-benzamidina.
C22H20F5N303S (501,48), MS(ESI): 502,0 (M+H+).
3-(2-Difluorometóxi-4-(1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propóxi)-fenih-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
Em uma solução de 315 mg de 2-difluorometóxi-N-hidróxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzamidina em 6,5 mLde tetraidrofurano a 0°C, foi adicionado 1,5 mL de Ν,Ν-diisopropiletilaminaseguido por 0,08 mL de fenilcloroformiato. A mistura resultante foi agitadadurante 5 minutos a 0°C, em seguida derramada em água e extraída comdiclorometano. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magné-sio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem 6,5 mL de tetraidrofurano e 0,3 mL de Ν,Ν-diisopropiletilamina. A soluçãoresultante foi aquecida em um tubo selado a 150°C sob irradiação de micro-ondas durante 15 minutos. Depois de permiti-la arrefecer em temperaturaambiente, a mistura foi derramada em água e extraída com diclorometano.
Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (éter de diisoproprila 100 seguido por umgradiente a partir de diclorometano 100 a diclorometano 90/metanol 10) paraproduzir 31 mg de 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.C23H18F5N304S (527,47), MS(ESI): 528,0 (Μ+Η+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 350x50 mm,20 mi m) com 25% de metanol/75% de dióxido de carbono como eluente(108 bars, taxa de fluxo: 200 mL/minuto, UV 254 nm). O excesso enantiomé-rico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de fluido super-crítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x4,6 mm, 5 μπι)com 20% de metanol/80% de dióxido de carbono como eluente (100 bars,taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 220 nm): enantiômero levogiratório: >99%ee, Tr = 3,20 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 6,30 minutos.
Exemplo 38
3-(2-Metóxi-4-(1-í4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-in-DroDóxi)-fenin-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadi5-ona, 3-(2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo.
C23H20F3N304S (491,49), MS(ESI): 492 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por HPLC emfase quiral (Chiralcel OJ-H, coluna 210x20 mm, 5 μηι) com 30% de eta-nol/70% de heptano como eluente (taxa de fluxo: 25 mL/minuto, UV 254nm).
O excesso enantiomérico de cada enantiômero foi determinado por HPLCanalítico em fase quiral (Chiralcel OJ-H, coluna 250x4,6mm, 5 mi m) com30% de etanol/70% de heptano como eluente (taxa de fluxo: 1 mL/minuto,UV 254nm): enantiômero levogiratório: >99% ee, Tr = 8,06 minutos; enanti-ômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 11,66 minutos.(+)-3-(2-Metóxi-44(RV1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi>-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)^H-1,2,4-ox5-ona, (+)-3-(2-metóxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-fluoro-2-metoxiben-zonitrilo.
C23H20F3N304S (491,49), MS(ESI): 492,1 (M+H+).
O excesso enantiomérico deste enantiômero dextrogiratório foideterminado por HPLC analítico em fase quiral (Chiralcel OJ-H1 coluna250x4,6mm, 5 μηι) com 30% de etanol/70% de heptano como eluente (taxade fluxo: 1 mL/minuto, UV 254 nm) por comparação com a mistura racêmica:ee 96%, Tr = 10,43 minutos.
Exemplo 39
3-(2-Hidróxi-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-in-DropóxiMenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
Em uma solução agitada de 136 mg de 3-(2-metóxi-4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-onaem 5 mL de diclorometano a -70°C, foi adicionado 0,6 ml_ de uma soluçãode 1M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois de 1 hora a -60°C, amistura de reação foi derramada em metanol e uma solução aquosa satura-da de NaHC03 em seguida extraída com diclorometano. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol a partir de100/0 a 90/10) para produzir 22 mg de 3-(2-hidróxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.C22H18F3N304S (477,47), MS(ESI): 478 (M+H+).
Exemplo 40
3-(5-Fluoro-2-metóxi-4-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 140</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(5-fluoro-2-metóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4,5-difluoro-2-metoxibenzonitrilocomercialmente disponível.
C23H19F4N304S (509,48), MS(ESI): 509,9 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak OJ) coluna 250x21 mm, 5μm) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente (taxa defluxo: 90 mL/minuto, UV 210nm). O excesso enantiomérico de cada enanti-ômero foi determinado por cromatografia de fluido supercrítica analítica emfase quiral (Chiralpak OJ, coluna 250x4,6 mm, 10 μm) com 10% de meta-nol/90% de dióxido de carbono como eluente (100 bars, taxa de fluxo: 3mL/minuto, UV 210 nm): enantiômero levogiratório: >99% ee, Tr = 8,67 mi-nutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 11,42 minutos.
(+)-3-(5-Fluoro-2-metóxi-4-((R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi)-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 141</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5H5-ona, (+)-3-(5-fluoro-2-metóxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4,5-difluoro-2-metoxibenzonitrilo.
C23H19F4N304S (509,48), MS(ESI): 510,0 (M+H+).
O excesso enantiomérico deste enantiômero dextrogiratório foideterminado por HPLC analítico em fase quiral (Chiralcel OJ-H, coluna250x4,6mm, 5 μηι) com 30% de etanol/70% de heptano como eluente (taxade fluxo: 1 mL/minuto, UV 254 nm) por comparação com a mistura racêmica:ee 96%, Tr = 8,63 minutos.
Exemplo 41
(+)-3-(2-Difluorometóxi-5-fluoro-4-((R)-1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propóxiMenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-N5-ona, (+)-3-(2-difluorometóxi-5-fluoro-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de(+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 2-difluorometóxi-4,5-difluoro-benzonitrila.
C23H17F6N304S (545,46), MS(ESI): 546,0 (M+H+).
Exemplo 423-(2-Metóxi-4-(1-í2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-DÍDeridin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-proDÓxi)-fenih-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trjfluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2l4-oxadiazol-5-ona, 3-(2-metóxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil^iilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partirde 1 -[2-(4-trif I uorometil-fe η i l)-4-(4-trif I uorometi l-p iperid i n-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-o! e 4-f!uoro=2-matóxi-benzonitriia.C29H28F6N404S (642,63), MS(ESI): 643,2 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC1 coluna 250x50 mm,20 μm) com 35% de metanol/65% de dióxido de carbono como eluente 7MPa (70 bars), 30°C, taxa de fluxo: 250 mL/minuto, UV 254 nm). O excessoenantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia defluido supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x4,6mm, 10 μηπ) com 35% de metanol/65% de dióxido de carbono como eluente10 MPa (100 bars), taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254nm): enantiômerolevogiratório: >99% ee, Tr = 2,7 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99%ee, Tr = 5,7 minutos.
Exemplo 43
3-(5-Fluoro-2-metóxi-4-f1-f2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-propóxiMenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 143</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-p5-ona, 3-(5-fluoro-2-metóxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi ob-tido a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4,5-difluoro-2-metóxi-benzonitrila comercial-mente disponível.
G29H27F7N404S (660,62), MS(ESI): 661,0 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x50 mm,20 μιτι) com 10% de metanol/90% de dióxido de carbono como eluente 14MPa (140 bars) super-crítica, taxa de fluxo: 250 mL/minuto, UV 254nm). Oexcesso enantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromato-grafia de fluido supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna250x4,6 mm, 20 μπι) com 10% de metanol/90% de dióxido de carbono comoeluente 10 MPa (100 bars), taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254nm): enanti-ômero levogiratório: >99% ee, Tr = 11,89 minutos; enantiômero dextrogirató-rio: >99% ee, Tr = 16,92 minutos.
Exemplo 44
3-(2-(2,2.2-Trifluoro-etóxi)-4-(1-f2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenilMH-1.2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 144</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadia5-ona, 3-(2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-
trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila.
C30H27F9N404S (710,62), MS(ESI): 712,1 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC-H1 coluna 20 diâmetrode mm, 5 μΐη) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluen-te (70 bars, 30°C, taxa de fluxo: 100 mL/minuto, UV 254nm). O excesso e-nantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de flui-do supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC-H, coluna 250x4,6mm, 5 μηι) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente10 MPa (100 bars), taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254nm): primeiro enanti-ômero: >99% ee, Tr = 2,85 minutos; segundo enantiômero: >99% ee, Tr =5,74 minutos.
Exemplo 45
3-(2-Difluorometóxi-4-(1-f2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-onaDe acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-
<formula>formula see original document page 145</formula>
[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenilHH-1,2)4-oxadi5-ona, 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi ob-tido a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-difluorometóxi-4-fluoro-benzonitrila.C29H26F8N404S (678,61), MS(ESI): 680,4 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por crornaíogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x50 mm,20 μητι) com 20% de acetonitrila/80% de dióxido de carbono como eluente(105 bars, taxa de fluxo: 200 mL/minuto, UV 254nm). O excesso enantiomé-rico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de fluido super-crítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC-H, coluna 250x4,6 mm, 5 μπι)com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente (100 bars,taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254nm): enantiômero levogiratório: >99% ee,Tr = 3,14 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 5,34 minutos.(+)-3-(2-Difluorometóxi-4-((R)-1-f2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-in-propóxi)-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-triftuorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona (com exceção da etapa de adição de hidroxilamina que foi realizadasob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 2 horas), (+)-3-(2-difluorometóxi-4-{(R)-1-[2-(4-trifluoroilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partirde (R)-1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilm5-il]-propan-1-ol e 2-difluorometóxi-4-fluoro-benzonitrila.
C29H26F8N404S (678,61), MS(ESI): 679,3 (M+H+).
Exemplo 46
3-(2-Difluorometóxi-5-fluoro-4-(1-r2-(4-trifluorometil-fenil)-4-M-trifluorometil-piperidin-1-ilmetin-tiazol-5-in-DroDóxiMenih-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-5-ona, 3-(2-difluorometóxi-5-fluoro-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-fenil)^H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2-difluorometóxi-4,5-difluoro-benzonitrila.
C29H25F9N404S (696,60), MS(ESI): 698,5 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC-H, coluna 250x50 mm,5 μηι) com 5% de metanol/95% de dióxido de carbono como eluente 12,9MPa (129 bars), taxa de fluxo: 100 mL/minuto, UV 254nm). O excesso enan-tiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia de fluidosupercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC-H, coluna 250x4,6 mm, 5μm) com 5% de metanol/95% de dióxido de carbono como eluente (100bars, taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 254nm): enantiômero levogiratório:>99% ee, Tr = 10,1 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr = 15,5minutos.
Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o processo J:
Exemplo 47
3-[5-Fluoro-4-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil]-tiazol-5-il]-propóxi)-2-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-fenill-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
2,5-Difluoro-4-(1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-DroDóxil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 147</formula>
Em uma solução de 900 mg de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol em 2 mL de tetraidrofurano a 5°C, foram adicio-nados lentamente 3,3 mL de uma solução molar de terc-butóxido de potássioem terc-butanol. Depois de agitar a 5°C durante 30 minutos, a solução resul-tante foi adicionada lentamente a uma solução de 469 mg de 2,4,5-trifluoro-benzonitrila em 2 mL de tetraidrofurano a -60°C. A mistura resultante foi agi-tada durante 1 hora a -60°C, em seguida agitada durante a noite permitindoa temperatura aquecer até a temperatura ambiente. Foi em seguida derra-mada em água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foramsecados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão re-duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente a partir de heptano 100 a heptano 80/acetato de etila 20) para produzir 1,25 g de 2,5-difluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila.
C21H15F5N20S (438,42), MS(ESI): 439,0 (M+H+).5-Fluoro-4-(1-f4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-proDóxi!-2-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 148</formula>
Em uma solução de 342 mg de trifluoroetanol em 2,1 mL de te-traidrofurano a 5°C, foram adicionados lentamente 4 mL de uma soluçãomolar de terc-butóxido de potássio em terc-butanol. Depois de agitar a 5°Cdurante 30 minutos, a solução resultante foi adicionada lentamente a umasolução de 1,25 g de 2,5-difluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila em 5,6 mL de tetraidrofurano a -60°C. A misturaresultante foi agitada durante a noite permitindo a temperatura aquecer até atemperatura ambiente. Foi em seguida derramada em água e extraída comdiclorometano. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magné-sio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente a partir de heptano100 a heptano 70/acetato de etila 30) para produzir 1,09 g de 5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila.
C23H17F7N202S (518,45), MS(ESI): 519,0 (M+H+).3-r5-Fluoro-4-(1-r4-metil-2-(4-trifluorometil-fenih-tiazol-5-il1-Dropóxi)-2-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-fenin-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazo5 5-ona, 3-[5-fluoro-4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2l2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila.
C24H18F7N304S (577,48), MS(ESI): 578,0 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 350x50 mm,20 mi m) com 15% de metanol/85% de dióxido de carbono como eluente12,3 MPa (123 bars), taxa de fluxo: 250 mL/minuto, UV 230nm). O excessoenantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografia defluido supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC1 coluna 250x4,6mm, 205 μπι) com 10% de metanol/90% de dióxido de carbono como eluen-te (100 bars, taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV 230nm): enantiômero Ievogira-tório: >99% ee, Tr = 5,22 minutos; enantiômero dextrogiratório: >99% ee, Tr= 6,81 minutos.
3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona também po-de ser preparado de acordo com o método descrito para 3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 4,5-difluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila6.Exemplo 48
3-í4-(1-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propóxi)-2-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-fenin-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]^ropóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-[4-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido apartir de 1 -[4-rneíiÍ-2-(4-írifiuorometii-fenii)-tiazoi-õ-iij-propan-1 -oi e 2-fiuoro-4-{1-[4-metii-2-(4-trifluorometil-fenii)-tiazol-5-il]-propóxi}-benzonitrila, que foipreparado de acordo com o processo A.C24H19F6N304S (559,49), MS(ESI): 560 (M+H+).
O racemato foi separado em seus enantiômeros por cromatogra-fia de fluido supercrítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x50 mm, 5μιτι) com 25% de MeOH e 0,1% de trietilamina em dióxido de carbono comoeluente 13 MPa (130 bars), taxa de fluxo: 90 mL/minuto, UV 205 nm). O ex-cesso enantiomérico de cada enantiômero foi determinado por cromatografiade fluido supercrítica analítica em fase quiral (Chiralpak DC, coluna 250x4,6mm, 5 μητι) com 20% de MeOH e 0,1% de trietilamina em dióxido de carbonocomo eluente (100 bars, taxa de fluxo: 3 mUminuto, UV 205nm): enantiôme-ro Ievogiratório: >99% ee, Tr = 2,94 minutos; enantiômero dextrogiratório:>99% ee, Tr = 5,11 minutos.
(+)-3-f4-{(R)-1-f4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il1-propóxil-2-(2.2.2-trifluoro-etóxi)-fenil1-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 151</formula>
Seguindo o processo B, de acordo com o método descrito para3-(2-difluorometóxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-íl]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, (+)-3-[4-{(R)-1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol e 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzonitrila.C24H19F6N304S (559,49), MS(ESI): 560,1 (M+H+).
O excesso enantiomérico deste enantiômero dextrogiratório foideterminado por cromatografia de fluido supercrítica analítica em fase quirai(Chiralpak DC, coluna 250x4,6 mm, 5 μηπ) com 20% de metanol/80% de dió-xido de carbono como eluente (100 bars, taxa de fluxo: 3 mL/minuto, UV254nm) por comparação com a mistura racêmica: ee >99%, Tr = 5,49 minu-tos.
Exemplo 49
3-(5-Fluoro-2-(2,2.2-trifluoro-etóxi)-4-(1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il1-proDóxi)-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
De acordo com o método descrito para 3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propóxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propóxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1 -ol e 2,4,5-trifluoro-benzonitrila.
C30H26F10N4Q4S (728,61), MS(ESI): 730,6 (M+H+).

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulafórmula I<formula>formula see original document page 153</formula>na qualR1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 (C6-C10) arila, em que alquila,aiquilenu e ariia são nao-substituidos ou 1 - 5 vezes substituídos por h;B é C(R4) ou N;R2,R3 são independentementeH1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN, (C6-C10) arila, em que alquila,alquileno e arila são não-substituídos ou 1 - 5 vezes substituídos por F;R2 e R3 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados,formam uma (C6-C10) arila ou um anel de (C5-C10) heteroarila.R4 é H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-C)-(C0-C4)alquileno-H, (C3-C7) cicloalquila, SCH3, CN1 (C6-C10) arila, em que alquila,alquileno e arila são não-substituídos ou 1 - 5 vezes substituídos por F;X é O, S1 S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S; -CH2-Z é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, (C2-C8)alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila;um dentre U e V é Ν, o outro é S ou O;W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, em quealquileno e alquenileno são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituí-dos pelo OH e F;Y é uma ligação, O, S, S(O)1 S(0)2, N(R6) eR5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila,(C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila,(C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, em que alquila e alquileno podemser mono-, di- ou trissubstituídos por F, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquile-no-H e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila eheteroarila são mono-, di- ou tri- substituídos por F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) al-quila e O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila e alquenila são não-substituídas ou mono-,di- ou tri- substituídas por F e 0-(CC)-C4)-alquileno-H;R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C3-C9)-heterocicloalquila, uma (C3-C9)-neterocicioaiqueniia ou uma (C5-C9)-neteroariia que pode conter adicional-mente 1 a 3 heteroátomos N, O, S1 e que é não-substituída ou mono- ou di-substituída por F, CF3, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, CH2-0H, S02-(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, CO-NH2, NH-C0-(C1-C4) alquila, (C6-C14) arila e (C5-C15) heteroarila;R7, R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que con-siste em H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquile-no-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4)alquileno-(C6-C12) arila, NO2, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituídos por F e arila é não-substituídosou mono-, di- ou tri- substituídos por halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila;R9 é (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14)arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) ci-cloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquenila, em que alquila e alqui-Ieno são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituídos por F e arila, he-teroarila, cicloalquila e cicloalquenila são não-substituídas ou mono-, di- outri- substituídas por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4)alquila;R10 é Η, F1 (C1-C6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C8) cicloalquenila, em que alqui-la e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituídos por F earila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila são não-substituídas ou mono-,di- ou tri- substituídas por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4) alquila;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas estereoisoméricas emisturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e for-mas tautoméricas.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de que:B é C(R4); eR4 e H.
3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de que:X é O, 0-CH2.
4. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:R1 é H, halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)alquileno-H, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alquila, alquileno e fenilasão não-substituídos ou mono, di- ou tri- substituídos por F.
5. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que:R2 é H eR3 é H, F, ouR2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles são ligados formam uma(C6)-arila ou um anel de (C5-C6) heteroarila.
6. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que:W é CH2,Y é uma ligação,R5 é H.
7. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que:Z é uma ligação.
8. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que:U éS, eY é N.
9. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que:R7 é F1 Cl1 (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno-H, (C0-C4) alquileno-fenila, em que alquila, alquileno e fenila são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituídos por F eR8 é H.
10. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que:R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C3) al-quileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em quealquila e alquileno, são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- substituídos porF e arila, heteroarila e cicloalquila são não-substituídos ou mono-, di- ou tri-substituídos por halogênio, (C1-C4) alquila, -CF3, -CHF2 ou 0-(C1-C4)alquila; eR10 éH.
11. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que:W é uma ligação, (C1-C3) alquileno;Y é uma ligação, N(R6) eR5 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tri-substituída por F;R6 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tri-substituída por F;R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4-C6)-heterocicloalquila, a qual pode conter adicio-nalmente 1 a 2 heteroátomos N O, S, e que é não-substituída ou mono- oudi-substituída por F1 CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila;
12. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que um ou mais substituin-tes têm o seguinte significado:R1 é H, halogênio, OH1 0-(C1-C2) alquila, (C3-C6) cicloalquila, emque alquila é não-substituída ou mono, di- ou tri-substituída por F;R2 éH;R3 é H, F;B é C(R4) eR4 é H;X é O, O-CH2;V é N eU é O, S;W é uma ligação, CH2;Y é uma ligação, N(R6);R5 é H1 (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tri-substituída por F;R6 é H, (C1-C3) alquila, em que alquila pode ser mono-, di- ou tri-substituída por F;R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma (C4-C6)-heterocicloalquila que pode adicionalmenteconter 1 a 2 heteroátomos N, O, S, e que é não-substituída ou mono- ou di-substituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila; preferivelmentepiperidina que é não-substituída ou mono- ou di- substituída por F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila; mais preferivelmente piperidina mono-substituída por CF3;Z é uma ligação;R7 é H, halogênio, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, fenila, emque alquila e fenila são não-substituídas ou mono-, di- ou tri- substituídas porF;R8 é Η;R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3), alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di- ou tri- subs-tituídos por F;R10 éH.
13. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que um ou mais substituin-tes têm o seguinte significado:R1 é H, halogênio, (C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquila, (C3-C6)cicloalquila, em que alquileno e alquila são não-substituídos ou mono, di- outri- substituídos por F; R2 éH; R3 é H, F; B é C(R4) e R4 é H; X é O, 0-CH2; V é N e U éO,S; W é CH2; Y é uma ligação; R5 é H; Z é uma ligação; R7 é H, halogênio,que alquila e fenila são não-substituídas ou mono-, di- ou tri- substituídas porF;R8 é H;R9 é (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila,alquileno, fenila, cicloalquila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di-ou tri- substituídos por F;R10 é H.
14. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que um ou mais substituin-tes têm o seguinte significado:B é C(R4), N;R1 é H, F1CI1 Br, OH1 0-CH3, 0-CHF2, 0-CH2-CF3, CF3, CH2-CH3, CH2-0-CH2-CF3, CH2-0-CH3, CH2-0-CH2-CH3; ciclopropila;R2 é H;R3 é H, F;R4 é H;R2 e R3 juntos com os átomos de C aos quais eles são ligados e o anel queos transporta, forma um naftaleno ou um anel de quinolina.X é O, CH2, 0-CH2;V é N,Ü é S;W é CH2;Y é uma ligação, N(R6);R5 é H;R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados (Y =N(R6)) formam uma piperidina que é mono-substituída por CF3;Z é uma ligação;R7 é CF3;R8 é H;R9 é CH3, CH2CH3, C3H7, C4H9, CF3, CF2-CH2-CH3, fenila,CH2-fenila, CH2-CH2-fenila, CH2-4-F-fenila, CH2-piridila, CF2-ciclopropila,CF2-4-CHF2-fenila;R10 é H.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preende um ou mais compostos da fórmula I, como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 14, e uma ou mais substâncias ativas que têmefeitos favoráveis sobre perturbações metabólicas ou distúrbios freqüente-mente associados com isto.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, e um ou mais antidiabéticos.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, e um ou mais moduladores de lipídio.
19. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios de metabolismo do ácido graxo e distúrbios de utilização deglicose.
20. üso aos compostos aa fórmuia i, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios nos quais resistência à insulina está envolvida.
21. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevençãode diabetes melito, inclusive a prevenção das seqüelas associadas com isto.
22. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma ou mais das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de serna preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ouprevenção de dislipidemias e suas seqüelas.
23. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevençãode condições que podem estar associadas com a síndrome metabólica.
24. Uso dos compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na prepa-ração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevençãode desmielinação e outros transtornos neurodegenerativos do sistema ner-voso central e periférico.
25. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, em combinação com pelo menos um outro compostoativo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição far-macêutica para o tratamento de distúrbios de metabolismo do ácido graxo edistúrbios de utilização de glicose.
26. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, em combinação com pelo menos um outro compostoativo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição far-macêutica para o tratamento de distúrbios nos quais resistência à insulinaestá envolvida.
27. Processo para preparar uma composição farmacêutica com-preendendo um ou mais dos compostos, como definidos ern qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende mistu-rar o composto ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e levaresta mistura em uma forma adequada para administração.
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