TW200811154A - Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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TW200811154A
TW200811154A TW095135657A TW95135657A TW200811154A TW 200811154 A TW200811154 A TW 200811154A TW 095135657 A TW095135657 A TW 095135657A TW 95135657 A TW95135657 A TW 95135657A TW 200811154 A TW200811154 A TW 200811154A
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mono
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TW095135657A
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Patrick Bernardelli
Stefanie Keil
Matthias Urmann
Hans Matter
Wolfgang Wendler
Maike Glien
Karen Chandross
Lan Lee
Corinne Terrier
Herve Minoux
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Sanofi Aventis Deutschiland Gmbh
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Description

200811154 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於顯現ΡΡΑΙΙδ激動劑活性的具苯基之苯基 -1，2,4-啐二嗤酮衍生物及其生理上可接受的鹽與生理功能 性衍生物。 【先前技術】 ΡΡΑΙΙδ激動劑已經揭示在先前的技藝（例如w〇 01/00603、WO 02/092590、W02004/080943、 W02005/054213 及 W02005/097786)。含有畤二唑酮特徵的 化合物作為Xa因子的抑制劑是揭示在de 101 12 768 Α1， 口服低血糖劑是揭示在WO 96/13264。從WO 97/40017， 含有本基連接至雜環的化合物已知是有礙酸酿胺酸識別單 元的分子之調節劑。作為角鯊烯合成酶及蛋白質法呢基轉 移酶之苯衍生物是揭示在W096/34851。 本發明之目的係基於提供化合物，其可醫療性地用於 調節脂質及/或碳水化合物代謝且因此合適用於預防及/或 治療諸如第2型糖尿病及動脈粥樣硬化症與其各種後遺症 之疾病。 糸列调郎PPA受體的活性之化合物經發現。這些化 合物合適特別用於活化ppAR§或ρρΑΙΙδ與PPARa，但是， 相對活化之程度可能隨著化合物而變化。 【發明内容】 本發明之化合物是經由式I描述： 95460-發明說明書 5 /5 200811154
R3 R2 式I 其中 B 是 C(R4)或N ; R1 是Η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸 烷基-Η、（C0-C2)伸烷基-O-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環 烷基、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基是未經取代或 經F單-、二-或三取代； R2、R3、R4獨立地是 Η、鹵基、（C1_C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0_C4)伸 烧基-H、SCH3、CN，其中烧基及伸烧基是未經取代 或經F單、二-或三取代；
X是0、S、S(O)、s(0)2、0-CH2、S-CH2、CH2-0、CH2-S ， 其中一個U及V是N且另一個是S或Ο ; W是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C0_C6)伸 烷基-(C3-C6)環伸烷基、（C3-C6)環伸烷基-(C1-C6)伸 烷基，其中伸烷基及伸烯基及環伸烷基是未經取代或 經OH及F單·、二-或三取代； Y是一個鍵、0、S、S(O)、S(0)2、N(R6);且 R5是H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 6 200811154· (C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基、（C2-C8)烯基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4) 伸烧基-C0-(C1-C4)烧基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-CO_(CO_C4)伸 烧基-(C3-C15)雜環烧基、（C0-C4)伸烧基-CO-(CO-C4) 伸烧基15)雜壤稀基、（C0-C4)伸烧基 -CO(CO-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02-(C1-C4)烷 基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 SO2-(C0-C4)伸烷基_(C5_C15)雜芳基、CQ-O-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、C0-0-(Cl-C4)烷基、 CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-CKCO-C4) 伸烷基-(C3_C15)雜環烷基、CO-〇-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、CO-〇_(CO-C4)伸烷基-(C5_C15) 雜芳基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、CO-N((C〇-C4)伸烷基-H)_(c〇_C4)伸烷 基-H、CO_N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、c〇-N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0_C4) 伸烧基_(C3-C15)雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基 _H)_(C0-C4)伸烷基_(C3-C15)雜環烯基、CO-N((CO_C4) 伸烷基-H：KC0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02- 7 200811154· N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基 _(C6-C10)芳基、 S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、S02- N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環稀基、S02_ N((C0-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基及伸烷基是未 經取代或經F、S-(C1-C4)烷基、S0-(C1-C4)烷基、S02-(C1-C4)烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -H、N((C0-C4)伸烷基-Η)-(0)Τ4)伸烷基-H、C0-0-(C1-C4)烷基、（C1-C4)烷基及〇-(C0-C4)伸烷基-Η單、 二-或三取代，且其中環烷基、芳基、雜環烷基、雜環 烯基及雜芳基是未經取代或經F、Cl、Br、CF3、（C1-C4) 烷基及(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-Η單-、二-或 三取代； 先決條件是 如果Υ是S、S(O)或S(0)2，則 R5不是S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2#-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 S02_ N((C0-C4)伸烷基_H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、S02_ N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 8 200811154 、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、S02-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基； 先決條件是 如果Y是一個鍵或0，則 z不是一個鍵； 或 y是一個鍵， 先決條件是 R5是CN、經F單、二-或三取代之（C1-C8)烷基、CCKC1-C4) 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-H、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-Η、（C1-C6)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、（C3-C15)雜環烷基、（C3-C15)雜環 烯基、（C5-C15)雜芳基； 或 γ是0， 先決條件是 R5是經F單、二-或三取代之（C1_C8)烷基、C0-(C1-C4)烷 基、CO-CKCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、c〇-〇_(c〇· C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 9 200811154 CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-H、CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-CO-(CO-C4)伸烧基_(C3-C 15)雜環烤基、CO-N((C0-C4)伸烷基·Η)-0ΧΗ〇Χ4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基_H)-CO-(CO-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-H、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO -(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0_C4)伸烷基-N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 (C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷 基-(C5-C15)雜芳基； R6是 H、（C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、（C0-C4)伸烷基 _(C3-C6) 環烷基，其中烷基及烯基是未經取代或經F及0-(C0_C4)伸烷基-H單-、二_或三取代； R5及R6與和其連接之氮原子（y=N(R6)) —起形成（C3-C15)- 200811154 雜環烷基、（C3-C15)-雜環烯基或(C5-C15)-雜芳基，其 可另外含1至3個雜原子N、0、S，其中其他雜原子可 經氧化且其係未經取代或經鹵基、CN、CF3、（C1-C4) 烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -OKC0-C4)伸烷基-H、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷 基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷基 _(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-S-(C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-SCKC1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基 -S02-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-C0-(C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-CO-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 -CO-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-CCKC5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H 、（C0-C4)伸烷基_CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)忡 烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)伸烷 基-CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基 -CO-N((CO-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜 芳基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-C0-(C1- 11 200811154 C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基 _(C6-C10)芳 基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 (C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸烷 基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基及 (C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 單-、二-或三取代，其中雜芳基、雜環烷基及雜環烯 基可經酮基單-或二取代且其中烷基可以是未經取代 或經F單-、二-或主取代； Z是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C2-C8)次烷 基、（C1-C6)伸烷基-0-(Cl-C6)伸烷基； R7、R8是獨立地選自包括H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4) 伸烷基_O-(C0-C4)伸烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3 、（C0-C4)伸烷基-0-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C6-C12)芳基、N02，其中烷基及伸烷基是未經取代 或經F單-、二-或三取代且芳基是未經取代或經鹵基、 (C1-C4)烷基或0_(C1-C4)烷基單-、二-或三取代； 在全部其立體異構物形式、對掌異構物形式及在任何比例 之混合物，以及其生理上可接受的鹽及互變異構物。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 12 200811154 R2、R3獨立地是Η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基-Η、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基 是未經取代或經F單-、二-或三取代； R4是H、（ChC8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0_C4)伸烷基-Η ，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F單_、二-或三取 代。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 B是 C(R4)，且 R4 是 Η 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 Β 是 C(R4)，且 R4 是 Η ; R1 是H、i 基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸 烷基-H、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基是未經取代 或經F單-、二-或三取代； R2、R3、R4獨立地是H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸 烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H、SCH3、CN，其中烷基及伸 烷基是未經取代或經F單-、二-或三取代；
X是0、s、S(O)、S(0)2、0-CH2、S-CH2、CH2_0、CH2-S 9 其中一個U及V是N且另一個是s或Ο ; W是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C0-C6)伸 烷基-(C3-C6)環伸烷基、（C3-C6)環伸烷基-(C1-C6)伸 烷基，其中伸烷基及伸烯基及環伸烷基是未經取代或 13 200811154 經OH及F單-、二-或三取代； Y是N(R6); R5是H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基、（C2-C8)烯基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4) 伸烷基-CCKC1-C4)烧基、（C0-C4)伸烷基-CCKC0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-CCHC0-C4)伸 烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-CCKC0-C4)伸烷基_(C5-C15)雜芳基、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷 基、SO2_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、C0-0-(Cl-C4)烧基、CO-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯 基、CO_O-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、CO-N((C0-C4)伸烷基-HHCO-CM 伸烷基-(C6-C10)芳基、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 14 200811154 雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02· N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S02- N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基·Η、S02· N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S02- N((C0-C4)伸烷 基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜 芳基，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F、S-(C1-C4) 烷基、SO-(Cl-C4)烷基、S02-(C1-C4)烷基、 CO-N((CO-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)伸烧基-H、N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-η、C0-0(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烧基及O_(C0-C4)伸烷基-Η單、二-或三取代， 且其中環烧基、芳基及雜環烷基、雜環烯基及雜芳基 是未經取代或經F、Cl、Br、CF3、（C1-C4)烷基及C0-C4) 伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基單-、二-或三取代； R6是 H、（C1-C8)烧基、（C2-C8)埽基、（C0-C4)伸烧基-(C3-C6) 環烷基，其中烷基及烯基是未經取代或經F&〇_(c〇_ C4)-伸烧基-Η單_、二-或三取代； R5及R6與和其連接之氮原子一起形成（C3_C丨5)_ 雜環烷基、（C3-C15)-雜環烯基或（C5_C15)_雜芳基，其 可另外含1至3個雜原子!^、〇、3且其係未經取代或經 鹵基、CN、CF3、（C1-C4)燒基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6) 15 200811154 環烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H、（C0-C4) 伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸 烷基-CKC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 -CHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基 -CHC0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基 -S-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基_S0-(C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-S02-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基 -CCKC1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(C6-C10)芳基、 (C0-C4)伸烷基-CCKC3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -CO-(C3-C15)雜環烯基、（C0_C4)伸烷基_CO-(C5-C15) 雜芳基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯 基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO_C4)伸烷基-H)-(C0-C4) · 伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸 烷基-H)-C0-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0_C4) 伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基 16 200811154 -H)-CO-(CO_C4)伸烷基_(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸 烷基-N((C0_C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基_N((c〇_C4)伸烷基 -H)-CO-(CO_C4)伸烷基-(C5_C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷 *_(C6-C14)芳基及(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基 、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0_C4)伸烷基 •(C5-C15)雜芳基單_、二-或三取代，其中雜芳基、雜 環烧基及雜環烯基可經酮基單-或二取代且其中烧基 可以是未經取代或經F單-、二-或三取代； z是一個鍵、（C1_C8)伸烷基、（C2_C8)伸烯基、（C2_C8)次烷 基、（C1-C6)伸烷基-CHC1-C6)伸烷基； R7、R8是獨立地選自包括η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4) 伸烷基-O_(C0-C4)伸烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3 、（C0-C4)伸烷基-CKC6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C6-C12)芳基、N02，其中烷基及伸烷基是未經取代 或經F单-、二-或三取代且芳基是未經取代或經鹵基、 (C1-C4)烷基或〇-(ci-C4)烷基單-、二-或三取代。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 B 是 C(R4)，且 R4 是 H ; R1 是H、_ 基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基_O-(C0_C4)伸 烧基-H、SCH3、CN，其中烧基及伸烧基是未經取代 或經F單-、二-或三取代； R2、R3、R4獨立地是H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸 17 200811154 烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H、SCH3、CN，其中烷基及伸 烷基是未經取代或經F單-、二-或三取代；
X是0、S、S(O)、S(0)2、0-CH2、S-CH2、CH2-0、CH2-S 其中一個U及V是N且另一個是S或Ο ; W是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C0-C6)伸 烷基-(C3-C6)環伸烷基、（C3-C6)環伸烷基-(C1-C6)伸 烷基，其中伸烷基及伸烯基及環伸烷基是未經取代或 經ΟΗ及F單-、二-或三取代； Υ是一個鍵、0、S、S(O)、S(0)2;且 R5是H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基、（C2-C8)烯基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0_C4) 伸烷基-C0-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基_(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基_CO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-CCHC0-C4)伸 烷基-(C3-Ci5)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、(C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02-(C1-C4)烷基、S02-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3_C15)雜環烷 基、SO2-(C0-C4)伸烷基_(C3-C15)雜環烯基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、CO-CKCO-C4)伸烷基 18 200811154 -(C6-C10)芳基、CO-CKC1-C4)烷基、CO-CKCO-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-CKCO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯 基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-H、CO-N((CO-C4) 伸烷基-Η)-(ΟΧ4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-N((C0_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷 基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、S02- N((C0-C4)伸烷基-Η)-(C0-C4)伸烷基-Η、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、S02_ N((C0-C4)伸烷基-Η)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、S02- N((C0-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、S02-N((C0-C4)伸烷基_HHC0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 ，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F、S-(C1-C4)烷 基、SCKC1-C4)烷基、S02-(C1-C4)烷基、CO-N((CO-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-Η、N((C0-C4)伸烷基-Η)-(C0-C4)伸烷基-H、C0-0(C1-C4)烷基、（C1-C4)烷基及 O-(C0-C4)伸烧基-Η單、二-或三取代，且其中環烧基 、芳基及雜環烷基、雜環烯基及雜芳基是未經取代或 經F、Cl、Br、CF3、（C1-C4)烷基及C0-C4)伸烷基 19 200811154 -〇-(C0-C4)伸烷基-Η單、二-或三取代； 先決條件是 如果Υ是S、S(O)或S(0)2，則 R5不是S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烧基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、S02- N((C0-C4)伸烷基-HMC0-C4)伸烷基-H、S02-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、S02- N((C0-C4)伸烷基-HMC0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、S02- N((C0_C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 (C3-C15)雜環烯基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基； 先決條件是如果Y是一個鍵或0，則 Z不是一個鍵； 或 Y是一個鍵， 先決條件是 R5是CN、經F單、二-或三取代之（C1-C8)烷基、C0-(C1-C4) 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基_H、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-Η、（C1-C6)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、（C3-C15)雜環烷基、（C3-C15)雜環 20 200811154 烯基、（C5-C15)雜芳基； 或 Y是0， 先決條件是 R5是經F單-、二-或三取代之（C1-C8)烷基、C0-(C1-C4)烷 基、CO-CKCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-CHCO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-CKCO-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、CO-CKCO-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、CO-N((C0_C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-CCHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO_(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 、（C〇_C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基_H)-CCKC0-C4)伸 烷基-H、（C0-C4)伸烷基-N((C0_C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-
V C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 21 200811154 (C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷 基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷 基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4) 伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基； Z是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C2-C8)次烷 基、（C1-C6)伸烷基-0-(Cl-C6)伸烷基； R7、R8是獨立地選自包括H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4) 伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3 、（C0-C4)伸烷基-CHC6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C6-C12)芳基、N02，其中烷基及伸烷基是未經取代 或經F單-、二-或三取代且芳基是未經取代或經函基、 (C1-C4)烷基或〇-(Cl-C4)烷基單-、二-或三取代。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 幻是_基、（C1_C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-(HC0-C2)伸烷基 -H、O-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷基及伸 烷基是未經取代或經F單-、二-或三取代。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 W是(C1-C3)伸烷基； Y是 N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子（Y=N(R6)) —起形成（C3 -C7)-雜環烷基、（C4-C7)-雜環烯基或(C5-C8)-雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子N、〇、S且其係未經取代或經F 、CF3、（C1-C3)烷基、（C0-C3)伸烷基-〇-(C0-C3)伸烷 22 200811154 基-H、S02-(C1C3)烧基、C0_(C1_C3)烧基 c〇 NH2 、nH-〇hC1-C3)烧基、苯基、（C5_C6)雜芳基、（C3_C7) 雜環烷基及(C4-C7)雜環烯基單-或二取代，其中雜環 烷基、雜環烯基及雜芳基可經酮基單-或二取代。 根據本發明之另一個具體實施例是式；[化合物，其中 W是(C1-C3)伸烷基； ’ 〃 Y是N(R6)，且 R5是H、（C1-C4)烷基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C3)伸烧基-苯基、（C0_C3)伸烧基_(C3_C7)雜環烷 基、（C0-C4)伸烧基_(C4-C7)雜環烯基、（C0-C3)伸烷基 -(C5-C6)雜芳基、CO-(CO-C3)烧基、C0-0-苯基，其申 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烷 基、S02-(C1-C3)烧基、n((C0-C3)伸烷基-H)_(C0-C3) 伸烷基-H、C0-0(C1-C3)烷基及O-(C0-C3)伸烷基-Η單 、一-或二取代，且其中環烧基、苯基、雜環烧基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-O_(C0-C4)伸 烷基-H單-、二-或三取代； R6是H、（C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經O-(C0-C4)伸烷基-H單-、二-或 三取代；或 Y是 s、S(O)或 S(0)2，且 R5是(C1-C3)烷基或(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷 基是未經取代或經F單-、二-或三取代；或 Y是0，且 23 200811154 R5是經F單、二_或三取代之（C1_C4)烷基、CCKC1-C3)烷 基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 Z是-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2-、-CH=CPl·。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1是F、Cl、（C1-C4)烧基、CKC1-C4)烧基，其中烧基及伸 烷基是未經取代或經F單、二-或三取代。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1 是F、Cl、CH3或OCH3。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 V是N且U是〇 ;或 V是N且U是S。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 X是 0 或 0-CH2。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 X是0 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 X是OCH2 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 w是一個鍵或-CH2-。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R7是在對位-位置。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 24 200811154 R8是Η 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1 是F 或 OCH3 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1 是 C1 或 CH3 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1 是 Cl〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 以1是_基、（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-CKC0-C2)伸烷基 -H、O-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷基及伸 烷基是未經取代或經F單_、二-或三取代； W是（C1-C3)伸烷基； Y是 N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子(Y==N(R6))一起形成（C3_C7)-雜環烧基、（C4-C7)-雜環烯基或(C5-C8)-雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子N、〇、s且其係未經取代或經F 、CF3、（C1_C3)烧基、（C0-C3)伸烧基-O-(C0-C3)伸烷 基-H、S02-(C1-C3)烧基、c〇-(Cl-C3)烧基、CO-NH2 、N，-CCKC1-C3)燒基、苯基、（C5_C6)雜芳基、（C3_C7) 雜環烷基及(C4-C7)雜環烯基單-或二取代，其中雜環 烷基、雜％烯基及雜芳基可經酮基單_或二取代。 口根據本發明之另一個具體實施例是式j化合物，其中 R1疋鹵基、（C1-C4)烷基' (C0_C4)伸烷基-〇_(C〇_C2)伸烷基 _H、O_(C0_C2)伸燒基_(C3_C6)環烷基，其中烧基及伸 25 200811154 烷基是未經取代或經F單-、二-或三取代； W是(C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是H、(C1-C4)烷基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C3)伸烷基-苯基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)雜環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C4-C7)雜環烯基、（C0-C3)伸烷基 -(C5-C6)雜芳基、CCKC0-C3)烷基、C0-0-苯基，其中 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烷 基、S02-(C1-C3)烷基、N((C0-C3)伸烷基-H)_(C0-C3) 伸烷基_H、C0-0(C1-C3)烷基及O-(C0-C3)伸烷基-Η單 、二_或三取代，且其中環烷基、苯基、雜環烷基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸 烧基早-、二-或三取代， R6是H、（C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經CKC0-C4)伸烷基-H單-、二-或 三取代；或 Y是 S、S(O)或 S(〇)2，且 R5是經卩單_、二-或三取代之(C1-C4)烧基、CCKC1-C3)烧 基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 z是-CH2' -CH2-CH2-、-CH2-0-CH2-、_CH=CH-。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中 R1是鹵基、（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C2)伸烷基 26 200811154 -H、O-(C0-C2)伸燒基-(c3_c6)環烧基，其中统基及伸 烧基是未經取代或經F單-、二_或三取代； W是(C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且
R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6))一起形成(C3_C7)_ 雜環烧基、（C4-C7)-雜環烯基或(C5_C8)_雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子N、〇、s且其係未經取代或經F 、CF3、（C1-C3)烧基、（c〇-C3)伸烷基-O-(C0-C3)伸烷 基-H、S02-(C1-C3)烧基、c〇-(Cl-C3)烧基、CO-NH2 、NH-C0-(C1-C3)烧基、苯基、（C5-C6)雜芳基、（C3-C7) 雜環烧基及(C4-C7)雜環烯基單-或二取代，其中雜環 烧基、雜環浠基及雜芳基可經酮基單-或二取代。 W是(C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是H、（C1-C4)烷基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C3)伸烷基_苯基、（C0_C3)伸烷基_(C3_C7)雜環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C4-C7)雜環烯基、（C0-C3)伸烷基 -(C5-C6)雜芳基、c〇-(C0-C3)烷基、C0-0-苯基，其中 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烷 基、S02-(C1-C3)烷基、N((C0-C3)伸烷基-H)-(C0_C3) 伸烷基-Η、C0-0(C1-C3)烷基及O_(C0-C3)伸烷基-Η單 、二-或三取代，且其中環烷基、苯基、雜環烷基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸 烷基-Η單-、二-或三取代； 27 200811154 R6是H、（C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經CKC0-C4)伸烷基-Η單-、二-或 三取代； Υ是 S、S(O)或 S(0)2，且 R5是(C1-C3)烷基或(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷 基是未經取代或經F單-、二-或三取代； Y是〇，且 R5是經F單-、二-或三取代之(C1-C4)烷基、C0-(C1-C3)烷 基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 Z是-CH2、-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2-、-CH=CH-。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中一 或多個取代基具有下面的意義： B是 C(R4)，且 R4是 Η ; R1是鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基 -H、（C0-C2)伸烷基-CKC0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷基 ，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F單-、二-或三取 代； R2 是 Η ; R3是H、F、Br ; R4是 l·!; X是 〇、0-CH2 ; 28 200811154 U是S、0，且 V是N ; 或 U是N，且 V是ο ; W是一個鍵、（C1-C4)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是選自包括（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯 基、（C0-C4)伸烷基-(C5_C15)雜芳基、CO-(CO-C4)烧基 、CO-O-(C6-C10)芳基，其中烷基及伸烷基可經ρ、 S-(C1-C4)烷基、S0-(C1-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H、C0-0(C1-C4)烷基及O-(C0-C4) 伸烧基-Η單、二-或三取代，且其中環烷基、芳基、雜 環烧基、雜環烯基及雜芳基是經F&(C0-C4)伸烷基 -CKC0-C4)伸烷基-H單-、二-或三取代； Y是一個鍵，且 R5是經F單-、二_或三取代之(C1-C6)烷基； Y是0，且 R5是經？單、二-或三取代之(C1-C8)烷基、CCKC1-C4)烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、（C0_C4)伸烷基—(C3-C15)雜環烯 基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基；或 29 200811154 Z是-CH2-、-CH2_CH2-、_CH2-0-CH2-、_CH=CH_。 R6是H、（C1-C8)烷基或(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經〇-(C〇-C4)伸烷基-Η單-、二-或 三取代；
R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6))一起形成（C3_C8)_ 雜環烷基、（C3-C10)-雜環烯基或（C5-C8)-雜芳基，其 可另外含1至3個雜原子N、0、S且其係未經取代或經F 、CF3、（C1_C4)烧基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷 基-H、S02-(C1-C4)烧基、C0-(C1-C4)院基、CO-NH2 、NH_C0-(C1-C4)烧基、苯基、（C5-C6)雜芳基、（C3-C7) 雜環烷基及(C3-C7)雜環烯基單、二-或三取代，其中 雜環烷基、雜環烯基及雜芳基可經酮基單_或二取代。 Z是一低|鍵、（C1-C2)伸烷基、（C2)伸烯基、（C1-C2)伸烷基 _〇-(Cl-C2)伸烷基； R7是H、CKC1-C4)烷基、CF3; R8 是H〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中一 或多個取代基具有下面的意義： B是 C(R4)，且 R4 是 Η 〇 R1 是F、Cl、（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷 基-H、（C0-C2)伸烷基-〇-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷 基，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F單-、二-或三 取代； 30 200811154 R2是 Η ; R3是H、F、Br ; R4 是 H ; X是 〇、0-CH2 ; u是s、〇，且 V是N ; 或 U是N，且 v是Ο ; w是一個鍵、（C1-C4)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是選自包括（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3_C15)雜環烷基、CO-(CO-C4)烷基、C0_0-(C6-C10) 芳基，其中烷基及伸烷基可經S-(C1-C4)烷基、S0-(CL· C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-HHC0_C4)伸烷基-Η及 〇-(C0-C4)伸烷基-Η單、二-或三取代，且其中芳基及 雜環烷基是經F及(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H 單-、二-或三取代； Y是0，且 R5是經F單-、二-或三取代之(C1-C8)烷基、C0-(C1-C4)烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基；或 Z是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2、-CH=CH麵， Y是 S、S(0)或 S(0)2，且 31 200811154 R5 是（C1-C3)烷基； R6是H、（C1-C8)烷基或(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經O-(C0-C4)伸烷基-Η單-、二-或 三取代； R5及R6與和其連接之氮原子（y=n(R6)) —起形成（C3-C8)_ 雜環烷基或(C3-C10)-雜環烯基，其可另外含丨至3個雜 原子N、〇、S且其係未經取代或經F、CF3、（C1-C4) 烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-H、 S02-(C1-C4)烷基、C0-(C1-C4)烷基單-、二-或三取代 ，其中雜環烷基可經酮基單-或二取代； Z是一個鍵、（C1-C2)伸烷基、（C2)伸烯基、（C1-C2)伸烷基 -CKC1-C2)伸烷基； R7是H、0-(Cl_C4)烷基、CF3 ; R8 是Η 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中一 或多個取代基具有下面的意義： R1是鹵基、（C1-C4)烷基、OH、0-(Cl-C3)烷基，其中烷基 是未經取代或經F單-、二-或三取代； R2 是 Η ; R3是H、F ; Β是C(R4)或Ν，且 R4 是 Η ; X是0 ; 其中一個U及V是Ν，另一個是S或0; 32 200811154 W是(C1-C3)伸烷基； Y是 N(R6)，且 R5及R6,和其連接之氮原子(γ=Ν⑽))一起形成(〇c7)- 雜％烧基、（C4_C7)-雜環烯基或(C5_C8)_雜芳基，其可 另外含1至2個雜原刊、〇、s且其係未經取代或經F 、CF3、（C1_C3)烧基、（C0_C3)伸烷基_〇_(C〇_C3)伸烷 基-H、S02-(C1_C3)烧基、COjC1_C3)烧基、c〇-NH2 、NH-C0-(C1-C3)烧基、苯基、（C5-C6)雜芳基、（C3-C7) 雜裱烷基及(C4-C7)雜環烯基單_或二取代，其中雜環 烷基、雜環稀基及雜芳基可經酮基單_或二取代； Y是 N(R6)，且 R5tcH、（C1-C4)烷基、（c〇_C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C3)伸烧基-苯基、（C0_C3)伸烧基_(C3_C7)雜環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C4-C7)雜環烯基、（C0-C3)伸烷基 -(C5-C6)雜芳基、CO-(CO-C3)烧基、C0-0-苯基，其中 烧基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烷 基、S02-(C1-C3)烷基、N((C0-C3)伸烷基-H)-(C0-C3) 伸烷基-H、C0-0(C1-C3)烷基及O-(C0-C3)伸烷基-H單 、二_或三取代，且其中環烷基、苯基、雜環烷基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸 烧基-H單-、二-或三取代； R6是H、（C1-C3)烷基或(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經O-(C0-C4)伸烷基單-、二-或 三取代； 33 200811154 Y是 s、S(O)或 s(0)2，且 R5是(C1-C3)烧基或(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷 基是未經取代或經F單-、二-或三取代； Y是0，且 R5是經F單、二-或三取代之（C1-C4)烷基、C0-(C1-C3)烷 基、(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0_C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 Z是-CH2-、-CH2辑CH2、-CH2-0-CH2-、-CH=CH-， Z是一個鍵、（C1-C2)伸烷基、（C2)伸烯基、（C1-C2)伸烷基 -0-(Cl-C2)伸烷基； R7是H、鹵基、（C1-C3)烷基、0-(Cl-C3)烷基，其中烷基是 未經取代或經F單-、二-或三取代； R8 是Η。 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中一 或多個取代基具有下面的意義： R1 是F、OH、OCH3、OCHF2、OCH2CF3 ; R2 是Η ; R3是H、F ; Β是C(R4)或Ν，且 R4 是 Η ; X是Ο ; 其中一個U及V是Ν，另一個是S或0; %是(：112、CH2CH2CH2 ; 34 200811154 Y是N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6)) —起形成六氫吡啶 、吡洛咬、吖丁咬、吖庚因、嗎福咁、硫嗎福咁、硫 嗎福σ林-S-氧化物、硫嗎福咐二氧化物、六氫批。井、 六氫吡畊酮、異吲哚啉，其係未經取代或經F、CF3、 (C1-C3)烷基、0-(Cl-C3)烷基、OH、CH20H、S02CH3 、COCH3、苯基單-或二取代； Υ是 S、S(O)或 S(0)2，且 R5 是 CH3 ; Z是一個鍵； R7 是CF3 ; R8 是Η 〇 根據本發明之另一個具體實施例是式I化合物，其中一 或多個取代基具有下面的意義： R1 是H、F、C1 ; R2 是 Η ; R3 是Η ; Β是C(R4)或Ν，且 R4 是 Η ; X是0 ; U是S或0 ;且 V是Ν ; W 是 CH2 ; Υ是一個鍵或0 ; 35 200811154 Z是一個鍵； R5是經F單-、二-或三取代之（C1_C6)烷基； R7是在對位-位置及(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基 -〇-(C0-C4)伸烷基-H、SF5、（C0-C4)伸烷基-0-苯基， 且烷基、伸烷基及苯基是經F單-、二-或三取代； R8 是Η。 最佳的化合物是： 3-{2-甲氧基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氫 吼啶-1-基曱基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑 -5-酮； 3-{2-氣-4-[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑 -5-基甲氧基]•苯基}_4仏[1，2,4]啐二唑-5-酮； 甲氧基-4-[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮； 3-{4-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶小基甲基>2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮； 3-{2-曱氧基-4-[4-(4-曱基-六氫吼11井-1_基曱基)_2_(4_三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]4二唑_5-酮； 3_{2-曱氧基-4-[4-吡咯啶-1-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)_ 噻唾-5-基甲氧基]-苯基}_4h_[1，2,4]呤二唑-5-酮； 3-{4-[4-(4-氟-六氫吡啶_；[_基甲基三氟甲基_苯基>噻 唾-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基}_4H-[1，2,4；K二唑-5-酮； 3-{4-[4-二乙胺基甲基_2_(4_三氟曱基_苯基)_噻唑_5-基甲氧 基]-2-曱氧基-苯基}·4Η_[1，2,4]σ 号二。坐-; 36 200811154 3-{2-甲氧基-4-[2-(4-三氟甲基_苯基)_4_(3_三氟曱基_吡咯 啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]_苯基卜啐二唑_5_ 酮； 3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)_胺基]•甲基卜2-(4_三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]曱氧基_苯基卜4Η_Π，2,4]畤 二唑-5_酮； 3_{4-[4-[([1，4]二呤烷-2-基甲基-曱基_胺基)_甲基]_2_(4_三 氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基 }-4Η·[1，2,4]啐二唑-5-酮； 3-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧基-六氫吡啶_丨_基甲基)-2_(心三氟 甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}_4Η-[1，2,4]啐二唑-5_ 酮； 3-{4-[4-(4-乙基-六氫吼畊_；[_基甲基)-2_(4_三氟甲基_苯基> 鳴唾-5-基甲氧基]-2-甲氧基_苯基}-4Η-Π，2,4；Κ二唑_5-酮； 環丙基-[5-[3-曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]呤二唑-3- 基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)_喧唾_4_基曱基]_胺 基曱酸苯酯； 3-{4-[4-環丙基胺基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲 氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]口号二峻-5-顯I ; 3-{4_[4-(3_吖庚因小基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5-基甲氧基]_2_甲氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮； 3-{2-氟-4-〇(4-三氟甲基-苯基)-4_(4-三I甲基-六氳口比啶 -1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑_5_酉同 37 200811154 3-{4-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶_卜基甲基)_2_(4_三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基曱氧基>2-氟-苯基卜4H-[1，2,4]啐二唑-5-酮； 3-{2-氟-4-[4-{[(2-羥基-乙基)_曱基_胺基]_甲基卜2_(4_三氟 曱基-苯基)_嗔冬5-基甲氧基]-苯基MH-[1，2,4]t7号二唾 酮； 3-{2-氟-4-[4-(4-甲基-六氫吡畊基曱基三氟曱基一 苯基)-口塞唾-5-基甲氧基]_苯基J-4H-H4]。等二唑-5-酮； 3-{2-氟-4-[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑 _5_基甲氧基]-苯基卜4H-H4]噚二唑-5_酮； 3-{4-[4-(1，3-二氫-異吲哚_2_基甲基-2_(4_三氟曱基_苯基)_ 噻唑-5-基甲氧基]_2_氟_苯基号二唑_5_酮； 3-{2_氟-4-[4-[(4-氟·苄基胺基)_曱基]_2_(4_三氟甲基_苯基)_ 噻唑-5-基曱氧基]-苯基卜哼二唑酮； 3-{2-氟-4-[4-(2-羥基f基_吡咯啶小基甲基)-2_(4-三氟曱基 •苯基)H5-基甲氧基]-苯基}_4h_[i，2,4]畤 二峻-5-酮； 3-{2-氟-4_[4-{[(呋喃_2_基甲基)_胺基]-甲基}_2_(4_三氟曱 基-苯基>°塞唾基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮； 3- {2-氟冰[4-[(3_曱基硫烷基_丙基胺基> 甲基]士(4_三氟甲 基-苯基塞唾-5-基甲氧基]-苯基噚二唑_5_酮； 4- [5-[3_氟_心(5-酮基_4,5_二氫_[1，2,4]畤二唑-3-基)-苯氧基 甲基]_2_(4-二氟甲基-苯基)』塞唾-4-基甲基]-六氩π比。井_2_酮 9 3_{2H[4_[(4-甲氧基-辛基胺基)-曱基]-2-(4-三氟甲基-苯基)_嗔唾—5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 38 200811154 3-{4-[4-[(1以，411)-1-(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2_基）曱基 ]-2-(4·三氟曱基-苯基)_噻嗤-5-基甲氧基]-2-氟·苯基 }-4Η-[1，2,4] 口号二唑-5-酮； 3-{2-氟-4-[4-(3-羥基甲基-六氫吡啶小基曱基)-2-(4-三氟曱 基-苯基)-噻唑_5_基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5_酮； 3-{5-溴-2-曱氧基-4-[4-六氫η比咬-1-基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5_酮； 3-{5-氟-2-甲氧基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4_(4-三氟曱基-六氫吼啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ 二唑-5-酮； 醋酸5-[3-氟-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，254]噚二唑-3-基)-笨氧 基甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑-4-基曱酯； 醋酸5-[3-甲氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]啤二唾-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑-4-基甲酯； 3-{2-氟-4-[4-吡咯啶_1_基甲基_2_(4_三氟甲基·苯基)_噻唑 基甲氧基]-本基}-4H-[ 1，2,4]σ号二唾-5-嗣； 3_(2_曱氧基_4-{2-(4-三氟甲基-苯基)-4_[(3,3,3_三氟·丙基胺 基)-甲基]噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 3-{4_[4-[(lR，2R，3S)-二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲基]-2_(4-三 氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基 i }-4Η-[1，2,4]σ 号二哇-5-酮； 3-{2-甲氧基_4-[4-({[(S)-l-(四氳-呋喃—2-基）甲基]-胺基 }_2_(4_三氟曱基-苯基)_u塞哇_5_基甲氧基p苯基卜纽…，2,4] 呤二唾-5-酮； 39 200811154 3-{2-曱氧基-4-[4-({[(R)-l-(四氫-吱。南-2-基）曱基]_胺基 }-2_(4-三氟甲基-苯基)-嗔。坐_5_基甲氧基]_苯基卜紐七又斗] 。号二唑_5-酮； 3]4_[4_[(環丙基甲基-胺基)_甲基]_2_(4_三氟甲基_苯基)』塞 唑-5-基甲氧基]_2_甲氧基-苯基卜4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 3-{4-[4-環丁基胺基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑_5_基甲 氧基]-2-甲氧基-苯基}_4H-[1，2,4]呤二唑-5-酮； 3-{4-[4-(曱磺醯基-六氫吡畊_1_基曱基)_2-(4_三氟甲基-苯 基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5- 酮； 3-{4-[4-{[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-曱基}-2-(4-三氟曱基-苯 基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑_5_ 酮； 3-{4-[4-[(2-曱亞磺醯基-乙基胺基)_曱基]_2_(4_三氟曱基-苯 基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮； 3-{2-甲氧基-4-[4-硫嗎福咁-4-基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-基曱氧基]•苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 3-{4-[4-(1，1-二酮基_1人6_硫嗎福啉-4-基曱基)-2-(4-三氟曱 基-苯基)-噻唑-5_基曱氧基]-2-甲氧基-苯基卜4H-[1，2,4]哼 二唑-5-酮； 3-{2-甲基_4-[4-丙基胺基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑 -5-基甲氧基]-苯基噚二唑_5_酮； 3-{4-[4-[(2-甲氧基-乙基胺基)-甲基]_2-(4-三氟甲基-苯基)- 200811154 噻唑-5-基曱氧基]-2-甲基_苯基号二唑_5_酮； 3]2-甲基冰[4-{[2仆甲基_0比。各咬_2_基乙基胺基]_曱基 }-2-(4-三氟甲基-苯基)_嗔唾i基甲氧基]_苯基 噚二嗤-5-酮； 3-{2-甲基-4-[4-[(2-吼咯^备乙基胺基)_曱基]_2·(4·三氟 甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]_苯基卜4Η_[12 4]σ号二唑_5_ 酮； 3]2_甲基冬[4-[(2-嗎福唯4备乙基胺基)_甲基]_2_(4_三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]_苯基卜号二唑_5_ 酮； 3甲基-4-[4_[(2-六氫吡啶-1-基-乙基胺基）-甲基]-2-(4-三 氟曱基-苯基)-嗔唑_5_基甲氧基卜苯基卜犯…二外寻二唑 -5-酮； 3-{4-[4-[(2-二甲胺基-乙基胺基> 甲基]-2_(4_三氟甲基-苯基 )-〇基0坐-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4Η-[1，2,4]今二嗤-5-酮； 3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)_乙基]-崎唑-5_基 甲氧基}-苯基)_4H-[1，2,4]口号二唾-5-_ ; 3-(2-氯-4-{4-甲氧基曱基-2-[2-(4-甲氧基-苯基>乙烯基]_噚 唑-5-基甲氧基}-苯基)-4Η-[1，2,4]。等二唑-5-酮； 3-[4-(2-苄氧基甲基-4-甲基-呤唑-5-基甲氧基)_2_氯_苯基 ]-4Η-[1，2,4]4 二唑-5-酮； 3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-甲基^号唑_5_基甲氧基]-笨 基}-411-[1，2,4]今二唾-5-嗣； 3-{2-甲基-4-[4-丙基胺基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）噻唑_5_ 41 200811154 基曱氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4]，二唑-5-酮； 3-{4-[4-[(2-甲氧基-乙基胺基)_甲基]_2_(4_三氟甲基_苯基)_ 塞坐5基甲氧基]-2-甲基·苯基卜4H-[1，2,4]吟二唾-5-酮； 3-{2-甲基-4-[4-{[2-(l-曱基-吡咯啶_2_基)_乙基胺基]_甲基 卜2_(4-二氟甲基-苯基）喧°坐-5-基甲氧基]-苯基}_4H-[1，2,4] 呤二唑-5-酮； 3-{2-甲基-4-[4-[(2-吡咯啶-1-基-乙基胺基)_甲基]_2_(4_三氟 甲基-苯基）噻唑-5-基甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮 9 3-{2-曱基-4-[4-[(2-嗎福啉-4-基-乙基胺基)_曱基]_2_(ζμ三氟 曱基-苯基）嗔唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮 9 3-{2-甲基-4-[4-[(2-六氫吼咬-1-基-乙基胺基)_甲基]_2_(心三 氟甲基-苯基)喧唑-5-基甲氧基]•苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮； 3]4-[4-[(2_二曱胺基_乙基胺基)_甲基]_2_(4_三氟甲基_苯基 )噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮； 3_(2-氣-4-{4-曱基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-噚唑_5_基 甲氧基}•苯基)-4Η-[1，2,4]4二唑-5-酮； 3-(2-氯-4-{4-曱氧基曱基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]_ 口等唑-5-基曱氧基}-笨基)-4Η_[1，2,4]4二唑-5-酮； 3-[4-(2-苄氧基甲基)-4-甲基-哼唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基 ]-4Η-[1，2,4]σ号二嗤-5-_ ; 3-{2-氯-4-|>(4-曱氧基-午基)冰曱基-今唑-5-基甲氧基]_笨 42 200811154 基} -4H-[1，2,4]崎二嗤-5-嗣； 3-(2-氯-4-{4-曱氧基曱基-2-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙烯基]-噻唑-5-基曱氧基}•苯基)_4H-[1，2,4]噚二唑_5_酮； 3_{2_氣-4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)_2_(4-三氟甲基-苯基 )』等唑-5-基曱氧基]-笨基卜4Η-[1，2,4]π号二唾-5-_ ; 3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基卜2-(4-甲氧基-笨基)_十坐_5·基甲氧基]1曱基-苯基卜号二唑 酮； 3-{4-[4-二乙胺基曱基_2-(4-甲氧基·苯基)_σ号唑基曱氧 基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唾-5-酮； 3-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-吼略咬-1-基甲基_畤嗤_5-基甲 氧基]冬曱基-苯基}_4H-[1，2,4；K二唑_5-酮； 3-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-嗎福咐-4-基甲基-π等唾-5-基甲 氧基]-2-曱基-苯基}-4Η_[1，2,4Η二唑_5_酮； 3书-[4][雙-(2_曱氧基-乙基)_胺基]_甲基卜2_(4_甲氧基_苯 基)-呤唾-5-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]口号二唑-5-酮 9 3-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)_4_六氳π比啶-1-基曱基-17等唑_5_基 曱氧基]_2_曱基_苯基}-4Η-[1，2,4Κ二唑-5_酮； 3-{4-[2_(4-甲氧基-笨基)-5-六氫α比啶_1_基曱基_π号唑_4_基 曱氧基]甲基_苯基卜姐七，2,4],号二唑_5_酮； 3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)_5_吡咯啶_1_基甲基^寻唑_4_基甲 氧基]-2-甲基-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二峻-5·酮； 3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-嗎福啉-4-基甲基-呤唑-4-基甲 43 200811154 氧基]-2-甲基-苯基}_4H-[1，2,4]4 二唾; 3-{4-[5_{[雙-(2-曱氧基-乙基)_胺基]_甲基卜2-(4-曱氧基-苯 基号嗤-4-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑 3-{2-氯-4-[2-(4_甲氧基-苯基)-4-嗎福咐_4-基甲基-。号唾_5· 基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 口号二唑-5-酮； 3-{2-氯-4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-甲基甲 氧基-苯基 号唑-5-基曱氧基]-苯基}_411-[1，2,4]噚二唑-5_ 酮； 3-{4_[4_{[雙_(2-甲氧基-乙基)_胺基]_甲基卜2_(4_曱氡基-笨 基)-十坐-5-基甲氧基]_2_氯·苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5__ ; 3-{2-氯-4-[4-六氫吡啶-1-基甲基_2_(4_三氟甲基-苯基)_噻 °坐-5-基甲氧基]•苯基}_4H-[1，2,4]崎二嗤·5-_ ; 3_{4_[4·(4-乙醯基-六氫吡畊小基曱基)_2_(心三氟甲基_笨 基)-喧冬5-基曱氧基]氯-苯基卜4Η-[1，2,4]4二唑_5-酮； 3-{2-氣·4-[4-(4-曱基·六氫π比口井小基曱基>2_(4_三氟甲基_ 苯基)-噻唑-5-基甲氧基]_苯基夸二唑_5_酮； M2-氯-4-[4-{[乙基-(2-甲氧基_乙基弁胺基扣曱基卜2<4_三 氟甲基-苯基>噻唑-5-基甲氧基]-苯基卜411-[1，2,4]哼二唑 -5-酮；
I 3-{4-[4-{[雙-(2-甲氧基_乙基)_胺基卜甲基卜2_(4_甲氧基_苯 基)·噻唑基甲氧基]-2-氯-苯基卜4H-[1，2,4]呤 二峻-5_酮； 3-{2·氣-4-[4-吡咯啶基曱基_2_(4_三氟曱基·苯基)_噻唑 -5-基甲氧基]-笨基卜々H—nq噚二唑_5_酮； 44 200811154 3-{2-氯-4-[4-二乙胺基曱基-2_(4-三氟曱基-苯基噻唑^ 基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4Η二唑-5-酮； M2-氣-4-[4-(4,4-二氟-六氫吡咬-1-基曱基)_2_(4_三氟甲基 -苯基:l·噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H_[1，2,4；K 二吐-5-酮； 3-{2-氯-4-[4-(4-苯基_六氫σ比畊小基曱基)_2_(4_三氟甲基_ 苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}_4H_[1，2,4；K二唑-5-酮； 3]2ϋ[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基甲基)冬(4_三氟甲基· 苯基：l·噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4：Κ二唑-5-酮； 3-{2-氣-4-[4-(2-環己基·乙氧基甲基)_2-(4-三氟甲基_苯基)_ σ塞哇-5-基甲氧基]-苯基寻二唾; 3-{2-氯-4-[4-二氟甲基-2-(4-甲氧基_苯基)_噻唑-5-基曱氧 基]-苯基}-4H-[l，2,4]g 二峻-5-酮； 3-{4-[4-(4-羥基-六氫吡啶基甲基)-2_(4_三氟曱基_苯基)_ 噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基_苯基卜噚二唑酮； 3-{4-[4_(1，4-二氧雜冬氮雜-螺[4·5]癸-8-基甲基)-2-(4_三氟 甲基-笨基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基卜4^1^,2,4] σ咢二唑-5-酮； 3 {2-甲氧基-4-[4-(1-酮基-1入4_硫嗎福咐基甲基)_2_(4_三 氟甲基-苯基)-噻唑_5_基甲氧基]_苯基卜等二唑 -5_ 酮； 3-{2-甲氧基-4-[4-甲基硫炫基甲基_2_(4_三氟甲基_苯基)』塞 唑基甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4]。等二唑-5-酮； 3 {4 [4甲亞石戸、酿基甲基_2_(4_三氟甲基-苯基)·喧唾_5_基甲 氧基]·2_甲氧基-苯基ΜΗ-[1，2,4]α寻二唑_5_酮； 45 200811154 3-{4-[4-甲磺醯基曱基-2-(4-三氟曱基-笨基)_噻唑_5_基甲氧 基]-2-甲氧基-苯基}-4Η-[1，2,4] 口号二唾-5-酮； 3-{4-[4-胺基甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基 ]-2-敗-苯基}-411-[1，2,4]吟二唆; N-[5-[3-氟冰(5_酮基-4,5-二氫-1，2,4σ号二α坐-3-基)-苯氧基甲 基]-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-乙醯胺； {2-一氟甲氧基-4-[2-(4•三氣甲基-苯基)4-(4-三氣甲基_ 六氫吡啶小基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基^4H-[1，2,4]口号 二嗤-5-酮； 3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)_4_(4_三氟甲 基-六氫σ比咬-1-基甲基)-嗔唾-5-基甲氧基]-苯基 }·4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮； 3-{2-異丙氧基-4-[2_(4-三氟甲基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六 氫吡啶小基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[l，2,4]g二 ϋ圭-5-酮； 3-{2-環丙基曱氧基-4-[2-(4-三氟曱基·苯基)-4-(4-三氟曱基 -六氳吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 呤二唑-5-酮； 3-{2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4-(4-三 氟甲基-六氫吡啶小基曱基)_噻唑-5-基曱氧基]-苯基 卜4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮； 3-{5-亂-2-(2,2,2-二氟-乙氧基)-4_[2-(4-二氟曱基-苯基 )-4-(4-三氟曱基-六氩吡啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]•笨 基}-411-[1，2,4]哼二唑 _5_ 酮； 46 200811154 3-{6-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基]_2_曱 基-吼咬-3-基卜4H-[1，2,4]噚二峻_5-_ ; 3-{2-甲氧基-4-[4-(3-甲基硫烧基-丙基)_2-(4-三氟曱基_苯 基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑巧·酮； 3-{4-[4_(3-甲磺醯基-丙基)_2_(4_三氟甲基_苯基噻唑_5_基 甲氧基]-2-曱氧基_苯基卜4H-[1，2,4]今二嗤-5-酮； 3-{2-曱氧基-4-[4·(3-硫嗎福咁_4_基·丙基)-2-(4-三氟甲基一 苯基)』塞唾_5_基甲氧基]_苯基MPj-p，2,4]今二唑_5_酮； 3-{2-曱氧基-4-[4-(3-過氫-吖庚因_1_基_丙基)_2_(4_三氟甲 基-苯基)H5-基曱氧基]_苯基}_4Η-[ι，2,4]崎 二口坐; 3-{2-甲氧基-4-[4-(3-嗎福咁-4-基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯 基>噻唑_5_基曱氧基l·苯基}-4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮； 3-{2-甲氧基-4-[4-[3-(4-甲基-六氫吡畊-:^基分丙基]_2_(4_三 說甲基-苯基)H5-基甲氧基]_苯基ΗΗ_[1，2,4]4二唑 -5_綱； 甲氧基|[4-(3-六氳吡啶]_基_丙基)-2_(4_三氟曱基-苯基)H5-基曱氧基；苯基}_4H七，2，外等 二唾-5-酮； 3-{2-甲氧基-4-[4-(3-吡咯啶_；1-基_丙基)_2_^4_三氟甲基-苯 基)-噻唑l基甲氧基]_苯基MH_[1，2,4]口号 二σ坐-5-酮； 3-{2-氟-4-[4-(3-嗎福啉_4_基_丙基>2-(4_三氟甲基_苯基)_噻 唑基曱氧基]-苯基}_4Η-[1，2,4]4二唑-5-酮； 3]2_氟冰[4_(3^比咯啶-1-基-丙基)_2-(4-三敦曱基-苯基)-嗟 唑基甲氧基]·苯基卜4Η·[1，2,4]呤二唑-5-酮； 3-{‘[4-(3-苄基-甲基_胺基)_丙基]_2_(4_三氟甲基-苯基兴噻 47 200811154 嗤_5_基"曱氧基]-2_曱氧基-苯基HH-[l,2,4]d5,; 3:(2_甲氧基~4-{2-(4-三氣甲基-苯基)-4_[3-(4-三氟甲基-六 氮'°比咬_1♦丙基]“塞唾-5-基甲氧基}-苯基)-4Η-[1 ϋ 二唑-5-酮。 5，J， 本發明也包括本發明上文中敘述的較佳方面之全部組 苴,本^中使用時，烷基一詞在廣義上係指飽和的烴差 ’，、可以是直線，也就是直鏈，或支鏈。如果沒有 ί有Γ基2含Γ至8個碳原子。「-(C1-C8)-烧基」之實㈣ 、、、4、5、6、7或8個碳原子之烧基，諸如曱基 基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、全部 二土之正異構物、異丙基、.異丁基、1-甲基丁基、里戊基 、新戊基、2,2-二曱美丁其9 ^ ^ ， 、、戊暴 ^基丁基、2-曱基戊基、3_甲基戊基、姜 二二丁基、第三丁基或第三戊基。「-(C〇_C8)-烧差 丄1疋3有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烴基， co_烷基」一詞是一個共價鍵。全部這些說明也適 用於伸烧基一詞。 在本文中使用時’烯基—詞在廣義上係指含有1至4個 又鍵的，基且可以是直線，也就是直鏈，或支鏈。如果沒 有另外定義，烯基含有2至8個碳原子。「_(C2 是含机3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基，諸女 、土、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基）、2_丁烯基、3_丁为 =基·2·丁稀基、3_甲基_2_丁縣、5_己烯基或以 戊一烯基。全部這些說明也適用於伸烯基一詞。 48 200811154 在本文中使用時，炔基一詞在廣義上係指含有1至4個 參鍵的烴基且可以是直線，也就是直鏈，或支鏈。如果沒 有另外定義，炔基含有2至8個碳原子。「_(C2-C8)-炔基」 之實例是含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基，諸如 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基）或2-丁炔基。全部 這些說明也適用於次烷基一詞。 全部這些說明也適用如果烷基以取代基出現在、其他基 上，例如在烧氧基、炫氧羰基或芳烧基。 如果沒有另外定義，烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、 炔基及伸炔基是未經取代或彼此獨立地經合適的基單、二-或三取代，例如F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、 CO-O-(C0_C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、C0_0-(C1-C4)烷基、 CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-CKCO-C4)伸烷 基-(C3-C15)雜環基、CO-N((CO_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -H、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環 基、（C0-C4)伸烷基_(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、（C2-C6)烯基 、（C2-C6)炔基、O-(C0-C6)烷基、O_(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C12)環烷基、CKC0-C4)伸烷 基-(C3-C15)雜環烷基、〇-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、0-C0-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基 49 200811154 、S-(C1_C4)烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環基、S0-(C1-C4)烷基、SO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、S02-(C1-C4)烷基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-Η)-(Ο)-04)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S02-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基單、 二-或三取代，其中芳基環或雜環基環是未經取代或經F、
Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKC1-C6)-烷基、 (C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基_H、 N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C1-C6)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-C(HC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-CO-CKCO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)_C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 50 200811154 95135657 -H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷 基-H)_CO-N((CO-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C6-C12) -芳基、N((C0-C4)伸烧基-H)-CO_N((CO-C4)伸烧基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基_(C3_Ci3)環烷基、n((C0-C4)伸烷基 -H)_CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烧基-(C3-C15)雜環 基單、二-或三取代，其中芳基環或雜環基環是未經取代或 經F、Cl、Br、I、〇H、CF3、N02、CN、OCF3、O-COOH 、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二取代。 裱烷基一詞係指在單-或二環、稠合、橋接或螺環中含 有從3至13個碳原子之飽和烴環。r(C3_cl3)·環烷基」之 實例^含有3、4、5、6、7、8、9、1〇、n、12或13個碳原 子之環^基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、裱辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基或環十二烷 基。環烷基一詞也包括二環基其中任何上述環烷基環是稠 合至苯環，例如氫茚及1，2,3,4-四氫萘。 環烯基一詞係指在單-或二環、稠合或橋接 環中含有從 3至8個碳原子之不飽和烴環，其巾―、二或三個雙鍵不是 ^在祕細而不會產生芳族系統。不飽和環稀基之實例 ^戊細基或環己㈣，其可以經由任何碳原子鍵結。環 土-Θ也包括二環基其中任何上述環烯基環是稠合至苯 壤，例如1广二氫萘、1>4_二氫萘及1H_茚。 士想又有另外定義，環烧基或環烯基是未經取代或彼 此獨立地經合適的基單、二_或三取代，例如：F、d、阶 51 200811154 、I、CF3、N02、CN、COOH、CCMHC0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、CO-CKC1-C4)烷基、CO-CHCO-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、CO-O_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C6)仲烷基-Η、CO-N((CO-C4)伸烷基 -HHC1-C6)環烷基、CON((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C3-C6) 烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10) 芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、O-(C0-C6)烷基、 (C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-O_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環基、〇_CO-O-(C0_C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、0-C0_0-(C1-C4)烷基、O-CO-CKC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 O-CO-CKC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、O-CO-N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-Η、O-CO-N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、O-CO-N((C0_C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、S-(C1-C4)烷基、 S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S-(C0_C4)伸烷基 -(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、sendee 烷基、 SO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C13) 環烷基、 SO-(CO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基 、S02-(C1-C4)烧基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基 52 200811154 -(C3-C15)雜環基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C13) 環烷基、SO2_N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環基單、二-或三取代，其中芳基環或雜環基環 是未經取代或經F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3 、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-H、N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C6-C12)-芳基、N((C0_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CCKC0-C4)伸烷基 -(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基 、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-O-(C0_C4)烷基、N((C0-C4)伸烷 基-H)_CO-O-(C0_C4)伸烷基-(C3_C13)環烷基、N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、 一 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸 烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)_CO-N((CO-C4) 伸烷基-HHC0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO_C4)伸烷基-HHC0_C4)伸 烧基-(C3-C15)雜環基單、二-或三取代，其中芳基環或雜環 53 200811154
基環是未經取代或經F、Cl、Br、丨、〇H、CF3、NOL CN 、OCF3、0-(Cl-C6)-烧基、（ci-C6)-烧基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)- 烷基、SF5、CONH2單-或二取代。 「芳基」一詞係指在單-或二環中含有從6至14個碳原 子之芳族烴環。（C6-C14)-芳基環之實例是苯基、萘基例如 K萘基及2-萘基、聯萘基例如2_聯萘基、3_聯萘基及‘聯萘 基、蒽基或苟基。聯萘基環、萘基環且特別是苯基環是^ 基環之其他具體實施例。 $隹環基」一詞係指在單_或二環、稠合、橋接或螺環 中含有從3至15個碳原子之飽和（雜環烷基）、部份不飽和（ 雜環烯基）或不飽和（雜芳基)烴環，其中3至15個環碳原子中 的1至5個碳原子是經雜原子例如氮、氧或硫替代，其中雜 原子還可經氧化，例如N=〇、S=〇、S02。雜環基之實例是 吖啶基、氮雜吲哚基（1H-吡咯並吡啶·基）、氮雜苯並咪唑基 、氮雜螺癸基、<庚因基、竹咬基、氮丙咬基、苯並味 唑基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、笨並硫呋喃基、苯 並噻吩基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基苯並 四°坐基、笨並異啐嗤基、苯並異嗔。坐基、味唾基、如叶 唑基、咔啩基、咣基、咣烯基、唓啉基、十氫唓咁基、4,5_ 吟，咐基、二碍峻基、二。[井基、u_二氧戊環基'、u_ 一氧戊裱烯基、3,3-二氧[1，3,4]啐噻畊基、6^^二噻畊 基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪 唑啶基、咪唑咁基、異吮基、異吲唑基、異吲哚唯基、異 54 200811154 吲哚基、異喳啉基（苯並咪唑基）、異噻唑基、異噻唑啶基 、異噻唑啉基、異噚唑基、異噚唑咁基、異噚唑啶基、I 異啐唑咁基、酮基六氫吡畊基、嗎福咁基、萘啶基、八氫 異喳咁基、畤二唑基、1，2,3-噚二也基、丨，2,4-啐二唑基、 1，2,5-崎二唆基、1，3,4-噚二唑基、I，）·。等噻平基 (oxathiepanyl)、1，2-今 口塞烧基（〇xathi〇lanyl)、1，4-π号 u丫平基 (oxazepanyl)、1，4-口寻吖庚因基、1,2“号畊基、ι，3“号啡基、 1，4-十井基、十坐啶基、呤唑啉基、噚唑基、啐坦基(〇xetanyl) 、噚砍基(oxocanyl)、菲啶基、菲繞啩基、吩畊基、吩噻„井 基、吩噚噻基(phenoxathiinyl)、吩啐畊基、酞畊基、六氫 吡畊基、六氫吡啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡畊基 、吡唑啶基、吡唑咁基、吡唑基、嗒畊基、吡啶並啐唑基 、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶 基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯咁基、 2H-吼咯基、吼嘻基、σ奎峻咐基、σ奎咐基、4Η-4σ井基、口奎 口号啉基、奎寧環基、四氩呋喃基、四氳異喳啉基、四氫喳 σ林基、四氫吡喃基、四氫吡唆基、四氫噻吩基、四畊基、 四唑基、6Η-1，2,5-噻二畊基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二 唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻畊 基、1，3-噻畊基、1，4-噻畊基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑 啶基、噻唾咁基、噻嗯基、噻坦基(thietanyl)、噻嗯並噻唑 基、噻嗯並啐唑基、噻嗯並咪唑基、硫嗎福咁基、苯硫酚 基、苯硫基、硫吼喃基、1，2,3-三17井基、1，2,4-三σ井基、1，3,5-三畊基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3，心 55 200811154 三ϋ坐基及咕嘲基。 雜環基環是未經取代或經合適的基單-、二-或三取代 ，例如F、Cl、Br、I、CF3、Ν02、CN、COOH、CO-O-(C0-C4) 伸烷基 _(C6-C10)-芳基、C0-0-(Cl-C4)-烷基、CO-CKCO-C4) 伸烷基-(C3-C13)-環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)-雜環基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)伸烷基-H、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C1-C6)-環烷基、CON((CO-C4)伸 烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C6)環烷基、（C3-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、〇-(C0-C6)-烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4) 烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4) 伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)-芳基、0-C0-0-(Cl-C4)-烷基、 O-CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)-環烷基、O-CO_O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)-雜環基、〇-CO-N((CO-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、〇-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基_H、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、O-CO-N((C0-C4)伸烷基-Η)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、S-(C1-C4)-烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、S-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、S-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、SCHC1-C4)-烷基 、SO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO-(CO-C4)伸烷基 56 200811154 -(C6-C10)芳基、SCKC0-C4)伸烷基-(C3_C15)雜環基、S02-(C1-C4)-烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基 -(C3_C15)雜環基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷 基-(C6-C10)-芳基、SO2-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 基-H、SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C13)· 環烷基、SO2-N((C0_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)-雜環基，其中芳基環或雜環基環是未經取代或經F、
Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、 (C1-C6)·烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基·Η單-或二取代； N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-Η、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C1-C6)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -Η)-(ΟΧ4)伸烷基-(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)_CO-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷基·Η)-00-0-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-〇-(CO-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基_H)-C0-0-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-COO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環基、N((C0-C4)伸烷 基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C12)- 57 200811154 芳基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、N((C0-C4)伸烷基 -H)-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環 基，其中芳基環或雜環基環是未經取代或經F、Cl、Br、I 、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、（C1-C6)-烷基、N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-CH3 、COOH、CO〇-(ci-C6)-烧基、SF5、CONH2單·或二取代 〇 「R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6)) —起形成 (C3-C9)-雜環基，其例如可另外含丨至3個雜原子」一詞係 指雜環的結構其可以衍生自化合物例如吡咯啶、嗎福啉、 硫嗎福咁、六氫吡啶、六氫吡畊、吖丁啶、2,3-二氫-1H-異1 丨哚、六氫吡畊-2-酮、吖丁啶、異吲哚咁、2，弘二氮雜 二環[2·2·1]庚燒、硫嗎福啉1-氧化物、硫嗎福啉1，1-二氧化 物、六士吡啶-4-酮、六氫吡啶_3_酮、高六氫吡啶、高六氳 吡畊、咼嗎福啩、2,3,6,7-四氫-(1Η)-1，4-二吖庚因-5(4Η)_ 酮、4 f唑啶、吖丁唆_3_酮、噻唑咬、噻唑咬卜氧化物、 嗔吐咬1，1_二氧化物、4十坐咬_、5,6,7,8•四氫々，以]三 峻=[4,3却比啡、K二氮雜二環[4·3·0]壬院、2-氮雜-5-0号 =環[2·2·1]庚烷、2_氧雜_5_氮雜二環[2 21]庚烷、二氮雜二 環[4.4.G]癸垸、4,5,6,7_四氫㈣並[3,2_φ时、4,5,6,7_四 氮Κ'唾並[4,5外比咬、4,5,6,7-四氫-1Η-吡唑並[4,3-c] 吼咬、3,8_二氮雜_二環[3·21]辛烧、人氮_鱗並即_c]口比 58 200811154 咯、2,5-二氮雜二環[2·2·2]辛烷、4-螺-〇(N-甲基-2·^比略# 酮）]-六氳吡啶、2,8-二氮雜-螺[5.5]十一碳烷、2,7、- 疋 螺[4·4]壬烷、3,9-二氮雜-螺[5·5]十一碳烷、2,8_二氮雜^螺 [4.5]癸烧、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烧、2,9-二氮雜、螺[5 5]十' 一碳烷、2,7-二氮雜-螺[4·5]癸烷、1-氧雜_4,9-二氮雜_螺[5 十一碳烷、卜氧雜-4,8-二氮雜-螺[5.5]十一碳烷。 · 「酮基」或「=〇」一詞係指幾基(-CO-)、亞硝基（n〜 、亞磺醯基(-SO-)或磺醯基(-S02-)。 鹵基是氟、氯、溴或蛾。 存在於式I化合物中的光學活性碳原子可以彼此獨立 地具有R組態或S組態。式I化合物可以存在為純的對掌里 物或純的非對掌異構物的形式或對掌異構物及/或非對&構 異構物的混合物之形式，例如在外消旋混合物之形式。 I 發明係關於純的對掌異構物及對掌異構物之混合物=及= 的非對掌異構物及非對掌異構物之混合物。本發明包括兩 種或兩種以上的式I之立體異構物之混合物且其包含全部 比例的立體異構物之混合物。在式J化合物可以存在為E異 構物或Z異構物（或順異構物或反異構物）之情形下，本發明 係關於純的E異構物及純的2；異構物以及全部比例的昆 合物。本發明也關於式〗化合物之全部互變異構物形式: 非對掌異構物，包括E/z異構物，可以分離成個別的異 構物’例如經由層析法。外消旋物可以藉由傳統方法分離 成兩種對掌異構物’例如藉由在對掌相上的層析法或藉由 解離，例如藉由用光學活性酸或驗所得的非對掌異構性鹽 59 200811154 之結晶化。立體化學—致性的化合物也可以藉由使用立 體化學一致性的起始物質或藉由使用立體選擇性的反應獲 得。 式I化合物可以存在為其外消旋物、外消旋性混合物、 純的對掌異構物、非對掌異構物及非對掌異構物之混合物 之形式以及其互變異構性形式。本發明包括全部這些異構 物及式I化合物之互變異構性形式。這些異構性形式可以得 自已知的方法，在部份情形下甚至沒有特定地說明。 藥學上可以接受的鹽類，因為其在水中的溶解度大於 最初或根本的化合物之溶解度，特別合適用於醫學用途。 這些鹽類必須有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發明 化合物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽是無機酸例如氫 氣酸、氫>臭酸、碟酸、偏鱗酸硝酸及硫酸以及有機酸例如 醋酸、苯礦酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖 酸、乙醇3文、起乙基石黃酸、乳酸、乳糖搭酸、馬來酸、蘋 果酸、甲確酸、琥珀酸、對曱苯磺酸及酒石酸之鹽類。合 適的藥學上可接受的驗鹽是銨鹽、驗金屬鹽（例如納及鉀鹽 )、驗土金屬鹽（例如鎂及鈣鹽）、特美莫（trometamol)(2_胺基 -2-羥甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、賴胺酸或乙二胺。 含有藥學上不可接受的陰離子之鹽類例如三氟醋酸鹽 也屬於本發明之架構内，作為有用的中間物用於製備或純 化藥學上可接受的鹽及/或用於非醫療例如試管内之用途。 本文使用的名詞“生理功能性衍生物”係指本發明式以匕 合物之任何生理上可耐受的衍生物，例如酯，其投藥至哺 200811154 乳類例如人類時，可以形成（直接或間接）式〗化合物或其活 性代謝物。 生理功能性衍生物也包括本發明化合物之前藥，揭示 在例如H· Okada et al·，Chem· Pharm· Bull· 1994, 42, 57-61 。此前藥可以在活體内代謝成為本發明化合物。這些前藥 本身可以有或無活性。 本發明化合物也可以存在為多晶型形式，例如無定形 或結晶狀多晶型形式。本發明化合物之全部多晶型形式都 屬於本發明之架構内且是本發明之另一個方面。 全部在本文提到的「式I化合物」係指上述式〗化合物， 及本文說明的其鹽類、溶劑化物及生理功能性衍生物。 用途 本發明還關於式I化合物及其醫藥組成物作為PPAR配 體之用途。本發明之PPAR受體配體合適作為ppAR受體活 性之調節劑。 過氧化物酶體增生劑活化的受體(PPAR)是轉錄因子， 其可以經由配體活化並屬於核激素受體。有三種ppAR異構 物形式存在，PPARa、PPARy及ΡΡΑΙΙδ，其係經由不同的 基因編碼（Peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K，Cell Struct Funct” 1993 〇ct，18(5)， 267-77) 〇 PPAR丫在人類中存在三種變體，PPARYl、 ΡΡΑΙΙγ2及 丫3，其為促進體及不同的mRNA連接交互使用之結果 61 200811154 。不同的PPARs具有不同的組織分布並調節不同的生理功 能。PPARs在不同方面的大量基因之調節中扮演關鍵角色 ，該基因之產物是直接或間接決定性地涉及脂肪及碳水化 合物代謝。據此，例如PPARa受體在肝臟中的脂肪酸分解 代謝或脂蛋白代謝之調節扮演重要的角色，而ppar^^決 定性地涉及例如調節脂肪細胞分裂。此外，但是，ppARs 也涉及調師許多其他生理歷程，包括不直接與碳水化合物 或脂肪代謝相關者。不同的PPAR受體之活性可以經由不同 的脂肪酸、脂肪酸衍生物及合成化合物調節至不同的程度 。關於功能、生理效應及病理生理之相關回顧，見：joej
Berger et al·，Annu· Rev· Med·，2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al·，J. Med· Chem·，2000, Vol· 43, No· 4, 527-550; Steven Kliewer et al·，Recent Prog Horm Res·，2001, 56, 239-63。本發明係關於合適用於調節PPAR受體的活性之式 I化合物，尤其是PPARa及PPARy之活性。決定於調節情形 ，式I化合物合適用於治療、控制及預防下文說明之病症， 及用於多種與其相關的藥學應用（見例如Berger, J· et al·， Annu· Rev· Med·，2002, 53, 409-435; Wilson，Τ· et al·，J. Med· Chem·，2000, Vol· 43, No· 4, 527-550; Kliewer，S· et al·，Recent Prog Horm Res·，2001，56, 239-63; Moller，D.E· and Berger，J.P·，Int J Obes Relat Metab Disord·，2003, 27 Suppl 3，17-21; Ram，V.J·，Drugs Today，2003, 39(8)， 609-32) 〇 在三種PPAR-異構物形式中，ΡΡΑΙΙδ之生理功能長久以 62 200811154 來仍然是個謎。PPAR5之第一個提議的藥理角色是調節膽 固醇體内平衡。其經證明有點選擇性的ΡΡΑΙΙδ配體 L-165041在糖尿病的動物模式中提升血漿膽固醇(Berger J. et al·，J· Biol· Chem·，1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D· etaL，FEBS Lett·，2000, 473(3)，333-336)。在肥胖、胰島素 抵抗的獼猴中，有效且選擇性的PPAR5配體GW501516提升 HDL-膽固醇，降低血漿LDL-膽固醇、三酸甘油酯及胰島素 量(Oliver, W· et al·，Proc· Natl· Acad· Sci·，2001，98， 5306-5361)。雙重的PPAR5/PPARa激動劑YM-16638在獼猴 及食蟹猶中明顯降低jk漿脂質（Goto, S. et al·，Br· J. Pharm.， 1996, 118, 174-178)並以類似方式在兩週臨床試驗中作用 在自願者（Shimokawa，T· et al·，Drug Dev. Res.，1996, 38， 86-92) 〇 更近的論文強調PPAR5是治療脂質代謝異常、胰島素抵 抗、第2型糖尿病、動脈粥樣硬化症及X徵候群之重要標的 (Wang，Y-X· et al.，Cell，2003, 113, 159-170; Luquet，S· et al·，FASEB J·，2003, 17, 209-226; Tanaka，T· et al·，PNAS， 2003，100，15924-15929; Holst，D· et al·，BioChem· Biophys· Acta, 2003，1633, 43-50; Dressel，U· et al·，Mol· Endocrin·， 2003，17, 2477-2493; Lee，C.H· et al·，Science，2003, 302， 453-457)。 除了其作為脂質-、葡萄糖·及膽固醇-代謝的調節劑之 作用以外，PPAR5已知參與胚胎發育、移植及骨形成（Lim， Η· and Dey，S.K·，Trends Endocrinol Metab·，2000, 11(4)， 63 200811154 137-42; Ding，Ν·Ζ· et al·，Mol Reprod Dev·，2003, 66(3)， 218_24; Mano, H· et al·，J Biol Chem·，2000, 275(11)， 8126-32) 〇 許多論文證明ΡΡΑίΙδ是引發角化細胞之增生及分裂，點 出其在皮膚疾病及傷口癒合之角色(Di-P〇i，Ν· et al·，J Steroid Biochem Mol Biol·，2003, 85(2-5)，257-65; Tan，N.S· et al·，Am J Clin Dermatol·，2003, 4(8)，523-30; Wahli，W·， Swiss Med Wkly·，2002，132(7-8)，83-91) o ΡΡΑΓΙδ顯示明顯表達在CNS内，但是，其功能大部分仍 然未被發現。但是個別的興趣是發現ρρΑίΙδ是表達在嚅齒 \ 類的少突細胞中，其係CNS之主要脂質生產細胞ρ·
Granneman，et al·，J· Neurosci· Res” 1998, 51，563_573)。而 且，也發現PPAR5選擇性激動劑在鼠養殖中明顯增加寡樹 突神經膠質髓磷脂基因表達及髓磷脂鞘直徑(L Saluja et al·，Glia，2001，33, 194-204)。據此，ppars活化劑可以用在 治療脫髓鞘及髓鞘形成障礙。根據w〇2〇〇5/〇97〇98脂揭示 ，過氧化物酶增生劑活化受體5激動劑用於治療MS及其他 脫髓鞘疾病。 脫髓鞘情形是出現在失去髓鞘-其係覆蓋許多神經纖維 之脂質與蛋白質的多重密集層。這些層是由中柩神經系統 (CNS)中的券樹突神經膠質及末梢神經系統(pNS)中的 Schwann細胞所提供。在脫髓鞘情形的病人中，脫髓鞘作用 疋不可逆的，其通常伴隨或跟隨軸突退化，且經常是細胞 退化。脫髓鞘仙可出現騎經元㈣或傷害_脂本身 64 200811154 之結果-不論是因為失常的免疫反應、局部傷害、缺血、代 謝障礙、毒劑，或病毒感染（Prineas and McDonald， Demyelinating Diseases· In Greenfield’s Neruopathology， 6.sup.th ed· (Edward Arnold: New York，1997) 813-811， Beers and Berkow，eds·，The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station，N.J·: Merck Research Laboratories，1999) 1299，1437，1473-76，1483)。中 枢神經脫髓鞘作用（CNS之脫髓鞘作用）出現在數種情形，經 常是不明的原因，稱為原發性脫髓鞘疾病。其中多發性硬 化(MS)最普遍。其他原發性脫髓鞘疾病包括腎上腺腦白質 營養不良(ALD)、腎上腺脊髓神經病、AIDS-空泡脊髓病、 HTLV-相關的脊髓病、Leber’s遺傳性視神經萎縮、進行性 多因性腦白質病（PML)、亞急性硬化性全腦炎、 Guillian-Barre徵候群及熱帶痙攣性下身輕癱。此外，有急 性情形其中脫髓鞘作用可出現在CNS，例如急性播散性腦 脊髓炎(ADEM)及急性病毒腦炎。另外，急性橫貫性脊髓炎 ，一種不明原因的急性脊髓截面之徵候群，其同時影響一 或多個相鄰的胸部部份之灰質及白質，也可以導致脫髓鞘 作用。而且，其中傷害形成髓磷脂的神經膠質細胞之疾病 包括脊髓傷害、神經病變及神經傷害。 本發明係關於合適用於調節PPARs活性的式〗化合物， 尤其是ΡΡΑΪΙδ及PPARa的活性。決定於調節情形，式！化合 物合適用於治療、控制及預防下述病徵，以及與其相關的 多種其他藥學應用（見例如Berger，J· et al.，Annu. Rev. 65 200811154
Med·，2002, 53, 409-435; Wilson，T. et al·，J· Med· Chem·， 2000, 43(4)，527-550; Kliewer，S. et al·，Recent Prog Horm Res·，2001，56, 239_63; Fruchart，J.C· et al·，2001， Pharmacological Research, 44(5)，345-52; Keraren，S. et al·， Nature，2000, 405, 421-524; Torra，I.P· et al;·，Curr Opin Lipidol，2001，12, 245-254)。 此種化合物特別合適用於治療及/或預防： 1. -脂肪酸代謝之病症及葡萄糖利用病症 -其中涉及胰島素抵抗之病症 2. 糖尿病，尤其是第2型糖尿病，包括預防與其相關的後遺 症。 關於此點之特定方面是 -局脂血症 -改進胰島素抵抗 -改進葡萄糖耐受 -保護胰臟β細胞 -預防大血管及微血管病症 3. 脂肪代謝障礙及其後遺症，例如動脈粥樣硬化症、冠狀 心臟病、腦血管障礙等，尤其是經由一或多種下列因子鑑 定者（但不限於此）： -高血漿甘油三酯濃度、高餐後血漿甘油三酯濃度， -低HDL膽固醇濃度 -低ΑροΑ脂蛋白濃度 -高LDL膽固醇濃度 66 200811154 -小緻密LDL膽固醇粒子 -高Ap〇B脂蛋白濃度 4·與代謝徵候群相關的不同其他病情，例如： -肥胖（過重），包括中樞性肥胖 -血栓、高凝固性及血拴前階段(動脈及靜脈） -1¾血壓 -心臟衰竭，例如（但不限於此）下列心肌梗塞、高血壓 性心臟疾病或心肌病 5·其中涉及發炎反應的病症或病情： -動脈粥樣硬化症，例如（但不限於此）冠狀動脈硬化包 括心絞痛或心肌梗塞、中風 -金管再狹窄或再閉合 -慢性發炎腸疾例如Crohn氏症及潰瘍性結腸炎 -氣喘 -紅斑狼瘡(LE)或發炎風濕性疾病例如類風濕性關節炎 -其他發炎狀態 6.細胞循環或細胞分裂的病症： -脂細胞腫瘤 -脂細胞癌例如脂肉瘤 -實體腫瘤及贅瘤，例如（但不限於此）胃腸道、肝、膽 道及胰臟之癌症、内分泌腫瘤、肺、腎及尿道、生殖 道癌、前列腺癌等 -急性及慢性骨髓增生性疾病及淋巴瘤 -血管生成 67 200811154 7·中樞及末梢神經系統之脫髓鞘及其他神經變性障礙包括 -阿爾茲海默氏症 -多發性硬化 -巴金森氏症 -腎上腺腦白質營養不良(ALD) -腎上腺脊髓神經病 -AIDS-空泡脊髓病 -HTLV-相關的脊髓病 -Leber ’ s遺傳性視神經萎縮 -進行性多因性腦白質病（PML) -亞急性硬化性全腦炎 -Guillian-Barre 徵候群 -熱帶痙攣性下身輕癱 -急性播散性腦脊髓炎(ADEM) -急性病毒腦炎 -急性橫貫性脊髓炎 -脊髓及腦創傷 -Charcot-Marie-Tooth 病 8.皮膚疾病及/或傷口癒合歷程之疾病 -紅斑-鱗狀皮膚病例如牛皮癖 -普通粉刺 -經由PPAR調節的其他皮膚疾病及皮膚學病情 -濕疹及神經性皮膚炎 68 200811154 -皮膚炎例如脂溢性皮膚炎或光照性皮膚炎 -角膜炎及角化病例如脂溢性角化病、老年性角化病、 光化性角化病、光引發性角化病或毛囊角化病 -瘢瘤及瘢瘤預防 -疣，包括濕疣或尖型濕疣 -人類乳頭狀瘤病毒(Η P V)感染例如花柳疣，病毒疣例 如傳染性軟;庑、白斑病 -丘疹性皮膚病例如扁平苔蘚 -皮膚癌例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚Τ-細胞淋巴 瘤 -局部良性表皮腫瘤例如皮膚角化病、表皮痣 -柬瘡 -傷口癒合 9.其他病症 -高血壓 -胰臟炎 -X徵候群 -多囊卵巢徵候群(PCOS) -氣喘 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕病例如類風濕性關節炎 -J&L管炎 -消瘦（惡質病） "痛風 69 200811154 -局部缺血/再灌流徵候群 〜急性呼吸窘迫徵候群(ARD S) 調配物 達到所要的生物效應所需之式I化合物的量是決定於多 種因子，例如選擇的特定化合物、所要的用途、投藥模式 及病人的臨床情形。每日劑量的範圍通常是從〇〇〇1毫克至 100毫克(典型是0·01毫克及50毫克)每天及每公斤體重，例 如0.1-10¾克/公斤/天。靜脈内劑量的範圍可以是在例如從 0.001¾克至1.0¾克/公斤，其可以作為10毫微克至1〇〇毫微 克每公斤及每分鐘之輸注投藥。用於這些目的之合適輸注 溶液可以含有例如從0J毫微克至10毫克，通常從丨毫微克 至10¾克每亳升。單一劑量可以含有例如從丨毫克至10克的 活性成份。據此，注射的親劑可以含有例如從丨毫克至1⑼ cs克，且可以口服投藥之單一劑量調配物，例如膠囊或片 劑，可以含有例如從0.05至1000毫克，典型是從0·5至6〇〇 毫克。對於上述病情之醫療，式〗化合物可以在化合物本身 投藥，但較宜是與可接受的載劑之醫藥組成物形式。载劑 當然必須是與組成物之其他成份相容且對於病人的健康無 害。載劑可以是固體或液體或兩者且較宜與化合物調製成 單一劑量，例如片劑，其可以含有從〇〇5%至95%重量之活 性成份。也可以存在其他藥學活性物質，包括其他式〗化合 物。本發明之醫樂組成物可以經由其中一個已知的藥學方 法製造，其實質上包括將各成份與藥學上可接受的载劑及/ 或賦形劑混合。 200811154 本發明之醫藥組成物合適供口服、直腸、局部、經口（ 例如舌下）及不經腸道(例如皮下、肌肉内、皮内或靜脈内） 投藥，雖然最合適的投藥模式在個別情形下決定於被治療 的病情之本質及嚴重性及在各情形下使用的式I化合物之 本質。包衣的調配物及包衣的緩慢釋放調配物也屬於本發 明之架構内。較宜是耐酸及胃液的調配物。耐胃液的合適 塗料包括鄰苯二曱酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯 酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及曱基丙烯酸與曱基丙 烯酸曱酯之陰離子性聚合物。 口服投藥之合適醫藥製劑可以是分開的單元形式，例 如膠囊劑、扁形膠囊劑、可吸吮的片劑或片劑，各含有定 義量的式I化合物；粉劑或粒劑、在水性或非水性液體中的 溶液或懸浮液；油在水中或水在油中的乳液。先前已經提 到這些組成物可以經由任何合適的製藥方法製備，其包括 一個步驟其中將活性成份及載劑（其可以包括一或多種其 他成份)接觸在一起。生產此組成物一般是經由一致且均勻 混合活性成份與液體及/或微細分粒的固體載劑，然後如果 需要時將產物成形化。據此，例如生產片劑可以經由擠壓 或模塑化合物之粉末或顆粒，視需要包含一或多種其他成 份。生產擠壓的片劑可以經由在合適的機器中將自由流動 形式之化合物例如粉末或顆粒製成片劑，視需要混合黏著 劑、助流動劑、惰性稀釋劑及/或一（或多種）表面活性/分散 劑。生產模塑的片劑可以在合適的機器中經由將化合物模 塑化，其為粉末形式並用惰性液體稀釋劑溼潤化。 71 200811154 合適用於經口（舌下）投藥之醫藥組成物包括可吸吮的 片劑，其含有式I化合物及調味劑，通常是蔗糖及阿拉伯膠 或西黃蓍膠，及錠片劑其含有在惰性基質例如明膠及甘油 或蔗糖及阿拉伯膠中的化合物。 合適用於不經腸道投藥之醫藥組成物較宜包括式I化合 物之無菌水性製劑，其較宜與所要洽療者的血液等滲性。 這些製劑較宜靜脈内投藥，雖然也可以經由皮下、肌肉内 或經皮注射投藥。製備這些製劑較宜經由將化合物與水混 合並使所得的溶液無菌並與血液等滲性。本發明之注射組 成物通常含有從〇·1至5重量％之活性化合物。 合適用於直腸投藥之醫藥組成物較宜是單一劑量栓劑 之形式。其製造是經由將式Hb合物與一或多種傳統固體載 劑例如可可奶油混合，並將所得的混合物成形化。 合適局部用於皮膚上之醫藥組成物較宜是軟膏、乳液 亦，劑、糊劑、喷劑、氣溶膠或油之形式。可以使用的載 疋凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及二或多種這些物質 之。活性成份通常存在的濃度是從0.1至15%之組成物 重量，例如從0.5至2%。 押_也可能經皮投藥。合適經皮使用的醫、藥組成物可以是 之形式，其合適長時間與病人的皮膚緊密接觸。 ^ J放在钻耆蜊或勺散在聚合物中。合適的活性成 ==^則％至35%，較宜約3%至15%。活性成份釋放之 、1可祕是經由電子輸送或電離子透人，例如揭示 72 200811154 在Pharmaceutical Research，2(6):318 (1986) 〇 式I化合物之特點疋對代謝疾病之有利效應。其有利地 影響脂肪及糖代謝，特別是降低三甘油酯的量且合適用於 預防及治療第II型糖尿病及動脈粥樣硬化症以及其後遺症 〇 與其他藥劑之組合 本發明化合物可以單獨投藥或結合一或多種其他藥理 活性物貝。具體地説，本發明化合物可以結合具有類似藥 理作用的活性成份投藥。例如對代謝性干擾或經常與其相 關的疾病具有有利的效應之活性成份。此種藥劑之實例是 1·降低血糖的藥劑、抗糖尿病劑 2·用於治療脂質代謝障礙脂活性成份 3 ·抗動脈粥樣硬化症藥劑 4·抗肥胖劑 5·抗發炎性活性成份 6·用於治療惡性腫瘤的活性成份 7·抗jk徐的活性成份 8·用於治療高血壓的活性成份 9·用於治療心臟衰竭的活性成份及 10·用於冶療及/或預防糖尿病造成或與糖尿病相關的併 發症之活性成份 11·用於治療神經變性病的活性成份 12·用於治療中樞神經系統疾病之活性成份 13‘用於治療藥物、‘尼古丁及酒精上瘾之活性成份 73 200811154 14·止痛劑 其可以與本發明之式I化合物結合，特別是用於協同增 進效應。活性成份組合之投藥可以是分開投藥活性化合物 至病人或疋以組合產物之形式，其中多種活性成份是存在 於一個醫藥製劑中。 組合製劑之特別合適的其他活性成份是：在R〇teListe 2006, Chapter 12提到的全部抗糖尿病劑；在如化^办 2006, Chapter 1提到的全部瘦身劑/食慾抑制劑；在R〇te Liste 2006, Chapter 58提到的全部降脂劑。其可以與根據本 發明之式I化合物組合特別用於協同增強活性。此活性化合 物組合可以經由分離投藥活性化合物至病人或在多種活性 化合物存在於一個醫藥製劑的組合製劑形式下投藥。下列 大部分的活性化合物是揭示在USP Dictionary of US AN及
International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如Lantus® (見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或在 W02005005477所揭 示者(Novo Nordisk)、禁食作用的胰島素（見US 6,221，633) 、可吸入的胰島素，例如Exubera®或口服的胰島素例如 IN-105 (Nobex)或Oral-lynTM (Generex Biotechnology)、 GLP-1 衍生物例如 Exenatide、Liraglutide 或Novo Nordisk A/S在WO 98/08871 或W02005027978所揭示者、Zealand在 界〇〇1/〇4156或8631^〇111*-108611在\¥〇〇〇/34331所揭示者、醋 酸普靈（pramlintide acetate)(Symlin; Amylin 74 200811154
Pharmaceuticals)及口服有效的降血糖活性成份。 活性化合物較宜包括 磺醯脲， 雙胍， 美格力丁（meglitinides)， Π等二唑咬二酮， 噻唑啶二酮， 葡萄糖苷酶抑制劑， 糖原填酸化酶抑制劑， 胰高血糖激素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-雙碟酸酶抑制劑， 葡萄糖轉移體4 (GLUT 4)之調節劑， 果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)之抑制劑， GLP-1激動劑， 钟通道開啟劑例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265及WO 99/03861所揭示者， 二肽基肽酶IV (DPP-ΐν)之抑制劑， 姨島素敏化劑， 涉及刺激糖原生成作用及/或糖原分解的肝酶之抑制劑， 葡萄糖攝取、葡萄糖轉移及葡萄糖逆再吸收之調節劑， ΙΙβ-HSDl之抑制劑， 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑， 鈉/葡萄糖共同轉移體1或2 (SGLTl、SGLT2)之調節劑， 75 200811154 活性成份及抗血脂 改變脂肪代謝之化合物例如抗高脂血的 的活性成份， 降低食物攝取或食物吸收之化合物， 增加生熱的化合物， ’ PPAR及PXR調節劑，及 作用在/3細驗賴ATp的鉀通道之活性成份。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 HMGC〇A還原酶抑制劑投藥，例如西瓦斯坦（Simvastatin) 、祸瓦斯坦(fluvastatin)、普瑞瓦斯坦(pravastatin)、羅瓦斯 坦(lovastatin)、阿托瓦斯坦（at〇vastadn)、赛蘇瓦斯坦 (cerivastatin)、羅蘇瓦斯坦（r〇suvastatin)或 L 659699。 本务明之一個具體實施例中，式I化合物是結合膽固醇 吸收抑制劑投藥，例如伊瑞地(ezetimil3e)、地克西（tiqueside) 、巴美克西(pamaqueside)、FM-VP4(榖甾醇/甾醇磷酸抗壞 血酸酯；Forbes Medi-Tech，W02005042692)、MD-0727 (Microbia Inc·，W02005021497)或用揭示在W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824 (Merck & Co·)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)之化合物。 本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PPAR/y 激動劑投藥，例如羅西利達(rosiglitazone)、比利達 (pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011 (瑞 瓦利達(rivoglitazone)) 〇
在本發明之一個具體實施例中，式1化合物是結合PPAR 76 200811154 α激動劑投藥，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY_674 、KRP-101 或 DRF-10945。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合混合 的PPAR α/γ激動劑投藥，例如目雷利（Muraglitazar)、地薩 利（tesaglitazar)、納維利（naveglitazar)、LY-510929、 0NO5129、E-3030、或在WOOO/64888、WOOO/64876、 W003/020269、W02004075891、W02004076402、 W02004075815、W02004076447、W02004076428、 W02004076401、W02004076426、W02004076427、 W02006018118、W02006018115及W02006018116或在J.P· Berger et al·，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)， 244-251，2005所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PPAR δ激動劑投藥，例如GW-501516或在W02005097762、 W02005097786、W02005097763及W02006029699所揭示 者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合美他 力（metaglidasen)或ΜΒΧ-2044或其他部份ΡΡΑΪΙγ激動劑/拮 抗劑投藥。 · 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合纖維 酯（fibrate)投藥，例如降脂酚醯、赭飛普（gemfibrozil)、安 妥明、降脂苯醯。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合MTP 抑制劑投藥，例如伊普利特(implitapide)、BMS-20103 8、 77 200811154 ΪΜ03757或在W02005085226所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合CETP 抑制劑投藥，例如托赛特(torcetrapib)或JTT-705。 在本發明之一個具體實施例中，式]；化合物是結合膽汁 酸吸收抑制劑投藥（見例如US 6,245,744、US 6,221，897或 WOOO/61568)，例如HMR 1741 或在DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合聚合 性膽汁酸吸收劑投藥，例如降膽敏或克力斯藍 (colesevelam) 〇 在在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 LDL受體誘發劑投藥（見例如US 6,342,512)，例如HMR1171 、HMR1586或在W02005097738所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 Omacor® (omega-3脂肪酸；二十碳五烯酸及二十二碳六烯 酸之高濃縮乙酯）投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 ACAT抑制劑投藥，例如阿瓦司（avasimibe)。 在本發明之一個具體實施例中，式1化合物是結合抗氧 化劑投藥，例如OPC_l4117、丙丁酚、生育盼、抗壞血酸 、β-胡蘿蔔素或石西。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合維他 命投藥，例如維他命Β6或維他命Β12。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂蛋 78 200811154 白月曰酶调郎劑投藥，例如依普利（ibrolipim)(NO-l 886)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合ATP 挣檬酸裂解酶抑制劑投藥，例如SB-204990。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合.魚肝 油結合成酶抑制劑投藥，例如BMS-188494或在 W02005077907所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂蛋 白（3)拮抗劑投藥，例如吉卡平仏6111(^|^1^)((^1-1〇27)。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 HM74A痩體激動劑投藥，例如菸鹼酸。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合脂酶 抑制劑投藥，例如歐利司特（orlistat)或西地利司特 (cetilistat)(ATL_962) 〇 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合胰島 素投藥。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合磺醯 脈投藥，例如甲苯石黃丁脈、優降糖、σ比石黃壞己脈或格力美 (glimepiride) ° 在一個具體實施例中，式I化合物是結合雙胍投藥，例 如二曱雙胍。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合美格力丁投 藥，例如瑞巴格林或納地格林(nateglinide)。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合嗔ϋ坐咬二嗣投 藥，例如特格利達(troglitazone)、西格利達（cightazone)、 79 200811154 比利達、羅西利達或Dr· Reddy，s Research Foundation揭示 在WO 97/41097之化合物，特別是5_[[4_[(3,4-二氫_3_曱基 -4-酮基-2-4唑啉基）曱氧基]苯基]曱基]_2,4_噻唑啶二酮。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖苷酶 抑制劑才又樂，例如米格利多（miglitol)或阿卡波(acarbose)。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合作用在0細胞依 賴ATP的鉀通道之活性成份投藥，例如曱苯磺丁脲、優降 糖、吡磺環己脲或格力美或瑞巴格林(repaglinide)。 在一個具體貫施例中，式I化合物是結合一種以上的上 述化合物投藥，例如結合磺醯脲及二曱雙胍、磺醯脲及阿 卡波、瑞巴格林及二曱雙胍、胰島素及磺醯脲、胰島素及 二甲雙胍、胰島素及特格利達(troglitazone)、胰島素及羅瓦 斯坦（lovastatin) 〇 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合糖原 磷酸酶抑制劑投藥，例如PSN-357或FR-258900或在 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31 或 W02005067932所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合高血 糖素受體拮抗劑投藥，例如A-770077、NNC-25-2504或例 如在W02004100875或W02005065680。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡糖激酶投藥 ，例如RO-4389620、LY-2121260 (W02004063179)PSN-1〇5 、PSN-110、GKA-50或例如Prosidion在W02004072031、 W02004072066、W0 05103021 或WO 06016178、Roche在 80 200811154 WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706 、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209 、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786 、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869、Novo Nordisk在EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145 或 WO 05123132、Merck/Banyu在 WO 03080585、WO 03097824、WO 04081001、WO 05063738 或 WO 05090332、Eli Lilly在 WO 04063194、或 Astra Zeneca 在WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801 、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖原異生脂抑 制劑投藥，例如FR-225654。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合果糖-1，6-雙磷 酸酶(FBPase)之抑制劑投藥，例如CS-917。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合葡萄糖轉移體 4(GLUT4)之調節劑投藥 d$^KST-48(D,O.Leeetal.: Arzneim._Forsch. Drug Res· 54 (12)，835 (2004)) 〇 在一個具體實施例l·，式I化合物是結合谷胺酸：果糖 -6-鱗酸驢胺轉移酶(GFAT)之抑制劑投藥，例如在 W02004101528所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合二肽基肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑投樂，例如維達利（viidagiipHn) 81 200811154 (LAF-237)、西達利（sitagliptin)(MK-0431)、薩厄利 (saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X或在W02003074500、W02003106456、 W0200450658、W02005058901、W02005012312、 W02005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005 、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、 PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合ll-β-羥基類固 醇脫氫酶-1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑投藥，例如BVT-2733或例 如在W0200190090-94、WO200343999、W02004112782、 W0200344000、W0200344009、W02004112779、 W02004113310、 W02003065983、 W02004106294、 W02004041264、 W02004103980、 W02003104207、 W02004011410、 W02004037251、 WO2004112784、 W02003104208、 W02004033427、 W02004056744、 W02004065351、W02004089367、W02004089380、 W02004089470-71、W02004089896、W02005016877或 W02005097759所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白質酪胺酸 磷酸酶IB (ΡΤΡ1Β)之抑制劑投藥，例如在W0200119830-31 、W0200117516、W02004506446、W02005012295、 PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、 82 200811154 PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004 060542·4 所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合鈉/葡萄糖共同 轉移體1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑投藥，例如 KGA-2727、T-1095及SGL-0010或例如在W02004007517、 W0200452903、W0200452902、W02005121161、 W02005085237、JP2004359630或A· L· Handlon 在Expert Opin· Ther· Patents (2005) 15(11)，1531-1540所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合荷爾蒙敏性脂 酶(HSL)之抑制劑投藥，例如在WOOl/17981、WO01/66531 、W02004035550、W02005073199或W003/051842所揭示 者0 在一個具體實施例中，式I化合物是結合乙醯基-CoA羧 基酶(ACC)投藥，例如在W0199946262、WO200372197、 W02003072197或W02005044814所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合磷酸烯醇丙酮 酸羧激酶(PEPCK)之抑制劑投藥，例如在W02004074288所 揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖原合成酶激 酶-3 /3(GSK-3 /?)之抑制劑投藥，例如在US2005222220、 W02004046117. W02005085230x W02005111018. W02003078403、W02004022544、W02003106410、 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 83 200811154 WP1460075、W02004014910、W02003076442、 W02005087727 或 W02004046117所揭示者。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合蛋白激酶C /3 (PKC 口)之抑制劑投藥，例如盧波斯坦(rub〇xistaurin)。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合内皮素-A受體 拮抗劑投藥，例如阿佛赛坦（avosentan) (SPP-301) 〇 在一個具體實施例中，式I化合物是結合「I- /c B激酶」 之抑制劑（IKK抑制劑）投藥，例如在W02001000610、 W02001030774、W02004022553或W02005097129所揭示 者0 在一個具體實施例中，式I化合物是結合糖皮質激素受 體之調節劑投藥，例如在W02005090336所揭示者。 在另一個具體實施例中，式I化合物是結合CART調節劑 (見 “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa，A，et al·，M·: Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如{4-[(4-胺基喳唑u林 -2-基胺基）甲基]-環己基曱基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A)、肽YY3_36(PYY3-36)或同系化合物，例如 CJC-1682 (ΡΥΥ3-36與人類血清蛋白經由Cys34共軛）、 CJC-1643 (PYY3-36之衍生物其在活體内共軛至血清蛋白） 或在W02005080424所揭示者；
大麻盼衍生物受體1拮抗劑，例如瑞莫本(rimonabant)、 SR147778或例如在EP 0656354、WO 00/15609、WO 84 200811154 02/076949、W02005080345、W02005080328、 W02005080343、W02005075450、W02005080357、 W0200170700、W02003026647-48、W0200302776、 W02003040107、W02003007887、W02003027069、 US6,509,367、WO200132663、W02003086288、 W02003087037、W02004048317、W02004058145、 W02003084930、W02003084943、W02004058744、 W02004013120、W02004029204、W02004035566、 W02004058249、W02004058255、W02004058727、 W02004069838、US20040214837、UA20040214855、 US20040214856、W02004096209、W02004096763、 W02004096794、W02005000809、W02004099157、 US20040266845、W02004110453、W02004108728、 W02004000817、W02005000820、US20050009870、 W0200500974、W02004111033-34、W0200411038-39、 W02005016286、W02005007111、W02005007628、 US20050054679、W02005027837、W02005028456、 W02005063761-62、W02005061509或W02005077897所揭 示者；MC4激動劑（例如[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酮基 -2,3,3&，4,6,7-六氫吡唑並[4,3-(：]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-曱醯胺；（WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243 、RY764、CHIR-785、PT-141 或在W02005060985、 W02005009950、W02004087159、W02004078717、 85 200811154 W02004078716、W02004024720、US20050124652、 W02005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、 US20050176728、 US20050164914、 US20050124636、 US20050130988、US20040167201、W02004005324、 W02004037797、W02005042516、W02005040109、 W02005030797、US20040224901W0200501921、 W0200509184、W02005000339、EP1460069、 W02005047253、W02005047251、EP1538159、 W02004072076、W02004072077或W02006024390所揭示 者；阿立新受體拮抗劑（例如1-(2-甲基苯並噚唑-6-基 )-3-[1，5]萘啶-4·基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或例如在 W0200196302、WO200185693、W02004085403或 W02005075458所揭示者）；組織胺H3受體激動劑（例如3-環 己基-l-(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫味嗤並[4,5-c]11比咬-5-基）丙 -1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或在W0200064884、 W02005082893所揭示者）； CRF拮抗劑（例如[2-曱基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9Η-1，3,9-三 氮雜芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585)); CRF BP拮抗劑（例如尿可丁（urocortin)); 尿可丁激動劑； /53激動劑（例如1-(4-氯-3-曱磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二 甲基-1H-吲哚-6·氧基）乙基胺基]_乙醇鹽酸鹽（w〇 01/83451))； MSH (刺激黑素細胞的激素）激動劑； 86 200811154 MCH (黑色素濃縮的激素）受體拮抗劑（例如NBI-845、A-761 、A-665798、A-798、ATCM)175、T-226296、T-71、GW-803430 或在WO2003/15769、W02005085200、W02005019240、 W02004011438、W02004012648、W02003015769、 W02004072025、W02005070898、W02005070925、 W02006018280、W02006018279、W02004039780、 W02003033476、W02002006245、W02002002744、 W02003004027或FR2868780中揭示的化合物）； CCK-A激動劑（例如{2-[4-(4·氣-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環 己基乙基）噻唑-2-基胺基曱醯基]-5,7-二曱基吲哚-1-基}醋 酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525))、SR-146131 (WO 0244150) 或 SSR-125180); 血清素再攝取抑制劑（例如右旋氟苯丙胺）； 混合的血清素-及去曱腎上腺素化合物（例如WO 00/71549) ， 5-HT激動劑例如1 -(3-乙基苯並呋喃-7-基）六氫吡畊草酸鹽 (WO 01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如APD-356、BVT-933或在 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304或W02005082859所揭示者 ); 5-HT6受體拮抗劑，例如在W02005058858所揭示者； 蛙皮素受體激動劑(BRS-3激動劑）； 甘丙素受體拮抗劑； 87 200811154 生長激素（例如人類生長激素或AOD-9604); 釋放生長激素的化合物（6-+氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基 胺基曱酿基)-3,4-二虱-1H-異σ奎u林_2_叛酸第三丁醋（w〇 01/85695))； 生長激素促分泌受體拮抗劑（格瑞林(ghrelin)拮抗劑），例如 A-778193或在W02005030734所揭示者； TRH激動劑（見例如EP 0 462 884); 未偶合的蛋白質2或3調節劑； 瘦體素蛋白質激動劑（見例如Lee，Daniel W.; Leimmg，
Matthew C·; Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881); DA激動劑（Bromocriptine、Doprexin); 脂酶/澱粉酶抑制劑（例如在WO 00/40569所揭示者）； 二醯基甘油Ο-醯基轉移酶(DGATs)之抑制劑，例如揭示在 US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492或 W02005013907 ； 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，例如C75或在 W02004005277所揭示者； 氧多莫林(oxyntomodulin); 油醯基-雖酮 或甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或在WO20058279 、WO200172692、WO200194293、W02003084915、 88 200811154 W02004018421 或 W02005092316 所揭示者。 在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是瘦體 素蛋白質，見例如“Perspectives in the therapeutic use of leptin’’，Salvador，Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck， Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)， 1615-1622 〇 在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是右旋 安非他命或安非他命。 在本發明之一個具體實施例中，其他活性成份是氟苯 丙胺或右旋氟苯丙胺。 在另一個具體實施例中，其他活性成份是西布特胺 (sibutramine) 〇 在另一個具體實施例中，其他活性成份是氯苯咪吲哚 或苯丁胺。 在一個具體實施例中，式I化合物是結合增量劑投藥， 較宜是不溶解的增量劑（見例如carob/Caromax® (Zunft H J; et al.9 Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是含有carob之產品，得自 Nutrinova，Nutrition Specialities & Food Ingredients GmbH， Industriepark H0chst，65926 Frankfurt/Main))。與Caromax® 結合可能是在一種製劑中或經由分開投藥式I化合物及 Caromax®。關於此點，Caromax®也可以在食物產品之形 式投藥，例如麵包產品或穆茲利（muesli)棒。 89 200811154 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合PDE ( 石粦酸二醋酶)抑制劑投藥，例如揭示在W02003/077949或 W02005012485。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合 NAR-1 (菸驗酸受體）激動劑投藥，例如揭示在 W02004094429。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合CB2 ( 大麻酚衍生物受體）激動劑投藥，例如揭示在 US2005/143448 〇 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合組織 胺1激動劑投藥，例如揭示在W02005101979。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合布普 平(bupropion)投藥，例如揭示在W02006017504。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合類鴉 片拮抗劑投藥，例如揭示在W02005107806或 W02004094429 〇 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合中性 内生肽酶抑制劑投藥，例如揭示在W0200202513、 W02002/06492、W02002040008、W02002040022 或 W02002047670 〇 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合NPY 抑制劑（神經肽Y)投藥，例如揭示在W02002047670。 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是結合鈉/ 氫交換抑制劑投藥，例如揭示在W02003092694。 200811154 在本發明之一個具 質激素之調節劑投藥， 個具體實施例中， ，式I化合物是結合糠皮 例如揭示在W02005090336。 11實施例中，式I化合物是結合尼古
在本發明之-個具體實施例中，式ι化合本 (正腎上腺素再攝取抑㈣丨）投藥，例如揭示在 在本發明之一個S W02002053140 〇 例中，式I化合物是結合 藥，例如揭示在 在本發明之-個具體實施例巾，式〗化合物是結合 (師-曱氧基丙烯酸醋)投藥，例如賽格林(segeline)或揭示= 例如 W02002053140。 ^ 在本發明之一個具體實施例中，式〗化合物是結合抗凝 血活性成伤技樂，例如可樂比膠(cl〇piJr〇gel)。 本發明化合物與一或多種上述化合物及視需要選用的 一或多種其他藥理活性物質之每個合適組合當然是视為包 括在本發明之保護範圍内。 以下列出上面提到的部份研發代碼之化學式。
CS-011 Rivoglitazone 91 200811154 〇
LY-510929 〇
92 200811154
93 200811154
94 200811154
C75
95 200811154
OH 根據下文測試化合物之活性： 在細胞PPARa測試法中測定PPAR激動劑之EC50值 原理 連接至人類PPARa並在刺激方式下將其活化的物質之 功效是使用穩定轉染的HEK細胞系（HEK=人類胚胎腎）分 析，其在此係指PPARa報告體(reporter)細胞系。其含有兩 種基因元素，一種是蟲螢光素酶報告體元素 (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)及一種是 PPARa融合蛋白質 (GR-GAL4-人類PPARa-LBD)，決定於PPARa受體其涉及表 達蟲螢光素酶報告體元素。在PPARa報告體細胞系的細胞 核中穩定且本質表達的融合蛋白質GR-G AL4-人類 PPARa-LBD經由GAL4蛋白質部份連接至蟲螢光素酶報告 體元素5’-上游部份的GAL4 DNA，其在細胞系的基因組中 穩定地整合。如果在測試法中使用耗盡脂肪酸的牛犢血清 (cs-FCS)，沒有添加PPARo:配體只少量表達蟲螢光素酶報告 體基因。PPARce配體連結並活化PPARa融合蛋白質且因此 引起蟲螢光素酶報告體基因之表達。形成的蟲螢光素酶可 以藉由適當的作用物經由化學發光法偵測。 96 200811154 PPARa受體細胞系之建造 在兩個步驟下製備PPARa報告體細胞系。首先，建造 蟲螢光素酶報告體元素並穩定轉染至HEK細胞内。對於此 目的，將酵母轉錄因子GAL4之五個連結部位（Accession# AF264,724)選殖在68 bp-long最小MMTV促進體（Genbank Accession # V01175)之5’-上游。最小MMTV促進體部份含 有一個CCAAT盒(box)及一個TATA元素以便能夠經由RNA 聚合酶II有效地轉錄。GAL4-MMTV建造之選殖及定序是類 似於Sambrook J· et· A1·之敘述進行（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)。然後將整個Photinus pyralis蟲螢光素酶基因（Genbank Accession # M15077)選殖 在GAL4-MMTV元素之3’-下游。定序後，將它五個GAL4 連結部位、MMTV促進體及蟲螢光素酶基因組成之蟲螢光 素酶報告體元素再選殖在質體内，其給予瑞新素(zeozin)抗 性以便得到質體pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo。此載體是根據 Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol· 1-3, John Wiley & Sons，Inc·，1995)之說明轉染至HEK 細胞内。然後使用含有瑞新素的介質（0.5毫克/毫升）以選擇 合適的安定細胞複製體其顯示非常低基礎表達之蟲螢光素 酶基因。 在第二個步驟中，將PPARa融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARa_LBD)加入上述安定的細胞複製體。對於此目的，首 先將編碼糖皮質激素受體（Genbank Accession # P04150)的 N-末端76個胺基酸之cDNA連接至編碼酵母轉錄因子GAL4 95460-發明說明書.doc 97 200811154 (Genbank Accession # P04386)的胺基酸 1-147之cDNA部份 。在此GR-GAL4建構物之3 ’端選殖人類pp ARa受體的結合 配體部份之cDNA (胺基酸S167-Y468; Accession # S74349) 。將此方式製備的融合建構物（GR-GAL4-人類PPARa-LBD) 再選殖至質體pcDNA3 (從Invitrogen)以便能夠經由細胞巨 大性病毒促進體在其中呈組成性表現。此質體用限制核酸 内切酶直線化並穩定轉染至先前敘述的含有蟲螢光素酶報 告體元素之細胞複製體内。用瑞新素（〇·5毫克/毫升）及G418 (0.5毫克/毫升）經由選擇將完成的含有蟲螢光素酶報告體 元素並呈組成性表現PPARa融合蛋白質（GR-GAL4-人類 PPARa-LBD)之PPARa報告體細胞系分離。 測試步驟 PPARa激動劑之活性是在下述的3-天測試法中測定： 第1天 在與下列添加物混合的DMEM介質（# 41965-039， Invitrogen)中將PPARa報告體細胞系培養至80%匯合：1〇°/0 cs-FCS (牛犢血清；# SH-30068.03, Hyclone)、0.5毫克/毫升 瑞新素(# R250-01，Invitrogen)、0.5毫克/毫升G418 (# 10131-027, Invitrogen)、1%青黴素-鏈黴素溶液(# 15140_122, Invitrogen)及2毫莫耳濃度L-穀胺醯胺(# 25030-024, Invitrogen)。在5% C02 存在下，在37°C 之細胞 培養器中，在標準細胞培養瓶(# 353112, Becton Dickinson) 中進行培養。將80%匯合的細胞用15毫升PBS (# 14190-094, Invitrogen)清洗一次，在37X：用胰蛋白酶溶液(# 25300-054, 95460-發明說明書 98 200811154
Invitrogen)處理2分鐘，溶解在5毫升上述DMEM介質並在細 胞計數器中計數。稀釋至500000個細胞/毫升後，在透明塑 膠底的96·槽微滴定盤(# 3610, Corning Costar)之各槽内植 入35000個細胞。在37°C及5% C〇2中，在細胞培養器中將 培養盤培養24小時。 第2天 在10¾莫耳濃度下，將待測試的ppARa激動劑溶解在 DMSO。將此儲備溶液稀釋在混合5%心1?〇3(#311- 30068.03, Hyclone)、2毫莫耳濃度L-穀胺醯胺(# 25030-024,
Invitrogen)及先前說明的抗生素(瑞新素、G418、青黴素及 鍵撤素）之DMEM介質（# 41965-039，Invitrogen)。 將測試物質在從10微莫耳濃度至100微微莫耳濃度之 11種不同濃度下測試。更有效的化合物是在從丨微莫耳濃度 至10微微莫耳濃度或1〇〇微微莫耳濃度及丨微微莫耳濃度之 濃度範圍測試。 經由抽吸將第1天植入P p A R α報告體細胞系之介質完 全移除，並將稀釋在介質中的測試物質立即加入細胞内。 物質之稀釋及添加是經由機器人(BeckmanFX)進行。在介 質中稀釋的測試物質之最終體積是96-槽微滴定盤每槽1〇〇 微升。測試法中的DMSO濃度是低於〇·ι% v/v以便避免溶劑 之細胞毒素效應。各盤中加入標準PPARa激動劑，其同樣 稀釋11種不同濃度，以便證明個別盤之測試功能。在37〇c 及5% C〇2中，將測試盤在培養器中培養24小時。 第3天 99 200811154 將用測試物質處理的PPARa報告體細胞從培養器移出 ，並將介質抽除。經由吸取50微升Bright Glo試劑（從 Promega)至96_槽微滴定盤之各槽内將細胞溶解。在室溫及 黑暗中培養10分鐘後，在光度計(Trilux從Wallac)中測量微 滴定盤。微滴定盤各槽之測量時間是1秒。 評估 將從光度計之原始數據轉移成Microsoft Excel槽案。使 用XL.Fit程式根據製造商（IDBS)的說明繪製劑量-效應並計 算PPAR激動劑之EC50值。 實例1至112的化合物在此測試中的PPARa EC50值是 在從5毫微莫耳濃度至>10微莫耳濃度之範圍内。本發明之 式I化合物活化PPARa受體。 在細胞PPAR3測試法中測定PPAR激動劑之EC50值 原理 連接至人類ΡΡΑΙΙδ並在刺激方式下將其活化的物質之 功效是使用穩定轉染的ΗΕΚ細胞系（ΗΕΚ=人類胚胎腎）分 析，其在此係指PPAR5報告體(reporter)細胞系。類似用於 PPARa所說明的測試方法，ΡΡΑΙΙδ受體也含有兩種基因元 素，一種是蟲螢光素酶報告體元素 (pdeltaM_GAL4-Luc-Zeo)及一種是ΡΡΑΙΙδ融合蛋白質 (GR_GAL4-人類PPAR5_LBD)，決定於PPARa受體其涉及表 達蟲螢光素酶報告體元素。在ΡΡΑΙΙδ報告體細胞系的細胞 核中穩定且本質表達的融合蛋白質GR-GAL4-人類 95460-發明說明書.doc 100 200811154 Ω 95135657 ΡΡAR5-LBD經由GAL4蛋白質部份連接至蟲螢光素酶報告 體元素5’-上游部份的GAL4 DNA，其在細胞系的基因組中 穩定地整合。如果在測試法中使用耗盡脂肪酸的牛犢血清 (cs-FCS)，沒有添加PPAR5配體只少量表達蟲螢光素酶報告 體基因。PPAR3配體連結並活化PPAR3融合蛋白質且因此 引起蟲榮光素酶報告體基因之表達。形成的蟲螢光素酶可 以藉由適當的作用物經由化學發光法偵測。 ΡΡΑΓΙδ受體細胞系之建造 穩定的ΡΡΑΙΙδ受體細胞系之製造是基於穩定轉染螢光 酶受體元素的穩定ΗΕΚ-細胞複製體。此步驟已經在上節r PPARa受體細胞系之建造」中說明。在第二個步驟中， PPAR3融合蛋白質（GR-GAL4-人類PPAR3-LBD)加入上述 安定的細胞複製體。對於此目的，首先將編碼糖皮質激素 受體(Accession # P04150)的N-末端76個胺基酸之cdnA連 接至編碼酵母轉錄因子GAL4 (Accession # P04386)的胺基 酸1-147之cDNA部份。在此GR-GAL4架構之3,端複製人類 PPAR5受體的結合配體部份之cdNA (氨基酸S139-Y441; Accession # L07592)。將此方式製備的融合架構(GR-GAL4-人類PPARS-LBD)再複製至質體pcDNA3 (Invitrogen)以便 能夠經由細胞巨大性病毒促進體在其中呈組成性表現。此 質體用限制核酸内切酶直線化並穩定轉染至先前敘述的含 有蟲螢光素酶報告體元素之細胞複製體内。用瑞新素(0.5 毫克/毫升)及G418 (0·5毫克/毫升)經由選擇將完成的含有 95460-發明說明書 101 200811154 蟲螢光素酶報告體元素並本質地表達1"1^1^融合蛋白質 (GR-GAL4-人類PPAR5-LBD)之ΡΡΑΙΙδ報告體細胞系分離。 測試步驟及評估 除了使用ΡΡΑΙΙδ受體細胞系及特定的ΡΡΑΓΙδ激動劑作 為標準以控制測試功效之外，類似上述已經說明用於 PPARa受體細胞系之測試方法，在3 -天測試法中测定 ΡΡΑΪΙδ激動劑之活性。 在此申請案中說明的實例1至112之PPAR激動劑測試％ PPAR5 EC50值是在從〇·2毫微莫耳濃度至；>1〇微莫耳濃度 之範圍内。本發明之式I化合物活化PPAR3受體。 95460,說明書 102 200811154 Λ oocr: 0 : ' ,,〆/ η, N D N : }—9 o, c \ /CNJ: ^( > H Id 工 o
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200811154 QQ X o X Ο 工 α 工 Ο r o X o 工 ο 工 Ο 2： 卜 P-CF3 P-CF3 P-CF3 P-CF3 P-CF3 P-CF3 ! 1 1 1 P-CF3 P-CF3 1 P-CF3 CO α: X 工 工 LL 工 X 工 LL X U- LL -OCHF2 -OCHF2 -〇iP「 p -OCH2CF3 -OCH2CF3 -CH3 > 2： 2： 2： 2： z z 2： 2： z: 3 CO CO CD CO CO ω CO CO (/) CO Q： 工 工 U- LL. • 1 IJL LL. z 1 1 LL. U_ 1 1 LL. LL· 2： 1 1 LL LL z 1 1 li. IL 21 1 1 1 工 -C(0)CH3 1 -CH3 1 >· 2： z 1 JtuL) $ -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -CH2- -(CH2)3- X Ο Ο 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 N 薇 JkiXj « AjJ Ju) 黎 •4uJ 縱： Jmj « ： Μ σ> CO σ> in σ> CD CD 00 σ> σ> 100 200811154 ω X 工 Z X X X X X o o o a ο ο ο ο 卜 CO LL. CO CO LL· CO U- CO UL CO UL CO U- οο α: o ◦ o 〇 Ο Ο Ο Ο Q. CL Q. Q. Q. Q. ά. CO Q： X 工 X 工 X 工 X 工 CO X CO X CO 工 CO 工 CO X CO X CO 工 CO X o ◦ 〇 〇 Ο Ο Ο Ο o 〇 1 〇 1 9 ο Ο Ο 1 9 > 2： 2 2： z: 2： 2： 2： 2： 3 CD GO CO GO cn ⑺ CO CO CD a: 1 - 1 CO CO 0 〇 0 1 〇 0 Q 1 t〇 Q： 工 〇 工 〇 看 事 1 1 1 1 I 1 1 1 1 > CO S(〇)2 5 CO c? r co^ cnT X CO oi X n CO c^r 工 cnT X CN 工 〇 〇 1 〇 ο Ο Ο Ο I X 〇 o 〇 〇 ο Ο Ο Ο N * Juli 黎： Α|ϋ M ： jkil) AjJ 黎 JuJ 黎 AuU 黎 ¥： 5 CM o CO O 寸 Ο vr> ο CD Ο CO ο r~ T" T"* Τ" τ~ Τ"· Τ"· 200811154
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方法A A-1
R5 W
R8\ W A-3 NH2OH, NEt] R8\ W Χ·
CN ,R1 X' = HO, hs, hoch2-, hsch2- 鹼(R=鹵化物、OS02R，）
R1 X. 、CH2R
CN R3 R2 A-2
Y W :x本 或 r3 R2 Mitsun、obu 反應條件(r=〇h) a-2 y/ R5
CN 鹵 4匕物、0S02R，） 或 Mitsunobu 反應條件(R=〇H) C： B-/1 NH，】.氣甲酸苯醋，吡啶
-OH
2. DBU, MeCN >=< Ν' R3 R2
或氣甲酸笨酯 iPr2N6t, MW, 150°C Α·5
Y /0 通式A-2化合物其中X’是-OH、-SH、-CH20H或-CH2SH 且Rl、R2、R3、B是根據上文的定義，與通式A-1化合物其 中 R是鹵基(I、Br、C1)或磺酸酯（0SO2CH3、0S02C6H4CH3) 118 200811154 且R5、R7、R8、U、V、W、Y及Z是根據上文的定義，在 鹼例如碳酸铯或氩化鈉存在下P在如溶劑例如二甲基曱醯 胺中反應，或與通式A-1之醇其中R=〇H且R5、R7、R8、U 、V、W、Y及Z是根據上文的定義，在]viitsunobu反應條件 (例如三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯）下，在非質子溶劑例 如,二氣甲烷中反應而得到通式A-4化合物其中χ=〇、S、 -OCHr或-SCHr 〇此方法可以施力口至通式Α-3化合物其中R 是鹵基(I、Br、C1)或磺酸酯（0S02CH3、0S02PhCH3)且R5 、R7、R8、U、V、W、Y及Z是根據上文的定義或與通式 A-3之醇其中r=〇h且R5、R7、R8、U、V、W、Y及Z是根 據上文的定義，在上述反應條件下得到通式A-4化合物其中 X=-CH2〇-或-OCHr。通式A-4化合物與羥基胺鹽酸鹽在鹼 例如二乙胺存在下，在溶劑例如四氫吱喃及曱醇中反應， 得到通式A-5化合物。此反應可以在微波照射下經由加熱反 應混合物而促進。此通式A-5化合物可以在驗例如σ比tr定或二 異丙基乙基胺存在下經由與氯曱酸苯酯反應，隨後用微波 照射加熱反應混合物使其環化或者是分離所得的中間物並 在洛劑例如乙腈中用驗例如1，8-二氮雜二環[5·4·〇]十一石炭 一烯處理而轉化成通式Α-6化合物。 當基質Α-5中的R5是Η時，形成R5=C(=0)C6H5之通式 A_6化合物，其可以用氫氧化物鹽例如氫氧化鉀水解成其中 R5是Η之通式A-6產物。 實例54-59是根據方法Α獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 119 200811154
方法B X = 〇,S,CH20，CH2S)
通式B-l化合物其中X是0、S、CH2C^CH2SXR5、R7 、R8、U、V、w、Y及z是根據上文的定義，與通式B-2之 氟-腈其中B、Rl、R2及R3是根據上文的定義，在鹼例如碳 酸铯、氫化鈉或第三丁醇鉀存在下，在溶劑例如二甲基甲 醯胺中反應，得到通式B-3化合物。此反應可以經由波照射 下在60°C加熱反應混合物而進行。根據在方法A之說明， 化合物B-3在溶劑例如四氫呋喃及曱醇中，在驗例如三乙胺 存在下，用羥基胺鹽酸鹽處理，得到通式B-4化合物。此反 應可以在微波照射下經由加熱反應混合物而促進。化合物 B-4可以在鹼例如吡啶或二異丙基乙基胺存在下經由與氯 曱酸笨醋反應，隨後用微波照射加熱反應混合物使其環化 或者是分離所得的中間物並在溶劑例如乙腈中用鹼例如 Μ-二氮雜二環[5·4·〇]十一碳_7_烯處理而轉化成通式B-5化 120 200811154 合物。
實例1-15、94-98及實例〗〇〇是根據方法b獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法C /R5
通式C-1化合物其中幻=F且B、R2、R3、R5、R7、R8 、U、V、w、Y及Z是根據上文的定義，與親核物反應而得 到通式C-2化合物。通式C-2化合物在溶劑例如四氳σ夫喃及 曱醇中，在驗例如二乙胺存在下，與經基胺鹽酸鹽反應， 得到通式0：_3化合物。此反應可以在微波照射下經由加熱反 應混合物而促進。通式C-3化合物在驗例如吼咬或二異丙基 乙基胺存在下經由與氯甲酸苯酯反應，隨後用微波照射加 熱反應混合物使其環化或者是分離所得的中間物並在溶劑 例如乙腈中用鹼例如丨，8_二氮雜二環[5·4 〇]十一碳_7_烯處 理而轉化成通式c_4化合物。 121 200811154 實例99是根據方法C獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法D :
,Η
通式D-1化合物其中PG是保護基且Rl、R2、R3、R7、 R8、B、U、V、W、Υ及X是根據上文的定義，決定於Υ及 其保護基，根據從事此技藝者已知的方法，在適當的反應 條件下去除保護而得到通式D-2化合物。如果Υ=Ν，式D-2 化合物可以在驗例如二異丙基乙基胺存在下，在極性溶劑 例如二甲基曱醯胺中與親電物例如烷基鹵化物或醯基鹵化 物反應而得到通式D-3化合物其中Υ=Ν。如果Υ二S，式D-2 122 200811154 化合物可以在強鹼例如甲醇鈉存在下，在極性溶劑例如二 甲基甲醯胺中與親電物例如院基函化物或醢基卣化物反應 而得到通式D-3化合物其中Y=S。 如果Y=0，式D-2之醇在鹼例如三乙胺存在下，在極性 溶劑例如二甲基曱醯胺中經由用甲磺醯氣或甲磺醯酐處理 ，可以轉化成通式D-4之親電物例如鹵化物（LG=Br、I、C1) 或或磺酸酯例如曱磺酸酯（LGK)S02CH3)。通式D-4化合物 在極性溶劑例如二甲基甲醯胺中，與親核物例如一級或二 級胺或硫醇或醇的鋼鹽反應，得到通式D-5化合物。此反應 可以在微波照射下經由加熱反應混合物而促進。 實例16、42-46、85-91、10M12是根據方法D獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法E ··
PG
R3 R2 去除保護R8
R8\ ,W R3 R2
還原性R8
Ε-2 W Η, R1 Η C、 .Β- / 、
R3 R2
R3 R2 Ε-2 胺化 (Y = N) R7
123 200811154
通式E-l化合物其中PG是保護基且Rl、R2、R3、R7、 R8、B、U、V、W、Y及X是根據上文的定義，決定於γ及 其保護基，根據從事此技藝者已知的方法，在適當的反應 條件下去除保護而得到通式E-2化合物。如果Y=N,式E-2 之胺可以根據涉及在溶劑例如甲醇中與醛及三乙胺之亞胺 形成且隨後經由加入還原劑例如硼氫化鈉的兩階段方法， 或在溶劑例如二氣甲烷中使用醛及還原劑例如三乙醯氧基 棚氫化納之單階段方法，經由還原性胺化而轉化成通式E_3 之胺。 在E-2中如果丫:^且^^⑶夂其中^是根據上文的 定義，對應的通式E4之一級醇可以經由從事此技藝者已知 的其中一種方法氧化成通式E-5之醛，例如在溶劑例如二氯 曱烷或二甲基甲醯胺中用Dess-Martin過碘烷(peri〇dinane) 處理。通式E-5化合物可以根據涉及在溶劑例如甲醇中盥一 級或二級胺及三乙胺之亞胺形成且隨後經由加入還原劑例 如硼氫化鈉的兩階段方法，或在溶劑例如二氯甲烷中使用 -級或二級胺及還原劑例如三乙醯氧基喊仙之單階段 方法，經由還原性胺化而轉化成通式之胺。 實例35-41及47-53根據方法£獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 124 200811154
通式F-1化合物其中WYR>CH3且Rl、R2、R3、R? RS、B、u、V及X是根據上文的定義，在惰性溶劑例如四 氯化碳（可以加入惰性極性輔助溶劑例如六氟異丙醇以幫 助溶解起始物質）中，在游離基引發劑例如AIBN或過氧化 物$在下，與N_溴代琥珀醯亞胺或溴反應，得到通式f_2 化合物。所得的通式f_2溴化物在溶劑例如二甲基甲醯胺中 ，用f核物例如一級或二級胺替代，得到通式F_3化合物。 只例17-32、92-93根據方法f獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法G :
G-Λ 125 200811154
LG
NucH
Nuc 鹼
HO
G-8 R3 R2 通式 G-l 化合物其中 b=C(R4)，WYR5=CH3, V, X二
或OCH2且Rl、R2、R3、R4、R7、R8及U是根據上文的I 義，在溶劑例如一氯甲烷(可以加入惰性極性辅助溶劑例如 六氟異丙醇以幫助溶解起始物質）中，與氧化劑例如間·氯 過苯曱酸MCPBA反應，得到通式G-2之氧化物。通式〇 2 化合物經由與醋S文酐加熱進行Polonovsky—型重組而得到、兩 式G-3之醋酸酯。此醋酸酯可以在水或有機溶劑例如^醇^ 四氫呋喃中用氫氧化鋰水解成對應的通式G_4之醇。通式 G-4之醇在鹼例如三乙胺存在下，在極性溶劑例如二甲^甲 醯胺中經由用甲磺醯氣或甲磺醯酐處理，可以轉化成^式 G-5之親電物例如鹵化物(LG=Br、！、⑶或或石黃酸醋例如工甲 磺酸酯（lg=os〇2CH3)。通式G_5化合物與親核物例如一級 或二級胺反應，得到通式G-6化合物。 126 200811154 或者是，通式G_4之醇用從事此技藝者已知的其中一種 方法可以氧化成通式G-7之醛，例如在溶劑例如二氯甲烷或 二甲基曱醯胺中用二氧化錳或用Dess-Martin過碘烷處理。 通式G-7化合物可以根據涉及在溶劑例如甲醇中與一級戋 ,級胺及三乙胺之亞胺形成且隨後經由加入還原劑例如硼 氫化鈉的兩階段方法，或在溶劑例如二氣甲烷中使用一級 或二級胺及還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉之單階段方法 ，經由還原性胺化而轉化成通式G_8之胺。 實例33-34根據方法g獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法Η :
Η-6 127 200811154 通式H-1之3-酮基-羧酸甲酯或乙酯其中R5、Y及w是根 據上文的定義，與硫醯氣或氯反應而得到對應的通式H-2 之氯化物。此通式H-2之化合物與通式H-3之苄醯胺或硫苄 醯胺反應，其中U是S或Ο且R7、R8及Z是根據上文的定義 ，得到通式H-4之笨基噻唑或苯基呤唑酯。通式H-4之酯用 還原劑例如氳化紹鋰還原成通式H-5之醇。通式H-5之醇在 鹼例如三乙胺存在下，在溶劑例如二氯曱烷甲，與曱磺醯 氣反應而得到通式H-6之建造嵌塊(building block)，其中R5 、R7、R8、U、W、Y及Z是根據上文的定義。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法I : 此方法是用於合成建造欲塊1-4，其相當於方法A之通式 A-1，其中R=〇H，W是CH2, R9及R10是H，Z是鍵、（C2-C6) 烷基、-CH=CH_、-OC-且U、V、Y、R5、R7及R8是根據 上文的定義，及1-5其相當於方法A之通式A-3，其中R=C1 ，W*CH2, R9及R10是H，Z是鍵、（C2-C6)烷基、-CH=CH· 、-CeC-且U、V、Y、R5、R7及R8是根據上文的定義。
Y-R5
1-3
LiAIH4 128 200811154
通式Μ之4唑或噻唑酯其中z是鍵、（C2-C6)烷基、 -CH=CH-、《，W是CH2，Y是鍵，R5是Η且U、V、R7 及R8是根據上文的定義，在游離基引發劑例如ΑΙΒΝ存在下 ，在迴流的四氫甲烷中，用Ν_溴代琥珀醯亞胺處理而溴化 ，得到通式1-2之溴化產物。如果ζ是(C2-C6)烧基，直接連 接至今ϋ圭或嗟嗤環的碳原子也一起被溴化。通式之溴化 產物在即興溶劑例如四氫呋喃中，在驗例如DBU存在下， 與親核物Y-R5反應其中γ是〇H或γ是NH(R6)且R5是根據 上文的定義，得到通式1_3化合物。如果直接連接至通式1_2 化合物的噚唆或噻唑環的碳原子也一起被溴化，此將在反 應條件下消去而得到雙鍵。如果Z是-CH2-CH2-，在溴化條 件下發生消去作用。雙鍵可以在鈀觸媒存在下，在極性溶 劑例如乙醇或曱醇中，用氫氣氫化。通式L3之酯用還原劑 例如氫化鋁鋰還原，得到通式1-4之醇。通式1-4之醇在鹼例 如三乙胺存在下，在溶劑例如二氯曱烷中，與甲磺醯氯反 應而付到通式1-5之建造嵌塊。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法 此方法是用於合成建造嵌塊J-5及J-6，其相當於方法A 之通式A-1，其中R5=PG(PG=保護基），γ=〇，Z是鍵， 129 200811154 W=_CH2-，R9及R10是H，R;OH或-Cl且U、V、R7及R8是 根據上文的定義。
通式J-1化合物其中R’是烷基例如甲基或乙基，且U、V 、R8及R7是根據上文的定義，在非極性溶劑例如四氯甲烷 中用N-溴代琥ίό醯亞胺處理而溴化，得到通式J-2之化合物 。通式J-2之溴化物在溶劑例如二曱基曱醯胺中用三氟醋酸 銀處理，且隨後在溶劑例如乙醇中加熱所得的三氟醋酸酯 ，轉化成通式J-3之醇。通式J-2化合物之羥基在溶劑例如二 氯甲烷中，在酸例如對甲苯磺酸吡啶鑌存在下，經由用3,4-二氫-2Η-吡喃處理而保護成四氫吡喃醚，得到通式J-4化合 物。通式J-44b合物之酯在溶劑例如四氩吱喃中，用試劑例 如氫化鋁鋰還原而得到通式J-5化合物，其中R是OH。在鹼 例如三乙胺存在下，在溶劑例如二氯曱烷中，經由用曱磺 130 200811154 醯氣處理，將羥基轉化成氣，得到通式J-6化合物其中R是 α〇 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法κ: 此方法是用於合成建造嵌塊Κ-7及Κ-8,其相當於方法A 之通式A-1，其中R5=PG(PG=保護基），Y=0，W二-CH2-， V是Ο且U是N，R=-OH或_OMs，R9=H，R10=H，Ζ是鍵， R8及R7是根據上文的定義。
κ·1 Κ-2
MsCI, NEt3
2-重氮-3-酮基丁酸甲酯（R’=Me)或2-重氮-3-酮基丁酸 乙酯（R’=Et)在四醋酸二铑存在下，在非極性溶劑例如1，2- 131 200811154 二氣乙烷中，與通式Κ-l之苄醯胺反應，得到通式K-2化合 物。通式Κ-2化合物在非極性溶劑例如二氯曱烧中用三苯基 膦及碘處理，環化而得到通式Κ-3化合物。通式Κ-3化合物 在非極性溶劑例如四氯曱烷中用队溴代琥珀醯亞胺處理， 溴化而得到通式Κ-4化合物。通式κ-4之溴化物在溶劑例如 二甲基曱酿胺中用三氟醋酸銀處理，且隨後在溶劑例如乙 醇中加熱所得的三氟醋酸酯，轉化成通式Κ-5之醇。通式 Κ:5化合物之羥基在溶劑例如二氯曱烷中，在酸例如對甲苯 石κ，吡啶鎖存在下，經由用3，4_二氫-2Η_吡喃處理而保護成 四氫吡喃醚，得到通式κ·6化合物。通式κ_6化合物之酯在 浴劑例如四氫呋喃令，用試劑例如氫化鋁鋰還原而得到通 式尺_7化合物。在鹼例如三乙胺存在下，在溶劑例如二氯甲 烷中，經由用甲磺醯氣處理，將羥基轉化成甲磺酸酯，得 到通式Κ-8化合物。
方法L
132 200811154
通式L-1化合物（其可以根據方法A合成，其中建造嵌塊 A-1之取代基W-Y-R5是-CH2-OPG;此建造嵌塊之合成是在 方法J及K中說明）其中B、U、V、X、Rl、R2、R3、R4、 R7及R8是根據上述之定義且PG係指保護基例如四氫吡喃 醚。去除通式L-Hb合物之保護基，如果pG是四氫吡喃醚 ，例如在極性溶劑例如曱醇中用酸處理，得到通式L_2化合 物。在鹼例如三乙胺存在下，在溶劑例如二氣甲烷中，經 由用曱石黃酿氯處理，將通式L-2化合物之經基轉化成釋離基 (LG)例如甲磺酸酯或氣化物，得到通式L_3化合物。在極性 溶劑例如四氫呋喃中，在鹼例如DBU存在下，將通式L_3 化合物與親核物Y-R5反應，其中γ是〇H4Y*NH(R6)且R5 疋根據上述之定義，得到通式L-4化合物。通式L-4化合物 在溶劑例如四氫呋喃及曱醇中，在鹼例如三乙胺存在下， 與麵基胺鹽酸鹽反應而得到通式L-5化合物。在驗例如u比啶 存在下，將通式L-5化合物與氯甲酸苯酯反應並在溶劑例如 乙腈中用鹼例如1，8-二氮雜二環[5·4·0]十一碳-7-烯處理此 中間物而轉化成通式L-6化合物。 實例60-83是根據方法L獲得。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法Μ : 133 200811154 此方法是用於合成建造嵌塊M_2，其相當於方法B之通 式B-2,其中 B=C(R4)，Rl=OR，R是(C1-C4)烷基或（C0-C2) 伸烷基-(C3-C6)環烷基其中烷基及伸烷基是未經取代或經 F單、二-或三取代，且其中R2、R3及R4是H。
M-1 M.2 式Μ-1之2,4-二亂-卞腊在溶劑例如四氮咬σ南中，在驗例 如第三丁醇鉀存在下，在0-5°C用醇ROH處理而得到通式 M-2之酯其中R是(C1-C4)烷基或（C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環 烷基其中烷基及伸烷基是未經取代或經F單、二-或三取代 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 方法N: 此方法是用於合成建造散塊N_3,其相當於方法B之通 式B-2,其中 B=C(R4)，Rl$〇R，R是(C1-C4)烷基或（C0-C2) 伸烷基-(C3-C6)環烷基其中烧基及伸烧基是未經取代或經 F單、二-或三取代，且其中R2、113及114是1^。
134 200811154 通式Ν-l之芳基甲基醚其中R2、R3及R4是是根據上述 之定義，在迴流的二氯乙烷中用三氯化鋁處理而去甲基化 ，得到通式N-2之酚。在極性溶劑例如二曱基甲醯胺中，在 鹼例如碳酸鉀存在下，將通式N-2之酚與親電物RX反應， 其中X是釋離基例如鹵化物或磺酸酯，得到通式N-3化合物 。當使用氯二氟醋酸甲酯作為親電物且反應混合物是在溶 劑例如二曱基甲醯胺或二曱基乙醯胺中加熱至60-120X：， 得到通式N-3化合物其中R*CHF2。 其他化合物可以據此或經由已知方法獲得。 縮寫名單：
Ac 乙醯基 AIBN 2,25-偶氮雙(2-曱基丙腈） Bn 苄基 iBu 異丁基 tBu 第三丁基 BuLi 正丁基裡 Bz 苯曱醯基 Cl 化學游離(MS) Cy 環己基 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DCI 直接化學游離(MS) DCM 二氣甲烷 DMAP N，N-二曱胺基吡啶 135 200811154 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞石風 EE 醋酸乙酯 eq 當量 El 電子衝擊游離(MS) ESI 電子喷霧游離 FG 官能基 F-TEAD 1_氯甲基-4-氟-1,4-重氮二環[2·2·2]辛烷雙（四氟 硼酸酯） Hal _基 HPLC 南效能液相層析儀 LC-MS 偶合質譜儀之液相層析儀 LG 釋離基 Me 甲基 MCPBA 間氯過苯曱酸 MS 質譜儀 MsCl 甲磺醯氯 MW 微波 NBS Ν-溴代琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 P 對位 Pd/C 在碟上的名巴 PG 保護基 iPr 異丙基 136 200811154 nPr 正丙基 pTsOH 對甲苯磺酸 Rf 滯留因子（TLC) tert 三級 TLC 薄層層析儀 TMS 三曱矽烷基 其他式I化合物可以對; ==:?::之實驗步驟
在1克4-甲基-2-(4、三氟甲棊_苯基)_0塞备5_幾酸乙酯於 137 200811154 8毫升四氯化碳之溶液中逐份加人(Η克過氧化苯醯及〇·56 克NBS。將所得的混合物在8〇°C加熱1·5小時。加入〇 1克 NBS並將反應混合物在80°C加熱過夜。再度加入〇 1克1^]8;5 並將反應混合物在8 0 °C加熱2小時。然後將其倒入水中並用 二氣曱烧萃取。將有機萃取液經由硫酸鎂乾燥過淚^並 在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法(庚烧U 甲苯1隨後純的甲苯)純化，得到1·〇2克4-溴甲基-2_(4-三說 曱基-苯基)-嗔唾-5-竣酸乙g旨。 C14HllBrF3N02S (394·21)，MS(EI)·· 394 (M+H+)。 ^002067912
在500毫克4-溴甲基-2-(4-吞氟甲基-苯基)_噻唑_5_羧酸 乙酯於5毫升乙腈之溶液中加入19〇毫克碳酸鉀及11〇·5毫 克嗎福咁。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。加入水並將 混合物用二氯甲烷萃取。將有機萃取液經由硫酸鎂乾燥， 過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析 法(從100/0至50/50之二氯曱烧/甲醇梯度）純化，隨後將收集 的固體用異丙醚清洗，得到355毫克4-,福啉-4-基甲基 -2-(4-三氟曱基-苯基)-嗔唾-5-叛酸乙醋。 C18H19F3N203S (400.42)，MS(EI): 400 (M+)。 138 200811154 「4-嗎福口林-4_基曱基-2-(4-二氣曱基-苯基）-口塞口坐_5-基Ί-甲醇
在355毫克4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻 唑-5-羧酸乙酯於1毫升四氫呋喃之溶液中加入0·88毫升氫 化鋁鋰在四氫呋喃中的1Μ溶液。將所得的混合物在室溫攪 拌1小時。緩慢加入水並將混合物用二氣曱烷萃取。將有機 萃取液經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產 物在矽膠上經由管柱層析法（從100/0至90/10之二氯曱烷/ 曱醇梯度）純化，得到276毫克[4-嗎福咁-4-基甲基-2-(4-三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基]-曱醇。 C16H17F3N202S (358.39)，MS(EI): 358 (M+)。 Γ2-(4-二氣甲基-笨基)-4-(4-二氟甲基-六氮口比唆-1-基甲基)_ 噻唑-5-基1-甲醇
根據說明用於[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基]-曱醇之方法，從4-溴曱基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及4-三氟曱基-六氫吡啶獲得[2-(4-三氟 139 200811154 甲基_苯基)-4-(4-三氟甲基-六氫吡咬-1-基甲基)-喧唑-5-基 ]-甲醇。 C18H18F6N20S (424.41)，MS(ESI): 425 (M+H+)。 Μζ(·4,4-二氟-反氫吡啶-卜基甲基)_2-(4-三氟甲基-装某V口窒 0坐-5-基ΐ-甲醇
根據a兄明用於[4-嗎福σ林-4-基曱基-2-(4-三氣曱基-苯基 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4-溴曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及4,4-二氟-六氩吼、啶獲得[4_(4,4_二氟- 六氫吼唆-1-基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-u塞嗤-5-基]-曱醇 〇 C17H17F5N20S (392.39)，MS(EI): 392 (M+)。 「4-(4-甲基-六氫口比U-某曱基)-2-(4-三氟甲基-笨基)-p塞嗤 -5-基1-曱醇
根據說明用於[4_嗎福啉-4-基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基 140 200811154 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4_溴甲基_2_(4_三氟甲基_苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及丨_甲基—六氳吡畊獲得[4_(4_甲基_六氫 吡畊-1-基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5-基]_甲醇。 C17H20F3N3OS (371.43)，MS(EI): 371 (M+)。 比咯基三氟曱基_茉基）_p窠吔_5_某1_甲薛
根據說明用於[4-嗎福咁_4_基曱基-2-(4-三氟曱基·苯基 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4_溴甲基_2_(4_三氟曱基_苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及吡咯啶獲得[4-吡咯啶_1β_基曱基)_2_(4一 三敗甲基-苯基)-喧嗤-5-基]-曱醇。 C16H17F3N20S (342.38)，MS(ESI): 343 (Μ+Η+)。 L4_:(i·氟r六氫吡啶小|甲三氤甲基-茉基噻唑 基1-曱醇
根據說明用於[4-嗎福啉_4_基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4·溴曱基-2-(4-三氟曱基-笨基 141 200811154 )-噻唑-5-羧酸乙酯及4-氟-六氫吡啶獲得[4-(4-氟-六氳吡啶 -1-基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-曱醇。 C17H18F4N20S (374.40)，MS(ESI): 375 (M+H+)。 「4-二乙胺基甲基）-2-(4-三氟曱基-苯基噻唑-5-某1-甲醢
根據說明用於[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基]-曱醇之方法，從4-溴曱基-2-(4-三氟甲基-笨基 )-嗔嗤-5-羧酸乙酯及二乙胺獲得[4_二乙胺基曱基)-2-(4-三 氟曱基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇。 C16H19F3N20S (344·40)，MS(ESI): 345 (M+H+)。 J^r_(4-三氟笨基三氤甲吡咯啶_丨_基甲某私！ 嗓-5-基1-甲醇
根據說明用於[4-嗎福咁_4_基曱基-2_(4_三氟甲基_笨基 )-¾唑-5-基]-甲醇之方法，從4_溴曱基_2_(4_三氟曱基·笨基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及外消旋性扣三氟曱基_吡咯啶獲得外消 142 200811154 旋性[2-(4-二鼠甲基-苯基)-4-(3-三氣曱基-吼咯咬-1 -基曱基 )-σ塞。圭_ 5 -基]_曱。 C17H16F6N20S (410.38)，MS(ESI): 411 (Μ+Η+)。 [4_{「乙基-(2-曱乳基-乙基)-胺基甲基丨-2-(4-二乱甲基-笨 基)-p塞唆_5-基1-甲醇
根據說明用於[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4-溴曱基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺獲得[4-{[乙 基-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻 峻-5-基]-甲醇。 C17H21F3N202S (374.42), MS(ESI): 375 (M+H+) 〇 Γ4-1ΪΠ,41二哼炼-2-基甲基-甲基-胺基V甲基1-2-(4-三氟甲 基-笨基塞峻-5-基1-甲醇
根據說明用於[4-嗎福啡-4-基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基 143 200811154 )-噻唑-5-基]-曱醇之方法，從4_溴甲基扣三氟曱基_苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及外消旋性[丨，4]二畤烷-2_基曱基_甲基_ 胺獲得外消旋性[4-[([1，4]二畤烷-2-基曱基-甲基-胺基)_甲 基]_2_(4_三氟曱基-苯基)_噻〇坐基]-曱醇。 C18H21F3N203S (402.43)，MS(ESI): 403 (M+H+)。 [jL(4-甲氧基-六氫i咬-i-基甲基三氟甲某-苯其、-啐 唑-5-基μ甲醇
根據說明用於[4-嗎福啉-4-基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-基]-甲醇之方法，從4-漠曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及4-甲氧基-六氫吡啶獲得[4-(4-甲氧基一 六氳吡啶-1-基曱基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑_5_基]-甲醇 〇 C18H21F3N202S (386.44)，MS(ESI): 387 (M+H+)。 乙基-六氮口比吨-1-某甲基)-2-(4-二氣甲基-笨基塞冲 -5-基1-甲醇
144 200811154 根據說明用於[4-嗎福啉-4-基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻也-5-基]-曱醇之方法，從4-溴曱基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及1_六氫吡畊-1-基-乙酮獲得[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-曱醇 。在六氫咐畊基上的醯胺官能基是在還原步驟中還原成對 應的胺。此建造嵌塊也可以從4-乙基-六氫吡畊開始製備。 C18H22F3N30S (385.45)，MS(ESI): 386 (M+H+)。 II:.環丙基胺基甲某）-2-(4-三氟曱基-笨基噻唑-5-基1-甲醇
根據說明用於[4-嗎福啉-4-基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基 )-噻唑-5-基]-曱醇之方法，從4-溴曱基_2-(4-三氟甲基-苯基 )-噻唑-5-羧酸乙酯及環丙胺獲得[4-環丙基胺基曱基)-2-(4-二氣曱基-本基)-17¾σ坐-5-基]•曱醉。 C15H15F3N20S (328.36)，MS(ESI): 329 (Μ+Η+)。 5-氪曱基-4-甲氣某甲基-242-(4-甲氧基-笨基乙烯基1-峄
N8S
145 200811154
ii·甲氧基甲.，基-2-『2-(4二1氧基，笨基乙烯基1_峄唑_5-翰酴 曱酯
在6·40克2-[2_(4-甲氧基-苯基)-乙基]冰曱基，唑-5_羧 酸乙酯（根據用於5-氯甲基-4-曱基-2-[2-(4-三氟甲基·苯基)_ 乙基]-噚唑說明的方法從3_(4_甲氧基苯基）丙醯胺及2_氣乙 醯醋酸醋合成）於90毫升四氯甲烷之溶液中逐份加入9 82克 N-溴代琥珀醯亞胺及3·63克2,2，_偶氮雙(2_甲基丙腈）之混 合物。將反應混合物在迴流下加熱3小時。將冷卻的反應混 合物經由矽藻土層過濾，在真空將過濾液蒸發並將所得的 殘留物在矽膠上用洗提液正庚貌··醋酸乙酯經由 層析法純化，得到11〇克4_溴子基_2_[2_(4_甲氧基-苯基)_乙 146 200811154 烯基l·噚唑-5-羧酸乙酯及2-[1-溴-2-(4-曱氧基-苯基)-乙基 >4-溴甲基-畤唑-5-羧酸乙酯之混合物。 將此混合物溶解在50毫升曱醇及10毫升四氫呋味之混 合物中。加入1.87克氫化鈉並將反應混合物在65°C攪拌1小 時。將冷卻的反應混合物經由加入醋酸而中和(pH〜6)。在 真空將溶劑去除，將殘留物溶解在100毫升醋酸乙酯並用5〇 毫升鹽水清洗。將有機層經由MgS04乾燥。在真空將溶劑 去除。將殘留物經由RP-HPLC純化，得到1.1克4-曱氧基曱 基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]夸嗤-5-叛酸曱酯之油。
C16H17N05 (303.32)，MS(ESI): 304.2 (M+HV Μ-甲氧基曱基-2-f2-(4-甲氣基-装基乙嫌基i-π号u坐_5-基卜 曱醇
將1·10克4-甲氧基甲基-2-[2-(‘甲氧基-苯基)_乙烯基]_ 哼唑-5-羧酸甲酯溶解在15毫升四氫呋喃並添加至137毫克 氫化鋁鋰在7毫升四氫呋喃中的冰冷溶液中。將反應混合物 在〇°C攪拌1小時。然後加入50毫升醋酸乙酯及2〇毫升飽和 的NH4C1溶液。將沈澱物經由矽藻土層過濾並用醋酸乙酯 清洗。將過濾液的有機層分離。將過濾液的水層用100毫升 醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由MgS04乾燥。在 真空將溶劑去除。將殘留物經由RP-HPLC純化，得到420 147 200811154 毫克{4-曱氡基曱基-2-[2-(4-曱氧基-笨基)-乙烯基]_。号吐_5-基}-甲醇之油。 C15H17N04 (275.31)，MS(ESI): 276·2 〇 5-氣曱基-4-甲氡基甲基-2-『2-(4-曱氧基-笨基乙嫌基ι_$
將420毫克{4-曱氧基曱基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_乙烯 基]-噚唑-5-基卜曱醇溶解在5毫升二氣甲烷並在冰浴中冷 卻。加入0.32毫升三乙胺，隨後加入141微升甲橫醯氯。將 冰浴移開並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。加入5〇毫升 二氣曱烧並將反應混合物用水及鹽水清洗，經由MgS04乾 燥。在真空將溶劑去除後得到491毫克5_氯甲基-4-甲氧基甲 基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噚唑之油，其不再純化而 使用Q C15H16C1N03 (293.75)，Rf(醋酸乙酯：正庚烧= 1:1)=0·44。 5-氣甲基-4-(2，2,2-三氣-乙氣基曱基V2-(4-三氟甲某-装基)- p等嗤
148 200811154
4-溴甲某-2-(4-三氟甲某-苯基咩唑-5-羧酸乙酯
在21.5克4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-呤唑-5-羧酸乙酯 (根據用於5-氯甲基-4-甲基-2-[2-(4-三氟甲基—苯基)-乙基]-今11坐說明的方法從4-三氟甲基-+酿胺及2-氣乙醯醋酸醋合 成)於180毫升四氣曱烷之溶液中逐份加入丨5.4克N-溴代琥 珀醯亞胺及4.73克2,2’-偶氮雙（2-甲基丙腈)之混合物。將反 應混合物在迴流下加熱5小時。將冷卻的反應混合物經由矽 藻土層過濾，將過濾液在真空蒸發並將所得的殘留物在矽 膠上用洗提液石油醚··二氯甲烷=7:3經由層析法純化，得 149 200811154 到18.5克4-漠曱基-2-(4-三敗曱基-苯基)-〇号°圭-5-叛酸乙自旨。 C14HllBrF3N03 (378.15)，MS(ESI): 378.3, 380·3 (M+H+)。 4-Γ2.2.2-三氟-乙氣基甲基三氟甲基-茉某V碍唑 酸乙S旨及4-(2,2,2-二氟-乙氣基甲基）-2-(4-三氣甲基-策矣）二 咩唑-5-羧酸
將4.0克4-溴曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-畤唑-5-羧酸乙 酉旨溶解在20毫升四氫吱喃及50毫升2,2,2-三氟乙醇之混合 物中。加入635毫克氫化鈉並將反應混合物在60°C搜拌3小 時。經由加入醋酸將反應混合物中和化(pH〜6)。在真空將 溶劑蒸發，將殘留物溶解在250毫升醋酸乙酯並用100毫升 鹽水清洗。將有機層經由MgS04乾燥。在真空將溶劑去除 。將殘留物經由RP-HPLC純化，得到1.0克4-(2,2,2_三氟-乙 氧基曱基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-啐唑-5-羧酸， C14H9F6N04 (369·22)，MS(ESI): 369.9 (M+H+)及830毫克 4-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基)-2-(4-三氟曱基·苯基)-今σ坐-5-叛 酸乙酯，C16H13F6N04 (397.28)，MS(ESI): 398·0 (Μ+Η+) ο Γ4-(2,2,2-二乱-乙乳基曱基)-2-(4-三氣甲基-笨基）-口亏唾-5- 150 200811154 9 5 1 3 5 6 5 7 基1-曱醇
將1.0克4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基 )-哼唑-5-羧酸溶解在3〇毫升四氳呋喃。在0-51加入1莫耳 濃度溶液之硼烷四氫呋喃複合物。將反應混合物在室溫攪 拌3小時並在60°C攪拌1小時。將冷卻的反應混合物經由加 入1〇〇毫升醋酸乙酯而稀釋並用50毫升水清洗。將有機層經 由MgS04乾燥。在真空將溶劑去除。將殘留物經由RP-HPLC 純化，得到422毫克[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲 基-苯基)-噚唑-5-基]-甲醇。 C14H11F6N03 (355·24)，MS(ESI): 356·0 (M+H+)。 5_氮甲基_4_(2·2·2_三氟-乙氣基曱基)-2-(4-二氟甲基-笨基Ια 寻峻
151 200811154 將422毫克[4-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-崎唑-5-基]-曱醇溶解在5毫升二氯曱烷並在冰浴中冷 卻。加入247微升三乙胺，隨後加入110微升甲磺醯氯。將 冰浴移開並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。加入50毫升 二氯曱烷，然後將反應混合物用水及鹽水清洗，經由MgS04 乾燥並在真空將溶劑去除，得到509毫克5-氣甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-啐唑之油，其不再 純化而使用。
C14H10C1F6NO2 (373.68)，MS(ESI): 373.9 (M+HV 根據方法Η之建造嵌塊合成： 「4-(3-卞氧基-丙基）-2-(4-二亂甲基-笨基塞嗤-5-基1-甲醇
152 200811154 6-苄氣基-2-氣-3-酮基-己酸乙酯
在1克6-苄氧基-2-氣-3-酮基-己酸乙酯2於10毫升無水 二氣曱烷在〇°C的溶液中逐滴加入0.307毫升硫醯氯。將反 應混合物在0°C攪拌30分鐘並在室溫攪拌1小時。將反應混 合物倒入20毫升水中並用100毫升二氯曱烷萃取兩次。將合 併的有機萃取液用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減 壓下濃縮，得到1.15克6-苄氧基-2-氣-3-酮基-己酸乙酯，其 不再純化而用在下一個步驟。 2Paulvannan? K.; Stille, J.R. J. Org. Chem., 19945 59, 1613-1620. 4-(3-卞乳基-丙基）-2-(4-二乱甲基-笨基）-口塞口坐-5-叛酸乙酉旨
在1·15克6-苄氧基-2-氯-3-酮基-己酸乙酯於10毫升乙醇 153 200811154 之溶液中加入0.932克4-(三氟甲基)硫苄醯胺。將反應混合 物迴流過夜。在減壓下將溶劑去除。將所得的殘留物溶解 在醋酸乙酯中，用水清洗。將水層分離並用醋酸乙酯萃取 。將合併的有機萃取液用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾 並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法(庚烷 90/醋酸乙酯10)純化，得到M5克4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-二氟曱基-苯基)-嗔。坐-5-羧酸乙g旨之無色液體。 C23H22F3N03S (449.49)，MS(ESI): 450 (M+H+)。 『4二(1-·苄氧基-丙基)-2-(4-三氤甲基-茉基甲醇
在2.76克4_(3今乳基-丙基)-2-(4-三氟甲基_笨基)』塞嗤 -5-羧酸乙酯於50毫升四氳呋喃之溶液中加入614毫升氫化 鋁链在四氫呋喃中的1M溶液。將所得的混合物在室溫攪拌 1小時。加入醋酸乙酯隨後加入氣化銨的飽和水溶液。將水 層为離並用醋酸乙醋萃取二次。將合併的有機萃取液用水 清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物 154 200811154 在矽膠上經由管柱層析法（庚烷7〇/醋酸乙酯3〇)純化，得到 1·69克[4-(3-苄氧基-丙基)-2_(4_三氟甲基_苯基噻唑_5_基 ]-曱醇之白色固體。 1 C21H20F3NO2S (407.45)，MS(ESI): 408 (M+H+)。 心Qr_卞氧基^^>5·氯甲基_2_(^三氟甲某-茉基>|_連^
在·1·5克[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)塞唑 -5-基]-甲醇於15毫升二氯曱烷之溶液中加入1〇26亳升三乙 胺及0·484毫升甲磺醯氯。將所得的混合物在室溫攪拌2小 時。然後將混合物用二氯曱烷稀釋並加入水。將水層分離 並用' 一鼠曱烧卒取二次。將合併的有機萃取液用水清、先 經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物在秒膠 上經由管柱層析法（庚烷90/醋酸乙酯10)純化，得到〇.84^ 4- (3-苄氧基-丙基)-5-氯曱基-2-(4-三氟甲基-苯基喧唾之 黃色油。 C21H19C1F3NOS (425·90)，MS(EI): 425 (M+)。 5- 亂甲基-4-甲基-2-『2-(4-三氟甲基-笨基)-λ基伞 155 200811154
3画(4_二氟A甲基-笨基）_丙酿月安
將20.0克4-(三氟甲基）氫肉桂酸在150毫升亞硫醯氯中 在迴流下加熱3小時。在真空將亞硫醯氯去除，將殘留物溶 解在150毫升四氳呋喃並逐滴添加至濃氨在水中的攪拌溶 液。將反應混合物在室溫攪拌。經15分鐘後，將有機層分 離並將水層用100毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層 經由MgS04乾燥。在真空將溶劑去除後得到18.6克3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙醯胺之白色固體。 156 200811154 C10H10F3NO (217·19)，MS(ESI)·· 218·1。 4-曱基-2-「2-(4-三氟甲某-笨基）-乙某1-碍唑士乙酯
將18.6克3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醯胺與42.8毫升2-氯 乙醯醋酸乙酯混合並在150°C攪拌8小時。在真空將過量的 2-氣乙醯醋酸乙酯去除（油泵）並將殘留物在矽膠上用洗提 液石油醚：醋酸乙酯=3:1經由層析法純化，得到13.75克4-曱基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-α号唑-5-羧酸乙酯之油。 C16H16F3N03 (327.31)，MS(ESI): 328.2 〇 Η-甲基_2_『2_(4二三氟甲基-笨某v乙某碍唑全基h甲醇
將9·70克4-甲基-2-[2-(4_三氟甲基_苯基>乙基]-噚唑—5-羧酸乙S旨溶解在20毫升四氫呋喃並添加至113克氫化銘鋰 在10毫升四氫呋喃中的冰冷溶液。將反應混合物在KC攪拌 1小時。然後加入1〇〇耄升醋酸乙酯及5〇毫升飽和的]^114(：1 溶液。將沈祕經由残切過歧用醋酸乙自旨清洗。將 過遽液之有機層分離。將過遽液的水層用丨喊升醋酸乙醋 157 200811154 萃取兩次。將合併的有機層經由MgS04乾燥。在真空將溶 劑去除並將殘留物在石夕膠上用洗提液石油_ ••醋酸乙酯 = 1:1經由層析法純化，得到4·20克{4-曱基-2-[2-(4-三氟甲基 -苯基)-乙基]-哼唑-5-基}-甲醇之黃色固體。 C14H14F3N02 (285.27)，MS(ESI): 286·2 〇 5 -氣甲基-4-甲基-2-『2-(4_二乱曱基-笨基)-乙某ι_口等坐
將4.20克{4-曱基-2-[2-(4-三氟曱基-苯基)_乙基]-α寻唑 -5-基}-甲醇溶解在20毫升二氣曱烧並在冰浴中冷卻。加入 3· 10毫升三乙胺，隨後加入1·37毫升曱磺醯氯。將冰浴移開 並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物用 水及鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空將溶劑去除，得 到4·0克5-氯曱基-4-曱基-2-[2-(4-三氣甲基-苯基)-乙基]-口夸 峻之油，其不再純化而使用。 C14H13C1F3NO (303.71)，MS (ESI): 304·1 (M+H+)，Rf(醋酸 乙酯：正庚烷=1:1)=0.52。 2-苄氧基甲基-ϋ甲基-4-甲某-咩唑
根據用於5-氯曱基-4-甲基-2-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙 158 200811154 基]-〜唾e兄明之方法，從苄氧基醋酸及2_氯乙醯醋酸乙酯得
根據用於5-氯曱基甲基_2_[2_(4_三氟甲基_苯基)-乙 基]唆說明之方法，從肛曱氧基苯基乙醯胺及氯乙醯醋酸 乙酯得到5-氯甲基甲氧基_苄基)_4_曱基-4唑。 C13H14C1N02 (251.72)，MS (ESI): 252.1 (M+H+)，Rf(正庚 烷：醋酸乙酯= 1:1)=0,49。 2-氯-4-曱氧基-3-_某_丁赫甲啼
將46·0克4-甲氧基乙醯醋酸甲酯溶解在500毫升二氯甲 烧，依次整份加入28· 1毫升硫酿氯。將反應混合物在室溫 攪拌過夜。在減壓下將溶劑去除，將所得的殘留物溶解在 300毫升醋酸乙酯中並用1〇〇毫升水及100毫升鹽水清洗。將 有機層經由MgS04乾燥並在減壓下將溶劑去除。將所得的 殘留物在矽膠上用洗提液正庚烷··醋酸乙酯=5:1—2:1經由 層析法純化，得到45.0克2-氯-4-甲氧基嗣基-丁酸甲醋之 黃色油。 159 200811154 C6H9C104 (180.59)，MS (ESI): 181·2 (M+H+)，Rf(正庚烷： 醋酸乙醋=2:1)=0.31。 5-氣甲基-4-甲氧基y基-2_「2-(4-三氟甲基-茉基乙嫌基1- 口塞唾 -
根據用於5-氣甲基-4-甲基-2-〇(4-三氟曱基-苯基)-乙 基]-呤唑說明之方法，從4·(三氟曱基）肉桂醯胺及2-氯-4-甲 氧基-3-酮基-丁酸甲酯得到5-氯曱基-4-甲氧基甲基 -2-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙烯基]-噻唑。 C15H13C1F3NOS (347·79)，MS (ESI): 348·0 (M+H+)。 5-乳甲基一氣甲基-2-(4-甲氧基-笨基塞唾
2-氣-4,4-二氟-3_酮基-丁酸匕酷 160 200811154
Ο 〇 在室溫下將氯氣以氣泡通過1 〇. 〇克4，4 -二氟乙醯醋酸乙 酯經15分鐘。然後通入氬氣氣泡。得到11.67克2-氯-4,4-二 氟-3-酮基-丁酸乙酯之粗物質，其不再純化而使用。 C6H7C1F203 (200.57)，MS (ESI): 200.95 (M+H+)，Rf(正庚 烧：醋酸乙酯= 1:1)=0.1 〇。 4-二氟曱基-2-(4-曱氣基-笨基v嚓唑-5-羧酸乙酯
將8.84克4-甲氧基硫苄醯胺溶解在10〇毫升乙醇並溫熱 至50°C。然後加入10.59克2_氯-4,4-二氟-3_酮基-丁酸乙酯並 將反應混合物在迴流下攪拌3小時。將冷卻的反應混合物在 真空蒸發並將殘留物在矽膠上用洗提液醋酸乙酯/石油醚 =1:4經由層析法純化，得到7 · 〇4克4-二氟曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-嗔峻-5-羧酸乙酯之乳黃色固體。 C14H13F2N03S (313.33)，MS (ESI): 313·95 (M+H+)。 4-二氟甲基-2-(4-甲氣基-茉某口盡4 _5_瀚西参 161 200811154
將3·0克4-二氟曱基-2_(4-曱氧基-苯基)-噻唑-5_羧酸乙 酯溶解在90毫升四氫吱喃中。加入2·29克氫氧化鐘溶解在 30毫升水中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入 濃醋酸直到pH是〜6，然後在真空將四氫呋喃去除。將殘 留的水層用100毫升醋酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經 由MgS04乾燥。然後在真空將溶劑去除，得到2.73克4_二 氟甲基_2-(4-甲氧基-苯基)_噻唑-5-羧酸之乳黃色固體。 C12H9F2N03S (285.27)，MS (ESI》285·90 (M+H+)。 「4-二氟甲基-2-(4-甲氣某_笨基)-π塞嗤某卜甲醇
將2·73克4-一氟曱基-2-(4-甲氧基-苯基)塞峻叛酸溶 解在30亳升四氫呋喃。加入23毫升1莫耳濃度之硼烷四氫呋 喃複合物並將反應混合物在40°C攪拌3小時。將冷卻的反應 混合物倒入冰水中並用1〇〇毫升醋酸乙酯萃取3次。將合併 的有機層經由MgS04乾燥。然後在真空將溶劑去除，得到 2.70克[4-一氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基塞唾基]_甲醇。 162 200811154 C12H11F2N02S (271.29), MS (ESI): 272.0 (M+H+) 〇 5-氣曱基_4_二UA·2彳4-甲氫某-苯其14她
將2·70克[4-二氟曱基-2-(4-曱氧基-苯基)_噻唑-5-基]-甲 醇溶解在15毫升二氯曱烧並在冰浴中冷卻。加入2.07毫升 三乙胺，隨後加入〇·92毫升曱磺醯氯。將冷卻浴移開並將 所得的混合物在室溫擾拌過夜。然後再度加入2·〇7毫升三 乙胺及0.92毫升甲磺醯氣並將反應混合物在室溫攪拌4小 時。然後用水及鹽水清洗反應混合物，經由MgS04乾燥並 在真空將溶劑去除，得到3·〇克粗5_氯曱基二氟曱基 -2-(4·曱氧基-苯基)-嗔唾之油，其不再純化而使用。 C12H10C1F2NOS (289.73)，MS (ESI): 289·9 (M+H+)，Rf(醋 酸乙酯：正庚烷= 1:1)=0.76。 根據方法J之建造嵌塊合成： Ι2ζ(_4_甲氧基-苯基)-土丄四1,吡嚙-2-氣基甲某V咩唑-5-基1-UI·及5-氧甲基氧基-苯某V4_(四氳-。比喃-2-氧基甲 基）-口咢口坐
NBS
163 200811154
4-溴甲基-2-(4-甲氣基-笑基V鸣唑-5-羧酸乙酯
在23.5克2-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基-畤唑-5-羧酸乙酯於 250毫升氣甲烷的沸騰溶液中逐份加入5.92克2,2’-偶氮雙 (2-甲氧基丙腈)及19·3克N-溴代琥珀醯亞胺之混合物。將反 應混合物迴流7小時。將冷卻的反應混合物經由矽藻土層過 濾並在真空將溶劑去除，得到30.7克粗4-溴曱基-2-(4-曱氧 基-苯基)-畤唑-5-羧酸乙酯。此物質不純化而用在下一個步 驟。 C14H14BrN04 (340.18)，MS (ESI): 340.0及342.0 (M+H+)， Rf(醋酸乙醋：正庚烧=7:3)=0.43。 4-羥基曱基-2-(4-甲氧基-茉某V咩唑-5-羧酸乙酯 164 200811154
1.) Ag(OCOCF3)2 乙醇，迴流
將3〇·7克粗4-溴曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-u号唑士羧酸乙 酉曰/谷解在170毫升無水二曱基甲醯胺中。加入29.95克三氟 f酸銀並將混合物在室溫攪拌過夜。加入100毫升鹽水並將 混合物再授拌1小時。將反應混合物經由矽藻土層過濾，在 真空將溶劑去除，並將所得的殘留物溶解在200毫升乙醇。 將混合物在迴流下加熱3小時。然後在真空將溶劑去除，將 殘邊物〉谷解在水中並用醋酸乙醋萃取五次。將合併的有機 層經由MgS04乾燥，.在真空將溶劑去除，將殘留物在矽膠 上（用正庚烷：醋酸乙酯=5:1—醋酸乙酯洗提）經由層析法純 化，得到17·8克4-羥基曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-噚唑-5-羧酸 乙酯之固體。 C14H15N05 (277·28)，MS (ESI): 278·1 (M+H+)，Rf(醋酸乙 醋：正庚烧= 1:2)=0.11。 2-(4-甲氧装基）-4-(四氫-口比喃-2-氧基甲基V口寻峻-5-_酸
165 200811154 將10·0克4-羥基甲基冬(4_甲氧基-苯基p号唑_5遍酸乙 醋溶解在85亳升二氯曱烷。加入4·〇毫升3,4_二氫-2H_吼喃 及1.85毫克對曱苯石黃酸吡咬鑌並將反應混合物在室溫搜摔 過夜。在真空將溶劑去除並將殘留物在矽膠上（用正庚烷： 醋酸乙酯=4:1— 1:1洗提)經由層析法純化，得到123克2_(4 曱氧基-苯基)-4-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)_噚唑_5-羧酸乙酯 之油。 C19H23N06 (361.40)? MS (ESI): 362.2 (M+H+)? 278.2 (M-THP+H+)，Rf(醋酸乙酯：正庚烷=1:1)=〇 56。 £2二(4_甲氧弟匕苯基四氫-吡喃氧其甲基v喵唑_5_篡
在2·73克鼠化紹鐘於180毫升四氫吱喃的冷卻懸浮液中 ’在(TC加入12.3克2-(4-甲氧基-苯基)_4_(四氫-口比喃-2-氧基 曱基)-畤吐-5-羧酸乙酯於120毫升四氫呋喃的溶液。將冰浴 移開並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰 浴中再度冷卻並加入100毫升醋酸乙酯，隨後加入3〇〇毫升 曱基第三丁基醚。然後加入1〇·92克氫氧化鈉在12.3毫升水 中的溶液。經由矽藻土過濾固體沈澱物。將過濾液經由 MgS04乾燥後在真空將溶劑去除，得到丨^克^卜曱氧基 166 200811154 -苯基)-4-(四氫-吡喃-2-氧基曱基)-噚唑-5-基]-曱醇之固體。 C17H21N05 (319.36)，MS (ESI): 320.2 (M+H+)，Rf(醋酸乙 酯··正庚烷4:1)=0.18。 5-氣甲基氧基-笨基)-4-(四i/吡喃氧某甲基V咩 口圭
將2·0克[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氫-吡喃-2-氧基曱基)-4唑-5-基]-曱醇溶解在30毫升二氯曱烧並在冰浴中冷卻。 加入0.88毫升三乙胺，隨後加入〇·49毫升甲磺醋氯。將冰浴 移開並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合 物用水及鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空將溶劑去除 ，得到2.5克5_氯曱基：(4-曱氧基-苯基)_4_(四氫-批喃-2-氧 基曱基)-畤唑之油，其不再純化而使用。 C17H20C1NO4 (337·81)，MS (ESI): 338·2 (M+H+)，Rf(醋酸 乙酯··正庚烷=1:1)=0.42。 根據方法K之建造嵌塊合成·· 『2-(4-甲氧基-笨基)-5-(四t·-吡喃-2-氣某甲基)_崤唑-4-基1-甲醇及甲-石il复2-(4-曱氧基-苯某四氳-α比喃-2-氣基甲基 )· 口咢17坐-4-基甲醋 167 200811154
將12·1克2-重氮-3-酮基丁酸乙酯3在100毫升1，2-二氣乙 烷之溶液中逐滴加入9.0克4-曱氧基苄醯胺及1.05克醋酸铑 (II)二聚合物在200毫升無水1，2-妥氣乙烷中的溶液歷時5小 時。將混合物迴流30分鐘，使其冷卻，在真空蒸發並在矽 168 200811154 膠上經由快速層析法純化，得到11·3克2-(4-甲氧基-笨甲隨 基胺基)-3-酮基-丁酸乙酯。 C14H17N05 (279.30)，MS (ESI): 280·2 (M+H+)，Rf(醋酸乙 酯：正庚烧=1:1)=0.32。 3J· Chem· Soc·，Perkin Trans· 1，1998, 591-600 〇 2-(4-甲氧基-笨基)-5-甲基-p寻唾_4-魏酸乙S旨
將23.2毫升三乙胺與11·3克2-(4-曱氧基-苯甲醯基胺基 )-3-酮基-丁酸乙酯在200毫升二氣曱烷中的溶液依序添加 至20.5克碘及21.2克三苯基膦在500毫升無水二氯曱烷之授 拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑 蒸發並將所得的殘留物在矽膠上經由快速層析法純化，得 到6.0克2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-π寻嗤冬羧酸乙酷之乳黃 色固體。 C14H15N04 (261.28)，MS (ESI): 262.2 (M+H\ Rf(醋酸乙 酉旨：正庚烧=2:1)=0.31。 溴甲基—-_2-(4v甲氧基-苯基甲基-喝嗤-4-幾酸乙酷
在6·0克2-(4-甲氧基-苯基)曱基_0号嗤冰缓酸乙g旨在 169 200811154 100毫升四氯甲炫之沸騰溶液中逐滴加入1·51克2,2’-偶氮 雙（2-甲基丙腈）及4·9克Ν-溴代琥珀酿亞胺之混合物。將反 應混合物迴流3小時。將冷卻的反應混合物經由石夕藻土層過 濾並在真空將溶劑去除後得到10·6克粗5-溴曱基-2-(4-甲氧 基-苯基)-5-甲基-哼唑羧酸乙酯，其含有部份的二溴化副 產物。此物質不再純化而用在下一個步驟。 C14H14BrN04 (340.18)，MS (ESI): 340·0及342·0 (M+H+)， Rf(醋酸乙g旨：正庚烧=2:1)=0.27° 5-羥基甲基-2彳4-甲氣基-笨基）-5-甲基-咩唑-4-羧酸乙酯
將8·0克5-溴甲基-2-(4-曱氧基-苯基)-5-曱基-畤唑-4-羧 酸乙酯溶解在50毫升無水二曱基甲醯胺。加入7·8克三氟醋 酸銀並將混合物在室溫攪拌2小時。加入3〇毫升鹽水並將混 合物攪拌2小時。將反應混合物經由矽藻土層過濾，在真空 將>谷劑去除並將所得的殘留物溶解在2〇〇毫升乙醇。將混合 物在迴机下加熱3小時。然後在真空將溶劑去除並將殘留物 溶解在水中。並用醋酸乙酯萃取5次。將合併的有機層經由
MgS04乾知，在真空將溶劑去除並將殘留物在石夕膠上經由 陕速層析去⑽正庚烧：醋酸乙自旨〇醋酸乙自旨洗提)純化 後得到4·8克5—經基曱基1(4-曱氧基-苯基曱基巧唑| 緩酸乙酯之固體。 170 200811154 C14H15N05 (277.28)，MS (ESI): 278.1 (M+H+)，Rf(醋酸乙 酉旨：正庚烧= 1:2)=0.09。 2-(4-曱氣基-笨基)-5-(四氮比喃-2-氧基曱基崎吐-4-魏酸 乙酯
將4·8克5-羥基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4唑-4-羧酸乙酯溶解在75毫升二氯曱烷。加入1.9毫升3,4·二氩 -2H-吡喃及870毫克對曱苯磺酸吡啶鑌並將反應混合物在 室溫攪拌過夜。在真空將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經 由快速層析法（用正庚烷：醋酸乙酯=3:1— 1:1洗提）純化後 付到5.3克2-(4-甲乳基-本基)-5-(四鼠比喃-2-氧基曱基)-口号 唑-4-羧酸乙酯。 C19H23N06 (361.40)，MS (ESI): 362.2 (Μ+Η+)，278.1 (M-THP+H+)。 [2-(4-曱乳基-笨基)-5-(四氮比喃-2-氣基甲基)-p等口坐-4-基1_ 甲醇
171 200811154 將5 ·3克2-(4-曱氧基-苯基)-5-(四氫比喃_2-氧基甲基)_ 啐唑_4_羧酸乙酯溶解在1〇〇毫升四氫呋喃並在冰浴中冷卻 。加入21.8毫升氫化鋁鋰在四氫呋喃中的丨莫耳濃度溶液。 將冷卻浴移開並將反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將反應 此合物在冰浴中再度冷卻並依序加入6毫升水、12毫升15% NaOH及18宅升水。在室溫擾摔1小時後將反應混合物經由 石夕澡土層過濾並用醋酸乙酯清洗。將過濾液經由MgS〇4乾 燥，在真空將溶劑去除並將殘留物在矽膠上經由快速層析 法（用正庚烷：醋酸乙酯=6:4— 9:1—醋酸乙酯洗提）純化後 得到3.0克[2_(4_曱氧基-苯基)-5-(四氫-吼喃-2-氧基曱基)-咩唑-4-基]-甲醇。 C17H21N05 (319.36)，MS (ESI): 320·2 (M+H+)。 ΐ磺酸2-(4-曱氣某-笼基)_5_(四氫-吡喃-2-氣基甲基啐唑 -4-基T酷
將〇·44克[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氫4喃-2-氧基曱基 )-噚唾-4-基]-甲醇溶解在30毫升二氯曱烷並在冰浴中冷卻 。加入0·29毫升三乙胺，隨後加入〇·13毫升甲磺醯氣。將反 應混合物在〇°C授拌1小時後將冰浴移開。將所得的混合物 在室溫攪拌1小時。然後將反應混合物用水及鹽水清洗，經 172 200811154 由MgS04乾燥並在真空將溶劑去除，得到0.55毫克曱磺酸 2-(4-曱氧基-苯基)-5-(四氫-吼喃-2-氧基曱基)-噚咬-4-基甲 酯之油，其不再純化而使用。 C18H23N07S (397.45)，MS (ESI)·· 398.2 (M+H+)。 根據方法N之建造飯塊合成： 2'一氣曱乳基-4-氟-辛骑
根據先前的論文4製備4_氟_2_甲氧基-苄腈：在1克‘氟 -2-曱氧基-苄腈於15毫升二氯乙烷之溶液中加入U克三氯 化鋁。將所得的混合物迴流1天後緩慢倒入水中並用醋酸乙 醋萃取。將有機萃取液用氫氧化那隻1 〇%水溶液清洗雨次 。將合併的驗性層用醋酸乙酯萃取兩次，用氫氯酸濃水溶 液酸化並用醋酸乙酯萃取3次。將合併的有機萃取液用水、 鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到 〇·78克4-氟-2-羥基-苄腈之白色固體。
C7H4FNO (137.11)，MS (ESI): 138.17 (M+HV 在4·6克4-氟-2-經基-午腈於15毫升無水二甲基甲醯胺 的溶液中加入6·8克鼠一氟醋酸甲醋及6.5克碳酸钟。將所得 的混合物經由通入氬氣而脫氣並在Π〇°C加熱2小時，然後 再度加入6·5克氣二氟醋酸甲酯及6.5克碳酸鉀。將所得的混 173 200811154 合物在110 C加熱1小時後在減壓下濃、縮。將殘留物溶解在 醋g夂乙u氫氧化納之丨莫耳濃度水溶液清洗2次、用水 及鹽水清洗，、經由硫龍錢，過濾並在減壓下濃縮。將 粗產物在鄉上經由管㈣析法(梯度從纽·至庚烧80/ 酷酸乙醋20)純化後得到4·78克2-二敗曱氧基-4-氟-午腈之 黃色液體。 C8H4F3NO (187.12)，MS (ESI): 188·0 (Μ+Η+)。 H氧基A5-二氟-苄骑
在1克商業化供應的4,5-二氟-2-羥基-苄腈於5毫升無水 一曱基曱S&胺之溶液中加入1·3克氯二氟醋酸甲酯及us克 碳酸鉀。將所得的混合物經由通入氬氣而脫氣並在加 熱1.5小時，然後在減壓下濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙醋 ，用氫氧化鈉之1莫耳濃度水溶液清洗2次、用水及鹽水清 洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物在 矽膠上經由管柱層析法（梯度從庚烷100至庚烷80/醋酸乙醋 20)純化後得到0.42克2-二氣甲氧基-4,5·二氟-辛猜之黃色 液體。 C8H3F4NO (205.11)，MS (ΕΙ): 205 (Μ+)。 根據方法Μ之建造嵌塊合成： 174 200811154 4-乱-2-(2,2,2-三氣-乙
cf3ch2〇h --—--- KOtBu
在359毫克三氟乙醇於3毫升無水四氣咬 液中緩慢加入3.6毫升第三丁醇鉀在第三丁 之溶 溶液。將所得的雜在5以拌騎鐘錢 4耳濃度 克2,4-二氟4腈在3毫升無水四氫吱鳴在^之^至5〇〇毫 得的混合物在5°C_1小時，然後倒人水中並=°將所 萃取。將有機萃取液經由硫_錢，過濾並在=乙= 氟 縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法(梯度從庚燒辰 庚烷90/醋酸乙醋10)純化後得到640毫克‘氟_2·(2 & 00至 -乙氧基)-千腈之白色液體。 C9H5F4NO (219.14)，MS (ESI): 220 (Μ+Η+)。 4-乱-2-異丙氣基-午腊
根據用於4-氟-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄腈說明之方法， 從2,4-二氟-苄腈及異丙醇得到4-氟-2-異丙氧基_辛腈。 C10H10FNO (179.20)，MS (ESI): 180 (M+H+)。 2-環丙基甲氫基-4-氟-芊腈 175 200811154
根據用於4-氟_2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苄腈說明之方法， 從2,4-二氟-苄腈及環丙基甲醇得到2_環丙基甲氧基氟- 苄腈。 C11H10FNO (191.21)，MS (EI): 205 (M+)。 下列實例是根據方法B製備： 【實施方式】 實例1 3-{2-甲I基二笨基）_4斗三氟甲基·六氤吡 酮
H乳基-4-「2-(4：：_士1^4^^1二4-(三氟甲基-六氫吡啶 -1-基甲基Vp塞17坐-5-基甲氧基1_千fl今 176 200811154
在474宅克[2-(4-二氟甲基-苯基)-4-(三氣甲基-六氮ti比 唆-1-基曱基)-σ塞唾基]-曱醇於2·9毫升二曱基甲酿胺之溶 液中加入60毫克氫化納。將所得的混合物在〇°C欖拌30分鐘 ，然後加入208毫克4-氟-2-甲氧基午腈。在〇°c攪拌30分鐘 後，使溫度溫熱至室溫並將反應混合物擾拌30分鐘。在減 壓下將溶劑蒸發並4殘留物中加入二氣曱烷/水。將有機層 分離並將水層用二氯曱烷萃取3次。將合併的有機萃取液經 由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物在砍膠 上經由管柱層析法(二氯曱烷95/甲醇5)純化後得到279毫克 2-曱氧基-4-[2-(4·三氟甲基-苯基)_4_(三敗甲基_六氣^比啶 -1-基甲基)-嗟唾-5-基甲氧基]-爷腈。
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基-六氫魏]-基τ基)+坐_5_基甲氧基]4腈於3毫升四 氮吱喃及1.5毫升甲醇之溶液中依序加入切毫克經基胺趟 酸鹽及0.69毫升三乙胺。將所得的混合物在贼加数過夜 。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中並用二氯甲院萃取。 將有機萃取液經由硫酸鎮乾燥，職，並在減壓下濃縮。 將粗產物在矽膠上經由管柱層析法(梯度從二氣曱烷1〇〇至 二氯曱烧95/甲醇5)純化後得到154毫克Ν-經基-2-甲氧基 -4-[2-(4-二氟甲基-苯基)-4-(二氟子基_六氳π比咬基甲基) 噻唑-5-基甲氧基]-苄脒。 C26H26F6N403S (588·58)，MS (ESI): 589 (M+H+)。 υ·2_甲氧基-M2_(4_三氟ϋ-苯基(三氟甲暮·六蔚，外h 啶-1-基甲基V嚓唑·5-基甲氧基1-装基}-4H-「L2.41蟢-__
在150毫克N-羥基-2-甲氧基-4_[2-(4-三氟甲基-笨基 )-4-(三氟曱基-六氳吡啶小基甲基:l·噻唑-5-基甲氧基]_+月米 於5毫升無水二氯曱烧在〇°C之溶液中依序逐滴加入30微升 吡啶及40微升氯曱酸苯酯。將所得的混合物在室溫攪拌！ 178 200811154 J、時後加入水及二氯曱烷。將水層分離並用二氯甲烷萃取
3]2-曱氧基冰[2普三氟甲基-苯基)_4_(三氟f基_六 啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]_苯基卜4H>[1，2,4]噚」 下濃縮。在所得的殘留物於2·7毫升乙腈之溶液中加入6〇微 升1，8-二氮雜二環[5·4·0]十一碳_7_烯。將混合物在室溫攪拌 過夜。在真空將溶劑去除。將所得的殘留物溶解在四氫呋 喃/醋酸乙酯50/50，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾、， 在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法声亚 二氯曱烷100至二氣甲烷90/甲醇10)純化後得到1〇5毫克-從 氣咄 ►η? 万二唑 C27H24F6N404S (614.57)，MS (ΕΙ): 614 (Μ+)。 基-2-(4-三氟甲某 -5-基·里氧羞1 -苯基丄，2，4i碍二唑_5_酮
根據實例1說明之方法，從[4-嗎福咁-4_基甲基、2<4 ^ 氟甲基-苯基)-噻唑-5_基卜甲醇及商業化供應的2-氣沁、氟 苄腈得到3-{2-氯-4-[4-嗎福啉_4-基甲基-2-(4-三氟甲基、笨 179 200811154 基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]口寻二唑-5-酮。 C24H20C1F3N4O4S (552.96)，MS (EI): 552 (M+)。 實例3 U2-曱氣基-4-「4-嗎福咁-4-基甲某-2“4-三氤甲某-茉基 噬唑-5-基甲氡基1-苯基}_4Η-「1·2·41咩二唑-5-酮
’根據實例1說明之方法，從[4-嗎福啉-4-基曱基-2-(4-三 氟甲基-苯基)-嗔唑-5-基]-甲醇及商業化供應的4-氟-2-甲氧 基+腈得到3-{2-甲氧基-4-[4-嗎福咁-4-基曱基-2-(4-三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基卜4h_[1，2,4]吟二唑-5- C25H23F3N405S (548.54), MS (ESI): 549 (M+H+) 〇 實例4 基甲某、2-Γ4-三氟甲某-茉某 k寨峻-5-基甲基-笨某}-4Η-「1·2·41。咢二唑-5-酮
180 200811154 根據實例1說明之方法，從[4-(4,4-二氟-六氳吡啶小基 曱基)-2-(4-三氟甲基-苯基噻唑_5_基]_曱醇及商業化供應 的4-氟-2-曱氧基苄腈得到3-{4-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶小基 甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)“塞唑_5_基曱氧基]冬曱氧基-苯 基}-4^1-[1，2,4]口 等二唾-5-綱。 C26H23F5N404S (582.55)，MS (ESI): 583 (M+H+)。 實例5 1_{2·甲氧基-4-PH士•六氫吡畊-卜基甲基三氤甲 基·•苯基)-嗔唆-5-基基1-茉基}_4^1_「1，2,41碍二唑_5-酮
°^〇 根據實例1說明之方法，從[4-(4_甲基_六氫吡畊4_基甲 基)-2-(4-二氟曱基-苯基)_噻唑-5-基]_甲醇及商業化供應的 4-氟-2-曱氧基苄腈得到3_{2_曱氧基_4_[‘(‘甲基_六氫吡 畊-1-基甲基)-2-(4-三氟曱基_苯基)_噻唑_5_基甲氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]吟二 n坐-5-酮。 C26H26F3N504S (561.59)，MS (ESI): 562 (M+H+)。 實例ό 3二基甲基_2_⑷三氤甲其其、_ 181 200811154 口坐-5麵酮 基 1-笨基卜 4Η-Π.2.411 -
K 产〇 根據實例1說明之方法，從[4-吼略咬小基曱基_2_(4_三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-曱醇及商業化供應的4-氟-2-曱氧 基苄腈得到3-{2-甲氧基-4-[4-吼咯咬小基曱基-2-(4-三氟 曱基-本基)-口塞η坐-5-基甲氧基]_苯基）-41141,2,4]17等二吐-5， 晒〇 C25H23F3N404S (523.54)，MS (ESI)·· 533 (M+H+)。 實例7 υϋ4-(4-乳-六氮p比咬-1-基曱基)-2-(4-三氣甲基-笨基口塞 嗤-5-基曱氣基V2-甲氣基-笨基卜4Η-Γ1,2,41峄二唑-5-酮
182 200811154 根據實例1說明之方法，從[4-(4-氟-六氳吡啶—i-基曱基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑_5_基]_曱醇及商業化供應的‘ 氟-2-甲氧基苄腈得到3_{4-[4-(4-氟_六氫吡啶基曱基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)_嗟唑_5_基甲氧基]_2_甲氧基-苯基 }-4Η-[1，2,4] 口等二唾-5-酮。 C26H24F4N404S (564.56)，MS (ESI): 565 (M+H+)。 實例8 U4-「4-一乙胺基曱基-2-(4-三it曱基-笨基)-p塞p坐-5-基曱氧 基>2-甲氳基，茉某μ4Η-Π上41碍二唑-5-酮
根據實例1說明之方法，從[4-二乙胺基曱基-2-(4-三氟 甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇及商業化供應的4-氟-2-甲氧基 苄腈得到3-{4-[4-二乙胺基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 -5-基曱氧基]-2-甲氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]嘮二唑-5-酮。 C25H25F3N404S (534·56)，MS (ESI): 535 (M+H+)。 實例9 L{2-甲氣篡-4-「2-(4-三氟甲基-茉某）-4-(3-三氟甲基-吼咯 空-1_基甲某V·噻唑-5-基甲氣某1-茉某1411-丨1，2,41咩二唑-5- a 183 200811154 〇 HN— t人
根據貫例1說明之方法，從外消旋性卩_(4_三氟甲基-苯 基)_4-(3-二氟曱基-π比咯啶基曱基)_噻唑_5_基]-曱醇及商 業化供應的4_氟-2-曱氧基苄腈得到外消旋性弘{2_甲氧基 -4-0-(4-二氟曱基-苯基)_4_(3_三氟甲基_吡咯啶基甲基)一 噻唑-5-基甲氧基]-苯基卜啐二唑_5_酮。 實例10 C26H22F6N404S (600.54)，MS (ESI): 601 (M+H+)。 U4_『4_{「乙基_(2_甲胺基1-甲某i-2善三氧甲 基^本基）·嗔唾A^l-2·甲氣某某}-4Η-「1·2·41碟
>根據實例1說明之方法，從[4_{[乙基_(2_甲氧基-乙基)_ 私基]甲基卜2-(4-二氟曱基_苯基)塞唾基]_甲醇及商業 化供應的4-氟-2-甲氧基苄腈得到3_{4_[4_{[乙基_(2_甲氧基· 184 200811154 乙基)-胺基]曱基}-2-(4-三氟曱基-笨基)-噻唑-5-基曱氧基 ]-2-曱氧基-苯基}-4Η_[1，2,4]σ号二嗤-5-酮。 C26H27F3N405S (564.59)，MS (CI): 565 (Μ+Η+)。 實例11 1γ·.{_4γ『4-[(『1，4Ί二咩烷-2-基甲某-甲基-胺某V甲基三 1甲.基-苯基）_噻唑-5_某甲氣某1冬曱氡基-茉某 },4Η_Π，2,41崎二口坐-5-嗣
根據實例1說明之方法，從外消旋性[4-[([1，4]二哼烷-2· 基甲基-甲基-胺基)-甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基p塞唾_5_基]_ 曱醇及商業化供應的4-氟-2-曱氧基苄腈得到外消旋性 3-{4_[4-[([1，4]二口号烷-2-基曱基-曱基-胺基)_甲基]_2_(4_三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-甲氧基-苯基 }-4Η-[1，2,4]σ 寻二唾-5-酮。 C27H27F3N406S (592.60)，MS (ESI): 593 (M+H+)。 實例12 U.2-甲氧基-4-「4-(4-甲氣其-六氫吼咬-1-某甲某 i基-苯基V噻唑-5-基甲氣基1-茉某}-4Η-Π·2·41十 酮 185 200811154
根據實例1說明之方法，從[4_(4_甲氧基-六氫吡啶β1_基 甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基>噻唑-5-基]_甲醇及商業化供應 的4-氟-2-甲氧基苄腈得到3_{2_甲氧基_4_[4_(各甲氧基-六 氫批唆-1-基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基曱氧基]_ 苯基卜4H-[1，2,4]噚二唾酮。 C27H27F3N405S (576.60)，MS (ESI): 577 (M+H+)。 實例13 υ·4-『4-(4-乙基基甲某ν2·Γ4_三氣甲基-茉基）_ 盧德二卜基甲氧基基·茉某1-4Η-Π,2,4"Κ二唑-5-酮
F
根據貫例1說明之方法，從[4_(4_乙基_六氫吡畊基甲 基^2-(4-二氟甲基_笨基)_噻唑_5_基]_曱醇及商業化供應的 4-氣_2·曱氧基辛腈得到3]4-[4普乙基-六氫咐口井-卜基甲 186 200811154 基)-2-(4-三氟甲基-笨基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-曱氧基-苯基 }-4Η_[1，2,4] 口咢二口坐-5-嗣。 C27H28F3N504S (575.61)，MS (ESI): 576 (M+H+)。 實例14 環丙基-Γ5-Γ3-甲氣基-4-(5-酮基-4,5-二氫-「1,2,41咩二唑-3-基V宋乳基曱基1-2-(4-二氣甲基-笨基)-p塞ρ坐-4-基甲基1-胺 基曱酸笨酉旨
v"V° 根據實例1說明之方法，從[4-環丙基胺基曱基-2-(4-三 氟曱基-苯基)-噻唑-5_基]-曱醇及商業化供應的4-氟-2-甲氧 基苄腈得到環丙基45-[3-曱氧基_4-(5-酮基-4,5-二氫 -[1，2,4]噚二唑-3-基)-苯氧基曱基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻 唑-4-基曱基]-胺基甲酸苯酯。噚二唑酮環形成期間，二級 環丙胺與氯曱酸苯酯而得到所列的胺基甲酸苯酯。 C31H25F3N406S (638.63)，MS (CI)·· 639 (M+H+)。 實例15 3-{4-「4-環丙某胺基甲基-2-(4-三氟甲基-茉基噻唑-5-基甲 氣基1-2-甲1某-茉基）-4Η-Π，2,41喵二唑-5-酮 187 200811154 Ο
在32·6毫克環丙基-[5-[3-曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫 -[1，2,4]噚二唑-3-基)-苯氧基曱基]-2_(4-三氟甲基-苯基)-噻 唑-4-基甲基]-胺基曱酸苯酯於2毫升乙二醇之溶液中加入2 毫升氫氧化鉀在水中的飽和溶液。將所得的混合物在密封 試管内在100°C微波照射25分鐘，然後在120°C經10分鐘， 最後在140°C經15分鐘。然後用二氯甲烷萃取。將有機萃取 液用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。 將粗產物在矽膠上經由管柱層析法（梯度從二氯甲烷100至 二氯曱烷90/曱醇10)純化後得到9.5毫克3-{4-[4-環丙基胺 基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。
C24H21F3N404S (518.52)，MS (ESI): 519 (M+HV 下列實例是根據方法D製備，但前兩個反應步驟是根據 方法B進行： 實例16 3-{4-「4-(3-口丫 丁咬-1 -基-丙基)-2-(4-二乱曱基-笨基)-口塞峻-5-基曱氣基曱氣基-苯基ΜΗ-Π,2,41峄二唑-5-酮 200811154
189 200811154 i£4:(_3r苄氧基-丙基}基-茉基τ算 基1-2-甲氣基-芊月眚
在1·34克[4_(3_卞氧基-丙基)_2_(4-三氟曱基·苯基)_噻唑 -5-基]-曱醇於20毫升二甲基甲醯胺在〇〇c之溶液中加入158 毫克氫化鈉在礦物油中的60%懸浮液。將所得的混合物在〇 °C攪拌10分鐘後加入497毫克4-氟-2-甲氧基苄腈。在〇〇c攪 拌30分鐘後，使溫度溫熱至室溫並將反應混合物攪拌至完 全。在減壓下將溶劑去除並在殘留物中加入二氣甲烷/水。 將有機層分離並將水層用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機 萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃 細後彳于到1·82克粗產物之黃色油。將庚烧/異丙醚之丨八溶液 加入殘留物並過濾固化的產物而得到第一份126克之所要 的產物。將母液濃縮並在矽膠上經由管柱層析法（庚烷6〇/ 醋酸乙酯40)純化後得到另外110毫克。兩份合併而得到137 克4-[4-(3_苄氧基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑_5-基甲 氧基]-2-曱氧基-苄腈。 C29H25F3N203S (538.59)，MS (ESI): 539 (M+H+)。 190 200811154 三氟甲基-茉某崦-5-基甲氧 暴VI經月米
F
在3〇〇毫克4-0(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]_2_曱氧基_苄腈於18毫升四氫呋喃及2毫 升曱醇之溶液中依序加入387毫克羥基胺鹽酸鹽及〇·62毫 升二乙胺。將所得的混合物在微.波照射下在150°C加熱10 分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下將混合物濃縮並在殘留物 中加入二氣甲烷/水。將有機層分離並將水層用二氯曱烷萃 取3次。將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥 ，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析 法(庚烷50/酷酸乙醋5〇)純化後得到162毫克4-[4-(3_千氧基_ 丙基>2-(4-三氟甲基_苯基)-噻唑-5-基甲氧基]羥基-2-甲 氧基-午脎。 C29H28F3N304S (571.62)，MS (ESI): 572 (M+H+)。 氧基-丙某V2-(4-三氟甲基-茉某基甲 基-茉某}-411-门，2,41碍二唑-5-酮 191 200811154
在1.05克4-[4-(3-苄氧基-丙基)_2_(心三氟甲基_苯基)_噻 唑-5-基甲氧基>2-甲氧基-苄脒於5毫升四氫吱喃之溶液中 加入254微升氯曱酸苯酯及607微升二異丙基乙基胺。將所 得的混合物在微波照射下在150°C加熱20分鐘。冷卻至室溫 後，在減壓下將混合物濃縮並在殘留物中加入二氯甲烧/水 。將有機層分離並將水層用二氯曱烷萃取3次。將合併的有 機萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過渡並在減壓下 濃縮。在殘留物中加入異丙醚並經由過濾收集固體，用異 丙醚清洗後得到558毫克3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三 氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基 }-4H-[ 1，2,4]σ号二 σ坐-5-嗣。 · C30H26F3N3O5S (597.62)，MS (ESI): 598 (Μ+Η+)。 3-{4-「4-(3-羥基-丙基）-2-(4-三氟甲基-茉基）-噻唑-5-某甲氮 基]-2-曱氧基-1114H-『1.2.41碍二唑-5-酮 192 200811154
ιΓ^>=〇 N、〇r 其、Γ 18毫克31Η4·(3,氧基-丙基)-2普三敗曱基-苯 ^坐士基甲氧基他曱氧基-苯基}-4叫1，2,4]口寻二口坐-5- ，加，在14毫升二氣甲烷中並使其冷卻至室溫。 二:的&液中加人144微升蛾三甲基石浅。將所得的混合 物在室溫攪拌6·5小時並依序加入6毫升甲醇及碳酸氫納之 飽和水溶液。將混合物攪約小時，過濾並在減壓下濃縮。 在殘留物中加入二氯甲烷/水。將有機層分離並將水層用二 氯甲烷萃取3次。將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由硫 酸鎮乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由 管柱層析法(二氯甲烷9〇/曱醇1〇)純化後得到40毫克 3-{4-[4-(3-羥基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-嗔。坐-5-基甲氧 基]_2_曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮。 C23H20F3N3O5S (507.49)，MS (ESI): 508 (M+H+)。 i磺酸3-Γ543-甲氧 U彳5-胴基-4·5-二氫 基)-苯氣某甲某氟甲基-菜基)_噻唑-4-基 193 200811154
在300毫克3-{4-〇(3-羥基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗔嗤-5-基曱氡基]-2-甲氧基_苯基卜411-[1，2,4]4二唑-5-酮 於15毫升二氣甲烷之溶液中加入1.2毫升三乙胺及217毫克 甲磺酸酐。將所得的混合物在室溫攪拌丨小時。加入氯化銨 的飽和水溶液。將有機層分離並將水層用二氯曱烷萃取3 次。將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並在減壓下濃縮後得到228毫克甲磺酸3_[5吖弘曱氧基 -4-(5-酮基_4,5-二氫_[1，2,4]畤二唑-3_基)-苯氧基甲基]-2_(4-二氟甲基-苯基)-u塞嗤_4-基]-丙g旨。 C24H22F3N307S2 (585·58)，MS (ESI): 586 (M+H+)。 啶-1-基-丙某三氟曱某室唑一5-•甲氣基-笼基[4H-n义41畤二唑-5-酮
F
194 200811154 在13〇耄克甲石黃酸3-[5-[3-甲氧基-4-(5-酮基-4,5-二氩 -[1，2,4>号二唾_3_基)_苯氧基甲基]_2-(4_三氟甲基_苯基)_嗔 唾-4-基[丙g旨於7毫升乙腈之懸浮液中加入25微升吖丁啶 及57¾克二異丙基乙基胺。將所得的混合物在密封試管内 在6〇C之微波照射下加熱3〇分鐘後在減壓下濃縮。將殘留 物在矽膠上經由管柱層析法(梯度從二氣f烷100至二氣甲 烧9〇/甲醇10/水1 /醋酸1)純化，隨後經由2克SCX Waters管 柱用梯度CH2C12/MeOH 30/70至7N NH3於MeOH及在矽膠 上的另一個管柱層析法（用二氣甲烷90/甲醇1〇)純化，得到 3.5¾克3-{4·[4-(3-吖丁啶-1-基-丙基>2-(4-三氟曱基-苯基 )基坐·>5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}_4Η-[ι，2,4]σ号二唾-5-酮 〇 C26H25F3N404S (546.57)，MS (ESI): 547 (Μ+Η+)。 下列實例是根據方法F製備： 實例17 氣-4-『2二(4-二氣甲基-苯基(三氟甲基-六氫p比咬_卜 基1^)-嗔吐-5-基曱氧某[茉某14札「12,41口寻二唑-5-酮
195 200811154
3-{4-「4-溴甲基-g.二(4-毛U基_笨基)_噻唑 氟-笨基}-4Η-Π，2,4"|呜二吵同
B「 在100毫克3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻 唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]4二唑-5-酮5於3毫升四氣 化碳及2毫升六氟異丙醇在迴流下的混合物中加入1〇〇毫克 N-溴代琥珀醯亞胺及1〇毫克aibn。將所得的混合物迴流丄 小時。將其倒入水中並用二氣甲烷萃取。將有機萃取液經 由鎂乾燥，過濾、並在減壓下濃縮。將固體溶解在二氣 曱烷，經由加入異丙醚而沈澱，過濾並用異丙醚清洗。將 白色固體在矽膠上經由管柱層析法（二氯曱烷/甲醇梯度從 100/0至80/20)純化後得到59毫克3-{4-[4-溴甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯基}-41^[1，2,4]噚二 唾-5-酮之白色固體。 196 200811154 C20H12BrF4N3O3S (530·29)，MS (CI): 530 (M+H+)。 5從申請案W02005/097786之實例1 3-氟-4-[2-(4-三氟曱基-茉基)-4-(三氟甲基-六氡口比口定-1-基甲基噻唑-5-基甲氣某1-茉基}-4Η-Π,2.41喵二岫酮
在136毫克3-{4-[4_溴甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑 -5-基甲氧基]-2-氟-苯基}_4!^[1，2,4]。等二嗤_5_酮於17毫升 乙腈之溶液中加入48·6亳克4-三氟六氫吡咬鹽酸鹽及7〇毫 克碳酸鉀。將所得的混合物攪拌過夜後在減壓下濃縮。將 其溶解在二氯甲烷並用水清洗。將水層用二氣曱烧萃取。 將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。 將粗產物在矽膠上經由管柱層析法（二氯甲烷98/甲醇幻純 化後得到51.6毫克3-{2_氟-4-[2-(4-三氟曱基-笨基)各(三氟 甲基-六氫吡啶-1-基曱基)_噻唑_5_基曱氧基]_笨基 }-411-[1,2,4]号二17坐-5-_之白色固體。
C26H21F7N403S (602.53)，MS (ESI): 603 (M+HV 實例18
197 200811154
根據用於3-{2-敗-4-[2-(4-三氯i甲基-苯基)_4-(4-三氟曱 基-六氮11比咬-1-基甲基基甲氧基]-苯基 }_4H>[1，2,4]呤二唑-5-酮說明之方法，從3_{2_氟-4-[4_甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] σ寻二唑-5-酮及4,4-二氟-六氳吡啶鹽酸鹽得到3-{4-[4-(4,4-二氣-六氮σ比唆-1-基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-n塞唾_5_基 曱氧基]-2-氟-苯基卜4H-[1，2,4]啐二唑_5-酮。 C25H20F6N4O3S (570.51)，MS (ESI): 571 (M+H+)。 實例19 3-{2-氟-4-「4-{『(2-說基-乙基)-甲基-胺基1-甲基}-2-(4_三氟 甲某-茉基噻唑-5-基甲氣基1-茉基丨-4Η-Π.2.4Ί咩二唑-5- 酮
OH
根據用於3-{2-氟-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟曱 基-六氮°比唆-I-基甲基)-ϋ塞σ坐-5-基甲乳基]-苯基}-41·!- 200811154 二嗤·5·_說明之方法，從3_{2_氟_4_[4_曱基_2_(4_ 二氣甲基-苯基)-嗔唾-5-基甲氧基等二峻 _5_酮及2-甲基胺基乙醇得到3令氟邻_{[(2_經基-乙基)_ 甲基-胺基]-甲基卜2-(4-三氟曱基_苯基)“塞唾_5_基甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑_5_酮。 C23H20F4N4O4S (524.49)，MS (ESI): 525 (M+H+)。 實例20 U2-氟-·4-_μ-(4·甲基二某甲篡w_rzu:氟甲茸_ _冬基)-嗔_兔:5-基甲氧基上蓋基！_4H_n 2 41畤二唑_5-酮 Η“〇
根據用於3-{2·氟-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)·4_(4_三氟甲 基-六氫17比咬小基甲基)-嗔唾-5-基甲氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮說明之方法，從3-{2-氟_4_[4_甲基 -2_(4_二氟甲基-苯基)-嗔峻基甲氧基]-苯基卜姐七又斗] 碍二唑-5-酮及4-罗基六氳吡畊得到3_{2_氟_4_[4_(4_甲基_ 六氫吡畊-1-基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧 基]-苯基}-4H-[l，2,4]g 二唾-5-酮。 C25H23F4N503S (549.55)，MS (ESI): 550 (M+H+)。 實例21 199 200811154 3-{2-氟-4-「4-嗎福口林-4-莘甲：a： ο η _ λ- --- 基-茉基)-嘍 $ 圣二基甲氧基1-苯基
根據用於3-{2-氟·4.[2·(4·三氟f基·笨基)_4_(4_三氣甲 基-六氫吡啶-1-基曱基)_噻唑-5_基甲氧基]-苯基 }-4Η-[1，2,4]4二峻-5,說明之方法，從3 {2_土氧_4 [4_甲基 1_(4_三氟甲基-苯基)-噻唑_5_基曱氧基]_苯基L[l,2,4] 呤一唾-5-酮及嗎福咐得到3-{2-氟-4-[4-嗎福咁-4-基甲基 -2-(4-二氟曱基-苯基)-噻嗤_5_基甲氧基]_苯基卜 今二嗤-5-酮。 C24H20F4N4O4S (536.50), MS (ESI): 537 (M+H+) 〇 實例22 Μ4-「4-Π,3-二氫-異吲哚-2-篡甲某V2-(4-三氟甲基-茉基）-噻唑-5-基甲氣基1-2-氣-笨某）-4Η-Γ1.2,41咩二唑-5-酮 <r
200 200811154 95135657 根據用於3-{2-氟-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4-(4-三氟曱 基-六氫17比17定-1-基曱基)-σ塞嗤-5-基曱乳基]-苯基 }-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮說明之方法，從3-{2-氟-4-[4·甲基 -2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l·苯基}-4Η-[1，2,4] 呤二唑-5-酮及2,3-二氫_1Η-異吲哚得到3_{4_[4-(1，3-二氳-異吲哚-2-基曱基）-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基 ]-2-氟-苯基}-411-[1，2,4]啤二唑-5-酮。 C28H20F4N4O3S (568.55)，MS (ESI): 569 (M+H+)。 實例23 3:：{2-氟-4.二『4-「(4-氟_午基胺基>)-甲基1-2-(4-三氟甲某-苯基>)-邊唑-5-基甲氧基1-笨基^4H-「1141碍二吔
基-六氫吼咬-1-基曱基)-嗔嗤-5-基曱氧基]_苯美 }_4H-[ 1，2，4]畤二唑-5_酮說明之方法 -2-(4-三氟甲基-苯基)-π塞唾基甲孝 啐二唑-5-酮及4-氟-苄基胺得到3_{2 基)-甲基]-2-(4-三氟甲基-笨基^ . ，從3-{2-氟-4-[4-甲基 1曱基苯基)-°塞唾_5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 酮及4:氟_爷基胺得到3·{2•氟邻_[(4_氟·辛基胺 .2_(4_三氟甲基-苯基)_嗟唑i基曱氧基]-苯基 201 200811154 卜 4Η-[1，2,4]σ 号二吐-5-闕。 C27H19F5N403S (574.53)，MS (ESI): 575 (Μ+Η+)。 實例24 氟_4-『i-_(2-羥基甲基-吼_略啶-i_某甲m彳4_三氟甲基 -苯基塞峻-5-基曱氡基1-茉基丨-4Η-Π·2,41崎二峻-5-酮
根據用於3_{2_氟-4_[2-(4_三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟甲 基-六氫吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基 }·4Η-[1，2,4；Κ二攻-5-酮說明之方法，從3_{2_氟冰[4-曱基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 啐二唑-5 -酮及外消旋性2 _羥基甲基-吡咯啶得到外消旋性 3-{2-氟-4-[4-(2-羥基曱基-吡咯啶_1_基曱基)_2-(4_三氟甲爲 -苯基：l·噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Ηβ[1，2,4]崎二唑_5__。土 C25H22F4N404S (550.53)，MS (ESI): 551 (Μ+Η+)。 實例25 氟-4-「4:.{K^ 喃-2-1甲基 V 胺某 ι_ 甲某卜 羞二苯基)-噻唑二基甲氧基1-笨基Γ1义41喵二 202 200811154
在50毫克3-{4-[4-溴甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)、嗦唑、 基甲氧基]_2_氟-苯基}-411-[1，2,4]口号二唑-5-酮於2.5毫升乙 腈之溶液中加入12毫克呋咱胺及25毫克二異丙基乙基胺。 將所得的混合物在密封試管内在9(TC之微波照射下加熱5 分鐘後在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法( 梯度從二氯甲烷100至二氣曱烷90/甲醇10/水1/醋酸1)純化 ，隨後用異丙醚清洗，得到18毫克3-{2-氟-4-[4-{[(呋喃-2-基曱基)-胺基]-曱基卜2-(4-三氟甲基·苯基)-噻唑-5-基曱氧 基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。 C25H18F4N404S (546.50)，MS (ESI): 547 (M+H+)。 實例26 3.二{^氟-4-『4-「(3-甲基_硫烷基_丙篡胺基）_甲基1-2_(4-三氟甲 基二苯基)-嗔唑基H基1-苯基}_4Η-Π,2,41咩二唑_5-酮 ΗΝ-^
/S 203 200811154 根據用於:H2-氟-4-〇(4-三氟甲基-苯基)_4_(4_三氣甲 基-六氫吼σ定-1-基甲基）-喧嗤-5-基甲氧基]•苯基 }-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮說明之方法，從3_{2-氟_4_[4_甲基 -2-(4-二氟甲基-本基)-π基唆-5-基甲氧基]_苯基卜4Η_[1，2,4] 噚二唑-5-酮及3-甲基硫烷基-丙基胺得到3_{2_氟_4_[4_[(3_ 甲基硫烷基-丙基胺基)-曱基;|_2-(4-三氟甲基-苯基>噻唑-5_ 基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]σ等二唾_5-酮。 C24H22F4N403S2 (554.59)，MS (ESI)·· 555 (Μ+Η十）。 實例27 4τΙΜ1-氟-4二(5-酮基-4,5-二 111，2,41碟二咄-1芊）-苄_芊 见基ΐι_2_(4ϋ甲基-苯基ν碟n基曱篡卜亡急蚪·畊_?·岬
根據用於3_{2_氟-4-[2-(4-三氟曱基_苯基)_心(4-三氟曱 基-六氫吡啶小基甲基l·噻唑-5-基甲氧基]_苯基 }-411-[1，2,4]啐二唑-5-酮說明之方法，從3_{2-氟-4_[4_曱基 -2-(4-三氟甲基—笨基)_噻唑基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 啐二唑-5-酮及六氫吡畊-2-酮得到4_[5_[3_氟冰(5_酮基_4,5__ 二氫-[1，2,4]%—唑-3-基)-苯氧基甲基]_2_(4_三氟曱基_苯基 204 200811154 )_噻唑_4_基甲基]-六氫吡畊酮。 C24H19F4N504S (549.50)，MS (ESI): 550 (M+H+)。 實例28 K2-氟-4_『4-「(4- ΪΑ基-芊某胺基V甲基1-2-(4-三氟甲基-蓋基）_喧吐基甲〜笨基μ4Η-「1，2,41咩二唑-5-酮
根據用於3-{2_氟-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4_(4-三氟曱 基-六氳批啶小基甲基)-噻唑基曱氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮說明之方法，從3-{2-氟-4-[4-甲基 -2-(4-三氟曱基-苯基):噻唑_5_基甲氧基ρ苯基卜 哼二唑-5-酮及4-曱氧基-苄基胺得到3_{2_氟-4-[4-[(4-甲氧 基-苄基胺基)-曱基]-2-(4_三氣曱基-苯基)_嗔唑-5-基甲氧基 ]-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。 C28H22F4N404S (586.56)，MS (ESI): 587 (M+H+)。 實例29 1^{.4-『4-「（1化41〇:：1_：：1^-;氮雜-二環「2.2.11庚-2-某>)甲某 lzg.r(4-三氟甲基-苯基唑-5-某甲氣基1-2-氟-茉基 }-4Η-『1·2,4>咢二峻-5-酮 205 200811154
根據用於3-{2-氟-4-[2-(4-三氟曱基_苯基)-4-(4-三氟甲 基-六氮σ比咬-1-基曱基塞唾-5-基甲氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]4二唑-5-酮說明之方法，從弘{2-氟甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}_4Η-[1，2,4] 呤二唆_5-酮及（1R，4R)_2,5-二氮雜_二環[2.2.1]庚烷得到 3-{4-[4-[(111，411)-1-(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基）甲基 ]-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基f氧基]-2-氟-苯基 }-4Η-[1，2,4]σ 号二嗤-5-酮。 C25H21F4N503S (547.53)，MS (ESI): 548 (Μ+Η+)。 實例30 1二{>氟-4-「4-(3-羥某甲基-六氤吡啶-1-基甲基三氟甲 基二苯基）-嚓唑-5-基甲氧某1-芏某V4H-H上41咩二唑-5-酮
根據用於3-{2-氟_4-〇(4-三氟甲基-苯基)_4-(4-三氟甲 206 200811154 基-六氫吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基卜4H_ [1，2,4]呤二唑-5-酮說明之方法，從3-{2_氟_4_[4_曱基_2_(4_ 三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]_苯基卜4Η_π，2,4]σ号二唑 -5-酮及外消旋性3-羥基甲基-六氫吡啶得到外消旋性3_口_ 氟-4-[4-(3-羥基甲基-六氫吡咬小基甲基)-2_(4_三氟曱基_ 笨基:l·噻唑基甲氧基;μ苯基}_4Η-[ΐ，2,4]σ号二唑_5_酮。 C26H24F4N404S (564.56)，MS (ESI): 565 (Μ+Η+)。 實例31 1^_{.5->臭-2-甲氧基六氫吼某甲某三氟甲苹^ 蓋基^寨唑巧-基甲氧基 >苯
根據用於3-{2-氟-4-[2作三氟甲基-笨基)4(4-三氟甲 基-六氫吡啶-1-基曱基）-噻唑-5-基甲負其!贫盆 }-卿，2州二™氧 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)_嗟唤_5_基甲氧基]_苯基 207 200811154 }-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮6及六氫吡啶得到3_{5•溴_2_甲享 _4_[4一六氮口比咬小基？基一2-(4.三氟曱基-苯基）.嗔唾_5_^" 甲軋基]-本基卜4H-[1，2,4]今二〇坐·5_酸j。在3_(2_甲氧美4 |*4 曱基-2-(4-二氟申基-笨基)-噻唾-5-基曱氧基]-苯基卜4Η_ [1，2,4]4二唑-5-酮之溴化步驟中，得到3_{5-溴_4_[4_溴甲武 -2-(4-三氟甲基-苯基)-u塞。坐-5-基甲氧基]-2-甲氧基_苯其 亏一17坐-5-綱。其隨後與六氣α比咬反應後轉化成 所列的產物。 C26H24BrF3N404S (625·46)，MS (ESI): 625 (M+H+)。 6從申請案W02005/097786之實例11 實例32 3-(5 -氣-2-甲氧基-4-丨2-(4-二氣甲基_策某）-4-(4-三氟甲基-六氤吡啶-1-基甲基）-噻唑-5-基甲氣某1-茉某}_4Η-Π，2,4Ί。署 二口坐-5-酮
208 200811154
在U3克3-{2-甲氧基·4·[4_曱基_2_(4_三氟曱基-苯基)一 喧吐-5-基曱氧基]-笨基}、4邮，2,4卜寻二峻_5，於4〇毫升 ^酷酸之溶液中加人73δ亳克u氯曱基_4|Μ-重氮二 %[2·2·2]辛烧雙(四氟蝴酸鹽kf_teda)。將所得的混合物在 加熱6小時’然後倒人水中並用二氯伐萃取。將有機 萃取液經由硫f鎂乾燥，過濾、並在減壓下濃縮。將粗產物 在矽膠上經由官柱層析法(梯度從二氯甲烷1〇〇至二氣甲烷 80/甲醇20)純化後得到164毫克3_{5_氟-2_曱氧基_4外‘甲基 -2-(4-二氟甲基-苯基)-ϋ塞哇-5_基曱氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4] 口等二唑-5-酮與起始物質之1/1混合物，其不再純化而用在下 一個步驟。 C21H15F4N304S (481.42)，MS (ESI): 482 (M+H+)。 3-ί5-氟-2-甲氣基-4，[2r(4-HJ.基_炎基）-4-(4·三氟甲某-六氤吡啶-1-基甲基):A味甲氧盖V茉基}-4Η-「1·2·4Ί咩 二口坐_5-酮 209 200811154
根據用於3-{2-氟-4-〇(4-三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟曱 基-六氳吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基 }-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明之方法，從3-{5-氟-2-甲氧基 冰[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-笨基 }-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮及4-三氟曱基-六氫吡啶得到3-{5-說-2-曱氧基-4-[2-(4-三氧甲基-苯基)-4-(4-三敗甲棊-六氫 吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基曱氧基;μ苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑 - 5-酮。 C27H23F7N404S (632.55)，MS (ESI): 633 (M+H+)。 下列實例是根據方法G製備： 實例33 醋酸5二[_3-氟-4-(5-酮基-4,5-二 _「π.2·4Ί喵二唑-3-基V茉氣 基甲基1_2_(4_三氟甲基-苯基）峡_4_基甲醋 210 200811154
氟-4-「4-甲某-3-氫-2彳4-三氤甲基-茉基噻唑_5_某甲 1基1_茉某}-4H-n.2.41碍二唑-5-酮
將1克3-{2-氟-4-[4-甲基-3-氧-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻 唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[l，2,4；K二唑-5-酮溶解在23毫 升六氟異丙醇。在所得的溶液中加入2·1克MCPBA(70%純 度）。將所得的混合物在50°C加熱6小時並在室溫攪拌過夜 。將沈澱物過濾。在減壓下濃縮過濾液並在殘留物中加入8 毫升醋酸乙酯。將固體過濾並用醋酸乙酯清洗後得到0.48 克第一份所要的產物之白色固體。將過濾液濃縮並在曱醇 中再結晶後得到額外的〇· 19克所要的產物之白色固體。將 211 200811154 母液濃縮並在矽膠上經由管柱層析法(庚烷1/醋酸乙酯3,然 後二氯甲烧95/甲醇5)純化。將各份產物合併後得到〇·67克 3-{2-氟-4-[4-曱基-3-氧-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲 乳基]-本基}_4Η-[1，2,4]σ等二峻_5_酮之白色固體。 C20H13F4N3O4S (467.40)，MS (ESI): 468 (Μ+Η+)。 藍酸5-『3ϋ5-酮基二H2.41碍二唑-3-某 基-甲基三氟甲某-笨某唼崦_4_基甲酯
將470毫克3-{2-氟_4_[4_曱基冬氧-2-(4-三氟甲基_笨基 )-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}_4Η-[1，2,4]4二唑-5-酮在5毫升 醋酸酐之混合物在170°C加熱18分鐘。將混合物倒入水/酷 酸乙酯中。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯萃取3次。將 合併的有機萃取液經由硫酸鎮乾燥，過濾並在減壓下濃縮 。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法(梯度從庚烷4/醋酸乙 酯1至庚烷1/醋酸乙酯1)純化後得到180毫克醋酸5-[3-氟 -4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]啐二唑-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-二氣曱基-本基)-喧σ坐-4-基曱醋之米黃色固體。 C22H15F4N305S (509·43)，MS (ESI): 510 (Μ+Η+)。 實例34 212 200811154
If酸甲戰基-4_(5 基-4,5-二氫-辽么仆寻二tr坐 主氧基甲基1-2-(4-三氟甲基-茉基)-〇塞。1^_基曱酉旨 朗X：。
Ac20 140°C
甲氧基-4-『4-曱基-3-氧-2-(4-三氟甲基-笨基)_♦ 坐 1甲氣基1-笨基14H-「1.2,41咩二唑-5-酮
Λγ 將7·55克3-{2·曱氧基-4-[4-甲基-3-氧-2-(4-三氟曱基一笨 基)_噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮經由依 序加入210毫升六氟異丙醇及2·5毫升二氯甲烷而溶解。在 所得的溶液中加入16·3克MCPBA (70%純度）。將所得的混 合物在50°C加熱5小時並緩慢在室温攪拌經週末。將沈澱物 213 200811154 過濾並用3毫升六氟異丙醇清洗。在減壓下濃縮過濾液並在 殘留物中加入250毫升醋酸乙酯。將所得的懸浮液在室溫擾 拌3小時後過濾並用己烷及異丙醚之混合物清洗後得到 4·77克3-{2-曱氧基_4-[4-曱基—3-氧-2·(4-三氟曱基-苯基)-喧 唾-5-基曱氧基]-苯基卜4Η-[1，2,4]σ号二吐-5-酮之白色固體， 其不再純化而用在下一個步驟。 C21H16F3N305S (479.43)，MS (ESI): 480 (Μ+Η+)。 ϋ魏酮某_4·5·二氤-「1,2,41 啐二唑_3_其夂 蓋氧基甲基1-2-(4•三氤甲基-茉某ν唼唑_4_基甲酯
將〇·4克3-{2-曱氧基-4-[4-甲基-3-氧-2-(4-三氟曱基-苯 基)』塞啥-5-基曱氧基]_苯基卜4H七，2,4]哼二唑_5_酮在15毫 升醋酸酐之懸浮液在14〇t加熱15小時。使混合物冷卻至 室溫。加入20毫升曱苯並將混合物在減壓下濃縮後得到ο: 克醋酸5-〇甲氧基-4-(5_酮基-4,5-二氳-[1，2,4]口号二唑-3-基 )-苯氧基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基噻唑—‘基曱酯，其不 再純化而用在下一個步驟。 C21H16F3N305S (479.43)，MS (ESI): 478 (M+H+)。 下列實例是根據方法E製備： 214 200811154 乱比洛咬-1-基曱基-2-(4-三氧甲笨基塞p坐 ill·基甲氡基L茉基卜4H41么41咩二
經基曱基_2-(4-三氟曱某-笨某)_0室吨_5_基甲 AAV 苯基14Η_Π·2·41 喝二唑-5-酮
在150毫克醋酸5-[3-氟-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]崎二 嗅-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唾-4-基曱酯 於5毫升曱醇在〇°C之懸浮液中逐滴加入0.29毫升氫氧化鈉 之1莫耳濃度水溶液。在lOt攪拌15分鐘後，將反應混合物 215 200811154 在減壓下濃縮。加入醋、酸乙酯/1莫耳濃度磷酸氫鈉水溶液 。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯萃取3次。將合併的有 機萃取液經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到i 10 宅克3-{2-氟·4-[4-經基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-嗔唾-5· 基曱氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4]崎二唑-5-酮之黃色固體。 C20H13F4N3O4S (467.40)，MS (ESI): 468 (M+H+)。 U3-說-4-(5-酮基-4,5_二氫-「1,2,410署二。坐-3-基)-笨氣某甲 基1-2-(4-二說曱基-装基）-p窠嗤_4-搭
在20毫克3-{2-氟-4-[4-羥基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}_4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮於10毫升 氯仿之混合物中加入23毫克二氧化錳。在室溫攪拌過夜後 ，將反應混合物經由矽藻土過濾並用二氯曱烷/甲醇清洗。 將過濾液在減壓下濃縮後得到200毫克5-[3-氟-4-(5-酮基 -4,5-二氫-[1，2,4]嘮二唑-3-基)-苯氧基曱基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-醛之米黃色固體。 C20H11F4N3O4S (465·39)，MS (CI): 483 (M+NH4+)。 吡咯啶-1-基甲基-2彳4-三氟甲某-茉某V嶁咄 二5-基甲氣某1-茉基}-4Η-Γ1,2·41喵二咄-5-酮 216 200811154
在 50 毫克 5-[3-氟-4-(5-酮基 _4,5_ 二氫-[1，2,4]π 号二唑 _3_ 基本氧基甲基]-2-(4-二氟曱基_苯基)搭於2毫升 曱醇之懸浮液中加入0·03毫升吡咯啶。將所得的溶液在室 溫攪拌1·5小時後加入13·5毫克氰基硼氳化鈉。在室溫攪拌4 小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。在殘留物中加入醋 酸乙酯/水。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯萃取3次。 將合併的有機萃取液經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃 縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法（二氣甲烧8〇/甲醇 20)純化後得到9毫克3-{2-氟-4-[4-吼洛咬-1-基甲基-2-(4-三 氟曱基-苯基)-喳唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]碍二唑 -5-酮之米黃色固體。 C24H20F4N4O3S (520.51)，MS (ESI): 521 (M+H+)。 實例36 .氧A-4-(2-(4-三氟甲基-茉基）-44(3丄3-三氟 基)-_.¥ 基1-噻唑-5-某甲氣基卜茉基)-4Η-「1，2,41咩二魂 217 200811154
3·{4-「4-經某甲某-2-(4-三氟甲基-笨基)-p塞峻-5-甚:曱氣基 }-2-曱氳其-笨某V4H-「1么4Ί碍二唑-5-酮
在〇·5克醋酸5·[3-曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 口寻 一唾-3-基)-苯氧基曱基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-π塞σ坐基曱 酯於5毫升甲醇在〇°C之懸浮液中加入0·22克氫氧化鋰。將 所得的溶液在0°C攪拌45分鐘後使其溫熱至室溫。在減壓下 將溶劑部份去除並加入醋酸乙酯/KH2P04之1莫耳濃度水 溶液。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯萃取3次。將合併 的有機萃取液經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在 殘留物中加入40毫升醋酸乙酯，攪拌30分鐘後，將所得的 固體經由過濾收集，得到225毫克3·{4-[4-羥基曱基-2-(4-三 218 200811154 II曱基-苯基塞嗤-5-基曱氧基}-2-曱氧基—苯基 )-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮之米黃色固體。 C21H16F3N305S (479.44)，MS (ESI): 480 (Μ+Η+)。 5-f3-曱氣基-4-(5-酮基-4,5-二氤-『1么41咩二吨苯氧 基甲基Ί-2_(4-三氣甲基·装基塞吐-4-搭
將50毫克3-{4-[4-羥基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑 -5-基曱氧基卜2-曱氧基-苯基)-411-[1，2,4]口号二唑-5-酮經由 加熱至60°C並加入2毫升二氯甲烷而溶解在2毫升二甲基甲 醯胺中。在所得的溶液中加入9〇毫克二氧化錳。將反應混 合物在60 C加熱過夜。加入5毫升二曱基曱醢胺。將熱混合 物經由矽藻土過濾並用二氯曱烷/甲醇清洗。在減壓下將過 濾液濃縮後得到30毫克5-〇曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫 -[1又4]噚二唑-3-基)-苯氧基甲基]_2_(4-三氟曱基_苯基)噻 唆-4-酸，其不再純化而用在下一個步驟。 C21H14F3N305S (477.42)，MS (ESI): 478 (M+H+)。 _3二氧基-4-{2-(4_三氟甲基_装某）_4-ίϊ3,3,3_三氟-丙某胺 基)二乳基1-噻唑-5-基見羞差}-茉基V4H_「i,2,41咩二唑-5-酮 219 200811154
在30笔克5-[3 -甲氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]。等二 嗤-3-基)-苯氧基甲基]_2-(4-三氟f基-苯基)-嗔唾-4-醛於 1·5毫升甲醇之懸浮液中加入〇·〇18毫升三乙胺、1〇毫克 3，3,3-二氟-丙基胺鹽酸鹽及〇·5克4 Α分子筛粉末。將所得的 混合物在室溫攪拌1小時後加入2.4毫克棚氫化納。在室溫 授拌45分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物在 矽膠上經由製備級薄層層析法（二氯甲烷90/甲醇1〇/水1/醋 酸1)純化，然後與環己烷共沸去除微量的醋酸後得到6·5毫 克3-(2-曱氧基_4-{2-(4-三氟甲基·笨基)-4-[(3,3,3-三氟-丙基 胺基)-曱基]-噻唑-5-基曱氧基卜苯基)-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮之白色固體。 C24H20F6N4O4S (574.50), MS (ESI): 575 (M+H+) 〇 實例37 3-_[4-f4-((lR，2R，4S)-二環「2·2·11 庚-2-某胺基甲基）-2-(4-三 乱甲基-笨基)-p塞唾-5-基甲氧基1-2-甲氣基-笨基 }-4Η-Γ1·2·41 咩二唑-5-酮 220 200811154
根據用於3-(2-甲氧基-4-{2-(4-三氟甲基_苯基)_4_ [(3’3,3-二氟-丙基胺基)-甲基]_嗔唾_5_基甲氧基卜苯基 )-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明之方法，從5β|>甲氧基_4_(5_ 酮基_4,5_二氩-[1，2,4]哼二唑-3_基)_苯氧基曱基]_2_(4_三氟 甲基-苯基)-噻唑-4-醛及掛-2-胺基原冰片烷得到3_{4-[‘ ((1R，2R，4S)-一環[2·2·1]庚-2-基胺基曱基)_2-(4-三氟曱基_ 苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基_苯基卜4^^4]呤二唑 C28H27F3N404S (572.61)，MS (ESI): 573 (M+H+)。 實例38 氧基氫“夬喃_2•基甲某>脸其p 甲棊·}ζ·2_-·(4-三氟笨基嚓唑_5_某甲氣基恥笑篡
221 200811154 根據用於；Η2·曱氧基-4-{2-(4-三氟曱基-苯基)-4-[(3,3,3-三氟-丙基胺基)-曱基]-噻唑-5-基甲氧基卜苯基 )-4Η-[1，2,4：Κ二唑-5-酮說明之方法，從5-[3-甲氧基-4-(5-酮基-4,5-二氳-[1，2,4]口号二唑-3-基)_苯氧基甲基]-2-(4-三氟 甲基-苯基)-噻唑-4-醛及(S)-(+)-四氫呋喃基胺得到3-{2-甲 氧基-4-[4-({[(S)-l-(四氫-吱鳴-2-基)_曱基]-胺基卜甲基 )-2-(4_三氟曱基苯基）』塞唾_5_基曱氧基苯基卜仙七，^] 。等二嗤-5-酮。 C26H25F3N405S (562.57)，MS (ESI): 563 (Μ+Η+)。 實例39 _1-{之_甲.氡基^_4-『4-({「(!1)-1-(四氫-口夫喃-2-某）-甲篡1-脸莘卜 曱基)-2-(4·三氟甲基-苯基)-P塞ττ坐-5-某甲氣某1_笨華 }-4Η-「1，2,41啐二唑-5-酮
c° 根據用於3-(2-曱氧基-4-{2-(4-三氟甲基_苯基)_4_ [(3,3,3-三氟-丙基胺基）-甲基]-噻唑基曱氧基卜苯美 )-4Η-[1，2,4]哼二唑_5_酮說明之方法，從5-[3_甲氧基 綱基-4,5-二氫-[^4]崎二唾I基)·苯氧基甲基三氟 甲基-苯基)-噻唑-4-醛及(RH_)_四氫呋喃基胺得到曱 222 200811154 氣基-4-[4_({[(r)-1_(四氫-吱喃_2_基)-甲基]-胺基卜甲基 )-2_(心三氟甲基-苯基)_噻备5·基甲氧基]_苯基}4H-[1，2,4] 口亏 口坐-5 。 C26H25F3N405S (562.57), MS (ESI): 563 (M+H+) 〇 實例40 「(環_j§基甲基-胺基V甲基1K4-三氤甲某-m-嶁 吐-5-基曱氣基1-茉基μ4Η-[1么41碍二唑-5-酮
根據用於3-(2-曱氧基_4-{2-(4-三氟甲基-苯基)-4-[(3,3,3-三氟-丙基胺基)-曱基]-噻唑-5-基甲氧基卜苯基 )-4Η-[1，2,4：Κ二唑-5_酮說明之方法，從5-[3-曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氳-[1，2,4]噚二唑-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟 曱基-苯基)-噻唑-4·醛及環丙基曱基胺得到3-{4-[4-[(環丙 基甲基-胺基)-甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基 ]-苯基}-4H_[l，2,4]4二唾-5-酮。 C25H23F3N404S (532·54)，MS (ESI): 533 (M+H+)。 實例41 3-{4-「4-?哀丁基胺基甲基-2-(4-二乱甲基-笨基）-p塞嗤-5-基曱 氣基1-2-甲氣基-笨基卜4H-「1，2,41咩二唑-5-酮 223 200811154
cr 根據用於3-(2-甲氧基-4-{2-(4-三氟甲基_苯基)_4_ [(3,3,3-二鼠-丙基胺基）_甲基]^塞唾_5_基曱氧基卜苯美 )-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明之方法，從5_[3_甲氧基_4_(5_ 酮基4,5-二氫-[1，2,4]畤二唑基)·苯氧基曱基]_2_(4_三氟 曱基-苯基)-噻唑-4-醛及環丁胺得到3_{4_[4_環丁基胺基曱 基-2-(4_二氟甲基-苯基)_噻唑基甲氧基]_2_甲氧基-苯基 }-4Η_[1，2,4] 口号二唑-5-酮。 C25H23F3N404S (532.54)，MS (ESI): 533 (M+H+)。 下列實例是根據方法D製備： 實例42 3-{4-「4-(.4二甲磺酿基-反氳基甲基）_2彳4_三氟甲某-苯基)-口塞德:5-基甲氧暴上氧基_茉基}_4H_n,2,41畤二唑
0、4 224 200811154
氣基-4-(5-酮基-4·5-二 tr 1τ·本氧基甲基1-2-(4-三氟^甲基-笨基坐-4-基甲酉旨
在400毫克3-{4-[4-羥基甲基_2-(4-三氟甲基-苯基)·噻唑 基甲氧基]_2_甲氧基_苯基MHU，2,4]噚二唑_5_酮於8毫 升一曱基甲酿胺之溶液中依序加入0.42毫升三乙胺及逐滴 加入0.1¾升甲石黃醯氯。將所得的混合物在室溫擾拌45分鐘 後在減壓下濃縮，得到830毫克粗甲石黃酸5_[3_曱氧基 酮基_4,5-二氫-[I，2,4]。等二唑_3_基)_苯氧基甲基]_2_(4_三氣 曱基-苯基)-噻唑-4_基曱酯，其不再純化而用在下一個步騍 C22H18F3N307S2 (557.52), MS (ESI): 558 (M+H+) 〇 200811154 -5-酮
在50毫克曱磺酸5-[3-曱氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫 -[1，2,4]噚二唑-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟曱基-笨基)-噻 唑-4-基甲酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中加入80微升二 異丙基乙基胺及19·2毫升1-曱基石黃醢基六氫σ比u井。將所得的 混合物在密封試管内在9(TC之微波照射下加熱5分鐘後在 減壓下濃縮。將殘留物在SCXWaters管柱上用梯度 CH2C12/MeOH 30/70至7N NH3於MeOH經由層析法純化， 然後在二氯曱烷9/甲醇1中再結晶，得到6.7毫克3-{4-[4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊小基曱基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 -5-基甲氧基]-2-甲氧基-笨基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮。 C26H26F3N506S2 (625.65)，MS (ESI): 626。 實例43 K4-「4-{「雙-(2-羥基-乙基上胺基ι_甲基μ2·(4_三氟甲基-笨 基噻嗤基甲氧基氧基·茉基μ4Η-|Ί，2,4Μ二唑-5-酮 226 200811154
Vn / Η
根據用於3-{4-[4-(4-甲磺醯基_六氫吡畊-；1-基曱基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基]_2_甲氧基_苯基 }-4Η-[1，2,4]4二唾-5-酮說明之方法，從磺酸5_[3-曱氧基 -4-(5-酮基_4,5_二氫-[1，2,4]嘮二唑-3-基)-苯氧基曱基]-2-(4- 二氟甲基-苯基)-噻唾-4-基甲酯及二乙醇胺得到3-{4-[4-{[ 雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基三氟曱基-苯基)_噻唑 -5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮。 C25H25F3N406S (566.55), MS (ESI): 567 〇 實例44 3-{444-「(2-甲亞磺醯基-乙基胺某V甲基1-2-(4-三氤甲其1 基）-噻唑-5-基甲氧基1-2-甲氣某-茉基}_4H41么41畤二喳
227 200811154 根據用於3-{4-[4-(4-曱磺醯基-六氫吡畊小基甲基 )-2-(4-三氟甲基—苯基)-噻唑_5_基甲氧基]_2_甲氧基_苯基 }-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮說明之方法，從磺酸5_[3_曱氧基 -4_(5-酮基-4,5-二氩-[1，2,4]噚二唑_3_基)_苯氧基甲基]-2-(4-二氟曱基-苯基)-噻嗤-4-基甲酯及2-曱亞石黃醯基-乙基胺得 到3-{4-[4-[(2-甲亞磺醯基-乙基胺基)_甲基]_2-(4_三氟甲基_ 苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-甲氧基-苯基}_4H-[1，2,4]啐二唑 C24H23F3N405S2 (568.59)，MS (ESI): 569。 實例45 1τ·{2-甲基^基-4·「4-硫嗎福啡_4_基甲基三氟甲基·茉某 p塞嗤-5-基甲氧基1-苯基}-4H_fU 4iP号二唑酮
/ 根據用於3-{4-[4-(4-曱磺醯基_六氫吡畊―卜基曱基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5_基甲氧基]_2_曱氧基_苯基 }_4H-[l，2,4]n等一唾-5-酮說明之方法從谱酸甲氣其 -_4仰基 _4,5.二氫-n,2,4]m&)._A[fm 三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基甲酯及硫嗎福咁得到3_{2_曱氧 基-4-[4-硫嗎福啉-4-基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑 228 200811154 基甲氧基]-苯基号二哇-5-酮。 C25H23F3N404S2 (564.61)，MS (ESI): 565。 實例46 M4-「4-(l, 1-二酮基-1 λ6-硫嗎福喵-4-基甲基）-2-(4-三氟3 基^苯基)-噻唑士基甲氧基1-2-甲氣基-茉某^4Η-Π，2,41, 一口坐-5-_
、·〇 HN
將50毫克3-{2-甲氧基-4-[4-硫嗎福咁-4-基甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基]-苯基}_4Η-[1，2,4；Κ二唾 -5-酮懸浮在3毫升氩氯酸在乙醚中的2Ν溶液並加入3毫升 甲醇。將所得的溶液在減壓下濃縮。在所得的鹽酸鹽在15 毫升乙猜及〇·5宅升水的懸浮液中加入108毫克Oxoiie® (過 氧單硫酸鉀）。將所得的混合物在室溫攪拌1小時後倒入二 氯甲烧/水中。將有機層分離，用Na2S203的飽和水溶液清 洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物 在矽膠上經由製備級薄層層析法（二氯甲烷95/丙酮5)純化 後得到4·5毫克3-{4-[4-(1，卜二酮基]λ6-硫嗎福啉-4-基曱基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗔吐-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基 }-4Η-[1，2,4] 口等二唑-5-酮。 229 200811154 C25H23F3N406S2 (596.60)，MS (ESI): 597。 下列實例是根據方法E製備，但是其中前兩個反應步驟 是根據方法B進行： 實例47 3_{2 -甲基-4-『4_丙基胺基曱基-2-(4-三氣甲基-笨基V口塞口坐 -5-基甲氣基V苯基}_4H-「1么41喵二唑-5-酮
2-甲基-444-(四氫-吡喃-2-氣基甲基)-2-(4-三氟甲基-笨基）- 噻唑-5-基甲氣基1-芊腈 230 200811154
在1.09克4-氟-2-甲基苄腈於50毫升二曱基曱醯胺的攪 拌溶液中加入3.0克[4-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-2-(4-三氟甲 基-苯基>噻唑—5-基]_曱醇7及2·62克碳酸鉋。將反應混合物 在室溫攪拌過夜。加入250毫升醋酸乙酯並將混合物用50 毫升水及鹽水清洗5次。將有機層經由MgS04乾燥，然後在 真空將溶劑去除。將殘留物用洗提液正庚烷：醋酸乙酯 = 15:1— 2:1經由石夕膠層析法純化，得到ι·5克2-曱基-4-[4-( 四氫-吡喃-2-氧基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑-5-基甲 氧基l·苄腈之乳黃色固體。 C25H23F3N203S (488.53)，MS (ESI): 489.2, 405.2, Rf(正庚 烧：醋酸乙酯=2:1)=0.36。 7 WO 2002067912, WO 2002059098 3-{2-曱基-4-「4-(四氫-吼喃-2-氣某甲基三氟甲某-装 基:1^寨__口坐:ϋ.甲A基1 -茉基14Η-Γ1 ·2,41 <二4 -夂酾
將1.5克2-甲基-4_[4-(四氫-吡喃-2-氧基甲基)-2-(4-三氟 甲基-笨基)-嗟唾-5_基曱氧基]-辛腈溶解在丨〇毫升四氫吱喃 231 200811154 及ίο毫升曱醇之混合物中。依序加入2·12克羥基胺鹽酸鹽 及5.08毫升三乙胺。將反應混合物在65°C攪拌過夜。在真 空將溶劑去除並將所得的殘留物倒入醋酸乙醋萃取5次。將 合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空 將溶劑蒸發。將殘留物溶解在1〇毫升二氯甲烷。加人0.32 毫升吼唆及0·49毫升氯甲酸苯酯並將混合物在室溫授拌15 分鐘。經由加入50毫升乙腈將混合物稀釋並加入2.28毫升 1，8-二氮雜二環[5·4·0]十一碳-7-稀。將混合物在室溫授拌％ 分鐘。在真空將混合物蒸發並將所得的粗物質用洗提液正 庚烧：醋酸乙酯=4:1—醋酸乙酯—醋酸乙酯：甲醇=4:1經由 矽膠層析法純化，得到1·05克3-{2-曱基-4-[4-(四氫-吼味_2_ 氧基曱基)-2-(4-二氣甲基-苯基)-嗔唾-5-基曱氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]碍二唑-5-酮之乳黃色固體。 C26H24F3N305S (547.56)，MS (ESI):464.2。 5-[3-甲氧基-4·(5-酮基_4,5_二氫-『1么4]^二唑_3_某、苯氧 基甲基三氟甲基-苯基)-υ塞tr坐-4-齡
將1·05克3-{2-曱基-4-[4-(四氩-口比喃一2-氧基曱基)_2_(4_ 二氟甲基-笨基塞唆-5-基曱氧基]-苯基吟二唾 -5-嗣懸浮在80毫升曱醇。加入66.0毫克對曱苯磺酸並將反 232 200811154 應混合物溫熱至60°C直到反應混合物變成透明溶液。將冷 卻的反應混合物在真空蒸發。將殘留物溶解在1 〇毫升二曱 基曱醯胺及40毫升二氣曱烷之混合物中。加入3·76克在活 性碳上的氧化錳(IV)並將反應混合物在迴流下加熱2小時 。將冷卻的反應混合物經由石夕藻土層過濾。在真空將過滤、 液蒸發後得到670毫克粗5-[3-甲氧基-4-(5-酮基-4,5-二氫 _[1，2,4]°亏一17坐-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4•三氣甲基-苯基)_嗟 唾-4-酸，其不再純化而使用。 C21H14F3N304S (461.42)，MS (ESI)·· 462.0, 405.2, Rf(醋酸 乙酯··甲醇= 19:1)=0.52。 1 -甲基-4-J4-丙基胺基甲某_2-(4_三氟甲基-茉基私唼4 ϋ曱氧基Ί-茉某}-4Η_|Ί 7 41碍二唾-5-酮
將100毫克5-〇甲氧基_4气孓酮基-4,5_二氫吖丨又糾。号二 唑-3-基)-笨氧基甲基]_2_(4_三氟曱基-苯基)_噻唑_4_醛及 12.8宅克丙胺懸浮在3亳升甲醇中。加入3〇〇微升三乙胺後 反應混合物變成透明的溶液。加入4〇〇毫克4人分子篩並將 反應混合物在室溫攪拌2小時。然後加入8·2毫克硼氫化鈉 =將反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘。將反應混合物經由矽 澡土層過濾。在真空將過濾液蒸發。將殘留物經由RP-HPLC 純化後得到45·7毫克3令曱基-Μ4-丙基胺基曱基冬(4-三 233 200811154 氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}_41^[1，2,4]呤二唑 -5-酮之三氟醋酸鹽。 C24H23F3N403S C2HF302 (618.56)，MS (ESI):505.1。 實例48 1^4_-[4-K2-甲氧基-乙基胺基甲基1-2-Γ4-三I.甲基-茉基)-口塞唑-5_基曱氧基1-2-甲基-茉某}_4Η-Π·2·4Ί口寻二唑-5-酮
根據在實例47用於3-{2-曱基-4-[4-丙基胺基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4]π等二唑 -5-酮說明之方法，從5-[3-甲基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 啐二唑-3-基)-苯氧基曱基]-2-(4-三|甲基-苯基)_噻唑-4-醛 及2-甲氧基乙基胺得到3-{4-[4-[(2-甲氧基-乙基胺基)_甲基 ]-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗔吐-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基 }-4Η-[1，2,4]今二峻-5-酮。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C24H23F3N404SC2HF302 (634·56)，MS (ESI):521」。 實例49 圣二(^_-甲._基二4-「4-{「2-(1-曱基-吡洛咬-2-基）-乙某咹基1_甲基 izlzm氟甲基-笨基)_碟。坐-5-基甲氣基"μ苯么4Ί 口夸二口坐-5-酮 234 200811154
根據在實例47用於3-{2-曱基-4-[4-丙基胺基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑 -5-酮說明之方法，從5-[3-甲基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 啐二唑-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-醛 及2-(2-胺基乙基)-1-甲基吡咯啶得到3-{2-甲基-4-[4-{[2-(l-曱基比咯咬-2-基)-乙基胺基]-曱基} -2-(4-二敗曱基-苯基)_ 噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4沁[1，2,4]呤二唑-5-酮。化合物是 得到為其三氟醋酸鹽。 C24H23F3N403S.C2HF302 (618·56)，MS (ESI):574.2。 實例50 3-{2-甲基-4444(2-吡咯啶-1-基-乙基胺基甲基1-2-(4-三氟 甲基-笨基噻唑-5-基甲氣基1-笨基丨-4Η-Π么41峄二唑-5- 酮
235 200811154 根據在實例47用於3-{2-甲基-4-[4-丙基胺基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑 -5-酮說明之方法，從5_[3_甲基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 口寻二唑-3-基)-苯氧基甲基;三氟甲基-苯基)_噻唑醛 及N-(2-胺基乙基）吼咯啶得到3]2_甲基冬比咯啶小 基-乙基胺基)-甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基 l·苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑I酮。化合物是得到為其三氟醋 酸鹽。 C27H28F3N503S.2C2HF302 (787.66)，MS (ESI):560.2。 實例51 基-H4-「(2-遇乙基胺基)_甲某·二氣 本基)氳基 1_ 笨基 酮
—根據在實例47用於3]2-甲基冰[4_丙基胺基甲基_2_(4_ 三氟曱基_苯基)_嗔唾_5_基甲氧基]_苯基口号二嗤 ^酮說明之方法’從5办曱基邻_酮基 % 一嗤-3-基)-苯氧基甲基]1⑷三氟甲基苯基p塞唆冰酸 及N-(2-胺基乙基)嗎福π林得到3令甲基冰卜价嗎福嘴 236 200811154 基-乙基胺基)-曱基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基 ]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二吐。化合物是得到為其三氟醋 酸鹽。 C27H28F3N504S.C2HF302 (803.66)，MS (ESI):576.2。 實例52 3-{2-曱基-4-f4-「(2-六氤吡啶-1-某-乙基胺基甲基1-2-(4-三 氟甲基-苯基V噻唑-5-某甲氣某1-笑基}-4Η-「1，2,41咩二唑 -5-酮
根據在實例47用於3-{2-甲基-4-[4-丙基胺基甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4]4二唑 -5-酮說明之方法，從5-[3-曱基-4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 哼二唑-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-醛 及1 -(2-胺基乙基）六氫吡啶得到3-{2-曱基-4-[4-[(2-六氫吡 啶-1-基-乙基胺基)-甲基]-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基 甲氧基]-苯基卜4H-[1，2,4：K二唑-5-酮。化合物是得到為其 三氟醋酸鹽。 C28H30F3N5O3S.C2HF3O2 (801.69)，MS (ESI):574.2。 實例53 3-』4-μΚ(2-二甲胺某-乙基胺基V甲基1-2-(4-三氟甲基-茉基 237 200811154 h 嗔唆-5-基笨基 Κ4Η-Π141啐二吔
根據在實例47用於3-{2-曱基-4-[4-丙基胺基曱基-2-(4-二氣甲基-苯基)-噻唑_5_基甲氧基]_苯基哼二唑 -5-酮說明之方法，從5-[3_甲基_4_(5_酮基-4,5-二氫-[1，2,4] 畤二唑基)·苯氧基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑-4-醛 及N，N-二甲基乙二胺得到3_{4-[4-[(2-二曱胺基-乙基胺基)_ 甲基]-2-(4-三氟曱基-笨基>噻唑_5_基曱氧基p苯基 }-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C25H26F3N503S C2HF302 (761.63)，MS (ESI):534,2。 下列實例是根據方法A製備·· 實例54 3-(2-氣-4-{4-甲_羞-2-『2彳4-三氟甲某-装基乙某Ί_畤唑_5-基 曱氣基1-笨基卜4Η_「1，2,41崎二咕-5-酮
238 200811154
2-氯-4-(4-甲基-2-「2-(4-三氟甲基-笨基乙基1-咩唑-5-基甲 氧基K苄月眚
在2.63克2-氣-4-羥基-苄腈於25毫升二曱基甲醯胺的溶 液中加入4.0克5-鼠曱基-4-曱基-2·[2-(4-二亂曱基-苯基)-乙 基]唑及8.58克碳酸铯。將混合物在室溫攪拌過夜。然後 加入150毫升醋酸乙酯，將混合物用40毫升水及鹽水清洗後 經由MgS04乾燥。在真空將溶劑蒸發。將殘留的粗物質經 由RP-HPLC純化後得到3.0克2-氯-4-{4-甲基-2-[2-(4_三氟 曱基-苯基)-乙基]-〇亏嗤-5-基曱氧基}-卞腊。 C21H16C1F3N202 (420.82)，MS (ESI):421.1 (M+H+) 〇 2 -乱經基-4- {4-曱基-2-Γ2-(4-二乱曱基-笨基）-乙基1-口亏口坐
239 200811154 將3.0克2-氯-4-{4-甲基_2-[2-(4-三氟甲基-苯基)_乙基 崎唑-5-基甲氧基}-苄腈溶解在2〇毫升四氫呋喃及如毫^甲 醇中。依序加入9.91克羥基胺鹽酸鹽及19·9毫升三乙胺。乐 反應混合物在65°C攪拌過夜。在真空將溶劑去除並將所^ 的殘留物倒入水中並用醋酸乙g旨萃取5次❶將合併的有機萃 取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空將溶劑蒸發 得到4.4克粗2-氣經基甲基冬〇(4-三氟甲基^義 )-乙基]号σ坐-5-基甲氧基卜辛脎，其不再純化而使用。 C21H19C1F3N303 (453.85)，MS (ESI):454.2 (Μ+Η+)。 二氯;·4-{4_ 甲基-2-1^4-三氟甲基-笨基 曱乳基1-笨基丨-4Η_Π,2Τ4〗今二嗤-5-嗣
將4.4克2-氣-Ν-經基-4-{4-曱基-2-[2-(4_三氟曱基_笨美 )-乙基]-4唑-5-基曱氧基}-苄月米溶解在20毫升二氣甲院。加 入〇·94毫升吡啶及1.46毫升氯甲酸苯酯並將混合物在室溫 攪拌10分鐘。經由加入40毫升乙腈將混合物稀釋並加入 7.25毫升1，8-二氮雜二環[5·4·0]十一碳-7-烯。將混合物在室 溫攪拌10分鐘。在真空將混合物蒸發並將所得的粗物質經 由逆相HPLC純化後得到460毫克3-(2-氣-4- {4-甲基 -2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-噚唑-5-基曱氧基]-苯基 }-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮。 C22H17C1F3N304 (479.85), MS (ESI):479.98 (M+H+) 〇 240 200811154 實例55 曱氧基甲基-2-「2-(4-曱氳基-茉基V乙烯基K 氧基 1·茉基K4H-「1，2,4~K 二唑-5-酮
根據在實例54中用於3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-啐唑-5-基曱氧基苯基}-4Η-[1，2,4]4二唑 -5-酮說明的方法，從5-氯甲基_4-甲氧基曱基_2-[2-(4-甲氧 基-苯基)-乙烯基]-噚唑及2-氯-4-羥基-苄腈得到3-(2_氯 -4-{4-曱氧基曱基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)_乙烯基]-π寻唑-5-基 甲氧基]-苯基}-4Η-[1,2,4]口号二唾-5-酮。 C23H20C1N3O6 (469.88)，MS (ESI):470.0 (Μ+Η+)。 實例56 苄氧基^曱基甲基-π寻唑_5_基甲氣基)_2_氮_笨基 ]:4Η-Γ1，2,41 口咢二口坐-5-酬
根據在實例54中用於3-(2-氣冰{4-甲基-2-[2-(4-三氟曱 基-苯基)-乙基]-噚唑-5-基曱氧基]_苯基卜噚二唑 -5-酮說明的方法，從2-苄氧基曱基_5_氣甲基_4_曱基_σ号唑 及2_氯-4-羥基-苄腈得到3-[4-(2_苄氧基曱基-4-曱基-哼唑 241 200811154 -5-基曱氧基)-2-氯-笨基]-4H_[1，2,4]崎二唑-5-酮。 C21H18C1N305 (427·85)，MS (ESI):428.4 (M+H+)。 實例57 氯-4-「2-(4_甲氧基-芊基)_4-甲基-峄唑-5-某曱氣基1-茉
根據在實例54中用於3-(2-氣-4-{4-甲基-2-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基Η号唑_5_基曱氧基]—苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑 -5-酮說明的方法，從氯甲基_2兴4_甲氧基_苄基)_4_甲基_ 呤唾及2-氯-4-羥基-午腈得到3_{2_氯-4-[2-(4-曱氧基-辛基 )-4-曱基-π等唑_5_基甲氧基> 苯基号二唑_5_酮。 C21H18C1N305 (427·85)，MS (ESI):428.2 (M+H+)。 實例58
Mg-氣-4-{4-曱氣某甲基-2-丨2-(4-三氟甲某-策基乙嬌某1-一嗟峻_5-基甲氧基卜茉基）_4Η-Π·2.41咩二唑-5-酮
根據在實例54中用於3-(2-氯-4_{4-甲基-2-[2-(4-三氟曱 242 200811154 基-苯基)-乙基]-喝唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二嗤 -5-酮說明的方法，從5-氯曱基-4-曱氧基曱基-2-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑及2-氯-4-羥基-苄腈得到3-(2-氯 -4-{‘曱氧基曱基-2-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙烯基]-噻唑 -5-基曱氧基}-苯基)-4Η-[1，2,4]碍二唑-5-酮。 C23H17C1F3N304S (523.92)，MS (ESI):524.0 (M+H+)。 實例59 3-{2-氣-4-Γ4-(2么2-三氟-乙氣基甲基三氟甲基-茉某 畤唑-5-基甲氣基1-笼某μ4Η-Γ1，2,41咩二唑-5-酮
根據在實例54中用於3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-乙基]-啐唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑 -5-酮說明的方法，從5-氯曱基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基曱基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)-哼唑及2-氯-4-羥基-苄腈得到3J2-氯_4-[4-(2,2,2-三氟·乙氧基甲基)—2-(4-三氟曱基-苯基)-口号 唾-5-基曱氧基]-苯基}-4Η_[1，2,4]口号二唾-5-酮。 C22H14C1F6N305 (549.82), MS (ESI): 550.2 (M+H+) 〇 下列實例是根據方法L製備，但第一個反應步驟是根據 通用方法B [B1+B2 — B3]進行： 243 200811154 實例60 3-{4-「4-{f乙基-(2-曱氣基-乙基)-胺基1-曱基）-2-(4-曱氧基-笨基V咩唑-5-基甲氣基1-2-甲基-笨基μ4Η-Π,2,41峄二唑-5- 酮
4-「2_(4-甲乳基-笨基)-4 -(四氮-口比喃-2-氣基甲基V口亏嗤-5-基 甲氣基1-2-甲基-苄腈 244 200811154
在3.2克4-氟-2-甲基苄腈於50毫升二曱基曱醯胺之溶液 中依序加入5.0克(4-曱氧基-苯基)-4-(四氫比喃-2-氧基甲 基唑-5-基]-曱醇及1〇·2克碳酸铯。將反應混合物在140 °C攪拌過夜。將冷卻的反應混合物用200毫升醋酸乙酯稀釋 並用50毫升水及鹽水清洗5次。將有機層經由MgS04乾燥並 在真空將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上用洗提液正庚烷： 醋酸乙酯=5:1— 2:1經由得到5.96克4-〇(4-曱氧基-苯基 )-4-(四氮-17比喃-2-氧基曱基亏σ坐-5-基曱氧基]-2-甲基-辛 腈之油。 C25H26N205 (434.50)，MS (ESI)·· 435.2 (Μ+Η+)，Rf(正庚烷 :醋酸乙酉旨= 1:1)=0.42。 4-Γ4-羥基甲某-244-甲氣基-笨基咩唑-5-基甲氣某1-2-甲 基-苄腈
將5.96克4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氮-11比喃-2-氧基曱 245 200811154 基夸唾基甲氧基]-2-曱基-苄腈溶解在100毫升曱醇。加 入522毫克對曱苯磺酸單水合物並將反應混合物在室溫攪 拌1小時。在真空將溶劑去除。將殘留物溶解在150毫升醋 酸乙δ曰並用8〇毫升飽和的NaHC03溶液及鹽水清洗。將有機 層經由MgS04乾燥並在真空將溶劑蒸發後得到 羥基曱基-2-(4-曱氧基-苯基)-α号唑-5-基曱氧基]-2-甲基-苄 腈之乳黃色固體。 C20H18N2O4 (350·38)，MS (ESI): 351·2 (Μ+Η+)。 甲暴二1-(4-甲氧基-茉基畤唾-5-基甲氣農1-2-甲基- 苄腈
將4·1克4-[4-羥基曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-噚唑_5_基甲 氧基]-2-甲基-辛腈溶解在90毫升二氯曱烧並在冰浴甲冷卻 。加入2·44毫升三乙胺，隨後加入1·〇8毫升甲石黃醯氯。將冰 浴移開並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混 合物用水及鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空將溶劑去 除後得到2.5克4-[4-氯曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-啐唑-5-基甲 氧基]-2-甲基-苄腈之油，其不再純化而使用。 C20H17C1N2O3 (368.82)，MS (ESI): 369·1 (M+H+)，Rf(醋酸 乙酯：正庚烧=1:1)=〇·59。 246 200811154 4r「4-{「G.基氧基-乙某胺基 1-曱基 基)-ϋ二基^氧基1-2-甲某-芊月眚
將200毫克5-氯曱基-2-(4-甲氧基甲基-苯基M-(四氫-π比 喃-2-氧基曱基)号唑及224毫克N-(2-曱氧基乙基）乙基胺溶 解在5毫升四氫呋喃並在60°C攪拌6小時。將冷卻的反應混 合物用50毫升醋酸乙酯稀釋並用20毫升水及鹽水清洗，然 後經由MgS04乾燥。在真空將溶劑去除後得到158毫克 4-[4-{[乙基-(2-甲氧基_乙基)_胺基]_甲基卜2-(4-甲氧基-苯 基)_〇等唑-5-基曱氧基基_苄腈之油。 C25H29N304 (435·53)，MS (ESI): 436·3 (M+H+)。 3-{_4τ[1ι{Ι乙基-(2-H暮-乙某胺基"μ甲基甲氣基-苯基):!i.嗓-5-基甲1基~|_2_甲某-策基卜4H-「1，2,41 口寻二唑-5-酮
247 200811154 根據在實例54中用於3-(2-氯-4-{4-曱基-2-[2-(4-三氟曱 基-苯基)-乙基；Η号唑-5-基曱氧基卜苯基}-4仏[1，2,4]啐二唑 -5-酮說明的方法，從4-[4-{[乙基-(2_甲氧基-乙基)-胺基]_ 曱基}-2-(4-曱氧基-苯基唑-5-基曱氧基]-2-甲基-苄腈得 到3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)“胺基]-曱基）-2-(4-甲氧 基-苯基)-口等嗤-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-4H-[l，2,4]g二 σ坐-5-酮。化合物是得到為其三氣醋酸鹽。 C26H30N4O6 C2HF3O2 (608.57)，MS (ESI)·· 495·1 (Μ+Η+) 實例61 3-{4-f4-二乙胺基甲基-2-(4-甲氧基-笨基寻g坐-5-基甲氣基 1-2-甲基-苯基^4H-「L2,41啐二唑-5-酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-甲基}-2-(4-曱氧基-苯基)-啐唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}·4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮說明的方法，從5·氣甲基-2-(4-曱氧基-苯基)-4-(四氩比喃-2-氧基曱基)-π号唾及二乙胺得 到3-{4-[4-二乙胺基T基-2-(4-曱氧基-苯基)_噚唑_5_基甲氧 基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮。化合物是得到為 其三氟醋酸鹽。 C25H28N405.C2HF302 (578·55)，MS (ESI): 465.1 (M+H+) 248 200811154 實例62 3-{4_-「2-(4-甲―氧基-苯基)-4-t备啶某甲^ 氡基1-> 曱基-笨基 ~
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基_(2_甲氧基·乙 胺基]-曱基}-2-(4-甲氧基-苯基)』寻唑1基甲氧基甲^ 苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5·酮說明的方法，從5_氣甲基_2^(4 曱氧基苯基)_4_(四氫-吼喃j氧基甲基ρ号唑及吡略咬得 到3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4』比咯啶小基甲基_十坐_久基 曱氧基]-2-甲基-本基}-4Η-[1，2,4]σ号二n坐-5-酮。化合物是得 到為其三氟醋酸鹽。 C25H26N405-C2HF302 (576.53), MS (ESI): 463.2 (M+H+) 實例63 3-{4二[2-(4-甲氧基-笨基)-4-嗎福咐-4-基甲基-喝唆-5-基甲 氧基>2-甲基·笨基14Η-Π么41峄二崦-5-酮
F 249 200811154 根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)_ 胺基]-甲基}-2-(4-曱氧基-苯基)号η坐-5-基曱氧基]-2-曱基_ 苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮說明的方法，從5-氣曱基-2-(4-曱氧基-苯基)-4-(四氫-吼喃-2-氧基曱基唾及嗎福。林得 到3-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-嗎福咐-4-基甲基号唾-5_基 曱氧基]-2-甲基-苯基}-4Η·[1，2,4]4二嗤-5-酮。化合物是得 到為其三氟醋酸鹽。 C25H26N406 C2HF302 (592.53), MS (ESI): 479.3 (M+H+) 實例64 3-{4-Γ4-{「雙-(2-曱氧基-乙基胺基1-甲基μ2-〔4-甲氧基-茉 基畤唑-5-基甲氣基1-2-甲基-茉基}-4H-「l么41碍二唑_5_酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)_ 胺基]-曱基}-2-(4-曱氧基-苯基)-啐唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唾-5-酮說明的方法，從5-氣甲基-2-(4-曱氧基-苯基)-4-(四氳比喃-2-氧基曱基)-今唾及雙_(2·甲氧 基-乙基)-胺得到3-{4-[4-{[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-曱基 }-2-(4-甲氧基-苯基)-噚唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二峻-5-酮。化合物是得到為其.三氟醋酸鹽。 C27H32N407-C2HF302 (638.60), MS (ESI): 525.1 (M+H+) 250 200811154 ^5135657 實例65 ^4_『2_(4_^^笨基V4-六氫吡啶-1-基吟嗤_5_某 1氧基 >2- 基}-4Η-Γ 1 么 41 口咢 二口坐-5^^
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基_乙基)_ 胺基]-甲基卜2-(4-甲氧基-苯基)_畤唑-5-基甲氧基]_2_甲基^ 苯基MH-[1，2,4H二唑_5_酮說明的方法，從5_氯甲基冬(4_ 曱氧基-苯基)-4-(四氫-口比喃-2-氧基甲基)-π等唑及六氳吡啶 得到3-{4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-六氳吡咬-1-基甲基-啐σ坐 -5-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]口号二唑-5-酮。化合物 是得到為其三氟醋酸鹽。 C26H28N405-C2HF302 (590.56), MS (ESI): 477.2 (M+H+) ο 實例66 h{4-「2-(4_甲氣基-笨基）-5-六氤ρ比咬-1-基甲基-喝峻-4-基 I氧基1-2-曱基-笨基}-4Η-「1，2,41ρ署二峰-5-嗣
ΌΗ
F 251 200811154 根據在實例60中用於3-{4-[4·{[乙基-(2-甲氧基_乙基)一 胺基]-f基}-2-(4-甲氧基-苯基)号哇_5_基甲氧基]甲基― 笨基}-4Η_[1，2,4]π等二唑_5_酮說明的方法，從甲石黃酸2_(4_ 甲氧基-苯基)-5-(四氩-α比喃-2·氧基甲基)-噚唑-4_基甲酯、 4-氟-2-甲基苄腈及六氫吡啶得到3_《4-[2-(4-甲氧基-苯基 )-5-六氫吡啶-1-基甲基_呤唑_4_基甲氧基甲基-苯基 }-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C26H28N405.C2HF302 (590.56)，MS (ESI): 477.3 (M+H+) ο 實例67 3·_{4-「2-_(4-甲乳基-丰基)_5-口比吃唆暮甲某·喝唾_4_基甲 U1-2-甲基-笨基 ^411-「1-2,41口寻二唑_5-酾
F 根據在實例60中用於Μ#][乙基必甲氧基乙基)_ 胺基]-甲基卜2-(4_甲氧基-苯基η峻_5_基甲氧基]_2_甲基· 苯基}-4Η·[1，2,4]$υ·_朗的方法，從甲姐2_(4_ 曱氧基-苯基)-5-(四氫-吡喃_2·氧基甲基号唑_4_基甲醋、 412-甲基午腈及姆 < 得到3_{4_[2_(4_甲氧基·苯基)_5_ 吼略咬-1-基甲基-今唾-4-基甲氧基]_2_甲基_苯基 252 200811154 }-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。>ί匕合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C25H26N405 C2HF302 (576.53)，MS (ESI): 463·3 (Μ+Η+) 實例68 3-{4-「2-(4-甲氧基-笨基)-5-嗎福°林-4-基曱基-崎峻-4-基甲 氧基1-2-甲某-芏基}-411-「1，2,41咩二唑-5-酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-甲基卜2-(4-甲氧基-苯基)-啐唑-5-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸2-(4-曱氧基-苯基)-5-(四氳-吡喃-2-氧基甲基)-畤唑-4-基曱酯、 4-氟-2-甲基苄腈及嗎福啉得到3·{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-嗎福啡-4-基曱基-4唑-4-基曱氧基]-2-曱基-苯基 }-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C25H26N406 C2HF302 (592.53)，MS (ESI): 479·2 (M+H+) 實例69 3-{4-「5-{「蝥彳2-甲氣基-乙基胺基1-甲基丨-2-(4-甲氣基-茉 基峄唑_4_基甲氣基1-2-曱基-苯基V4H-「1么41碍二唑-5-酮 253 200811154
根據在實例6〇中用於3-{4-[4-{[乙基_ 胺基l·甲基}1(4-甲氧基_苯基Η唑 苯基ΜΗ·[1，2,4]4二說明的方法 ^(1甲氧基-乙基)--基甲氧基]-2-甲基-法，從甲磺酸2-(4- 甲氧基-苯基)-5-(四氫_吡喃_2_氧基甲基)^号唑基$酯、 4 基+腈及雙私甲氧基·乙基)_胺得到3_{4_[5_{[雙 -(2_甲氧基-乙基)-胺基]_曱基}冬(4_甲氧基-苯基等备4_ 基甲氧基]-2-甲基-苯基噚二唑_5_酮。 C27H32N407 (524.57)，MS (ESI): 525·2 (M+H+)。 下列實例是根據方法L製備，但第一個反應步驟是根據 通用方法A [A1+A2 — A3]進行： 實例70 U2-：^-4_『2-(4-甲氣基-笨基V4-嗎福啡-4-基甲基-p号tr坐-5-基^氧基 1-11Κ4Η-Γ1.2,41 畤二唑
200811154
笨基)-4彳四氫-吡哞氧基甲基V碍唑
將2·5克5-氯甲基-2-(4-甲氧基-笨基)·4_(四氫』比喃_2-氧 基曱基)-噚唑及1·48克2-氯-4-羥基苄腈溶解在2〇毫升二甲 255 200811154 基曱醯胺中。加入4·82克碳酸铯並將反應混合物在室溫攪 拌過夜。將反應混合物用200毫升醋酸乙醋稀釋並用5〇毫升 水及鹽水清洗5次。將有機層經由MgS04乾燥並在真空將溶 劑洛發後得到4.0克粗2 -氣_4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-(四氫_ 吡喃-2-氧基曱基)-噚唾-5-基曱氧基]-苄腈。此物質不再純 化而使用。
C24H23C1N205 (454.91)，MS (ESI): 455.2 (M+HV 3-{2-氣-4-『2-(4-甲氧基-笨某)-4-嗎福。林-4-基曱基-喝4-5-基曱氧基Ί-笨基}-4Η-「1,2,41p寻二p坐-5-綱
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)_ 胺基]-甲基}-2-(4-甲氧基-苯基)-π号唾基曱氧基]-2-甲基-苯基}_4Η_[1，2,4；Κ二唑_5_酮說明的方法，從2-氣_4-[2-(4-曱氧基-苯基)-4-(四氫-吡喃-2-氧基曱基)_哼唑_5_基甲氧基 ]-苄腈及嗎福啉得到3-{2-氣-4-[2·(4-曱氧基-苯基)-4-嗎福 咁-4-基甲基-呤唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5- _。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C24H23C1N406-C2HF302 (612.95), MS (ESI): 499.2 (M+H+) 〇 實例71 256 200811154 驗苯基赴
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基_乙美 胺基]-曱基}-2-(4-曱氧基-苯基)-π号哇—5-基甲氧基]_2甲^ 苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮說明的方法，從2_氯_4气2 曱氧基-苯基)-4-(四氳-π比喃-2-氧基甲基)号唑·5_基 ]-今'月月及乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺得到3-{2_氯_4_[4_{[乙美 -(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基}-2-(4-甲氧基-苯基等唑_5_ 基甲氧基]-本基}-4Η-[1，2,4]4二吐_5_酮。化合物是得到為 其三氟醋酸鹽。 C25H27C1N406 C2HF302 (628.99), MS (ESI): 515.2 (M+H V 實例72 3-{4-「4-{「螯-(2-甲氣基-乙某V胺基1-甲某12-(4-甲氧基-蓋 基寻唑_5_基甲氣基ι_2·氣-茉基}_411-「1么41呤二唑-5-¾ 257 200811154
根據在實例60中用於3]4-[4-{[乙基-(2_曱氧基-乙基)-，基l·甲基}1(4·甲氧基-苯基唑_5_基甲氧基]_2_曱基_ 苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑_5_酮說明的方法，從2-氯_4彳2_(‘ 甲氧基-苯基)冰(四氫-吡喃_2_氧基甲基寻唑-5-基甲氧基 腈及雙_(2-甲氧基-乙基)-胺得到3-{4-[4-{[雙-(2-曱氧基 -乙基）-胺基]-曱基}-2-(4-曱氧基-苯基)-π号唑-5—基曱氧基 ]·2-氯-苯基卜4H-[1，2,4：K二唑-5-酮。化合物是得到為其三 氟醋酸鹽。 C26H29C1N407-C2HF302 (659.02), MS (ESI): 545.3
(M+H V 實例73 六氤吡啶-1-基甲某-244-三氟甲基-茉某）$ 逢^基甲氫篡1-苯某}-4札「1丄41喵二吨酮 石頁酸5-(3-氧-4-氰基-笨氧基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯篇 1^-4-基甲酯
258 200811154 將2.0克2-氯-4-[4-羥基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑 -5-基曱氧基]-苄腈[根據在實例70說明的方法，得自5_氯甲 基-4-(四氳-π比喃_2-氧基曱基)_2_(4_三氟甲基-苯基)_噻唑8 及2-氯-4-羥基苄腈]懸浮在50毫升二氯甲烷中。在0艺加入 0·44毫升甲磺醯氣及0.98毫升三乙胺並將反應混合物在〇°C 攪拌1小時。將反應混合物用150毫升醋酸乙酯稀釋並用50 毫升水及鹽水清洗。將有機層經由MgS04乾燥，然後在真 空將溶劑蒸發後得到2.5克曱磺酸5-(3-氯-4-氰基-苯氧基甲 基)-2-(4-三氟甲基-苯基)塞嗤_4_基曱酯之乳黃色固體。 8 WO 2002067912, WO 2002059098 3-{2二氯氫吡啶-1-基甲基-2-(4-三氟甲某-笨某）_口窠 峻-5-基更氧玉1_苯基}-4Η-『1，2,41垮二唑-5-酮 Ο
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基_乙墓)_ 胺基]-曱基}-2-(4-曱氡基-苯基号唾-5-基甲氧基]_2_甲基_ 苯基卜4H-[1，2,4]崎二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5_(3_ 氯-4-氰基-笨氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_4_基甲 醋及六氫吼啶得到3-{2_氯-4-0六氫吡啶小基曱基_2_(4_ 二氟甲基-笨基)』塞峻-5-基曱氧基]-苯基}-411-[1，2,4]。等二唾 259 200811154 -5-酮 C25H22C1F3N403S (550.99)，MS (ESI): 551·1 (M+H+)。 實例74 3-{4-「4-(本乙醯基-六氫吡畊-1-基甲基）-2-(4-三氟甲基-茉 基噻唑-5-基甲氣基1-2-氳-茉基14!1-「1,2,41垮二唑-5-酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-甲基}-2-(4-甲氧基-苯基)-σ号嗤-5-基甲氧基]-2-曱基_ 苯基卜4Η-[1，2,4]呤二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5-(3-氯-4-氰基-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲 酉旨及4-乙酿基六鼠批°井得到3 - {4-[4-(4-乙酿基-六氮1:1比ϋ井-1 _ 基曱基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-氣-苯基 }-4Η-[1，2,4]哼二峻-5-酮。 C26H23C1F3N504S (594.02)，MS (ESI): 594·2 (M+H+)。 實例75 3_{2-亂-4-「4_(4-甲基-六氮口比口并-1-基甲基）-2-(4-三氣甲基_ 苯基噻唑-5-基甲氣基1-苯基丨-4Η-「1，2,41咩二唑-5-酮 260 200811154
\Q
，基甲基卜2_(4_甲氧基-苯基)-十坐-5-基f氧基]_2_甲基 苯基}-4Η-[1，2,4]号二唾_5_酮說明的方法，從甲續酸5_(3_ 氯_4_氰基-苯氧基甲基)-2-(4-三氣甲基-苯基)_嗔唑冰基甲 醋及4·甲基六氫吼畊得到3_{2_氣邻_(4_甲基-六氯吼〇井 -1-基甲基)-2-(4-三氟甲基_苯基)“塞唾_5_基甲氧基]胃苯基 }-411-[1，2,4]口号二唾_5__。 實例76
Ml本基）_邃遠么^Α^Ι^1^4Η-Π·2·41碟二崦 -5-酮 C25H23C1F3N503S (566.01), MS (ESI): 566.2 (M+H+) 〇
-(2-甲氧基-乙基)- 根據在實例60中用於3_{4-[4-{[乙基 261 200811154 胺基]-甲基}-2-(4-甲氧基_苯基)_崎唾_5_基甲氧基 某· ί ^尊[上！：4]吟二唾說明的方法，從甲土續酸5-(3' 亂-4-氰基-苯氧基f基)邻.三氟甲基-苯基)·嗜哇冰基甲 醋及Ν-(2·甲氧基乙基）乙基胺得到3_{2_氯邻][乙基分 甲，基·乙基)-胺基；μ甲基卜2_(4_三氟Τ基_苯基)_嗔嗤_5_基 甲氧基]-苯基卜4Η-[1，2,4]崎二哇-5-剩。 C25H24C1F3N404S (569.01)? MS (ESI)： 569.1 (M+H 實例77 三蠢甲某- 主基)_喧唾-5-基T氧基降氣?,41喝二水5_嗣
根據在實例60中用於3·{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-曱基}-2-(4-甲氧基-苯基)_哼唾_5_基甲氧基]_2_曱基_ 笨基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮說明的方法，從甲續酸5-(3_ 氯-4-氰基-苯氧基曱基)_2-(4_三氟甲基-苯基)_嗔唾_4_基曱 酯及雙-(2-曱氧基-乙基)_胺得到3_{4_[4-{[雙_(2_甲氧基-乙 基)-胺基]-甲基}-2-(4-三氟甲基-笨基)H5-基曱氧基]-2-氯-苯基卜4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮。 C26H26C1F3N405S (599.03)，MS (ESI): 599·2 (Μ+Η+)。 262 200811154 實例78
根據在實例60中用於3_{4-[4-{[乙基_(2_甲氧基_乙基)_ ^基l·甲基}-2_(‘曱氧基-苯基)_噚唑_5_基曱氧基>2_曱基_ 苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5_(3_ 氣-4-氰基·苯氧基曱基)_2_(4_三氟曱基_苯基)_噻唑_4_基曱 酉曰及吼嘻咬得到3-{2-氯-4-[4-吡略咬-1-基曱基-2-(4-三氟 曱基-笨基)-噻嗤_5_基甲氧基]_笨基二唾_5_ 酮。 C24H20C1F3N4O3S (536.96)，MS (ESI): 537.2 (M+H+)。 實例79 1ιί^ι&^Κ4-二乙胺某甲某_2彳4_三氤甲某-茉基噻唑_5_ 基1-笨基i-4H_『l,2.41喝二唑-5-酮
263 200811154 根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-甲基}_2-(4-甲氧基-苯基)_呤唑_5_基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮說明的方法，從甲磺酸5-(3-氣-4-氰基-苯氧基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基甲 酯及二乙胺得到3-{2-氣_4-[4-二乙胺基甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基)-噻唑-5-基甲氧基；μ苯基卜4H-[1，2,4]4二唑-5-酮。 C24H22C1F3N403S (538·98)，MS (ESI): 539·1 (M+H+)。 實例80 K.2-氣-4_「4-(4,4-二氟i-六氫p比咬-1-基甲基)-2-(4-三氟甲基 i基V噻唑-5-基甲氧基峄二唑-5-酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-曱基}_2-(4-甲氧基-苯基)-σ号峻-5-基曱氧基]-2-曱基_ 苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5-(3-氣-4-乱基-本乳基甲基)-2-(4-二氣曱基-苯基)-嗔唾-4-基甲 酉旨及4,4-一氣-六鼠σ比咬付到3 - {2 -氯-4-[4-(4,4-二氣-六氮口比 啶-1-基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基 }-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮。 C25H20C1F5N4O3S (586.97)，MS (ESI): 587·1 (M+H+)。 實例81 264 200811154 K2_：IL-4-「4-(4-笨基-六乳口比p并-1-基甲基V2-(4_二敏^甲華 1基l·噻唑-5-基轧氧基[笨基MH-ri,2,41
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基_乙基 胺基]-曱基卜2-(4-甲氧基-苯基)-u夸唾-5-基甲氧基]甲其 苯基卜4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5_(3_ 氯-4-氰基·苯氧基甲基>2-(4-三氟甲基-苯基噻唑_4_基甲 酯及4-苯基·六氫吡啶得到3-{2_氯_4_[4—(4_苯基_六氫吡畊 -1-基甲基)_2_(4_三氟曱基-苯基p塞唑_5_基甲氧基苯基 }-4Η-[1，2,4]σ等二 a圭-5-酮。 C30H25C1F5N5O3S (628.08)，MS (ESI): 628.1 (Μ+Η+)。 實例82 -卜乙氣某甲基）一2細三顧甲某觸 奠―基)-噻唾-5：；赢蓋基卜4H_ri，2,4i咩二唑_5_酮 基甲基V2彳4-三顧甲某-苯其 )二噻唑基甲氧其
F CI 265 200811154 將120毫克曱磺酸5-(3-氯-4-氰基-苯氧基甲基三 氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯溶解在5毫升N-(2-羥基乙基） 嗎福啉。加入10毫克氫化鈉並將反應混合物在50°C搜拌1 小時。加入10毫升水並將反應混合物用50毫升醋酸乙g旨萃 取。將有機層分離並用20毫升鹽水清洗2次。將有機層經由 MgS04乾燥並在真空將溶劑去除。將殘留物經由RP-HPLC 純化後得到40宅克2-氯-4-[4-(2-嗎福17林-4-基-乙氧基曱基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)-口塞也-5-基甲氧基]腊之三氟醋酸 C25H23C1F3N303S-C2HF302 (652.02), MS (ESI): 538.2 (M+H+) 〇 3-{2-氮-4-Γ4-Ρ嗎福嗞-4-某-乙氡基甲某V2V4-三氣甲基-笨基V嚓唑-5-基甲氣某1-茉基}-411-「1,2,414二唑-5-酮
根據在實例60中用於3-{4-[4-{[乙基-(2-曱氧基-乙基)-胺基]-甲基卜2-(4-曱氧基-苯基号唾-5-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4H-[ 1，2,4]噚二唑-5-酮說明的方法，從2-氯-4-[4-(2-嗎福°林-4-基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-嗔嗤-5-基 曱氧基]-苄腈得到;H2-氯-4-[4-(2-嗎福咁冰基-乙氧基曱基 266 200811154 )-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑-5-基甲氧基]_苯基卜4^^2,4] 啐二唑-5-酮。化合物是得到為其三氟醋酸鹽。 C26H24C1F3N405S.C2HF302 (711.04)，MS (ESI): 597.3 (M+H+)。 實例83 氯-4-[4-(2_環己基4氧幕里基)_2_ί4_三華甲基-茉基)_ 查魏_5_基_里_氧基1-苯基}·4Η-Π4,41峄二4 -5-酮
根據在實例82中用於3_{2_氣斗[4_(2_嗎福咁冰基_乙氧 基曱基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5_基甲氧基]_苯基 卜4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明的方法及在實例6〇中用於 3-{4-[4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基> 胺基]_曱基卜2_(4_曱氧基一 苯基)-今唑·5-基曱氧基]冬曱基-苯基卜4H_[1，2,4]哼二唑-5-酮說明的方法，從曱磺酸5-(3-氣-4-氰基_苯氧基曱基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基曱酯及2-環己醇得到3-{2-氯 -4-[4-(2-環己基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]ϋ寻二17坐_5-_。 C28H27C1F3N304 (594.06)，MS (ESI): 594·3 (Μ+Η+)。 267 200811154 下列實例式根據方法A獲得： 實例84 1"{2-氣-4-「4-二氟甲基-2-(4-三氟甲基-茉基)_p塞p坐_5_基甲 氧基1_茉基二唾-5-酮
根據在實例54中用於3-(2-氣冰{4-曱基-2-〇(4-三氟甲 基-苯基)-乙基；Η号哇-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[l，2,4]崎二嗤 _5_酮說明的方法，從5-氯甲基—4-二氟曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑及2-氯-4-羥基-苄腈得到342_氯_4_[各二氟曱基 -2-(4-三氟甲基-苯基)塞唑_5_基甲氧基]_苯基hh-[1，2,4] 噚二嗤-5-酮。 C20H14C1F2N3O4 (465.87)，MS (ESI): 466.0 (M+H+)。 下列實例式根據方法〇獲得： 實例85 六氤吡嘧-K基甲某V2彳4-三氟甲基-笨基V 羞查全基基1-2-甲氣某_笨基μ4Η-Π·2·4Ί咩二唑-5-酮
268 200811154 根據用於3-{4-[4-(4-曱石黃隨基-六氫TJ比σ井小基甲基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑-5_基甲氧基]-2_甲氧基-苯基 )-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮說明的方法，從甲磺酸5_[3_甲氧基 -4-(5-酮基4,5_二氫-[1，2,4]畤二唑-3—基)_苯氧基甲基]_2_(^ 二II甲基-本基)-嗔嗤-4-基甲酯及4-經基-六氫π比咬得到 3-{4-[4-(4-羥基-六氳吡啶基甲基)_2_(4-三氟甲基_苯基）_ 噻唑-5-基甲氧基]-2-曱氧基-苯基卜4H-[1，2,4]噚二唑_5_酮。 C26H25F3N405S (562.57)，MS (ESI): 563 (M+H+)。 實例86 二氧雜-8-氣雜一螺『4.51癸-8-篡甲華三氣 见基-蕃_基}_嘍峰-5-基甲氧甲氫基-茉某ijH-p ? ^ 口寻二口坐-5-酮
根據用於3-{4-[4-(4-曱石黃酿基_六氳吡畊基甲基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑_5_基甲氧基]_2_甲氧基-苯基 )-4H-[l，2,4p亏二唾-5-酮說明的方法，從曱磺酸5_[3_曱氧基 -4-(5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4>号二唑_3_基>苯氧基甲基]_2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯及丨，^二氧雜_8-氮雜_螺 269 200811154 [4.5]癸烷得到3-{4-[4-(l，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸_8_基曱 基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-甲氧基-苯基 }-411_[1，2,4]°号二峻-5-酮。
C28H27F3N406S (604.61)，MS (ESI): 605 (M+HV 實例87 3-{4-Γ4-(4,4-二經基-六乳p比口定-1-基甲基)-2-(4-二就曱基-笨 基)-噻唑-5-基甲氣基1-2-甲氧基-笨基μ4Η-Π么41畤二唑-5-
在10毫克3-{4_[4-(1，4-二氧雜_8_氮雜-螺[4.5]癸各基甲 基)-2-(4_三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基>2-曱氧基-苯基 }-4沁[1，2,4]噚二唑-5-酮於2毫升二呤烷之懸浮液中加入0.5 毫升氫氯酸之6Ν水溶液。將所得的混合物在50°C加熱2小 時後倒入碳酸氫鈉之飽和水溶液中並用醋酸乙酯萃取。將 有機萃取液用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下 濃縮。將粗產物在乙腈中再結晶後得到6毫克3-{4-[4-(4,4-二經基-六氮°比咬-1·"基甲基）-2-(4-二氣甲基-苯基 基甲氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮之黃色 270 200811154 固體。 C26H25F3N406S (578.57)? MS (ESI): 579 (M+H+) 〇 實例88 甲氧蓋.:.4-「4-(1-_基-1九4_硫嗎福0林-4-基甲基）_2-(4_三 1甲基-笨基)-噻唑-5-基甲氣基[2-甲氣基-茉某 }-4Η-Γ1·2·41 咩二唑-5-酮 %
在80¾克3-{2-甲乳基-4-[4-硫嗎福咐-4-基曱基-2-(4-三 氟甲基-本基)-嗟口坐-:5-基▼氧基]_苯基}_4H_[1 2仆寻二嗤 毫升甲醇之溶液中加入2毫升氮氯酸在乙鍵中的 2N/合液。將所得的混合物在減壓下濃縮。在殘留物於工毫 升乙腈之溶液中加入1亳升水及88毫克〇x〇ne@e將所得的 混合物在室溫勝1小時，然後倒入水中並用二氯曱烧萃取 二將1機萃取液用水清洗，、經由硫酸鎮乾燥，過遽並在減 屋下浪縮。將粗產物在⑭膠上經由管柱層析法（f醇在 的梯度)純化後得親5毫克叫甲氧基邻仆網 基-ΐλ:硫嗎福,林冰基甲基)_2_⑷三氟甲基-苯基)_嗔唾巧_ 基曱礼基]-2-甲氧基-笨基Μη_π，2,4]β号二唾_5_酮之白色 271 200811154 固體。 C25H23F3N405S2 (580·61)，MS (ESI): 581 (M+H+)。 實例89
Ml甲氧基-4-『4-甲„基座烷基甲基 唑-5-基甲氣基1-茉基}-4H-「l，2,41峄二
在200毫克甲磺酸5-[3-曱氧基-4-(5-酮基_4,5_二氯 -[1，2,4]崎二嗤-3-基)-苯氧基甲基]-2-(4-三氟曱基_苯基)_嗔 11 坐-4-基甲自曰於5宅升^一甲基甲酿胺的溶液中加入3毫克 甲醇鈉。將所得的混合物在密封試管内在9(TC微波照射下 加熱5分鐘並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙醋，用 水清洗並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析 法（丙酮在二氣曱烧中的梯度）純化後得到55毫克3-{2-曱氧 基-4-[4-甲基硫烧基曱基-2-(4-三氨甲基-苯基)-σ塞峻-5-基甲 氧基]-苯基}-4Η-[ 1，2,4]°亏二嗤-5-嗣。 C22H18F3N304S2 (509.53)，MS (ESI)·· 510 (Μ+Η+)。 實例90 1ϋτ「4-甲亞磺醯基曱基-2彳4-三氤甲基-茉基V噗唑-5-某甲 氳基V茉基}-4H-「l丄41峄二唑-5-酮 272 200811154
在32毫克3-{2-甲氧基_4_[4_曱基硫烷基甲基冬(4-三氟 曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基>笨基ηΗ-[1，2,4]π号二唑一5-酮於4毫升二曱基曱醯胺的溶液中加入15毫克間氯過苯曱 酸。將所得的混合物在室溫攪拌45分鐘，然後倒入水中並 用二氯甲烧萃取。將有機萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液清 洗並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法（甲 醇在二氣甲烷中的梯度）純化後得到25毫克3-{4-[4-甲亞石黃 醯基曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑-5—基曱氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]^二嗤-5-酮之白色固體，其經由用異丙醚碾製 而進一步純化。 C22H18F3N305S2 (525.53)，MS (ESI): 526 (Μ+Η+) 〇 實例91 曱磺酶基甲基-2-(4•三氤甲基-笨基V噻唑-5_篡甲& 基Ί-笨基丨-4Η-Π，2,41喝二嗤-5-嗣
F 273 200811154 在35毫克3-{2-曱氧基-4-[4-曱基硫烷基曱基-2-(4-三氟 甲基_苯基)-嗔唑基曱氧基p苯基卜仙七，2,4^号二嗤^ 酮於4毫升乙腈的懸浮液中加入丨毫升水及8415毫克 Oxone®。將所得的混合物在室溫攪拌過夜，然後倒入水中 並用二氣曱烷萃取。將有機萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液 清洗並在減壓下濃縮。將粗產物用二氯甲烷/甲醇/四氫呋喃 /丙酮碾製後得到26毫克3-{4-[4-甲磺醯基曱基-2-(4-三氟甲 基-苯基)-嗟°坐-5-基甲氧基]-苯基}-411-[1，2,4]。号二峻-5-酮 之白色固體。 C22H18F3N306S2 (541·53)，MS (ESI): 542 (M+H+)。 下列實例是根據方法F製備： 實例92 3-{4-「4-胺基曱基-2-(4-三氟甲基-笨基）-咳唾-5-基曱氳某 V2-乱-笨基}-4η_Γ1，2,41g寻二峻-5-嗣
3-{4-f4-疊氮基甲基-2-(4-三氤甲基-笨基V噻唑-5-基甲氣某 1-2-氟_ 笨基 14Η-Π·2·4> 寻二唑 _5-酮 274 200811154 在126¾克3-{4-[4-溴曱基-2-(4-三氟甲基_苯基)_噻唑 -5-基曱氧基]-2-氟-苯*}_4H-[1，2,4]啐二唑酮於13毫升 二曱基曱醯胺之溶液中加人43.5毫克疊氮化納。將所得的 溶液攪拌5小時後在減壓下濃縮，得到118毫克3_{4·[4_疊氮 基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基 }-4H-[l，2,4Hn酮，其不再純化而用於下—個步 1ι{4-『4-%基甲基-2·(4-三氟甲基-茉基)某甲氧其 Ll2-氟-苯基}-411-『1 T274"|pf 二峻-5-酮
nh2 在118毫克3-{4-[4-疊氮基曱基三氟甲基-苯基)_噻 峻-5-基甲氧基]_2_氟-苯基}_4H-[l，2,4p等二唾_5_酮於0.25 t升二曱基曱醯胺及〇·〇22毫升水之溶液中加入3丨毫克三 笨基膦。將所得的混合物在室溫攪拌20小時在減壓下濃縮 。將粗產物在石夕膠上經由管柱層析法(梯度從二氯曱烧1〇〇 至二氣曱烷90/甲醇10/水1/醋酸1)純化後，在sex Waters管 柱用梯度CH2C12/MeOH 30/70至7N NH3於MeOH層析，得 到5·5毫克3-{4-[4-胺基曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑一5-基甲氧基]-2-氟_苯基卜411-[1，2,4]。寻二唑-5-酮。 C20H14F4N4O3S (466.42)，MS (ESI): 467 (M+H+)〇 275 200811154 實例93 甲基 1-2彳4- ^ ^ ψ M. λ J 7 n -
在53.3毫克3-{4-[4-胺基甲基_2_(4_三氟 氣基]Μ·苯基MH-[1，^ ::甲烷之懸浮液中加入27毫克吼啶及19毫克醋酸酐。將 :付，混合物在室溫授拌h5小時後加入一滴吼咬及醋酸 酐°在室溫㈣25分鐘後，料倒人水中並用二氣甲烧萃 取。將有機萃轉經由硫酸鎂賴，並在減壓下濃縮 。將粗產物切膠上經由管柱層析法(梯度從二氯甲烧剛 至二氯甲烷90/甲醇10/水1/醋酸丨）純化後得到6·2毫克 N-[5-〇氟冰(5-酮基_4,5_二氫-[1，2,4]畤二唑_3_基)-苯氧基 甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)_嗔唾-4-基曱基]-乙醯胺。 C22H16F4N404S (508·45)，MS (ESI): 509 (M+H+)。 下列實例是根據方法B製備： 實例94 甲氧基-4-「2-(4-三氤甲某-茉基）-4-(4-三氟甲某- 276 200811154 六氣口比口定-1-基甲基)-口基嗤_5-基曱乳基1-笨基卜4H_「1,2,41 口亏 二口坐-5-酮
2_二氟甲氣基-4-「2_(4-三氟甲基-苯基）-4-(4-三氟甲基-六氫 吡啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氣基V苄腈
在3克[2-(4-二氣曱基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氮〇比唆 -1-基曱基)-噻唑-5-基]-曱醇於12毫升二甲基曱醯胺在5°C 之溶液中加入319毫克氫化鈉在礦物油中的55%懸浮液。將 所得的混合物在5°C攪拌30分鐘。將4.7毫升所得的溶液緩 慢添加至319毫克2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈於1.2毫升二甲基 甲醯胺在5°C之溶液中。將所得的混合物在5°C攪拌使溫度 溫熱至室溫。然後將其在密封試管内在60°C之微波照射下 277 200811154 加熱15分鐘。使其冷卻至室溫後，將混合物倒入 、， 二氯曱烷萃取。將有機萃取液經由硫酸鎂乾燥扁中並用 減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經由管柱層析法過濾^在 烧100至庚烷50/醋酸乙酯50)純化後得到〇·83克2、 基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)_4-(4_三氟甲基·六氫〇比^氣曱氧 曱基)-噻唑-5-基曱氧基]-苄腈。 &-1-基 C26H22F8N302S (592.54), MS (ESI): 593.1 (M+h+) 2-二氟曱氧盖-N-羥基三氤甲某^ —友 基-六氫吡啶小基曱基基甲氧基
在830毫克2-二氟曱氧基冰[2_(4-三氟甲基_笨基) 三氟甲基-六氫吡啶-1-基甲基)_噻唑-5-基甲氧基]-辛骑於^ 毫升甲醇之溶液中依序加入5·7毫升三乙胺及430毫克舞義 胺鹽酸鹽。將所得的混合物在密封試管内在14〇°C之微波^ 射下加熱30分鐘。使其冷卻至室温後，將混合物倒入水中& 並用二氯曱烷萃取。將有機萃取液經由硫酸鎂乾燥 、 ，崎據 並在減壓下濃縮。將粗產物在石夕膠上經由管柱層析法、 從庚烷100至庚烷60/醋酸乙酯4⑴純化後得到480毫克2、一尺 氟甲氧基-N-經基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4-(4·三氟曱我 六氫吡啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腩。 278 200811154 C26H24F8N403S (624.56), MS (ESI): 625.0 (M+H+) 〇 3-(2-二氟甲氣基-4-『2-(4-三氟甲基-茉某）-4-(4-三氟甲篡-六氫吡啶_1_基甲基)-噻唑-5-基曱氣某％Ua-4H_「l，2.41 口寻 二哇-5-酮
在475毫克2-二氟甲氧基羥基-4-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-4-(4-三氟甲基-六氫吡啶+基甲基)_噻唑—基甲氧基]_ 苄脒於7·8毫升四氫呋喃在0它的溶液中依序加入18毫升二 異丙基乙基胺及0.1毫升氣甲酸苯酯。將所得的混合物在〇 C攪拌5分鐘後倒入水中並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液 經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在 7.8¾升四氫呋喃及〇·33毫升二異丙基乙基胺。將所得的溶 液在密封試管内在15Gt：之微波照射下加熱15分鐘。使其冷 部，室溫後，*混合物倒人水中並用二氯甲烧萃取。將有 鎂乾燥，㉟濾、並在減壓下濃縮 。將粗產 勿在石夕# Ji，由管柱層析法（異㈣丨峨後梯度從二氯甲 mm)至m9〇/甲醇1G)純化，然後在⑪膠上進行另一 次管柱層析法(梯度從至二 氯甲烧90/四氫吱喃 1—〇)发屯化後付—到7〇宅克3·{2•二氟甲氧基普三氣甲基-本基)-4-(4-三氟甲基_六氫吡啶小基曱基ρ塞唑冬基甲氧 279 200811154 基]-苯基}-4Η-[1，2,4]哼二唑-5-酮。 C27H22F8N404S (650.55)，MS (ESI): 651·2 (M+H+)。 實例95 3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-『2-(4-三氟甲某-茉某)-4-(4-三氟甲 基-六氫11比咬-1-基甲基喧唾-5-基甲氧基V苽某μ4Η-「1，2,4~| 口咢二唾-5-酮
根據用於3-{2-^一亂甲氧基_4_[2-(4-三氣曱基-苯基 )-4-(4-三氟曱基-六氩吡啶-1-基曱基)_喧唑_5_基曱氧基]•苯 基}-4Η-[ 1，2,4]噚二唑-5-酮說明之方法，從[2-(4-三氟甲基-苯基)-4-(4-三氟甲基-六氫吡唆-1-基甲基)_。塞唆_5_基]•甲醇 及2-二氟甲氧基-4,5-二氟-午腈得到3-{2-二氟曱氧基-5·氟 -4-[2-(4-三I曱基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氩吡啶小基甲 基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4H- [1，2,4]哼二唑-5-酮。 C27H21F9N404S (668.54)，MS (ESI): 669.9 (M+H+)。 實例96 3」2-異舌_氧基-4彳2-(4-三氟甲某-苯某、4-(4-三氤甲基-六 氫。比咬丄-基曱基V噻唑-5-基甲氧某％笑某^4Η- Π么41峄 二u坐·5麵酿) 280 200811154
根據用於3-{2_二氟甲氧基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基 )_4-(4-三氟曱基-六氫吡啶_1_基甲基)』塞唑_5·基甲氧基]-苯 基}-411-[1，2,4]呤二唾-5-酮說明之方法，從[2-(4-三氟甲基· 苯基)-4-(4-三氟甲基-六氫α比咬基甲基)_σ塞唾_5_基]_甲醇 及4-氟-2-異丙氧基-苄腈得到3_{2-異丙氧基-4-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-4-(4-三氟甲基-六氫吡唆-1-基甲基)_σ塞唾-5_基 曱氧基]-本基}-4H- [1,2,4]11号二唾-5-嗣。 C29H28F6N404S (642.63)，MS (ESI): 643.0 (M+H+)。 實例97 3_-{2-環丙基甲氧基-442-(4-三氯甲暮-茉某）-4-(4-三氟甲基 二六氩吡啶-1-基甲基噻唑-5-篡甲氫某1-茉基}-4Η- Γ1,2,41 畤二唑-5-酮
根據用於3-{2-二氟甲氧基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基 281 200811154 )-4-(4-三氟曱基-六氫吡啶基曱基)_噻唑_5_基曱氧基]—笨 基}-4沁[1，2,4]噚二唑-5-酮說明之方法，從[2-(4-三氟甲基· 苯基)-4-(4-三氟曱基-六氫吡啶_丨_基甲基)_噻唑基]_曱醇 及2-環丙基甲氧基-4-氟-苄腈得到3j2-環丙基甲氧基 -4-[2-(4-二氟曱基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氫吼咬-1-基甲 基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}_4H- [1，2,4]。号二唑-5-酮。 C30H28F6N4O4S (654.64)，MS (ESI): 656.1 (M+H+)。 實例98 1ι_{2·(2,2,2-三氟-乙氧基V4-「2-(4-三氤甲某-苯某）K4-三
Uf基-六氫吡啶-1-某甲基)-噻唑-5-基曱氣某1-苯某}-4H-「1么41崎二峻-5-酮
根據用於3_{2_二氟甲氧基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基 )-4-(4-三氟甲基-六氫吡啶基甲基)-tJ塞唑-5_基甲氧基]_苯 基MH-[1，2,4K二唑-5-酮說明之方法，從[2_(4_三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氫吼咬_1_基甲基)_σ塞唾-5_基]_曱醇 及4_氟-2_(2,2,2-三I乙氧基)_辛腈得到3]2-(2,2,2_三氟_乙 氧基)_4_[2_(4_三氟甲基-苯基)冰(4_三氟曱基_六氫吡咬小 基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η- [1，2,4]畤二唑-5-酮。 C28H23F9N404S (682.57)，MS (ESI)·· 683.1 (Μ+Η+)。 282 200811154 下列實例是根據方法c製備： 實例99
3-{5_氟-2-(2,2,2-三氣-乙氣某）-4-1~2彳4-三氟甲基-茉基 )-4-(4-三氟甲基-六氮吡咬-1-某甲基)-噻嗤-5-某甲氧基1-笔 jmH-n 上 41 咩二 酿I
2,5-二^基^某六氣吼咬 -1-基甲基)-嗔唑_5-某曱氣某千月青
283 200811154 液中緩慢加入2· 13毫升第三丁醇鉀在第三丁醇中的1莫耳 濃度溶液。在5°C攪拌30分鐘後，將所得的溶液緩慢添加至 296毫克2,4,5-三氟-苄腈於1毫升四氬呋喃在-60°C之溶液中 。將所得的混合物在-60°C攪拌1小時後攪拌過夜使溫熱至 室溫。然後將其倒入水中並用二氯曱烷萃取。將有機萃取 液經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物從曱 醇再結晶並用異丙醚清洗後得到890毫克2,5-二氟-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-噻唑 - 5-基曱氧基]-苄腈。 C25H19F8N30S (561.50)，MS (ESI): 563·1 (M+H+)。 5-氟-2-(2么2-三氟-乙氣基三氟甲基-茉基V4-(4- 三氟甲基-六氫吡啶-1-基甲基V噻唑-5-基甲氡基1-芊腈
在190毫克三氟乙醇於1.16毫升四氫呋喃在5°C之溶液 中緩慢加入2.2毫升第三丁醇鉀在第三丁醇中的1莫耳濃度 溶液。在5°C攪拌30分鐘後，將所得的溶液緩慢添加至890 毫克2,5-二氟-4-[2-(4-三氟曱基-苯基)-4-(4-三氟曱基-六氳 吡啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈於3.1毫升四氫呋喃 在-60°C之溶液中。將所得的混合物攪拌過夜使溫熱至室溫 。然後將其倒入水中並用二氯曱烷萃取。將有機萃取液經 284 200811154 由硫酸鎮乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物用異丙醚 碾製並過濾後得到410亳克5-氟-2-(2,2,2-三氟-乙氧基 )斗[2-(4-三氟甲基-苯基χ(4-三|L T基-六氫批啶-1-基曱 基)-噻唾-5-基甲氧基]-苄腈。 C27H21F10N3O2S (641.54)，MS (ESI): 642·1 (Μ+Η+)。 二兰氟-乙-氡基V4-r2-(4-三氟甲基-茉某 H(4-三氟曱基-六氫吼咬-1-基甲基)_喧唾_5_基甲氧基1_茉 基}_4沁[1么41啐二唑-5-色
1) 氣甲酸苯酯 iPr2NEt 2) iPr2NEt MW, 150°C
根據用於一氣甲氧基-4-[2-(4-三氣甲基_笨夷 )-4_(4_三氟曱基-六氫吡啶-1-基曱基塞唑i基甲氧 # 基}_411-[1，2,4]4二唑酮說明之方法，從％氟本 氟-乙氧基)-4_[2-(4-三氟^甲基-苯基）|(4-三氟甲義丄—— 啶-1-基曱基)-噻唑-5-基曱氧基；μ苄腈得到3_{5、氟_2 '比 三氟-乙氧基)-4-[2-(4-三氟曱基-笨基)_4_(4_三氣曱美丄二 吡啶-1-基甲基)-噻唑_5_基曱氧基]_苯基 -5-酮。 唆 C28H22F10N4O4S (700.56)，MS (ESI): 701·9 (M+ir) 285 200811154 3-{5-氟-2_(2,2,2-三氟-乙氧基)_4_^2_(4._三氟甲基-苯基 )-4_(4_三氟曱基_六氳,比咬小基甲基)_嗔嗤i基甲氧基]_苯 基}-4Η-[1，2,4]噚二唑-5-酮也可以根據用於3_{2-二氟曱氧 基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)·4_(4_三氟甲基-六氫吡啶_丨_基 曱基塞σ坐-5-基甲氧基]-苯基卜4Η-[1，2,4]崎二唾-5-顧1說明 之方法，從[2-(4-三氟曱基-苯基)_4_(4_三氟甲基-六氫吡啶 -1-基曱基)-噻唑-5-基]-甲醇及4,5-二氟-2-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-苄腈9開始製備。 9 W02005/111003 下列實例是根據方法B製備： 實例100 ΐιίΜ·4__··τ基冬(4_三氣笨某)_唼唑_5_篡甲氧其[2-甲 基』比咬-3-基}_411-[~1,2,41喝二吨-5-酮
根據在實例1中說明的方法，從[4-丁基-2_(4_三氟曱基_ 苯基)-噻唑-5-基]-甲醇10及商業化供應的6_氟_2_甲基_菸鹼 腈得到3-{6-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基 ]·2-甲基-吼咬-3-基}-411-[152,4]4 二备 5-酮。 C23H21F3N403S (490.51)，MS (ESI): 491 (Μ+Η+)。 10 EP1586573 286 200811154 下列貫例是根據方法D製備： 實例101 3-{1王_氧基-4二硫烷基-丙某)_2_(4_三氟甲某-茉 基)·嗔务5_暴王展41^基Ln,2.4]今二唑-5-酮
在1〇〇晕克3-{4-[4-(3-羥基-丙基)-2-(4_三氟甲基-苯基)-嗔备5_基曱氧基l·苯基MH-[1，2,4]喝二唑-5 —酮於丨毫升二 曱基曱&胺在〇C之溶液中加入〇·〇77毫升三乙胺及0.015毫 升曱磺醯氯。將所得的混合物在(TC攪拌3〇分鐘後在減壓下 濃縮。將產物溶解在3毫升二甲基甲醯胺。在所得的溶液中 加入5·5毫克曱硫醇鈉及13毫克破化鉀。將反應混合物在密 封試管内在90°C之微波照射下加熱1〇分鐘。然後將其在減 壓下濃縮，溶解在二氣曱烷，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥 ，過濾並在減壓下濃縮後得到20毫克3-{2-甲氧基-4_[4-(3-曱基硫烷基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]_ 苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑-5-酮。 C24H22F3N304S2 (537.58)，MS (ESI): 538 (M+H+)。 實例102 287 200811154 1_-{4-[4-(3-甲磺醯某-丙基）-2-(4-三氟甲基-茉某噻唑-5-基 曱氣基Ί-2-甲氧基-茉基卜411-「1，2,41咩二唑_5-酮 S— 〇
〇 HVO
在60毫克曱氧基-4-[4-(3-曱磺醯基-丙基)-2-(4-三氟曱 基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-曱氧基-苯基}-4Η-[1，2,4]4 二唑-5-酮於2毫升乙腈及〇·5毫升水的懸浮液中加入230毫 克Oxone® (過氧單硫酸鉀）。將所得的混合物在室溫攪拌3 小時後倒入醋酸乙酯/水中。將有機層分離，用Na2S203飽 和水溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。 將殘留物用1毫升乙腈碾製並過濾後得到16毫克3- {4-[4-(3-曱磺醯基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-曱氧基-苯基}-4H-[l，2,4]喝二唑-5-酮之米黃色固體。 C24H22F3N306S2 (569·58)，MS (ESI): 570 (M+H+)。 實例103 i-{2-甲氣基-4-『4-(3-硫嗎福咁-4-某-丙基）-2-(4-三氟甲基-苯基V噻唑-5,基甲氣某鼓某UH-「1.2.41 口寻二唑-5-酮 200811154
2)硫嗎福咁 iPr2NEt, ΚΙ, MW, 9〇°C
嗔备5-基甲氧基]_苯基㈠时二仆号二唾|酮於i 5毫升 =曱基:酿胺在〇°C之溶液中加入0.015毫升三乙胺及0·008 H績氣。將所得的混合物在〇t：擾拌3〇分鐘後在減壓 下/辰縮，洛解在二氯甲烷，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥， 過濾並在減壓下濃縮。將粗產物溶解在4毫升二甲基甲醯胺 。在所得的溶液中加入0·012毫升硫嗎福啩、〇 〇17毫升二異 丙基乙基胺及29毫克碘化鉀。將反應混合物在密封試管内 在90°C之微波照射下加熱10分鐘。然後將其在減壓下濃縮 ，溶解在二氯曱烷，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法（甲醇在 一鼠甲烧中的梯度）純化，在乙腈中碾製並過濾後得到5.3 毫克3-{2-甲氧基硫嗎福咁-4-基-丙基)-2-(4-三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]畤二唑-5-酮。 C27H27F3N404S2 (592.66)，MS (ESI): 593 (M+H+)。 實例104 3_{2_甲氣基-4_「4-(3-過氮-口丫庚因-1-基-丙基）-2-(4-三氣甲 基-笨基噻唑-5-某甲1某1-茉基}-411-「1，2,41咩二唑-5-_[ 289 200811154
在150宅克3-{4-[4-(3-羥基_丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基卜呤二唑_5_酮於6毫升乙 腈之混合物中加入〇· 1〇〇毫升吡咬及〇 2〇〇毫升曱石黃酸酐。將 所得的混合物在室溫攪拌5小時後加入〇 25〇毫升六亞甲亞 胺。將混合物在室溫攪拌過夜後在減壓下濃縮。將殘留物 在正相偶合至MS之製備級HpLC (梯度是曱醇5在含 NH40H之二氯甲烧）純化，然後從二氯甲烷/戊烷沈澱後得 到26毫克3-{2-曱氧基-4-[4-(3-過氫-吖庚因-1-基-丙基 )-2-(4-三氟甲基-苯基>•噻唑_5_基甲氧基]_苯基卜 哼二唑-5-酮之白色固體。 C29H31F3N404S (588.65)，MS (ESI): 589 (M+H+)。 實例105 3-{2-甲氧基二i:『4-(3-嗎林_4_基_丙基三氟甲基_苯 基)-噻咮j二基^甲氧基1-笔基μ4Η_『κ2,4ι喵二崦_5-酮 290 200811154
根據用於3-{2-甲β I」Γ/i )_2_(4_:氟甲Α裳:過氫-pr庚因基-丙基 )(-il甲基-本基)H5_基甲氧基]_苯基卜4帥，2,4] 。亏二峻-5·_明之方法’從3_{4例3_祕々基)邻-三 氟甲基-苯基)-喧唾-5-基甲氧基]_苯基ΜΗ_Π，2,4]^嗤 -5-酮及嗎福啉得到曱氧基_4_[4_(3_嗎福咁_4_基_丙基 )-2-(4-二氟曱基-苯基)-t»塞唾_5_基甲氧基]_苯基卜 口咢二口坐-5-酿| 〇 C27H27F3N405S (576.60)，MS (ESI): 577 (M+H+)。 實例106 3 - {2 -曱氧基-4-「4-「3-(4-甲基-六览口比口井-1 -基）-丙基1-2-(4-二 1.甲某-茉基)-嚓唑-5-基甲氣基卜茉基μ4Η-『1上41畤二唑 -5-酮
291 200811154 根於3-{2-曱氧基冰[4_(3_過氫4丫庚因小基-丙基 )-2-(4-三氣甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基]_苯基卜4帥，2,4] 之方法，從3_{4_[4_(玲基-丙基)_2普三 氟曱基-苯基)-喧唾-5·基曱氧基]•苯基卜叫以冲号二唑 冬酮及1_甲基六氫0㈣得到3-{2-甲氧基_4_[4_[3_(4_甲基_ 六氫吼0井小基)-丙基]-2_(4-三敦甲基-苯基)-嗔唾-5_基曱氧 基]-本基卜4Η-[1，2,4]σ号二u坐酮。 C28H30F3N5O4S (589.64), MS (ESI): 590 (M+H+) 〇 實例107
根據用於3-{2-甲氧基冰[4_(3_過氫丫庚因小基-丙基 )-2-(4-三氟曱基-笨基)_噻唑_5_基甲氧 4二嗤說明之方法，從3.{4.[4.(3.誠‘)上；:三] 敗曱基-苯基)-嗔唾-5-基甲氧基]-苯基卜犯屮圳号二唑 -5-酮及六氫吡啶得到3_{2_甲氧基_4_[4_(3_六氫吡啶“_基_ 丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻唑_5_基甲氧基]_苯基 292 200811154 号二 σ坐-5-嗣。 C28H29F3N404S (574·63)，MS (ESI): 575 (Μ+Η+)。 實例108 3-{2-甲氣基444-(3-吡咯啶-1-基-丙基)-2-(4-三氟甲基-茉 基V噻唑-5-基甲氣某1-茉基μ4Η-Π，2,41咩二唑-5-酮
根據用於3-{2-甲氧基-4-[4-(3-過氳-吖庚因-1-基-丙基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 啐二唑-5-酮說明之方法，從3-{4-[4-(3-羥基-丙基）-2-(4-三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4]崎二唑 -5-酮及吡咯啶得到3-{2-甲氧基-4-[4-(3-吡咯啶-1-基-丙基 )-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-4Η-[1，2,4] 今二嗤-5-酮。 C27H27F3N404S (560.60)，MS (ESI): 561 (M+H+)。 下列實例是根據方法D製備，但前兩個反應步驟是根據 方法B進行： 實例109 293 200811154 3J2-氟-4-「4-〇-嗎福咁-4-基-丙基)-2-(4-三氟甲基-茉基V唼 唑-5-基曱氧基V笨基}-4Η-「1，2,41啐二唑-5-酮
294 200811154
在1·5克{4-[3-(苄氧基）丙基；j_2-[4-(三氟甲基）苯基]-i，3-噻唑-5-基}曱醇於15毫升二氯曱烷之攪拌溶液申加入〇·484 克甲磺醯氯及1·〇3毫升三乙胺。將溶液在室溫攪拌2小時。 將混合物用二氯甲烷稀釋並倒入水中。將水層分離並用二 氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並 在減壓下濃縮後得到1·65克粗產物之黃色油。在矽膠上經 由管柱層析法（庚烷90/醋酸乙酯10)純化後得到0.840克 4-(3-午氧基-丙基)-5-氯曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)_σ塞唾。 C21H19C1F3NOS (425.90)，MS (ESI): 426 (Μ+Η+)。 4-『4-(3-芊氳篡-丙某V2-(4-三氟甲基-茉基）-噻查-5-基甲氳 基1-2-氟-竿腈
295 200811154 在0·82克4-(3-苄氧基-丙基)_5_氯曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑於12毫升DMF在〇°C之攪拌溶液中加入〇·ΐ克 NaH 55%。將反應混合物在0°C攪拌10分鐘後在此溫度下加 入0.264克2-氟-4-羥基苄腈。將反應混合物在〇°C攪拌丨小時 30分鐘，使其溫熱至室溫後在室溫攪拌4小時。將溶劑去除 並將所付的殘留物》谷解在二氣甲烧後加入水。傾析並分離 後，將水層用二氣甲烷萃取3次。將合併的有機層用水清洗 ，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到〇·91克粗 產物之黃色油。在矽膠上經由管柱層析法（庚烷丨/乙醚丨）純 化後得到840宅克4-[4-(3-+氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯 基)-σ塞峻-5-基曱氧基]-2-氣-午腈。 C28H22F4N202S (526.56)，MS (ESI): 527 (Μ+Η+)。 4-『4-(3；：jL氧基-丙基)K4-三氟甲某其v嚓唑 某1-2-氟-N-羥基-芊触
在0.84克4-[4-(3-午氧基·丙基)邻_三氣甲基_苯基 嗤-5-基甲氧基]-2-氟腈於5毫升四氫。夫喃及5 6毫升甲 之攪拌溶液令依序加入114克羥基胺鹽酸鹽及18毫升三 胺。將反應混合物在妓溫度下獅2小時後在冑溫^過 296 200811154 夜。將反應混合物再迴流2小時後再減壓下濃縮。將殘留物 溶解在二氯曱烷後加入水。將水層分離並用二氯曱烷萃取3 次。將合併的有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並 在減壓下濃縮後得到〇·840克粗產物之黃色膠體。在庚烷中 沈澱後得到620毫克4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基>2-氟羥基-辛脒之米黃色粉末。 C28H25F4N303S (559·59)，MS (ESI): 560 (M+H+)。 2-{4-「4-(3-卞氧基-丙基）-2-(4-二氣甲基-策基口塞吐-5-某甲 氳基1-2_氣-茉基}-4Η-Γ1,2,41峄二唑-5-酮
在0.62克4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_噻 唑-5-基甲氧基]-2-氟羥基-苄脒於17毫升二氣曱烷在〇。匸 的攪拌懸浮液中，在氬氣壓下加入0.23毫升吡啶及154微升 氣甲fee本S旨。將反應混合物在0 C撥摔10分鐘後在室溫擾拌 1小時。將反應混合物在減壓下濃縮並將所得的殘留物在氬 氣堡下〉谷解在10宅升乙腊並加入〇· 165毫升1，4-二氮雜二環 [5·4·0]十一碳-7-烯(DBU)。將反應混合物在室溫攪拌過夜 後溫熱至40°C經2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘 297 200811154 留物溶解在二氣甲烷並加入NaH2P04之1M水溶液。將水層 分離並用一氣甲烧促取3次。將合併的有機層用水清洗，經 由硫酸鎮乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到770毫克粗產物 之黃色粉末。在矽膠上經由管柱層析法(庚烷1/醋酸乙酯！） 純化後得到150毫克，隨後管柱用1〇〇% MeOH清洗後得到 320毫克標題化合物。總共得到470毫克3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-笨基)_噻唑_5_基曱氧基]-2_氟-苯基 卜4H-[1，2,4]嘮二唑-5-酮之白色粉末。 C29H23F4N304S (585.58)，MS (ESI): 586 (Μ+β)。 羥基-丙基)-2-(4-三氤甲某-笑某V唼崦-5-莘 甲氣基V笨基丨-4Η-Γ1，2·41ρ寻-唾-5-酮
F
在100宅克3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟曱基-苯 基)-喧嗤-5-基曱氧基]-2-氟-苯基}_411-[1，2,4]啐二峻-5-酮於 3毫升二氣甲烷在-7〇°C之攪拌溶液中加入〇·34毫升三溴化 棚在二氯甲烧中的1Μ溶液。在經1小時後，TLC監視( 二氯曱烷/丙酮8/2)顯示殘留起始物質，所以加入丨毫升三溴 化棚在二氯甲烧中的1Μ溶液。經1 〇分鐘後，將反應混合物 298 200811154 倒入30毫升甲醇中並用5毫升NaHC03之飽和水溶液中和化 。將懸浮液過濾並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物溶解 在二氣甲烷後加入水。將水層分離並用二氯甲烷萃取3次。 將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮後 得到60¾克粗產物。在矽膠上經由管柱層析法（二氯曱烷v 丙酮1)純化後得到13亳克第一批次之標題化合物（純度 >95%)及50毫克第二批次之標題化合物（純度>9〇%)。將第 二批次在矽膠上經由管柱層析法（二氯甲烷9 〇 /甲醇i 〇)純化 。總共得到48毫克3-{2-氟-4-[4-(3-羥基-丙基)-2-(4-三氟甲 基-苯基)_噻唾_5_基曱氧基]-苯基}-411-[1，2,4]畤 二嗤酮。 C22H17F4N304S (495.46)，MS (ESI): 496 (Μ+Η+)。 3-{2·ι#^4_嗎福啉冰某-丙基)κ4_三氟甲笨基私嗔 甲 Α基 1-苯某寻二崎_5-酮
根據3-{2-甲氧基-4-[4-(3-過氫-吖庚因-:^基―丙基 )4(4-三氣甲基-苯基)_噻唑基甲氧基]-笨基}-4Η-[1，2,4] 呤二唑-5-酮說明之方法，從3_{2_氟_4_[4_(3_羥基-丙基 )1(4_三氟曱基-苯基)_嗔唑i基甲氧基]-笨基}-4Η_[1，2,4] 呤二唑-5·酮及嗎福啉得到3_{2_氟_4_[4_(3_嗎福咁-4_基_丙 299 200811154 基)-2-(4-三氟甲基-苯基噻唑_5_基曱氧基]_苯基 }-4Η-[1，2,4]。号二 π坐-5-酮。 C26H24F4N404S (564.56)，MS (ESI): 565 (M+H+)。 實例110 氟某氟ψ某_笼某v唼 -啥_·5-基甲氧基1-茉某ι4Η_Γ1 2仆等二唑_5—酮
根據3-{2-曱氧基-4-[4-(3-過氫^丫庚因_1_基_丙基 )-2_(4_二氟曱基-苯基)_嗔0坐_5_基曱氧基]-苯基卜4H-H4] 畤二唑-5-酮說明之方法，從3_{2_氟_4_[4_(3_羥基-丙基 )_2_(4_二氟曱基-苯基)_喧唑-;5_基曱氧基]_苯基卜4^^,2,4] 。号一唑-5-酮及吡咯啶得到3_{2_氟_4_[4_(3_吡咯啶_1_基_丙 基)-2-(4-二氟曱基-苯基)_噻唑_5_基曱氧基]-苯基 }-4Η-[1，2,4] 口号二唾-5-酮。 C26H24F4N403S (548·56)，MS (ESI)·· 549 (M+H+)。 實例111 基二⑷三蠢甲某-笑某、4 ’_5_基甲乳基基咩二唑-5_酮 300 200811154 9 5 ί 3 5 6 5 7
根據3爷甲氧基|[4分過氫^丫庚因]备丙基 ):2-(4-三氟曱基-苯基塞唑_5_基曱氧基]_苯基卜4η屮，2⑷ ’二备5-酮說明之方法n{4一[4·(3_經基一丙基)麵2普三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-基Τ氧基]-2-甲氧基-苯基 }-4Η-[1，2,4Η二唑-5-酮及苄基-甲基_胺得到3_{4_[4_(3•苄 基-甲基-胺基)_丙基]_2_(4_三氟甲基-苯基)_σ塞唑_5一基甲氧 基]-2-曱氧基-苯基卜4Η-[1，2,4]呤二唾-5-網。 C31H29F3N404S (610.66)，MS (ESI): 611 (Μ+Η+)。 實例112
3二丄2-曱乳基-4-{2-(4-二氟甲基-笨基>)-4_「3-(<4-三氟甲基-六 氫吡啶-1-基)-丙基1-噻唑-5-某甲1基卜茉某V4H-「1么41咩 二唑-5-酮 301 200811154 根據3-{2-甲乳基-4-[4-(3-過鼠-口丫庚因-1-基-丙基 )-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基卜4H-[1，2,4] 口等二唑-5-酮說明之方法，從3-{4-[4-(3-羥基-丙基）-2-(4-三 氣曱基-苯基)-11 塞ϋ坐-5-基甲乳基]-2-甲乳基-苯基}-4H_ [1，2,4]崎二唑-5-酮及4-三氟曱基-六傾吡啶得到3-(2-曱氧 基-4-{2-(4-二氣甲基-苯基)-4-[3-(4-二氣曱基-六氮ϋ比咬-1 -基)-丙基]-噻唑-5-基甲氧基卜苯基)-4Η-[1，2,4]啐二唑-5-酮。 C29H28F6N404S (642.63)，MS (ESI): 643 (Μ+Η+) 〇 302

Claims (1)

  1. 200811154 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物
    B 是 C(R4)或 N ; R1 是H、鹵基、（C1_C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸 烷基-H、（C0-C2)伸烷基-〇-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環 烷基、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基是未經取代或 經F單-、二-或三取代； R2、R3、R4獨立地是 H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-CHC0-C4)伸 烷基-H、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基是未經取代 或經F單、二-或三取代； X是0、s、S(O)、s(0)2、0-CH2、S-CH2、CH2-0、CH2-S 其中一個U及V是N且另一個是S或Ο ; W是一個鍵、（C1-C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C0-C6)伸 303 200811154 烷基-(C3-C6)環伸烷基、（C3-C6)環伸烷基-(C1-C6)伸 烧基，其中伸烧基及伸烯基及環伸烧基是未經取代或 經OH及F單-、二-或三取代； γ是一個鍵、0、S、S(O)、S(0)2、N(R6);且 R5是H、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基、（C2-C8)烯基、（C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4) 伸烷基-C0-(C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基-C(HC0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基-CO-(CO-C4)伸 烷基-(C3_C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷’基-CCKC0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基 ，C〇-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02-(C1-C4)烷 基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、SO2-(C0-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、SO2_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 s〇2_(C0-C4)伸烷基-(C5_C15)雜芳基、CO-CKCO-C4) 伸烷基-(C6-C10)芳基、CO-CKC1-C4)烷基、 C〇-〇-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0_C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、CO-O-(C0-C4)伸烷基_(C5-C15) 雜芳基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 •(C6-C10)芳基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷 304 200811154 基-H、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基_H)-(C0-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基 -HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、CO_N((CO-C4) 伸烷基-Η)-(ΟΧ4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、S02-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、 S02- N((C0_C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、S02-N((C0-C4)伸烷基_HHC0_C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、S02_ N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基及伸烷基是未 經取代或經F、S-(C1-C4)烷基、S0-(C1-C4)烷基、S02-(C1-C4)烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -H、N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基_H、C0-0-(C1-C4)烷基、（C1-C4)烷基及CKC0-C4)伸烷基-Η單、 二-或三取代，且其中環烷基、芳基、雜環烷基、雜環 烯基及雜芳基是未經取代或經F、Cl、Br、CF3、（C1_C4) 烷基及(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷基-Η單-、二-或 三取代； 先決條件是 如果Υ是S、S(O)或S(0)2，則 R5不是S02_(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基_(C3-C13)環 烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4) 305 200811154 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、SO2-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 S02- N((C0-C4)伸烷基-Η)-(〇Χ4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基_H、S02-N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基 、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、S02- N((C0-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基； 先決條件是 如果Y是一個鍵或〇，則 z不是一個鍵； 或 Y是一個鍵， 先決條件是 R5是CN、經F單、二-或三取代之（C1-C8)烷基、C0-(C1-C4) 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基-H、 SO2-N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基_H、N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-H、（C1-C6)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、（C3-C15)雜環烷基、（C3-C15)雜環 烯基、（C5-C15)雜芳基； 或 Y是〇， 先決條件是 306 200811154 R5是經F單-、二-或三取代之（C1-C8)烷基、C0-(C1-C4)烷 基、CO-CHCO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、co-o-(co· C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烯基、CO-O-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基、 CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-H、CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO_C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基 -(C3-C13)環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-(C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、CO-N((CO-C4)伸烷 基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、CO-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C3-C13)環 烷基、CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、 (C0_C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸 烷基-H、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO -(C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷基、（C0-C4)伸烷基 •N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4) 伸烷基-H)_CO-(CO-C4)伸烷基_(C3-C15)雜環烯基、 (C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷 307 200811154 &_(C5-C15)雜芳基； R6是=、(Ci-C8)烧基、（C2_C8)烯基、（c〇_c句伸烧基仰_c6) %烷基，其中烷基及烯基是未經取代或經F&〇_ (C0-C4)伸烷基-Η單·、二-或三取代； R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6))一起形成（C3_ci5)_ 雜環烷基、（C3-C15)-雜環烯基或（C5_C15>雜芳基，其 可另外含1至3個雜原子N、〇、s，其中其他雜原子可 經氧化且其係未經取代或經鹵基、CN、CF3、（C1-C4) 烧基、（C0-C4)伸烷基-(C3_C6)環烷基、（c〇_C4)伸烷基 -〇-(C0-C4)伸烷基-H、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷 基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基 •(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基_〇-(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-〇_(C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸烷基 -(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-S-(C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-SO-(Cl-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基 -S02-(C1_C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-C0-(C1-C4)烷基、 (C0-C4)伸烷基-CO-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷基 -CCHC3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-(C3-C15) 雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-CO-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)-(C0_C4)伸烷基·Η 、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸 烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4) 伸烷基-H)-(C0-C4)伸烷基-(C6-C10)芳基、（C0-C4)伸烷 308 200811154 基-CO-N((CO-C4)伸烷基-H)_(C0-C4)伸烷基-(C3-C15) 雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-CO-N((CO-C4)伸烷基 -H)-(C0-C4)伸烷基_(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基 -CO-N((CO_C4)伸烷基 _h)-(C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜 芳基、（C0-C4)伸烷基_n((C0-C4)伸烷基-H)-C0_(C1 -C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)-CO-(C0-C4)伸烷基_(C3-C6)環烷基、（C0-C4)伸烷基 -N((C0_C4)伸烷基-H)-CO-(CO-C4)伸烷基-(C6-C10)芳 基、（C0_C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基-H)_CO_(CO-C4) 伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基-N((C0-C4) 伸烷基-H)-CO-(CO_C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烯基、 (C0-C4)伸烷基-N((C0-C4)伸烷基 _H)-CO-(CO-C4)伸烷 基-(C5-C15)雜芳基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C14)芳基及 (C0-C4)伸烷基-(C3-C15)雜環烷基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烯基、（C0-C4)伸烷基-(C5-C15)雜芳基 單-、二-或三取代，其中雜芳基、雜環烷基及雜環烯 基可經酮基單-或二取代且其中烷基可以是未經取代 或經F單-、二·•或三取代； 2是一個鍵、（C1_C8)伸烷基、（C2-C8)伸烯基、（C2-C8)次烷 基、（C1-C6)伸烷基-〇-(Cl-C6)伸烷基； R7、R8是獨立地選自包括H、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4) 伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3 、（C0-C4)伸烷基-CHC6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C6-C12)芳基、N02，其中烷基及伸烷基是未經取代 309 200811154 或經F單'二-或三取代且芳基是未經取代或經鹵基、 (Cl C4)燒基或〇_(ci-C4)烧基单-、二-或三取代； 在王α卩其立體異構物形式、對掌異構物形式及在任何比例 之混合物，以及其生理上可接受的鹽及互變異構物。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R2、R3獨立地是Η、鹵基、（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基 伸烷基-H、SCH3、CN，其中烷基及伸烷基 是未經取代或經F單-、二-或三取代； R4是H、（Cl-C8)烷基、（(：0-C4)伸烷基-CKC0-C4)伸烷基_h ’其中燒基及伸烧基是未經取代或經F單-、二-或三取 代。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 B是C(R4)，且 R4 是 Η 〇 4·根據申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中 R1是基、（C1_C4)烷基、（C0_C4)伸烷基_〇_(C〇_C2)伸烷基 •H、〇-(C0-C2)伸烷基_(C3_C6)環烷基，其中烷基及伸 烧基是未經取代或經F單、二-或三取代。 5·根據申請專利範圍第1至4項之式I化合物，其中 W是(C1-C3)伸烧基； Y是N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子(Y=N(R6)) 一起形成(c3_c7)_ 雜環烷基、（C4-C7)-雜環烯基或(C5-C8)-雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子N、〇、S且其係未經取代或經F 310 200811154 、CF3、（C1_C3)烧基、（C0-C3)伸烷基-C4C0_C3)伸烷 基-H、S02-(C1-C3)；I：完基、C0-(C1-C3)燒基、c〇-NH2 、NH-C0-(C1-C3)烧基、苯基、（C5-C6)雜芳基（C3_C7) 雜環烷基及（C4-C7)雜環烯基單-或二取代，其中雜環 烷基、雜環烯基及雜芳基可經酮基單-或二取代。 6·根據申請專利範圍第1至5項之式I化合物，其中 W是(C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是H、（C1-C4)烷基、（C0_C3)伸烷基-(C3-C7)環烧基、 (C0-C3)伸烧基-苯基、（C0-C3)伸烧基-(C3-C7)雜環院 基、（C0-C4)伸烧基-(C4-C7)雜環烯基、（C〇_C3)伸烧基 -(C5-C6)雜芳基、CO-(CO-C3)烧基、C0-0-苯基，其中 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)燒 基、S02_(C1-C3)烷基、n((C0-C3)伸烷基_h)-(C0-C3) 伸烷基-H、C0-0(C1-C3)烷基及〇-(C0-C3)伸烷基_h單 、一-或二取代，且其中環烧基、苯基、雜環；!：完基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-〇-(c〇-C4)伸 烷基-H單-、二-或三取代； R6是H、（C1-C3)烷基或(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烧基是未經取代或經〇-(C0_C4)伸烧基單-、二-或 三取代；或 Y是S、S(O)或 S(0)2，且 R5是(C1_C3)烧基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷 基是未經取代或經F單-、二-或三取代；或 311 200811154 γ是〇，且 R5是經F單-、二-或三取代之(C1_C4)烷基、C0-(C1-C3)烷 基、（C0_C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（c〇_C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 Z是-CH2-、-CH2-CH2·、-CH2-〇_CH2、-CH=CH-。 7·根據申請專利範圍第1至6項之式I化合物，其中 V是N且U是Ο ;或 V是N且U是S。 8·根據申請專利範圍第1至7項之式I化合物，其中 X是 Ο或 0-CH2。 9·根據申請專利範圍第1至8項之式I化合物，其中 W是一個鍵或-CH2-。 10.根據申請專利範圍第1至9項之式J化合物，其中 R7是在對位-位置。 11·根據申請專利範圍第1至10項之式][化合物，其中 R8 是Η。 12·根據申請專利範圍第1至11項之式I化合物，其中 R1是鹵基、（C1-C4)烷基、（C0_C4)伸烷基-O-(C0-C2)伸烷基 -H、O-(C0_C2)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷基及伸 烧基是未經取代或經F單-、二-或三取代； W是(C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子(y=n(R6))—起形成（C3-C7)· 312 200811154 雜環烷基、（C4-C7)-雜環烯基或(C5-C8)_雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子1^、〇、s且其係未經取代或經F 、CF3、（C1-C3)烧基、（C0_C3)伸烧基_〇火〇<3)伸烷 基-H、S02-(C1-C3)烧基、C〇-(Ci-C3)燒基、c〇_NH2 、NH-CCKC1-C3)燒基、苯基、（C5-C6)雜芳基、（C3_C7) 雜環院基及(C4-C7)雜環烯基單-或二取代，其中雜環 烧基、雜環烯基及雜芳基可經酮基單-或二取代。 W是（C1-C3)伸烷基； Y是N(R6)，且 R5是H、（C1-C4)烷基、（C0_C3)伸烷基-(C3-C7)環烧基、 (C0-C3)伸烷基_苯基、（C0_C3)伸烷基_(C3_C7)雜環烧 基、（C0-C4)伸烷基-(C4-C7)雜環烯基、（C〇-C3)伸烷基 •(C5-C6)雜芳基、CO_(CO-C3)烷基、C0-0-苯基，其中 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烧 基、S02-(C1-C3)烧基、N((C0-C3)伸烷基-HHC0-C3) 伸烷基-H、C0-0(C1-C3)烷基及〇-(C0-C3)伸烷基-H單 、二-或三取代，且其中環烷基、苯基、雜環烷基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烧基-〇_(c〇-C4)伸 燒基-H單-、二·或三取代； R6是H、（C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經O-(C0_C4)伸烷基-H單-、二-或 三取代； Y*s、s(0)或 S(0)2，且 R5是(C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中燒 313 200811154 基是未經取代或經F單-、二-或三取代； Y是0，且 R5是經F單、二-或三取代之（C1-C4)烷基、C0-(C1-C3)烷 基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 Z是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2-、-CH=CH-。 13.根據申請專利範圍第1至12項之式I化合物，其中 B是 C(R4)，且 R4是 Η ; R1 是F、Cl、（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷 基-H、（C0-C2)伸烷基-O-(C0-C2)伸烷基-(C3-C6)環烷 基，其中烷基及伸烷基是未經取代或經F單-、二-或三 取代； R2是Η ; R3是H、F、Br ; R4 是 Η ; X是 0、0-CH2 ; U是S、0，且 V是Ν ; 或 U是Ν，且 V是0 ; W是一個鍵、（C1-C4)伸烷基； 314 200811154 Y是N(R6)，且 R5是選自包括（C1-C8)烷基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C13)環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C6-C12)芳基、（C0-C4)伸烷基 -(C3-C15)雜環烷基、CO_(CO-C4)烷基、CO-O-(C6-C10) 芳基，其中烷基及伸烷基可經S-(C1-C4)烷基、 S0-(C1_C4)烷基、N((C0-C4)伸烷基-HHC0-C4)伸烷基 -Η及〇-(C0-C4)伸烷基-H單、二-或三取代，且其中芳 基及雜環烷基是經F&(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C4)伸烷 基-H早-、二-或三取代； Y是0，且 R5是經F單-、二-或三取代之（C1-C8)烷基、C0-(C1-C4)烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基；或 Z是-CH2' -CH2-CH2、-CH2-0-CH2-、-CH=CH-; Y是S、S(O)、S(0)2，且 R5 是(C1-C3)烷基； R6是H、（C1-C8)烷基或(C0-C4)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烷基是未經取代或經〇-(C0-C4)伸烷基單-、二-或 三取代； R5及R6與和其連接之氮原子（Y=N(R6))—起形成（C3-C8)-雜環烷基、（C3-C10)-雜環烯基其可另外含1至3個雜原 子N、0、S且其係未經取代或經F、CF3、（C1-C4)烷基 、（C〇_C4)伸烷基-〇-(C0-C4)伸烷基-H、S02-(C1-C4) 烷基、C0-(C1-C4)烷基單·、二，或三取代，其中雜環 烷基可經酮基單-或二取代。 315 200811154 Z是一個鍵、（C1_C2)伸烷基、（C2)伸烯基、（C1_C2)伸烷基 -0-(Cl-C2)伸烷基； R7是H、CKC1-C4)烷基、CF3 ; R8 是Η 〇 14·根據申請專利範圍第1至π項之式I化合物，其中 R1是鹵基、（C1-C4)烷基、OH、0-(Cl-C3)烷基，其中烷基 是未經取代或經F單-、二-或三取代； R2 是Η ; R3是H、F ; Β是C(R4)或Ν，且 R4是 Η ; X是0 ; 其中一個U及V是Ν，另一個是S或〇; W是(C1-C3)伸烷基； Υ是N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子（y=n(R6))一起形成（C3_C7)_ 雜環烷基、（C4-C7)-雜環烯基或雜芳基，其可 另外含1至2個雜原子N、〇、s且其係未經取代或經F 、CF3、（C1-C3)烧基、（C0-C3)伸烷基-〇-(c〇-C3)伸烷 基-H、S02-(C1_C3)烧基、C0_(C1_C3)烧基⑶_NH2 、NH-C0-(C1-C3)烧基、苯基、（C5_C6)雜芳基、（C3_C7) 雜環烷基及(C4-C7)雜環烯基單_或二取代，其中雜環 烧基、雜環婦基及雜芳基可經酮基單-或二取代； Y是N(R6)，且 316 200811154 R5是H、（C1_C4)烷基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)環烷基、 (C0-C3)伸烷基-苯基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C7)雜環烷 基、（C0-C4)伸烷基-(C4-C7)雜環烯基、（C0-C3)伸烷基 -(C5-C6)雜芳基、CCKC0-C3)烷基、C0-0-笨基，其中 烷基及伸烷基可經F、S-(C1-C3)烷基、S0-(C1-C3)烷 基、S02-(C1-C3)烷基、N((C0-C3)伸烷基-H)_(C0-C3) 伸烷基-H、C0-0(C1-C3)烷基及O-(C0-C3)伸烷基-Η單 、二-或三取代，且其中環烷基、苯基、雜環烷基、雜 環烯基及雜芳基是經F及(C0-C4)伸烷基-〇_(c〇-C4)伸 烷基-H單-、二-或三取代； R6是H、（C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其 中烧基是未經取代或經〇-(C0-C4)伸烧基_1|單-、二-或 三取代； 丫是8、S(O)或 S(0)2，且 R5是(C1-C3)烷基或（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷 基是未經取代或經F單-、二-或三取代； 丫是〇，且 R5是經F單_、二-或三取代之(C1-C4)烷基、C0_(C1_C3)烷 基、（C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基、（C0-C3)伸烷基 -(C3-C7)雜環烷基、（C0-C3)伸烷基-(C5-C8)雜芳基； 或 ，ZS-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2·、-CH=CH-， Z是一個鍵、（C1-C2)伸烷基、（C2)伸烯基、（C1-C2)伸烷基 -0-(Cl-C2)伸烷基； 317 200811154 R7是Η、鹵基、（C1-C3)烷基、0-(Cl-C3)烷基，其中燒& 3 未經取代或經F單-、二-或三取代； R8 是Η。 15·根據申請專利範圍第1至14項之式I化合物，其中 R1 是F、OH、OCH3、OCHF2、OCH2CF3 ; R2 是Η ; R3是H、F ; Β是C(R4)或Ν，且 R4是 Η ; X是〇 ; 其中一個U及V是Ν，另一個是S或0; W是CH2、CH2CH2CH2 ; Υ是N(R6)，且 R5及R6與和其連接之氮原子(y=n(R6))—起形成六氕吼〜 、吡咯啶、吖丁啶、吖庚因、嗎福咁、硫嗎福：比： 嗎福咐_s•氧化物、石危嗎福咐-S-二氧化物、六氫吼^ /、氫吡畊酮、異吲哚啡，其係未經取代或經F、CF3、 (C1-C3)烧基、〇-(CK3)烧基、〇H、CH20H、S02CH3 、COCH3、苯基單·或二取代； Y是s、S(O)或 S(0)2，且 R5 是 CH3 ; Z是一個鍵； R7是CF3 ; R8是 Η。 318 200811154 16·根據申請專利範圍第1至15項之式I化合物，其中 Ri是h、f、C1; R2 是Η ; R3 是Η ; Β是C(R4)或Ν，且 R4 是 Η ; X是0 ; U是S或Ο ;且 V是Ν ; W是 CH2 ; Υ是一個鍵或0 ; Ζ是一個鍵； R5是經F單、二-或三取代之（cl_c6)烷基； R7是在對位-位置及（C1-C4)烷基、（C0-C4)伸烷基 -CHC0-C4)伸烷基-H、SF5、（C0-C4)伸烷基-Ο-苯基， 且烷基、伸烷基及苯基是經F單-、二-或三取代； R8 是Η 〇 17· —種藥劑，其含有根據申請專利範圍第1至16項中一或 多項之一或多種式I化合物。 18·—種藥劑，其含有根據申請專利範圍第1至μ項中一或 多項一之或多種式I化合物及一或多種活性成份其對於與 其相關的代謝干擾或障礙具有有利的效應。 19·一種藥劑，其含有根據申請專利範圍第1至16項中一或 多項之一或多種式I化合物及一或多種抗糖尿病劑。 95460-發明說明書 319 200811154 20,種藥劑，其含有根據申請專利範 多項之一或多種式1化合物及—或多種脂質調節中一或 .-種根據申請專利範圍第中一或多^之化合物 於治療及/或預防脂肪酸代謝的疾病及葡萄糖利 之 用途。 早 22. -種根射請專職㈣丨至啊中—或多項之化合物 於治療及/或預防其巾涉及胰島素抗性的疾病之用 23. -種根據申請專利範圍第丨錢項中一或多項之化人物 於治療及/或預防糖尿病及與其相關的後遺症之 口 2 4. -種根據申請專利範圍第】至i 6項中一 ^ 於治療及/或預防脂質代輯礙及其後魅之料之化5物 25. 種根據中請專利範圍第β16項中—或多^之化 於治療及/或預防與代謝徵候群相關的病情之用六 26. 、-種根據申請專利範圍第】至16項中一或多^之化合物 於治療及/或預防巾樞及末梢神㈣統之脫㈣及 經變性障礙之用途。 〃 T 27. -種根據申請專利範圍第u 16項中一或多項之化人物 =少-種其他活性成份組合用於治療及/或預防脂肪口酸 代謝的疾病及葡萄糖利用障礙之用途。 與至少-種其他活性成份組合用於治療及/或預防其中口涉 及胰島素抵抗的疾病之用途。 ^ 29.-種用於製造含有根據申請專利範圍第】至16項中一或 多項之-或多種化合物的藥劑之方法，其包括將活性成份 9546〇-發明說明書.doc 320 200811154 與藥學上可接受的載劑混合，並將此混合物調製成合適投 藥之形式。 95460-發明說明書 321 200811154 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    95460-發明說明書 4 200811154 發明專利說明書
    (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動’※記號部分請勿填寫） ※申請案號：f 65“"] ※申請曰期： 一、發明名稱：（中文/英文) Co?P ί2υϋ^ο.υ 糸1卩(：分類：加
    --〇〇όΛ〇υ i2〇〇6.〇jj 具苯基之苯基-1，2,4·呤二唾酮衍生物，其製備方法及其作為醫藥品之 用途 PHENYL-1,2,4-OXADIAZOLONE DERIVATIVES WITH PHENYL GROUP, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS 二、申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/英文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號 174, AVENUE DE FRANCE，F-75013 PARIS，FRANCE 國籍：（中文/英文） 法國/FRANCE 二、發明人：（共10人） 姓名：（中文/英文） 1 ·畢派克/ BERNARDELLI，PATRICK 2. 康史提/ KEIL，STEFANIE 3. 游瑪斯/ URMANN, MATTHIAS 4. 馬漢斯/ MATTER，HANS 5·溫沃夫/ WENDLER，WOLFGANG 6. 葛麥克/GLIEN，MAIKE 7. 程凱倫/CHANDROSS，KAREN 1 J:\專利申請案\發明申請案\95\95460(9SADG)_發明申請書.doc
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