TWI398436B - 具苯基之苯基-〔１，２，４〕-二唑-５-酮衍生物，其製備方法及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

具苯基之苯基-〔１，２，４〕-二唑-５-酮衍生物，其製備方法及其作為醫藥品之用途 Download PDF

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Description

具苯基之苯基-[1,2,4]- 二唑-5-酮衍生物，其製備方法及其作為醫藥品之用途
本發明係有關一種具有PPARδ促效劑活性之具有苯基之苯基－1,2,4－二唑－5－酮，及其生理上可接受之鹽與生理功能衍生物。
PPARδ促效劑已說明於先前技藝中(例如：WO01/00603、WO02/092590、WO2004/080943、WO2005/054213與WO2005/097786)。可作為因子Xa之抑制劑之包含二唑酮化合物揭示於DE 101 12 768 A1，WO 96/13264之口服降血糖劑。由WO 97/40017已知，具有苯基連結雜環之化合物可作為具有磷酸酪胺酸辨識單位之分子之調節劑。作為鯊烯合成酶及蛋白質法呢基轉化酶抑制劑之苯衍生物說明於WO96/34851。
本發明係基於提供可在醫療上用於調控脂質與/或碳水化合物代謝作用之化合物，且因此適用於預防與/或治療如：2型糖尿病與動脈粥樣硬化與其不同後遺症。本發明另一個目的為治療中樞與周邊神經系統之脫髓鞘與其他神經變性病變。
已發現一系列可調控PPA受體活性之化合物。該等化合物特別適合活化PPARδ與PPARα，然而亦可能隨特定化合物而出現相對不同活化作用。
本發明化合物如式I 其中R1為H、鹵素、(C1－C8)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－H、(C3－C7)環烷基、SCH3 、CN、(C6－C10)芳基，其中烷基、伸烷基與芳基係未經取代或經F取代1至5次；B為C(R4)或N；R2、R3分別獨立為H、鹵素、(C1－C8)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－H、(C3－C7)環烷基、SCH3 、CN、(C6－C10)芳基，其中烷基、伸烷基與芳基係未經取代或經F取代1至5次；R2與R3與其所附接之碳原子共同形成(C6－C10)芳基或(C5－C10)雜芳基環；R4為H、鹵素、(C1－C8)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－H、(C3－C7)環烷基、SCH3 、CN、(C6－C10)芳基，其中烷基、伸烷基與芳基係未經取代或經F取代1至5次；X為O、S、S(O)、S(O)2 、O－CH2 、S－CH2 、CH2 －O、CH2 －S、－CH2 －；Z為一鍵結、(C1－C8)伸烷基、(C2－C8)伸烯基、(C2－C8)亞烷基、(C1－C6)伸烷基－O－(C1－C6)烷基；U與V中之一為N，另一個為S或O；W為一鍵結、(C1－C8)伸烷基、(C2－C8)伸烯基，其中伸烷基與伸烯基係未經取代或經OH與F單－、二或三－取代；Y為一鍵結、O、S、S(O)、S(O)2 、N(R6)及R5為H、(C1－C8)烷基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、(C0－C4)伸烷基－(C6－C14)芳基、(C2－C8)烯基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環烷基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環烯基、(C0－C4)伸烷基－(C5－C15)雜芳基，其中烷基與伸烷基可經下列基團單－、二或三－取代：F、(C1－C4)烷基與O－(C0－C4)伸烷基－H，且其中環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基與雜芳基經下列基團單－、二或三－取代：F、Cl、Br、CF3 、(C1－C4)烷基與O－(C0－C4)伸烷基－H；R6為H、(C1－C8)烷基、(C2－C8)烯基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基與烯基係未經取代或經下列基團單－、二或三－取代：F與O－(C0－C4)－伸烷基－H；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C3－C9)－雜環烷基、(C3－C9)－雜環烯基或(C5－C9)－雜芳基，其可另包含1至3個選自N、O、S之雜原子，且係未經取代或經下列基團單－或二取代：F、CF3 、(C1－C4)烷基、O－(C1－C4)烷基、CH2 －OH、SO2 －(C1－C4)烷基、CO－(C1－C4)烷基、CO－NH2 、NH－CO－(C1－C4)烷基、(C6－C14)芳基與(C5－C15)雜芳基；R7、R8分別獨立選自下列各物所組成群中：H、鹵素、(C1－C8)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－H、SCF3 、SF5 、S(O)2 CF3 、(C0－C4)伸烷基－O－(C6－C12)芳基、(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)芳基、NO2 ，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代，且芳基係未經取代或經下列基團單－、二或三－取代：鹵素、(C1－C4)烷基或O－(C1－C4)烷基；R9為(C1－C6)烷基、(C2－C6)烯基、(C0－C6)伸烷基－(C6－C14)芳基、(C0－C6)伸烷基－(C5－C15)雜芳基、(C0－C6)伸烷基－(C3－C8)環烷基、(C0－C6)伸烷基－(C3－C8)環烯基，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代，且芳基、雜芳基、環烷基與環烯基係未經取代或經下列基團單－、二或三－取代：鹵素、(C1－C4)烷基、－CF3 、－CHF2 或O－(C1－C4)烷基；R10為H、F、(C1－C6)烷基、(C2－C6)烯基、(C0－C6)伸烷基－(C6－C14)芳基、(C0－C6)伸烷基－(C5－C15)雜芳基、(C0－C6)伸烷基－(C3－C8)環烷基、(C0－C6)伸烷基－(C3－C8)環烯基，其中烷基與伸烷基未經取代或經F單－、二或三－取代，且芳基、雜芳基、環烷基與環烯基係未經取代或經下列基團單－、二或三－取代：鹵素、(C1－C4)烷基、－CF3 、－CHF2 或O－(C1－C4)烷基；其所有立體異構型、對映異構型及其依任何比例形成之混合物，與其生理上可接受之鹽類與互變異構型。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中B為C(R4)及R4為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中X為O、O－CH2 。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中X為O。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中X為O－CH2 。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R1為H、鹵素、(C1－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C2)伸烷基－H、(C3－C6)環烷基、苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F單－、二或三－取代。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R2為H，及R3為H、F或R2與R3與其所附接之碳原子共同形成(C6)－芳基或(C5－C6)雜芳基環。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R2為H，及R3為H、F。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R2與R3與其所附接之碳原子共同形成(C6)－芳基或(C5－C6)雜芳基環。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中W為CH2 ，Y為一鍵結，及R5為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中Z為一鍵結。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中U為O、S及V為N。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中U為S，及V為N。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R7為F、Cl、(C1－C4)烷基、(C0－C2)伸烷基－O－(C1－C2)伸烷基－H、(C0－C4)伸烷基－苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F單－、二或三－取代；及R8為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R7位於Z之對位。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R8為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R9為(C1－C4)烷基、(C0－C3)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C3)伸烷基－(C5－C6)雜芳基、(C0－C3)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代，且芳基、雜芳基與環烷基係未經取代或經下列基圍單－、二或三－取代：鹵素、(C1－C4)烷基、－CF3 、－CHF2 或O－(C1－C4)烷基；及R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中W為一鍵結、(C1－C3)伸烷基；Y為一鍵結、N(R6)及R5為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R6為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C4－C6)－雜環烷基，其可另包含1至2個選自N、O、S之雜原子，且係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基；根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R1為H、鹵素、(C1－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C2)伸烷基－H、(C3－C6)環烷基、苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F單－、二－或三－取代；R9為(C1－C4)烷基、(C0－C3)伸烷基－苯基、(C0－C3)伸烷基－(C5－C6)雜芳基、(C0－C3)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基、伸烷基、苯基、雜芳基與環烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代；及R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R1為H、鹵素、(C1－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C2)伸烷基－H、(C3－C6)環烷基、苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F單－、二－或三－取代；W為一鍵結、(C1－C3)伸烷基；Y為一鍵結、N(R6)及R5為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R6為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C4－C6)－雜環烷基，其可另包含1至2個選自N、O、S之雜原子，且係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中R1為H、鹵素、(C1－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C2)伸烷基－H、(C3－C6)環烷基、苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F單－、二或三－取代；R9為(C1－C4)烷基、(C0－C3)伸烷基－苯基，(C0－C3)伸烷基－(C5－C6)雜芳基、(C0－C3)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基、伸烷基、苯基、雜芳基與環烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代；及R10為H W為一鍵結、(C1－C3)伸烷基；Y為一鍵結、N(R6)及R5為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R6為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C4－C6)－雜環烷基，其可另包含1至2個選自N、O、S之雜原子，且係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基；根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中一個或多個取代基如下列定義：R1為H、鹵素、OH、O－(C1－C2)烷基、(C3－C6)環烷基，其中烷基未經取代或經F單－、二或三－取代；R2為H；R3為H、F；B為C(R4)及R4為H；X為O、O－CH2 ；V為N；及U為O、S；W為一鍵結、CH2 ；Y為一鍵結、N(R6)；R5為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R6為H、(C1－C3)烷基，其中烷基可經F單－、二或三－取代；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C4－C6)－雜環烷基，其可另包含1至2個選自N、O、S之雜原子，且係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基；較佳為哌啶，其係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基；最佳為經CF3 單取代之哌啶；Z為一鍵結；R7為H、鹵素、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基、苯基，其中烷基與苯基係未經取代或經F單－、二或三－取代；R8為H；R9為(C1－C4)烷基、(C0－C3)伸烷基－苯基、(C0－C3)伸烷基－(C5－C6)雜芳基、(C0－C3)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基、伸烷基、苯基與雜芳基係未經取代或經F單－、二或三－取代；R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中一個或多個取代基如下列定義：R1為H、鹵素、(C1－C2)伸烷基－O－(C1－C2)烷基、(C3－C6)環烷基，其中伸烷基與烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代；R2為H；R3為H、F；B為C(R4)及R4為H；X為O、O－CH2 ；V為N及U為O、S；W為CH2 ；Y為一鍵結；R5為H；Z為一鍵結；R7為H、鹵素、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基、苯基，其中烷基與苯基係未經取代或或經F單－、二或三－取代；R8為H；R9為(C1－C4)烷基、(C0－C3)伸烷基－苯基、(C0－C3)伸烷基－(C5－C6)雜芳基、(C0－C3)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基、伸烷基、苯基、環烷基與雜芳基係未經取代或經F單－、二或三－取代；R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中一個或多個取代基之定義如下：B為C(R4)、N；R1為H、F、Cl、Br、OH、O－CH3 、O－CHF2 、O－CH2 －CF3 、CF3 、CH2 －CH3 、CH2 －O－CH2 －CF3 、CH2 －O－CH3 、CH2 －O－CH2 －CH3 ；環丙基；R2為H；R3為H、F；R4為H；R2與R3與其所鍵結之碳原子及帶著該等基團之環共同形成萘或喹啉環；X為O、CH2 、O－CH2 ；V為N；U為S；W為CH2 ；Y為一鍵結、N(R6)；R5為H；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成經CF3 單取代之哌啶；Z為一鍵結；R7為CF3 ；R8為H；R9為CH3 、CH2 CH3 、C3 H7 、C4 H9 、CF3 、CF2 －CH2 －CH3 、苯基、CH2 －苯基、CH2 －CH2 －苯基、CH2 －4－F－苯基、CH2 －吡啶基、CF2 －環丙基、CF2 －4－CHF2 －苯基；R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中一個或多個取代基之定義如下：R1為F、OH、OCH3 、OCHF2 、OCH2 CF3 ；R2為H；R3為H、F；B為C(R4)，及R4為H；X為O；V為N，及U為S；W為一鍵結、CH2 ；Y為一鍵結、N(R6)；R5為CH3 ；R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成哌啶，其係未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、CF3 、(C1－C3)烷基、O－(C1－C3)烷基，較佳為CF3 ；Z為一鍵結；R7為CF3 ；R8為H；R9為CH2 －CH3 ；R10為H。
根據本發明另一項具體實施例為式I化合物，其中一個或多個取代基之定義如下：R1為H、Cl、F、CH3 、CH2 －CH3 、環丙基、CF3 、CH2 －O－CH3 、CH2 －O－CH2 －CF3 、CH2 －O－CH2 －CH3 、4－F－苯基；R2為H；R3為H；B為C(R4)及H；R4為H；X為O、O－CH2 ；V為N，及U為S；W為CH2 ；Y為一鍵結；R5為H；Z為一鍵結；R7為CF3 ；R8為H；R9為CH2 －CH3 、CH2 －苯基、CH2 －4－F－苯基、CH2 －吡啶基、CF3 、CF2 －CH3 、－CF2 －環丙基；R10為H。
最佳化合物為：3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－塞唑－5－基]－2－苯基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－[4－{l－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基]－4H－[1,2，4]二唑－5－酮3－(2－甲氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－乙氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－乙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－環丙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－三氟甲基－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4'－氟－5－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－聯苯－2－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(8－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－喹啉－5－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氯－6－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－吡啶－3－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(4－{2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－氟－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(5－氟－2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－二氟甲氧基－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－[4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－[4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮3－(5－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮
本發明亦包括如本文說明之本發明較佳方面之所有組合。
如本文所採用名詞烷基咸了解，其廣義係指飽和烴殘基，其可為線性，亦即直鏈，或分支。
除非本文中另有說明，否則烷基具有1至8個碳原子。"－(C1－C8)－烷基"實例為包含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，所有此等殘基之正－異構物，異丙基、異丁基、1－甲基丁基、異戊基、新戊基、2,2－二甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、異己基、第二丁基、第三丁基或第三戊基。名詞"－(C0－C8)－烷基"為包含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烴殘基，其中名詞"－C0－烷基"為一共價鍵。所有此等說明亦適用於伸烷基一詞。
如本文所採用名詞烯基咸了解，其廣義係指具有1至4個雙鍵之烴殘基，其可為線性，亦即直鏈，或分支。除非本文中另有說明，否則烯基具有2至8個碳原子。"－(C2－C8)－烯基"實例為包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基，例如：乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基(＝烯丙基)、2－丁烯基、3－丁烯基、2－甲基－2－丁烯基、3－甲基－2－丁烯基、5－己烯基或1,3－戊二烯基。所有此等說明亦適用於伸烯基一詞。
如本文所採用名詞炔基咸了解，其廣義係指具有1至4個參鍵之烴殘基，其可為線性，亦即直鏈，或分支。除非本文中另有說明，否則炔基具有2至8個碳原子。"－(C2－C8)－炔基"實例為包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子之炔基，例如：乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基(＝炔丙基)或2－丁炔基。所有此等說明亦適用於亞炔基一詞。
若烷基作為另一個殘基之取代基，例如：出現在烷氧基、烷基氧羰基或芳基烷基上時，所有此等說明亦適用。
除非本文中另有說明，否則烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基與亞炔基均可未經取代或分別獨立經下列合適基團單－、二－或三－取代，如，例如：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOH、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、CO－O－(C1－C4)烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、(C0－C4)伸烷基－(C3－C6)環烷基、(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、(C2－C6)－烯基、(C2－C6)－炔基、O－(C0－C6)－烷基、O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C12)環烷基、O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－CO－O－(C1－C4)烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、S－(C1－C4)烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO－(C1－C4)烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －(C1－C4)烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中芳基環或雜環未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、Cl、Br、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H；N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中芳基環或雜環未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、SO2 －CH3 、COOH、COO－(C1－C6)－烷基、SF5 、CONH2 。
名詞環烷基咸了解係指包含3至13個碳原子之單環或雙環、稠合、橋連或螺環狀之飽和烴環。(C3－C13)－環烷基環狀烷基實例為包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個環碳原子之環烷基，如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一碳烷基或環十二碳烷基。名詞環烷基亦包括雙環基，其中如上述任何環烷基環與苯環稠合，例如：茚滿與1,2,3,4－四氫萘。
名詞環烯基咸了解，係指包含3至8個碳原子之單環或雙環、稠合或橋連環之不飽和烴環，其中1、2或3個雙鍵不在會造成芳香系之環狀烷基內。不飽和環烯基實例為環戊烯基或環己烯基，其可利用任何碳原子鍵結。名詞環烯基亦包括任何如上述環烯基環與苯環稠合形成之雙環基，例如：1,2－二氫萘、1,4－二氫萘與1H－茚。
除非本文中另有說明，否則環烷基或環烯基為未經取代或分別獨立經合適基團單－、二－或三取代，如，例如：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOH、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、CO－O－(C1－C4)烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)伸烷基－H、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)環烷基、CON((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C6)環烷基、(C3－C6)烷基、(C2－C6)－烯基、(C2－C6)－炔基、(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－(C0－C6)－烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－CO－O－(C1－C4)烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、S－(C1－C4)烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO－(C1－C4)烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －(C1－C4)烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中芳基環或雜環未經取代或經下列合適基團單－或二取代：F、Cl、Br、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H；N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中芳基或雜環未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、SO2 －CH3 、COOH、COO－(C1－C6)－烷基、SF5 、CONH2 。
名詞"芳基"咸了解係指包含6至14個碳原子之單環或雙環狀芳香烴環。(C6－C14)－芳基環實例為苯基、萘基，例如：1－萘基與2－萘基、聯苯基，例如：2－聯苯基、3－聯苯基與4－聯苯基、蒽基或芴基。芳基環之另一項具體實施例為聯苯基環、萘基環及特定言之苯基環。
名詞雜環咸了解係指包含3至15個碳原子之單環或雙環狀、稠合、橋連或螺環狀飽和(雜環烷基)、部份不飽和(雜環烯基)或不飽和(雜芳基)烴環，其中3至15個環碳原子中1至5個碳原子被如：氮、氧或硫之雜原子置換，其中雜原子可進一步氧化，例如：N＝O、S＝O、SO2 。雜環實例為吖啶基、氮雜吲哚(1H－吡咯并吡啶基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、吖呯基、吖呾基、吖基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH－咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、4,5－二氫唑啉基、二唑基、二基、1,3－二茂烷基、1,3－二茂烯基、3,3－二氧代[1,3,4]噻基、6H－1,5,2－二噻基、二氫呋喃并[2,3－b]－四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H－吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H－吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噻唑啶基、異噻唑啉基、異唑基、異唑啉基、異唑啶基、2－異唑啉基、酮基哌基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,2,5－二唑基、1,3,4－二唑基、1,2－氧雜－噻基、1,2－氧硫戊環基、1,4－吖基、1,4－吖呯基、1,2－基、1,3－基、1,4－基、唑啶基、唑啉基、唑基、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、菲啶基、菲繞啉基、吩基、吩噻基、吩氧硫雜環己二烯基、吩基、酞基、哌基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、2H－吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H－喹基、喹啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫硫苯基、四基、四唑基、6H－1,2,5－噻二基、1,2,3－噻二唑基、1,2,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻蒽基、1,2－噻基、1,3－噻基、1,4－噻基、1,3－噻唑基、噻唑基、噻唑啶基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、硫苯酚基、硫苯基、硫吡喃基、1,2,3－三基、1,2,4－三基、1,3,5－三基、1,2,3－三唑基、1,2,3－三唑基、1,2,4－三唑基、1,2,5－三唑基、1,3,4－三唑基與呫噸基。
該雜環為未經取代或經合適基團單－、二－或三取代，如，例如：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOH、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、CO－O－(C1－C4)烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)伸烷基－H、CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)環烷基、CON((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C6)環烷基、(C3－C6)烷基、(C2－C6)－烯基、(C2－C6)－炔基、(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－(C0－C6)－烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、(C0－C4)伸烷基－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－CO－O－(C1－C4)烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、O－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、O－CO－N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、S－(C1－C4)烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、S－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、S－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO－(C1－C4)烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －(C1－C4)烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C10)芳基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、SO2 －N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中該芳基環或雜環未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、Cl、Br、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H；N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－H)－(C1－C6)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－O－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C6－C12)－芳基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C13)環烷基、N((C0－C4)伸烷基－H)－CO－N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)伸烷基－(C3－C15)雜環，其中芳基或雜環未經取代或經下列基團單－或二－取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3 、NO2 、CN、OCF3 、O－(C1－C6)－烷基、(C1－C6)－烷基、N((C0－C4)－伸烷基－H)－(C0－C4)－伸烷基－H、SO2 －CH3 、COOH、COO－(C1－C6)－烷基、SF5 、CONH2 。
"R5與R6與其所附接之氮原子(Y＝N(R6))共同形成(C3－C9)－雜環，其可另包含1至3個雜原子"一詞係指衍生自如，例如：下列化合物之雜環結構式：吡咯啶、嗎啉、硫嗎啉、哌啶、哌、吖呾、2,3－二氫－IH－異吲哚、哌－2－酮、吖呾、異吲哚啉、2,5－重氮雙環[2.2.1]庚烷、硫嗎啉1－氧化物、硫嗎啉1,1－二氧化物、哌啶－4－酮、哌啶－3－酮、高碳哌啶、高碳哌、高碳嗎啉、2,3,6,7－四氫－(1H)－1,4－二吖呯－5(4H)－酮、4－唑啶、吖呾－3－酮、噻唑啶、噻唑啶1－氧化物、噻唑啶1,1－二氧化物、4－咪唑啶酮、5,6,7,8－四氫－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡、1,4－重氮雙環[4.3.0]壬烷、2－氮雜－5－氧雜雙環[2.2.1]庚烷、2－氧雜－5－氮雜雙環[2.2.1]庚烷、重氮雙環[4.4.0]癸烷、4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶、4,5,6,7－四氫－1H－咪唑并[4,5－c]－吡啶、4,5,6,7－四氫－1H－吡唑并[4,3－c]吡啶、3,8－重氮－雙環[3.2.1]辛烷、八氫－吡咯并[3,4－c]吡咯、2,5－重氮雙環[2.2.2]辛烷、4－螺－[3－(N－甲基－2－吡咯啶酮)]－哌啶、2,8－重氮－螺[5.5]十一碳烷、2,7－重氮－螺[4.4]壬烷、3,9－重氮－螺[5.5]十一碳烷、2,8－重氮－螺[4.5]癸烷、2,7－重氮－螺[3.5]壬烷、2,9－重氮－螺[5.5]十一碳烷、2,7－重氮－螺[4.5]癸烷、1－氧雜－4,9－重氮－螺[5.5]十一碳烷、1－氧雜－4,8－重氮－螺[5.5]十一碳烷。
"R2與R3與其所附接之碳原子共同形成(C6－C10)芳基－或(C5－C10)雜芳基環"一詞
係指共包含10至14(芳基)或9至14(雜芳基)個環原子之雙環芳香系或雜芳基環結構式。
名詞"氧代基"或"＝O"係指如：羰基(－CO－)、亞硝基(－N＝O)、亞磺醯基(－SO－)或磺醯基(－SO2 －)之殘基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。
式I化合物中之光學活性碳原子可分別獨立呈R組態或S組態。式I化合物可呈純對映異構物或純非對映異構物型式或對映異構物與/或非對映異構物之混合物型式，例如：消旋物型。本發明係有關純對映異構物及對映異構物之混合物及純非對映異構物與非對映異構物之混合物。本發明包括兩種或兩種以上式I立體異構物之混合物，且其包括所有比例之立體異構物形成之混合物。若式I化合物可呈E異構物或Z異構物(或順式異構物或反式異構物)時，本發明係有關這兩種純E異構物與純Z異構物與所有比例之E/Z混合物。本發明亦包括式I化合物之所有互變異構型。
非對映異構物(包括E/Z異構物)可利用例如：層析法分離成個別異構物。消旋物可利用習知方法分離成兩種對映異構物，例如：於對掌相上進行層析法或解析法，例如：使用光學活性酸或鹼形成之非對映異構性鹽類結晶。立體化學性質均一之式I化合物亦可採用立體化學性質均一之起始物或採用立體選擇性反應製得。
式I化合物可呈消旋物型、消旋性混合物、純對映異構物、非對映異構物與非對映異構物之混合物及其互變異構型。本發明包括式I化合物之所有此等異構型與互變異構型。此等異構型即使未明確說明，仍可依已知方法製得。
由於醫藥上可接受之鹽於水中之溶解度高於原始化合物或基本化合物，因此特別適合醫藥用途。此等鹽類必須具有醫藥上可接受之陰離子或陽離子。本發明化合物之合適之醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸之鹽類，如：鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸與硫酸，及有機酸之鹽類，如，例如：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸與酒石酸。合適之醫藥上可接受之鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽類(如：鈉與鉀鹽)與鹼土金屬鹽類(如：鎂與鈣鹽)及2－胺基－2－羥甲基－1,3－丙二醇(trometamol)、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之鹽類。
本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之鹽類，如，例如：三氟乙酸鹽，該鹽類適用為製備或純化醫藥上可接受之鹽類之中間物與/或用於非醫療性，例如：活體外之用途。
本文中，"生理功能衍生物"一詞指本發明式I化合物之任何生理上可接受之衍生物，例如：酯，亦即，投與哺乳動物(如，例如：人類)時，可(直接或間接)形成式I化合物或活性代謝物。
生理功能衍生物亦包括本發明化合物之前藥，其說明於例如：H.Okada等人之Chem.Pharm.Bull.1994,42,57－61。此等前藥可於活體內代謝成根據本發明化合物。此等前藥本身可能有活性或可能沒有活性。
本發明化合物亦可呈多種不同多晶型，例如：呈非晶型及呈多晶型。本發明範圍包括本發明化合物之所有多晶型，其形成本發明另一方面。
下文中，所有提及之"式I化合物"係指上述式I化合物及本文所說明之其鹽類、溶合物與生理功能衍生物。
用途
本發明進一步有關以式I化合物與其醫藥組合物作為PPAR配位體之用途。本發明PPAR配位體適用為PPAR活性之調控劑。
過氧化物酶體增生劑－活化受體(PPAR)為可被配位體活化之轉錄因子，且屬於核激素受體類。有三種PPAR同功型：PPARα、PPARγ與PPARδ(與PPARβ相同)，其分別由不同基因編碼(過氧化物酶體增生劑－活化受體(PPAR)：結構、活化機轉與多樣功能(Peroxisome proliferator－activated receptors(PPAR)：structure,mechanisms of activation and diverse functions)：Motojima K.,Cell Struct Fund,1993,18(5),267－77)。
人體中PPARγ呈三種變異體：PPARγ1、γ2與γ3，其係交替使用發動子與不同mRNA接合結果所致。不同PPAR具有不同組織分佈及調控不同生理功能。PPAR在調節許多種基因之不同方面上扮演關鍵角色，該基因產物直接或間接決定性地涉及脂質與碳水化合物代謝作用。因此例如：PPARα受體在肝中調節脂肪酸分解代謝或脂蛋白代謝作用上扮演重要角色，而PPARγ則決定性地涉及例如：調節脂肪細胞分化。然而PPAR亦涉及調節許多其他生理過程，包括彼等與碳水化合物或脂質代謝作用無直接相關性者。不同PPAR之活性可受多種不同脂肪酸、脂肪酸衍生物與合成性化合物依不同程度調控。有關其功能、生理效應與病理生理學說明可參見：Berger,J.等人之Annu.Rev.Med.,2002,53,409－435；Wilson,T.等人之J.Med.Chem.,2000,43(4),527－550；Kliewer,S.等人之Recent Prog Horm Res.,2001,56,239－63；Moller,D.E.與Berger,J.P.,Int J Obes Relat Metab Disord.,2003,27 Suppl 3,17－21；Ram,V.J.,Drugs Today,2003,39(8),609－32)。
這三種PPAR－同功型中，PPARδ之生理功能仍是一個謎。有關PPARδ第一個提出之藥理角色為調節膽固醇穩衡作用。已知有些選擇性PPARδ配位體L－165041會在糖尿病動物模式中提高血漿膽固醇濃度(Berger J.等人之J.Biol.Chem.,1999,274,6718－6725；Leibowitz M.D.等人之FEBS Lett.,2000,473(3),333－336)。罹患肥胖症之胰島素抗性恆河猴中，強力與選擇性PPARδ配位體GW501516會提高HDL－膽固醇，降低血漿LDL－膽固醇、三酸甘油酯與胰島素濃度(Oliver,W.等人之Proc.Natl.Acad.Sci.,2001,98,5306－5311)。雙重PPARδ/PPARα促效劑YM－16638顯著降低恆河猴與食蟹猴之血漿脂質濃度(Goto,S.等人之Br.J.Pharm.,1996,118,174－178)，且其在健康自願者之2周臨床試驗中依類似方式產生作用(Shimokawa,T.等人之Drug Dev.ReS.，1996,38,86－92)。
最近之公開文獻指出，PPARδ為治療血脂異常症、胰島素抗性、2型糖尿病、動脈粥樣硬化與X症候群之重要標靶(Wang,Y－X.等人之Cell,2003,113,159－170；Luquet,S.等人之FASEB J.,2003,17,209－226；Tanaka,T.等人之PNAS,2003,100,15924－15929；Hoist,D.等人之BioChem.Biophys.Acta,2003,1633,43－50；Dressel,U.等人之Mol.Endocrin.,2003,17,2477－2493；Lee,C.H.等人之Science,2003,302,453－457)。
除了作為脂質－、葡萄糖－與膽固醇－代謝作用之調節劑外,已知PPARδ在胚胎發育、植入與骨骼形成中扮演重要角色(Lim,H.與Dey,S.K.,Trends Endocrinol Metab.,2000,11(4),137－42；Ding,N.Z.等人之Mol Reprod Dev.,2003,66(3),218－24；Mano,H.等人之J Biol.Chem.,2000,275(11),8126－32)。
許多文獻證實,PPARδ啟動角質細胞增生與分化,此表示其在皮膚病變與傷口愈合中扮演某種角色(Di－Poi,N.等人之J Steroid Biochem Mol Biol.,2003,85(2－5),257,65,Tan N.S.等人之Am J Clin Dermatol.,2003,4(8),523－30；Wahli,W.,Swiss Med Wkly.,2002,132(7－8),83－91)。
PPARδ似乎主要表現在CNS；然而其中大多數功能仍待發掘。然而有一項發現為PPARδ表現在囓齒類之少突神經膠質細胞，係CNS產生脂質之主要細胞(J.Granneman,等人之J.Neurosci.Res.,1998,51,563－573)。此外，亦發現PPARδ選擇性促效劑在小鼠培養物中顯著提高少突神經膠質髓鞘質基因表現與髓鞘質鞘直徑(I.Saluja等人之Glia,2001,33,194－204)。因此，PPARδ活化劑可用於治療脫髓鞘與髓鞘形成障礙疾病。用於治療MS與其他脫髓鞘疾病之過氧化物酶體增生劑活化受體δ促效劑說明於WO2005/097098。
脫髓鞘病症之症狀為髓鞘質(覆蓋許多神經纖維之多層密集脂質與蛋白質)流失。此等多層係由中樞神經系統(CNS)之少突神經膠質與周邊神經系統(PNS)之史旺(Schwann)細胞形成。脫髓鞘病症患者之脫髓鞘症可能無法回復；其通常伴隨或接續發生軸索退化，經常出現細胞退化。脫髓鞘症可能因神經元受傷所致或髓鞘質本身因異常免疫反應、局部傷害、絕血、代謝異常、毒性劑或病毒感染造成之傷害所致(Prineas與McDonald,”脫髓鞘疾病(Demyelinating Diseases)。說明於格林菲神經學(Greenfield's Neuropathology)，第6補充版(Edward Arnold：New York,1997)813－811,Beers與Berkow編輯，默克診斷與療法手冊(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)，第17補充版(Whitehouse Station,N.J.：Merck Research Laboratories,1999)1299,1437,1473－76,1483)。
中樞脫髓鞘症(CNS之脫髓鞘症)出現在數種病症中，其病因經常不明，稱為原發性脫髓鞘症。其中以多發性硬化(MS)最常見。其他原發性脫髓鞘症包括腎上腺腦白質營養不良(ALD)、腎上腺脊髓神經病、AIDS－空泡脊髓病變、HTLV－相關脊髓病、萊伯氏(Leber's)先天性視神經萎縮症、漸進性多病灶腦白質病(PML)、亞急性硬化性全腦炎、格列－巴利症候群(Guillian－Barre syndrome)與局部僵直性癱瘓。此外，CNS會發生脫髓鞘症之急性病症為例如：急性散發性腦脊髓炎(ADEM)與急性病毒性腦炎。此外，急性橫貫性脊髓炎亦可能造成脫髓鞘，其症狀為未知原因之急性橫切脊柱，同時影響一個或多個相鄰胸節段之灰質與白質。此外，其中形成髓鞘質之膠質細胞受損之病變尚包括脊柱傷害、神經病變與神經傷害。
本發明係有關一種適用於調控PPAR活性，尤指PPARδ與PPARα活性之式I化合物。依式I化合物之調控圖形而定，其適用於治療、控制與預防下文說明之病症，及其他許多相關醫療用途(參見例如：Berger,J.,等人之Annu.Rev.Med.,2002,53,409－435；Wilson,T.等人之J.Med.Chem.,2000,43(4),527－550；Kliewer,S.等人之Recent Prog Horm Res.,2001,56,239－63；Fruchart,J.C.等人之2001,Pharmacological Research,44(5),345－52；Kersten,S.等人之Nature,2000,405,421－424；Torra,I.P.等人之Curr Opin Lipidol,2001,12,245－254)。
此類化合物特別適用於治療與/或預防：1.－脂肪酸代謝病變與葡萄糖利用病變。－其中涉及胰島素抗性之病變。
2.糖尿病，尤指2型糖尿病，包括預防其相關後遺症。此方面特別指－高血糖症，－改善胰島素抗性，－改善葡萄糖耐受性，－保護胰島β細胞，－預防大血管與微血管病變。
3.血脂異常與其後遺症，如，例如：動脈粥樣硬化、冠狀動脈心臟病、腦血管病變，等等，尤指彼等(但不限於)：出現下列一項或多項特徵者：－血漿三酸甘油酯濃度高、餐後血漿三酸甘油酯濃度高－HDL膽固醇濃度低－ApoA脂蛋白濃度低－LDL膽固醇濃度高－密集LDL膽固醇粒子小－ApoB脂蛋白濃度高
4.可能與代謝症候群相關之其他不同病症為如：－肥胖症(過重)，包括中樞肥胖症－血栓、凝血性過高與促凝血病症(動脈與靜脈)－高血壓－心臟衰竭如，例如(但不限於)：心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病變之後
5.涉及發炎反應之病變或病症：－動脈粥樣硬化如，例如：(但不限於)：冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風－血管術後再狹窄或再阻塞－慢性發炎腸部疾病如，例如：克隆氏症(Crohn's disease)與潰瘍性結腸炎－氣喘－紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕病變如，例如：類風濕關節炎－其他炎症
6.細胞循環或細胞分化過程病變：－脂肪細胞腫瘤－脂肪瘤癌瘤如，例如：脂肉瘤－固體腫瘤與新生贅瘤如，例如：(但不限於)：胃腸道、肝、膽道及胰臟之癌瘤、內分泌腫瘤、肺部、腎臟與泌尿道、生殖道之癌瘤、攝護腺癌瘤，等等－急性與慢性脊髓增生病變與淋巴瘤－新血管分佈形成
7.中樞與周邊神經系統之脫髓鞘與其他神經變性病變，包括：－阿茲海默氏症－多發性硬化－巴金森氏症－腎上腺腦白質營養不良(ALD)－腎上腺脊髓神經病－AIDS－空泡脊髓病－HTLV－相關脊髓病－萊伯氏(Leber's)先天性視神經萎縮症－漸進性多病灶腦白質病(PML)－亞急性硬化性全腦炎－格列－巴利(Guillian－Barre)症候群－局部僵直性癱瘓－急性散發性腦脊髓炎(ADEM)－急性病毒性腦炎－急性橫貫性脊髓炎－脊柱與腦創傷－沙－馬－圖萎縮症(Charcot－Marie－Tooth disease)
8.皮膚病變與/或傷口愈合過程異常：－紅斑－鱗狀皮膚病如，例如：乾癬－尋常痤瘡－其他皮膚病變與受PPAR調控之皮膚病－濕疹與神經性皮膚炎－皮膚炎如，例如：皮脂漏皮膚炎或光皮膚炎－角膜炎與角化病如，例如：皮脂漏角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘發性角化病或毛囊角化病－瘢痕瘤與預防瘢痕瘤－疣，包括濕疣或性病濕疣－人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染如，例如：性病乳頭狀瘤、病毒性疣如，例如：傳染性軟疣、黏膜白斑病－丘疹性皮膚病如，例如：扁平苔癬－皮膚癌如，例如：基底細胞癌瘤、黑色素瘤或皮膚T－細胞淋巴瘤－局部良性表皮腫瘤如，例如：角皮病、表皮痣－凍瘡－傷口愈合
9.其他病變－高血壓－胰炎－X症候群－多囊性卵巢症候群(PCOS)－氣喘－骨關節炎－紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕病變如，例如：類風濕關節炎－血管炎－耗弱(惡性病)－痛風－絕血/再灌流症候群－急性呼吸困難症候群(ARDS)
調配物
要達到所需生物效果之式I化合物用量依許多因素而定，例如：所選用之特定化合物、計畫用途、投藥模式與患者之臨床病症。通常，其每日劑量範圍為每公斤體重0.001毫克至100毫克(典型為0.01毫克至50毫克)，例如：0.1－10毫克/公斤/天。經靜脈內劑量範圍可為例如：0.001至1.0毫克/公斤，其可呈輸液，依每公斤體重每分鐘投與10毫微克至100毫微克。適合此等目的之輸液中每毫升可包含例如：0.1毫微克至10毫克，典型為1毫微克至10毫克。單一劑量可包含例如：1毫克至10克活性成分。因此，注射用安瓶可包含例如：1毫克至100毫克，可經口投藥之單一劑量調配物，如，例如：膠囊或錠劑，可包含例如：0.05至1000毫克，典型為0.5至600毫克。供治療上述病症之式I化合物本身可用為化合物，但最好與可接受之載劑形成醫藥組合物使用。載劑當然必須在可與組合物中其他組成分相容及不傷害患者健康下方為可接受者。載劑可為固體或液體或兩者，且最好可與化合物調配成單一劑量，例如：錠劑，其可包含0.05%至95%重量比活性成分。亦可包含其他醫藥活性物質，包括其他式I化合物。本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法製備，其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受之載劑與/或賦形劑。
本發明醫藥組合物為彼等適合口服、經直腸、局部、經口(例如：舌下)及非經腸式(例如：皮下、肌內、皮內或靜脈內)投藥者，但最適合之投藥方式仍分別依所治療病症之性質與嚴重性及各病例所使用式I化合物之型態而定。包衣調配物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍內。以抗酸與抗胃液之調配物較佳。抗胃液之合適包衣包括纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。
適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如：膠囊、膜衣錠、口含錠或錠劑，其分別包含指定量之式I化合物；呈散劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油性或油包水性乳液。如上已述，此等組合物可依據任何合適之製藥方法製備，其包括使活性成分與載劑(其中可包括一種或多種其他組成分)接觸之步驟。通常組合物之製法為均勻混合活性成分與液體與/或細碎之固體載劑，之後，若必要時，再使產物成型。因此，例如：可使化合物之粉末或顆粒，若適當時，再使用一種或多種其他組成分進行壓縮或成型，製成錠劑。壓縮錠劑製法則使呈自由流動形式之化合物如，例如：粉末或顆粒，若適當時，與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑與/或一種或多種界面活性劑/勻散劑，於合適機器中混合壓錠。成型之錠劑製法可使粉末狀化合物使用惰性液體稀釋劑，於合適機器中濕化成型。
適合經口(舌下)投藥之醫藥組合物包括口含錠，其中可包含式I化合物與調味劑(通常為蔗糖)與阿拉伯膠或黃耆膠，及糖衣錠，其中在惰性基質中如：明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠中包含化合物。
適合非經腸式投藥之醫藥組合物最好包括呈式I化合物之無菌水性製劑，其最好與計畫接受者之血液呈等張性。此等製劑最好經靜脈內投藥，但亦可經皮下、肌內或皮內注射。此等製劑之製法最好由化合物與水混合，所得溶液經過殺菌，並與血液呈等張性。本發明之注射用組合物通常包含0.1至5%重量比之活性化合物。
適合經直腸投藥之醫藥組合物最好呈單劑量栓劑。其製法為混合式I化合物與一種或多種常用之固態載體，例如：可可奶油，並使所得之混合物成型。
適合於皮膚上局部施用之醫藥組合物最好呈油膏、乳霜、洗液、糊劑、噴液、氣霧劑或油型式。可使用之載體為白凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、與其中兩種或多種物質之組合。活性成份之含量通常占組合物重量0.1至15%，例如：0.5至2%。
亦可穿皮式投藥。適合穿皮式投藥用之醫藥組合物可呈適合與患者表皮長時間緊密接觸之單一貼布。此等貼布宜包含活性成份之水溶液(適當時，可經過緩衝)，然後溶解與/或勻散於膠黏劑中，或勻散於聚合物中。合適之活性成份濃度為約1%至35%，以約3%至15%較佳。有一種特殊可能作法為利用電傳送法或離子電滲療法釋出活性成份，其說明於例如：Pharmaceutical ReSearch,2(6)：318(1986)。
式I化合物之特徵在於對代謝病變具有有利效應。其有利於影響脂質與糖代謝作用，特定言之其可降低三酸甘油酯濃度，且適合預防及治療II型糖尿病與動脈粥樣硬化及其多種後遺症。
與其他醫藥之組合
本發明化合物可單獨投與或組合一種或多種其他醫藥活性物質投藥。特定言之，本發明化合物可組合具有類似醫藥作用之活性成份投藥。例如：其可組合對代謝障礙或經常與其相關之病變具有有利效果之活性成份投藥。此等醫藥實例為1.降低血糖之藥物、抗糖尿病劑2.治療血脂異常之活性成份3.抗動脈粥樣硬化症藥物4.抗肥胖劑5.消炎活性成份6.治療惡性腫瘤之活性成份7.抗血栓活性成份8.治療高血壓之活性成份9.治療心臟衰竭之活性成份，與10.治療與/或預防因糖尿病或糖尿病相關病症所引起併發症之活性成份11.治療神經變性疾病之活性成份12.治療中樞神經系統病變之活性成份13.治療藥物、尼古丁與酒精上癮之活性成份14.止痛劑
其可與本發明式I化合物組合，特別用於協同加強活性。活性成份組合之投藥法可分開投與活性成份或由許多活性成份組合成單一醫藥製劑之產品投藥。
組合製劑中特別合適之其他活性成分為：述於Rote Liste 2006之第12章中所有抗糖尿病劑；述於Rote Liste 2006之第1章中所有減肥劑/食慾壓抑劑；述於Rote Liste 2006之第58章中所有降脂劑。其可與根據本發明式I化合物組合，特別用於協同加強活性。活性化合物組合之投藥法可分開投與活性化合物給患者或由許多活性成份組合成單一醫藥製劑之產品投與患者。下文中所列之大多數活性成分揭示於美國藥典(US Pharmacopeia,Rockville 2001)之USAN與國際藥物名稱之USP指令(USP Dictionary of USAN and International Drug Names)。
抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如：Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964或彼等說明於WO2005005477(Novo Nordisk)、快速作用性胰島素(參見US 6,221,633)、吸入性胰島素如，例如：Exubera或口服用胰島素如，例如：IN－105(Nobex)或Oral－lynT M (Generex Biotechnology)、GLP－1衍生物如，例如：抑糖太(Exenatide)、利格太(Liraglutide)或彼等揭示於Novo Nordisk A/S之WO 98/08871或WO2005027978、Zealand之WO 01/04156或Beaufour－Ipsen之WO 00/34331、普米太乙酸鹽(pramlintide acetate)(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)及具口服效力之降血糖活性成分。
該活性化合物較佳為包括磺醯脲類雙胍類米格汀類(Meglitinides)二唑啶二酮類噻唑啶二酮類糖苷酶抑制劑肝糖磷酸酶抑制劑胰增血糖素擷抗劑葡萄糖激酶活化劑果糖－1,6－雙磷酸酶抑制劑葡萄糖轉運子4(GLU4)調控劑麩胺醯胺：果糖－6－磷酸酯醯胺基轉化酶(GFAT)抑制劑GLP－1促效劑鉀通道開放劑如，例如：彼等述於Novo Nordisk A/S之WO 97/26265與WO 99/03861中者二肽基肽酶IV(DPP－IV)抑制劑胰島素敏化劑涉及刺激葡萄糖生成作用與/或肝醣生成作用之肝臟酵素之抑制劑葡萄糖吸收、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收調控劑11β－HSD－1之抑制劑蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP1B)之抑制劑鈉/葡萄糖共同轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑改變脂質代謝之化合物，如：抗高血脂活性成分與抗血脂活性成分減少攝食量或食物吸收量之化合物提高生熱作用之化合物PPAR與RXR調控劑及作用在β－細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與HMG－CoA還原酶抑制劑組合投藥，如：辛瓦斯定(simvastatin)、佛瓦斯定(fluvastatin)、普瓦斯定(pravastatin)、洛瓦斯定(lovastatin)、特瓦斯定(atorvastatin)、色瓦斯定(cerivastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)或L－659699。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，如，例如：抑丁本(ezetimibe)、狄克賽(tiqueside)、派克賽(pamaqueside)、FM－VP4(谷固醇(sitostanol)/菜油固醇(campesterol)抗壞血基磷酸酯；Forbes Medi－Tech，WO2005042692)、MD－0727(Microbia Inc.，WO2005021497)或說明於WO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)、WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451與WO2005061452(AstraZeneca AB)之化合物。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPARγ－促效劑組合投藥，如，例如：洛格塔松(rosiglitazone)、皮格塔松(pioglitazone)、JTT－501、GI 262570、R－483或CS－011(利弗塔松(rivoglitazone))。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPARα促效劑組合投藥，如，例如：GW9578、GW－590735、K－111、LY－674、KRP－101或DRF－10945。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPARα/γ－促效劑組合投藥，如，例如：姆格賽(Muraglitazar)、特格賽(tesaglitazar)、納格賽(naveglitazar)、LY－510929、ONO－5129、E－3030或說明於WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115與WO2006018116或J.P.Berger等人之TRENDS Pharmacological Sciences 28(5),244－251,2005。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PPARδ促效劑組合投藥，如，例如：GW－501516或說明於WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763與WO2006029699中者。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與美格松(Metaglidasen)或MBX－2044或其他部份PPARγ促效劑/擷抗劑組合投藥。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與袪脂乙酯製劑組合投藥，如，例如：吩布瑞特(fenofibrate)、克布瑞特(clofibrate)或賽布瑞特(bezafibrate)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與MTP抑制劑組合投藥，如，例如：英普特(implitapide)、BMS－201038、R－103757或說明於WO2005085226。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CETP抑制劑組合投藥，如，例如：特希伯(torcetrapib)或JTT－705。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合投藥(參見例如：US 6,245,744、US 6221,897或WO00/61568)，如，例如：HMR 1741或彼等說明於DE 10 2005 033099.1與DE 10 2005 033100.9。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，如，例如：消膽胺(cholestyr amine)或克速凡(colesevelam)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6,342,512)組合投藥，如，例如：HMR1171、HMR1586或彼等說明於WO2005097738。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與Omacor(ω－3脂肪酸；高濃度二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸之乙酯)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑制劑組合投藥，如，例如：阿瓦賽(avasimibe)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗氧化劑組合投藥，如，例如：OPC－14117、普羅布考(probucol)、生育酚、抗壞血酸、β－胡蘿蔔素或硒。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與維生素組合投藥，如，例如：維生素B6或維生素B12。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白脂酶調控劑組合投藥，如，例如：抑普本(ibrolipim)(NO－1886)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合投藥，如，例如：SB－204990。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑組合投藥，如，例如：BMS－188494或說明於WO2005077907。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白擷抗劑組合投藥，如，例如：真卡本(gemcabene)(CI－1027)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與HM74A受體促效劑組合投藥，如，例如：菸酸。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制劑組合投藥，如，例如：歐拉斯特(Orlistat)或希拉斯特(cetilistat)(ATL－962)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與胰島素組合投藥。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與磺醯脲類組合投藥，如，例如：特布醯胺(tolbutamide)、克本醯胺(glibenclamide)、格普賽(glipizide)或格林普(glimepiride)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與雙胍類組合投藥，如，例如：二甲雙胍(Metformin)。
本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與米格汀(Meglitinide)組合投藥，如，例如：里格耐(repaglinide)或納特奈(nateglinide)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與噻唑啶二酮類組合投藥，如，例如：特卡松(troglitazone)、希塔松(ciglitazone)、皮塔松(pioglitazone)、洛塔松(rosiglitazone)或瑞迪博士(Dr.Reddy)研究基金會之WO 97/41097所揭示之化合物，特定言之5－[[4－[(3,4－二氫－3－甲基－4－氧代－2－喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]－2,4－噻唑啶二酮。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與α－糖苷酶抑制劑組合投藥，如，例如：米格妥(Miglitol)或阿卡布斯(acarbose)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與作用在β－細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分組合投藥，如，例如：特布醯胺(tolbutamide)、克本醯胺(glibenclamide)、格普賽(glipicide)、格林普(glimepiride)或里格耐(repaglinide)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與上述一種以上化合物組合投藥，例如：與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與磺醯脲類及阿卡布斯(acarbose)組合、與里格耐(repaglinide)及二甲雙胍組合、與胰島素及磺醯脲類組合、與胰島素及二甲雙胍組合、與胰島素及特卡松(troglitazone)組合、與胰島素及洛瓦斯定(lovastatin)組合等等。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與肝糖磷酸酶抑制劑組合投藥，如，例如：PSN－357或FR－258900或彼等說明於WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229－31或WO2005067932。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與胰增血糖素受體擷抗劑組合投藥，如，例如：A－770077、NNC－25－2504或如說明於WO2004100875或WO2005065680。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖激酶活化劑組合投藥，如，例如：RO－4389620、LY－2121260(WO2004063179)、PSN－105、PSN－110、GKA－50或彼等說明於例如：Prosidion藥廠之WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021或WO 06016178，Roche藥廠之WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869，Novo Nordisk藥廠之EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132，Merck/Banyu藥廠之WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738或WO 05090332，Eli－Lilly藥廠之WO 04063194或Astra Zeneca藥廠之WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO05121110。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與糖生成作用之抑制劑組合投藥，如，例如：FR－225654。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與果糖－1,6－雙磷酸酶(FBPase)之抑制劑組合投藥，如，例如：CS－917。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖轉運子4(GLUT4)之調控劑組合投藥，如，例如：KST－48(D.－O.Lee等人之Arzneim.－Forsch.Drug Res.54(12),835(2004))。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與麩胺醯胺：果糖－6－磷酸酯醯胺基轉化酶(GFAT)之抑制劑組合投藥，其說明於例如：WO2004101528。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP－IV)之抑制劑組合投藥，如，例如：威格汀(vildagliptin)(LAF－237)、希格汀(sitagliptin)(MK－0431)、賽格汀(saxagliptin)((BMS－477118)、GSK－823093、PSN－9301、SYR－322、SYR－619、TA－6666、TS－021、GRC－8200、GW－825964X或說明於WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與11－β－羥基類固醇脫氫酶－1(11β－HSD1)之抑制劑組合投藥，如，例如：BVT－2733或彼等說明於例如：WO200190090－94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470－71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP1B)之抑制劑組合投藥，其說明於例如：WO200119830－31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004 060542.4。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鈉/葡萄糖共同轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑組合投藥，如，例如：KGA－2727、T－1095與SGL－0010或說明於例如：WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon說明於Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11),1531－1540。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與激素－敏感性脂酶(HSL)之抑制劑組合投藥，如，彼等說明於例如：WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與乙醯基－CoA羧酸酶(ACC)之抑制劑組合投藥，如彼等說明於例如：WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與磷烯醇丙酮酸酯羧基激酶(PEPCK)之抑制劑組合投藥，如彼等說明於例如：WO2004074288。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與肝糖合成酶激酶－3β(GSK－3β)之抑制劑組合投藥，如彼等說明於例如：US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質激酶Cβ(PKC β)之抑制劑組合投藥，如，例如：樂保靈(ruboxistaurin)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與內皮肽－A受體擷抗劑組合投藥，如，例如：阿弗丹(avosentan)(SPP－301)。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與"I－B激酶"之抑制劑(IKK抑制劑)組合投藥，如彼等說明於例如：WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與糖皮質激素受體之調控劑組合投藥，其說明於例如：WO2005090336。
本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合投藥：CART調控劑(參見"古柯鹼－安非他命－調節之轉錄本影響小鼠之能量代謝、焦慮及胃排空(Cocaine－amphetamine－regulated transcript influences energy mretabolism,anxiety and gastric emptying in mice)"Asakawa,A,等人：Hormone and Metabolic Research(2001),33(9),554－558)、NPY擷抗劑，如，例如：{4－[(4－胺基喹唑啉－2－基胺基)甲基]－環己基甲基}萘－1－磺胺鹽酸鹽(CGP 71683A)；肽YY 3－36(PYY3－36)或類似化合物，如，例如：CJC－1682(與人類血清白蛋白利用Cys34共軛之PYY3－36)、CJC－1643(PYY3－36之衍生物，其於活體內與血清白蛋白共軛)或彼等說明於WO2005080424；類大麻酚受體1擷抗劑如，例如：林納本(rimonabant)、SR147778或彼等說明於例如：EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647－48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033－34、WO200411038－39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761－62、WO2005061509或WO2005077897；MC4促效劑(例如：[2－(3a－苯甲基－2－甲基－3－氧代－2,3,3a,4,6,7－六氫－吡唑并[4,3－c]吡啶－5－基)－1－(4－氯苯基)－2－氧代乙基]－1－胺基－1,2,3,4－四氫－萘－2－羧醯胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR－785、PT－141或彼等說明於：WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390；食慾素(orexin)受體擷抗劑(例如：1－(2－甲基苯并唑－6－基)－3－[1,5]萘啶－4－基脲鹽酸鹽(SB－334867－A)或彼等說明於例如：WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)；組織胺H3 受體促效劑(例如：3－環己基－1－(4,4－二甲基－1,4,6,7－四氫咪唑并[4,5－c]吡啶－5－基)－丙烷－1－酮草酸鹽(WO 00/63208)或彼等說明於WO200064884、WO2005082893)；CRF擷抗劑(例如：[2－甲基－9－(2,4,6－三甲基苯基)－9H－1,3,9－三氮雜芴－4－基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP擷抗劑(例如：尿可定(urocortin))；尿可定(urocortin)促效劑；β3促效劑(如，例如：1－(4－氯－3－甲磺醯基甲基苯基)－2－[2－(2,3－二甲基－1H－吲哚－6－基氧)乙基胺基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))；MSH(黑色素細胞刺激激素)促效劑；MCH(黑色素集中激素)受體擷抗劑(如，例如：NBI－845、A－761、A－665798、A－798、ATC－0175、T－226296、T－71、GW－803430或彼等說明於WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780之化合物)；CCK－A促效劑(如，例如：{2－[4－(4－氯－2,5－二甲氧基苯基)－5－(2－環己基乙基)－噻唑－2－基胺甲醯基]－5,7－二甲基吲哚－1－基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525)、SR－146131(WO 0244150)或SSR－125180)；血清素再吸收抑制劑(例如：狄夫胺(dexfenfluramine))；混合血清素激導性與正腎上腺素激導性化合物(例如：WO 00/71549)；5HT受體促效劑，例如：1－(3－乙基苯并呋喃－7－基)哌草酸鹽(WO 01/09111)；5－HT2C受體促效劑(如，例如：APD－356、BVT－933或彼等說明於WO200077010、WO20077001－02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859)；5－HT6受體擷抗劑如，彼等說明於例如：WO2005058858；鈴蟾素受體促效劑(BRS－3促效劑)；高良薑黃素(galanin)受體擷抗劑；生長激素(例如：人類生長激素或AOD－9604)；釋出生長激素之化合物(6－苯甲氧基－1－(2－二異丙胺基乙基胺甲醯基)－3,4－二氫－1H－異喹啉－2－羧酸第三丁酯(WO 01/85695))；生長激素促分泌素受體擷抗劑(生長素釋質擷抗劑)，如，例如：A－778193或彼等說明於WO2005030734；TRH促效劑(參見例如：EP 0 462 884)；去偶合蛋白質2或3調控劑；肥胖蛋白促效劑(參見例如：Lee,Daniel W.；Leinung,Matthew C.；Rozhavskaya－Arena,Marina；Grasso,Patricia.”用於治療肥胖症之肥胖蛋白促效劑(Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity)”.Drugs of the Future(2001),26(9),873－881)；DA促效劑(溴克定(bromocriptine)、得普辛(Doprexin))；脂酶/澱粉酶抑制劑(其說明於例如：WO 00/40569)；二醯基甘油O－醯基轉化酶(DGAT)之抑制劑如，說明於例如：US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑如，例如：C75或彼等說明於WO2004005277；胃泌酸調節素；油醯基－雌酮；或甲狀腺激素受體促效劑如，例如：KB－2115或彼等說明於WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316。
本發明一項具體實施例中，其他活性成分為肥胖蛋白；參見例如：”肥胖蛋白之醫療用途(Perspectives in the therapeutic use of leptin)",Salvador,Javier；GOmez－Ambrosi,Javier；Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10),1615－1622。
本發明一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非他命或安非他命。
本發明一項具體實施例中，其他活性成份為夫拉胺(fenfluramine)或右旋夫拉胺(dexfenfluramine)。
本發明另一項具體實施例中，其他活性成份為希他胺(sibutramine)。
本發明另一項具體實施例中，其他活性成份為麥辛妥(Mazindol)或吩特明(phentermine)。
本發明一項具體實施例中，式I化合物係與膨脹劑一起投藥，以不可溶之膨脹劑較佳(參見例如：角豆膠/Caromax(Zunft H J；等人之”治療高血膽固醇之角豆膠果肉製劑(Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia)”,ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep－Oct),18(5),230－6)。Caromax為一種來自Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH公司(Industriepark Hoechst,65926 Frankfurt/Main)之含角豆膠之產品。與Caromax之組合可形成同一個製劑，或可分開投與式I化合物與Caromax。Caromax亦可呈食品形式投藥，如，例如：含在糕點類產品或早餐穀片棒中。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑組合投藥,其說明於例如：WO2003/077949或WO2005012485。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與NAR－1(菸鹼酸受體)促效劑組合投藥，其說明於例如WO2004094429。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CB2(類大麻酚受體)促效劑組合投藥，其說明於例如：US2005/143448。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與組織胺1促效劑組合投藥，其說明於例如：WO2005101979。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與安非他酮(bupropion)組合投藥，其說明於WO2006017504。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與類鴉片擷抗劑組合投藥，其說明於例如：WO2005107806或WO2004094429。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與中性肽內切酶抑制劑組合投藥，其說明於例如：WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與NPY抑制劑(神經肽Y)組合投藥，其說明於例如：WO2002047670。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鈉/氫交換抑制劑組合投藥，其說明於例如：WO2003092694。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與糖皮質激素受體之調控劑組合投藥，其說明於例如：WO2005090336。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與菸鹼受體促效劑組合投藥，其說明於例如：WO2004094429。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與NRI(正腎上腺素再吸收抑制劑)組合投藥，其說明於例如：WO2002053140。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與MOA(E－β－甲氧基丙烯酸酯)組合投藥，如，例如：希格林(segeline)或說明於例如：WO2002053140。
本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抗栓塞活性成份組合投藥，如，例如：克得奇(clopidrogel)。
咸了解，根據本發明化合物與如上述一種或多種化合物及視需要選用之一種或多種其他醫藥活性物質之組合均包括在本發明範圍內。
如上述提出之一些代號之化學式如下。
化合物活性之試驗法如下：
以細胞PPARα分析法決定PPAR促效劑之EC50值 原理
採用經穩定轉染之HEK細胞株(HEK＝人類胚胎腎臟)(本文中稱為PPARα報導子細胞株)分析試驗物質與人類PPARα結合並依促效性方式活化之效力。其中包含兩個遺傳元素：蟲螢光素酶報導子元素(pμM－GAL4－Luc－Zeo)與PPARα融合蛋白質(GR－GAL4－人類PPARA－LBD)，其依賴PPARα配位體來媒介蟲螢光素酶報導子元素之表現。經穩定且構成性表現之融合蛋白質GR－GAL4－人類PPARα－LBD在PPARα報導子細胞株中，利用GAL4蛋白質部份結合已穩定整合至細胞株基因組中之蟲螢光素酶報導子元素之5'－上游GAL4 DNA結合基序。若分析法中使用不含脂肪酸之胎牛血清(cs－FCS)時，沒有PPARα存在下之蟲螢光素酶報導子基因僅呈微弱表現。PPARα配位體結合並活化PPARα融合蛋白質，藉以刺激蟲螢光素酶報導子基因表現。可利用適當受質進行化學發光法檢測所形成之蟲螢光素酶。
PPARα報導子細胞株構築法
PPARα報導子細胞株分成兩個階段製備。首先，構築蟲螢光素酶報導子元素，然後穩定轉染至HEK細胞中。因此選殖酵母轉錄因子GAL4(登錄編號AF264724)之5個結合位置至長度68 bp之最小MMTV發動子(登錄編號V01175)之5'－上游。該最小MMTV發動子節段包含CCAAT段及TATA元素，以使RNA聚合酶II進行有效轉錄。GAL4－MMTV構築體之選殖與定序方法類似Sambrook J.等人說明之方法(分子選殖法(Molecular cloning)，Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)。然後選殖完整之北美螢火蟲(Photinus pyralis)基因(登錄編號M15077)至GAL4－MMTV元素之3'－下游。定序後，再選殖包括5個GAL4結合位置、MMTV發動子與蟲螢光素酶基因之蟲螢光素酶報導子元素至賦與勻黴素(zeocin)抗性之質體中，以得到質體p δM－GAL4－Luc－Zeo。根據Ausubel,F.M.等人(最新分子生物學方法(Current protocols in molecular biology),Vol.1－3,John Wiley & Sons,Inc.,1995)說明之方法轉染此載體至HEK細胞。
使用含勻黴素培養基(0.5毫克/毫升)選拔展現極低基礎表現之蟲螢光素酶基因之合適穩定細胞純系。
第二個步驟中，將PPARα融合蛋白質(GR－GAL4－人類PPARα－LBD)引進至如上述穩定細胞純系中。因此，先取編碼糖皮質激素受體(登錄編號P04150)之N－末端76個胺基酸之cDNA與編碼酵母轉錄因子GAL4(登錄編號P04386)之胺基酸1－147之cDNA節段連接。選殖人類PPARα受體(胺基酸S167－Y468；登錄編號S74349)之配位體結合性功能部位之cDNA至此GR－GAL4構築體之3'－末端。再選殖依此方式製備之融合構築體(GR－GAL4－人類PPARA－LBD)至質體pcDNA3(Invitrogen)中，使之得以在其中利用細胞巨病毒發動子進行構成性表現。此質體經限制內切酶線性化後，穩定轉染至如上述包含蟲螢光素酶報導子元素之細胞純系中。使用勻黴素(0.5毫克/毫升)與G418(0.5毫克/毫升)選拔法單離所製成包含蟲螢光素酶報導子元素且構成性表現PPARα融合蛋白質之PPARα報導子細胞株(GR－GAL4－人類PPARα－LBD)。
分析法
依如下說明之3－天分析法決定PPARα促效劑之活性：第1天於已混合下列添加物：10%cs－FCS(胎牛血清；#SH－30068.03，Hyclone)、0.5毫克/毫升勻黴素(#R250－01，Invitrogen藥廠)、0.5毫克/毫升G418(#10131－027，Invitrogen藥廠)、1%青黴素－鏈黴素溶液(#15140－122，Invitrogen藥廠)與2mM L－麩胺醯胺(#25030－024，Invitrogen)之DMEM(#41965－039，Invitrogen藥廠)中培養PPARα報導子細胞株至80%融合度。培養過程係於標準細胞培養瓶(#353112，Becton Dickinson)中，在37℃之細胞培養箱中，於5%CO2之存在下進行。取80%融合度細胞使用15毫升PBS(#14190－094，Invitrogen藥廠)洗滌一次，於37℃下以3毫升胰蛋白酶溶液(#25300－054，Invitrogen)處理2分鐘，溶於5毫升如上述DMEM中，於細胞計數器中計數。稀釋至500,000個細胞/毫升後，在透明塑膠底板之96孔微滴定板(#3610，Corning Costar)之各孔中接種35,000個細胞。分析板於37℃與5%CO2之細胞培養箱培養24小時。
第2天取待試驗之PPARα促效劑溶於濃度10 mM之DMSO中。此母溶液於已與5%cs－FCS(#SH－30068.03，Hyclone)、2 mM L－麩胺醯胺(#25030－024，Invitrogen)及上述抗生素(勻黴素、G418、青黴素與鏈黴素)混合之DMEM(#41965－039，Invitrogen藥廠)中稀釋。
試驗物質在10μM至100pM範圍內之11種濃度下測試。取較強效之化合物在1μM至10pM或100nM至1pM之濃度範圍下測試。
完全吸除第一天接種之PPARα報導子細胞株之培養基，立即添加以培養基稀釋之試驗物質至細胞中。以自動機器(Beckman FX)方式稀釋及添加試驗物質。於培養基中稀釋之試驗物質最終體積為96孔微滴定板中各孔100微升。分析法中DMSO濃度低於0.1%v/v，以避免溶劑之細胞毒性效應。
在各分析板中添加標準PPARα促效劑，同樣稀釋成11種不同濃度，以證實各分析板之分析功能。分析板於37℃與5%CO2中培養24小時。
第3天自培養箱中取出經試驗物質處理之PPAα報導子細胞，吸除培養基。滴加50微升Bright Glo試劑(來自Promega藥廠)至96孔微滴定板各孔中。於室溫與黑暗下培養10分鐘後，微滴定板於光度計(Wallac公司之Trilux)下測定。微滴定板各孔之測定時間為1秒。
評估法
取來自光度計之原始數據送至Microsoft Excel程式。採用製造商(IDBS)指定之XL.Fit程式畫出劑量－效應曲線並計算PPAR促效劑之EC50值。
實例1至49化合物於本分析法中之PPARαEC50值在5nM至>33μM之範圍內。本發明式I化合物可活化PPARα受體。
於細胞PPARδ分析法中決定PPAR促效劑之EC50值 原理
採用經穩定轉染之HEK細胞株(HEK＝人類胚胎腎臟)(本文中稱為PPARδ報導子細胞株)分析試驗物質與人類PPARδ結合並依促效性方式活化之效力。類似PPARα說明之分析法，PPARδ報導子細胞株亦包含兩個遺傳元素：蟲螢光素酶報導子元素(pδM－GAL4－Luc－Zeo)與PPARδ融合蛋白質(GR－GAL4－人類PPARA－LBD)，其依賴PPARδ配位體來媒介蟲螢光素酶報導子元素之表現。經穩定且構成性表現之融合蛋白質GR－GAL4－人類PPARδ－LBD在PPARδ報導子細胞株中，利用GAL4蛋白質部份結合已穩定整合至細胞株基因組中之蟲螢光素酶報導子元素之5'－上游GAL4 DNA結合基序。若分析法中使用不含脂肪酸之胎牛血清(cs－FCS)時，沒有PPARδ存在下之蟲螢光素酶報導子基因僅呈微弱表現。PPARδ配位體結合並活化PPARδ融合蛋白質，藉以刺激蟲螢光素酶報導子基因表現。可利用適當受質進行化學發光法檢測所形成之蟲螢光素酶。
PPARδ報導子細胞株構築法
穩定PPARδ報導子細胞株之製法係以經蟲螢光素酶報導子元素穩定轉染之穩定HEK－細胞株為主。此步驟已說明於上述"PPARδ報導子細胞株構築法"一節中。第二個步驟中，將PPARδ融合蛋白質(GR－GAL4－人類PPARδ－LBD)穩定引進此細胞純系中。因此，先取編碼糖皮質激素受體(登錄編號P04150)之N－末端76個胺基酸之cDNA與編碼酵母轉錄因子GAL4(登錄編號P04386)之胺基酸1－147之cDNA節段連接。選殖人類PPARδ受體(胺基酸S139－Y441；登錄編號L07592)之配位體結合性功能部位之cDNA至此GR－GAL4構築體之3'－末端。再選殖依此方式製備之融合構築體(GR－GAL4－人類PPARδ－LBD)至質體pcDNA3(Invitrogen)中，使之得以在其中利用細胞巨病毒發動子進行構成性表現。此質體經限制內切酶線性化後，穩定轉染至如上述包含蟲螢光素酶報導子元素之細胞純系中。使用勻黴素(0.5毫克/毫升)與G418(0.5毫克/毫升)選拔法單離所製成包含蟲螢光素酶報導子元素且構成性表現PPARδ融合蛋白質之PPARδ報導子細胞株(GR－GAL4－人類PPARδ－LBD)。
分析法與評估法
PPARδ促效劑活性係類似如上述PPARα報導子細胞株說明之3－天分析法測定，但其中改用PPARδ報導子細胞株與指定之PPARδ促效劑作為控制試驗效力之標準物。
本申請案說明之實例1至49測定之PPARδEC50值在0.2nM至>10μM之範圍內。本發明式I化合物可活化PPARδ受體。
表I所示實例係用於說明本發明，但未加以限制。
其中R8與R10＝H，Z為一鍵結虛線代表與醯胺之附接點。
如上述有些實例於GAL4分析法中之效力示於下表中：
製法
根據本發明通式I化合物可依下文中說明之反應圖製得：製法A：
由通式A－2中X'為－OH、－SH、－CH2 OH或－CH2 SH及R1、R2、R3與B如上述定義之化合物與通式A－1中R為鹵離子(I、Br、Cl)或磺酸根(OSO2 CH3 、SO2 C6 H4 CH3 )，及R5、R7、R8、R9、R10、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物，於鹼(如：碳酸銫或氫化鈉)之存在下，於溶劑(如：二甲基甲醯胺)中，或使用通式A－1中R＝OH，且R5、R7、R8、R9、R10、U、V、W、Y與Z如上述定義之醇，於米茲諾(Mitsunobu)反應條件(例如：三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯)下，於非極性溶劑(如：二氯甲烷)中反應，產生通式A－3中X＝O、S、－OCH2 －或－SCH2 之化合物。由通式A－3化合物與羥基胺鹽酸鹽，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃與甲醇)中反應，得到通式A－4化合物。此反應可藉由反應混合物於微波照射下加熱加速反應。此通式A－4化合物轉化成通式A－5產物之製程係經由與氯甲酸苯基酯，於鹼(如：吡啶或二異丙基乙基胺)之存在下反應後，微波照射加熱反應混合物，以進行環化反應，或者單離所得中間物，以鹼(如：1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，於溶劑(如：乙腈)中處理。
實例1－10與35－36係依據製法A製備。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法B：
由通式B－1中X為O、S、CH2 O或CH2 S，且R5、R7、R8、R9、R10、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物與通式B－2中R1、R2、R3與B如上述定義之氟－腈，於鹼(如：碳酸銫或氫化鈉)之存在下，於溶劑(如：二甲基甲醯胺)中反應，產生通式B－3化合物。如製法A所述，由化合物B－3與羥基胺鹽酸鹽，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃與甲醇)中反應，得到通式B－4化合物。反應混合物可於微波照射下加熱加速反應。化合物B－4轉化成通式B－5產物之方法係與氯甲酸苯基酯，於鹼(如：吡啶或二異丙基乙基胺)之存在下反應，然後於微波照射下加熱反應混合物，進行環化反應，或者單離所得中間物，以鹼(如：1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，於溶劑(如：乙腈)中處理。
實例11－21與37－46係依據製法B製備。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法C：
由通式C－2中R5、R7、R8、R9、R10、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物與通式C－1中B、R1、R2、R3與R4如上述定義之苯甲基溴，於鹼(如：氫化鈉)之存在下，於溶劑(如：二甲基甲醯胺)中反應，產生通式C－3化合物。依製法A所述，由化合物C－3經羥基胺鹽酸鹽，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃與甲醇)中處理，得到通式C－4化合物。可於微波照射下加熱反應混合物，加速此反應。化合物C－4轉化成通式C－5產物之方法係與氯甲酸苯基酯，於鹼(如：吡啶或二異丙基乙基胺)之存在下反應後，反應混合物於微波照射下加熱，進行環化反應，或者單離所得中間物，以鹼(如：1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，於溶劑(如：乙腈)中處理。
實例21－33係依據製法C製備。
製法D：此製法係用於合成構成物D－8，其相應於製法A之通式A－1，製法B之通式B－1與製法C之通式C－2，其中R＝OH，R10＝H，V為N，及U、W、Y、Z、R5、R7、R8與R9如上述定義。
由通式D－1中R5、Y與W如上述定義之3－氧代－羧酸甲酯或乙酯與硫醯氯或氯氣反應，產生相應通式D－2氯化物。由此通式D－2化合物與通式D－3中U為S或O，及R7、R8與Z如上述定義之苯醯胺或硫代苯醯胺反應，得到通式D－4噻唑或唑酯。由通式D－4酯經還原劑(例如：氫化鋰鋁)還原成通式D－5中R5、R7、R8、U、W、Y與Z如上述定義之醇。由通式D－5化合物經氧化劑(如：二氧化錳)，於非極性溶劑(如：二氯甲烷)中反應，得到通式D－6中W、Y、U、Z、A、R5、R7與R8如上述定義之醛。由通式D－6醛與通式D－7中R9如上述定義之格林鈉試劑反應，得到通式D－8二級醇。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法E：此製法係用於合成構成物E－3，其相應於製法A之通式A－1，製法B之通式B－1與製法C之通式C－2，其中R＝OH，R9為－CF2 R"，R10＝H，V為N，且U、W、Y、Z、R5、R7與R8如上述定義。
由通式D－6化合物(衍生自製法D)經通式E－1二氟三甲基矽烷基試劑(其中R"為(C1－C5)烷基、(C2－C5)烯基、(C0－C5)伸烷基－(C6－C14)芳基、(C0－C5)伸烷基－(C5－C15)雜芳基、(C0－C5)伸烷基－(C3－C8)環烷基、(C0－C5)伸烷基－(C3－C8)環烯基，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代，且芳基、雜芳基、環烷基與雜環烷基係未經取代或經下列基團單－、二－或三－取代：鹵素、(C1－C4)烷基、－CF3 、－CHF2 或O－(C1－C4)烷基)，於極性溶劑(如：四氫呋喃)中，使用觸媒量氟離子來源(如：KF或四丁基銨化氟)處理，或者使用通式E－2溴二氟甲基試劑，於銦之存在下，於極性溶劑(如：四氫呋喃)中，於超音波槽中處理，得到通式E－3二級醇。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法F：此製法係用於合成構成物F－3，其相應於製法C之通式C－1。
由通式F－1中B、R1、R2、R3與R4如上述定義之1－溴－4－甲基－苯與氰化銅，於極性溶劑(如：二甲基甲醯胺)中，於加溫例如：150－200℃下反應，得到通式F－2 4－甲基－苯基氰。由通式F－2 4－甲基－苯基氰經N－溴琥珀醯亞胺，於回流之四氯甲烷中，於自由基引發劑(如：AIBN)之存在下反應，得到通式F－34－溴甲基－苯基氰。
製法G：此製法係用於合成構成物G－3，其相應於製法B之通式B－2，其中B＝C(R4)，R1＝－CH2 －Nuc，及R2、R3與R4如上述定義。
通式G－1之4－氟－2－甲基苯基氰之溴化反應係使用N－溴琥珀醯亞胺，於回流之四氯甲烷中，於自由基引發劑(如：AIBN)之存在下處理，得到通式G－22－溴甲基－苯基氰。由通式G－2化合物與親核物(例如：一級或二級胺或硫醇或醇之鈉鹽)，於極性溶劑(如：二甲基甲醯胺)中反應，得到通式G－3化合物。
製法H：此製法係用於合成構成物H－3，其相應於製法B之通式B－2，其中B＝C(R4)，R1、R2、R3與R4如上述定義。
通式H－14－氟－2－溴苯基氰轉化成通式H－3a化合物之方法係與通式H－2中M1與M2可分別獨立為氫或(C1－C8)烷基之二羥硼酸或二羥硼酸酯之化合物反應。若為烷基時，M1/M2可形成環系，R1如上述定義，其係使用觸媒量過渡金屬(如，例如：鈀)與配位體(如，例如：三苯基膦)，於鹼(如，例如：Cs2 CO3 )之存在下，於溶劑(如，例如：DMF/水)中反應。
製法I：此製法係用於合成構成物I－5，其相應於製法B之通式B－2，其中B＝C(R4)，R1為－CH2 CH2 R與R2、R3及R4如上述定義。
取通式I－1中R2、R3與R4如上述定義之2－溴－5－氟苯甲醛於威特型(Wittig type)反應條件下，與通式I－2中R為(C1－C7)烷基(其中烷基經F取代1至5次)之三苯基磷烷(phosphoranylidene)反應；或與通式I－2'中R為(C1－C7)烷基(其中烷基經F取代1至5次)之膦酸酯，於鹼(如：氫化鈉)之存在下反應，或與通式I－2"中R為(C1－C7)烷基(其中烷基經F取代1至5次)之鏻鹽，於鹼(如：正丁基鋰)之存在下，於極性溶劑(如：四氫呋喃)中反應，得到通式I－3中R2、R3、R4與R如上述定義之化合物。由通式I－3中R2、R3、R4與R如上述定義之化合物與氰化銅，於極性溶劑(如：二甲基甲醯胺)中，於加溫(例如：150－200℃)下反應，得到通式I－4中R2、R3、R4與R如上述定義之4－氟－苯基氰。通式I－4化合物之雙鍵可使用氫與鈀觸媒，於極性溶劑(如：甲醇)中氫化，得到通式I－5中R2、R3、R4與R如上述定義之化合物。
製法J
由通式C－1中R1＝F，及B、R2、R3、R5、R7、R8、R9、R10、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物與親核物(例如：甲醇鈉)反應，得到通式C－2化合物。由通式C－2化合物與羥基胺鹽酸鹽，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃與甲醇)中反應，得到通式C－3化合物。於微波照射下加熱此反應混合物，以加速反應。通式C－3化合物轉化成通式C－4產物之方法係與氯甲酸苯基酯，於鹼(如：吡啶或二異丙基乙基胺)之存在下反應後，於微波照射下加熱反應混合物，進行環化反應，或者單離所得中間物，以鹼(如：1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，於溶劑(如：乙腈)中處理。
實例47－49係依據製法J製備。
製法J
由通式K－1中R5、R7、R8、R9、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物經氧化劑(如二氧化錳)，於非極性溶劑(如：二氯甲烷)中處理，得到通式K－2中R5、R7、R8、R9、U、V、W、Y與Z如上述定義之酮。由通式K－3中R1、R2、R3、R4與B如上述定義之4－溴甲基－苯基氰與亞磷酸酯(如：亞磷酸三乙酯)，於加溫(如，例如：120－180℃)下反應，得到通式K－4中R1、R2、R3、R4與B如上述定義之膦酸酯。由通式K－4中R1、R2、R3、R4與B如上述定義之膦酸酯與通式K－2中R5、R7、R8、R9、U、V、W、Y與Z如上述定義之酮，於威特型條件，於鹼(如：氫化鈉)之存在下，於極性溶劑(如：四氫呋喃)中反應，得到通式K－5其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、B、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物。通式K－5化合物之雙鍵使用氫與鈀觸媒，於極性溶劑(如：甲醇)中氫化，得到通式K－6中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、B、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物。依製法A所述，由K－6中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、B、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物與羥基胺鹽酸鹽，於鹼(如：三乙基胺)之存在下，於溶劑(如：四氫呋喃與甲醇)中反應，得到通式K－7中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、B、U、V、W、Y與Z如上述定義之化合物。於微波照射下加熱此反應混合物，以加速反應。化合物K－7轉化成通式K－8中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、B、U、V、W、Y與Z如上述定義之產物之方法係與氯甲酸苯基酯，於鹼(如：吡啶或二異丙基乙基胺)之存在下反應，然後於微波照射下加熱此反應混合物，以進行環化反應，或者單離所得中間物，以鹼(如：1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，於溶劑(如：乙腈)中處理。
實例34係依據製法K製備。
製法L：此製法係用於合成構成物L－3，其相應於製法B之通式B－2，其中B＝C(R4)，R1＝OR，R為(C1－C4)烷基或(C0－C2)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二或三－取代，且其中R2、R3與R4如上述定義。
由通式L－1中R2、R3與R4如上述定義之芳基甲基醚經三氯化鋁，於回流之二氯乙烷中處理，脫除甲基，產生通式L－2苯酚。通式L－2苯酚再與親電子物RX(其中X為脫離基，如：鹵離子或磺酸根)，於極性溶劑(如：二甲基甲醯胺)中，於鹼(如：碳酸鉀)之存在下反應，得到通式L－3化合物。當使用氯二氟乙酸甲酯作為親電子物時，該反應混合物係於溶劑(如：二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)中加熱至60－20℃，得到通式L－3中R為CHF2 之化合物。其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法M：此製法係用於合成構成物M－2，其相應於製法B之通式B－2，其中B＝C(R4)、R1＝OR，R為(C1－C4)烷基或(C0－C2)伸烷基－(C3－C6)環烷基，其中烷基與伸烷係未經取代或經F單－、二或三－取代，且其中R2、R3與R4為H。
式M－12,4－二氟－苯基氰經醇ROH，於溶劑(如：四氫呋喃)中，於鹼(如：第三丁醇鉀)之存在下，於0－5℃下處理，產生通式M－2中R為(C1－C4)烷基或(C0－C2)伸烷基－(C3－C6)環烷基之醚，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單－、二－或三取代。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
製法N：此製法係用於合成構成物N－4與N－7，其相應於製法A之通式A－1，其中R＝OH，製法B之通式B－1，其中X為O，及製法C之通式C－2，其中W為CH2 ，R10為H，Z為一鍵結，且U、V、Y、R5、R7與R8如上述定義，R9為H(N－4)或如上述定義(N－7)。
通式N－1中R'為低碳數烷基，U、V、R7與R8如上述定義之唑或噻唑酯之溴化反應係經N－溴琥珀醯亞胺，於回流之四氯甲烷或二氯甲烷中，於自由基引發劑(如：AIBN或苯甲醯基過氧化物)之存在下處理，產生通式N－2溴化產物。由通式N－2之烷基溴與親核物Y－R5(其中Y為OH或Y為NH(R6)，R5、R6如上述定義)之化合物，於極性溶劑(如：乙腈)中，於鹼(如：碳酸鉀)之存在下反應，得到通式N－3化合物。該通式N－3酯經還原劑(如：氫化鋰鋁)還原成通式N－4醇。通式N－4化合物經氧化劑(如：二氧化錳)，於非極性溶劑(如：二氯甲烷)中處理，得到通式N－5中Y、U、V、R5、R7與R8如上述定義之醛。該通式N－5醛再與通式N－6中R9如上述定義之格林鈉試劑反應，得到通式N－7二級醇。
其他化合物可依類似製法或已知製法製備。
其他式I化合物可依相應方法製備或依已知方法製備。
製備如上述實例之實驗過程說明如下：依據製法D之構成物合成法：1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基苯基)－噻唑－5基]－乙醇
4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛
取18.5克[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－甲醇1 (1 EP1586573)溶於200毫升二氯甲烷。添加65.3克氧化錳(IV)(經活性碳(charcoil)活化)，所得混合物於回流下加熱4小時。冷卻之反應混合物經寅氏鹽過濾。濾液真空蒸發，得到17.1克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛之淺黃色固體。
C12H8F3NOS(271.26),MS(ESI)：272.1(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)噻唑－5－基]－乙醇
取2.5克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛溶於100毫升四氫呋喃。於0℃下滴加3.38毫升1M甲基鎂化溴之四氫呋喃溶液。離開冷卻槽，反應混合物於室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物倒至100毫升冰冷之飽和NH4 Cl溶液上，以各80毫升乙酸乙酯萃取5次。合併之有機層經100毫升鹽水洗滌後，經硫酸鎂脫水。蒸發溶劑，得到2.7克粗產物1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇之淺黃色固體，其未再純化即使用。
C13H12F3NOS(287.36),MS(ESI)：288.1(M＋H＋)。
2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與異丙基鎂化溴製得2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C15H16F3NOS(315.36),MS(ESI)：316.1(M＋H＋)。
3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與異丁基鎂化溴製得3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇。
C16H18F3NOS(329.39),MS(ESI)：330.0(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與乙基鎂化溴製得1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C14H14F3NOS(301.33),MS(ESI)：302.0(M＋H＋)。
在含10.48克消旋性1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇之210毫升四氫呋喃溶液中添加5.9克(R)－(－)－α－甲氧基苯基乙酸、40毫升1M N,N－二環己基碳化二亞胺之二氯甲烷溶液與幾毫克N,N－二甲基胺基吡啶。所得混合物於室溫下攪拌1小時後，過濾。濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法分離非對映異構物(梯度溶液庚烷100至庚烷90/乙酸乙酯10)，產生：4.09克(＋)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(S)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙酯(極性較低溶離份)(依據1 H NMR分析法2 )C23H22F3NO3S(449.50),MS(ESI)：450.1(M＋H＋)，與5.42克(－)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙酯(極性較高溶離份)(依據1 H NMR分析法2 )C23H22F3NO3S(449.50),MS(ESI)：450.1(M＋H＋)。
2 Trost,B.M.；Belletire,J.L.；Godleski,S.；McDougal,P.G.；Balkovec,J.M.J.Org.Chem.1986,51,2370
(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
在含3.74克(－)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙酯之19毫升四氫呋喃與19毫升乙醇溶液中，於0℃下滴加24.5毫升1M氫氧化物鈉之20.4毫升水溶液。所得混合物於0℃下攪拌15分鐘後，添加24.5毫升5N鹽酸之20.4毫升水溶液。真空排除有機溶劑後，混合物經乙酸乙酯萃取，使用經矽酮處理過之濾紙過濾，減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(二氯甲烷90/乙酸乙酯10)，產生2.09克(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C14H14F3NOS(301.33),MS(EI)：301(M＋ )。
(－)－(S)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
依據(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇說明之製法，由(＋)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(S)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙酯皂化後，製得(－)－(S)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C14H14F3NOS(301.33),MS(ESI)：302.2(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基－噻唑－5－基)－戊烷－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與丁基鎂化溴製得1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－戊烷－1－醇。
C16H18F3NOS(329.39),MS(ESI)：330.1(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－苯基－乙醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與苯甲基鎂化溴製得1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－苯基－乙醇。
C19H16F3NOS(363.40),MS(ESI)：364.0(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙醇
取1.47毫升3M乙基鎂化溴溶液加至含0.44毫升2－皮考啉之40毫升二丁基醚溶液中。反應混合物於140℃下攪拌40分鐘。然後通入氬氣流至反應混合物中10分鐘。混合物冷卻至70℃。添加含1.0克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛之50毫升四氫呋喃溶液，於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物倒至冰上，以各80毫升乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，得到1.49克粗產物1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙醇之油狀物。此產物未再純化即使用。
C18H15F3N2OS(364.39),MS(ESI)：365.1(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1.1)＝0.08。
2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)噻唑－5－基]－乙醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與4－氟苯甲基鎂化溴製得2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇。
C13H13F3N2OS(302.32),MS(ESI)：303.1(M＋H＋)。
[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與苯基鎂化氯製得[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲醇。
C19H15F4NOS(381.40),MS(ESI)：382.0(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙－2－炔－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與苯基乙炔基鎂化溴製得1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙－2－炔－1－醇。
C20H14F3NOS(373.40),MS(ESI)：374.0(M＋H＋)。
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇製法係由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙－2－炔－1－醇於甲醇中，使用鈀/碳(10%)，於氫蒙氣下氫化一夜後製得。
C20H18F3NOS(377.43),MS(ESI)：376.1(M＋H＋)。
1－[4－甲基－(三氟甲基－苯基)－ 唑－5－基]－3－苯基]－丙－2－炔－1－醇
依據1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]乙醇說明之製法，由4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－甲醛(由[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－甲醇3 與二氧化錳(IV)依據4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛說明之合成法製得)與苯基乙炔基鎂化溴製得1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙－2－炔－1－醇。
C20H14F3NO2(357.34),MS(ESI)；358.1(M＋H＋)。
3 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003),13(9),1517－1521
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－ 唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇製法係由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙－2－炔－1－醇於甲醇中，使用鈀/碳(10%)，於氫蒙氣下氫化一夜後製得。
C20H18F3NO2(361.37),MS(ESI)：362.0(M＋H＋)。
依據製法E之構成物合成法：2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇
在含1.0克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與0.55毫升(三氟甲基)三甲基矽烷之10毫升四氫呋喃冰冷溶液中添加100毫克四丁基銨化氟。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加20毫升2N HCL，於室溫下攪拌混合物30分鐘。以各50毫升乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，得到2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇之固體。
C13H9F6NOS(341.28),MS(ESI)：342.0(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.54。
2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁－3－烯－1－醇
在含1.0克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與868毫克3－溴－3,3－二氟丙烯之10毫升二甲基甲醯胺溶液中添加425毫克銦，所得懸浮液於超音波槽中攪拌2小時。然後添加20毫升1N鹽酸，於室溫下攪拌混合物30分鐘。以各50毫升乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑。所得殘質經逆向HPLC純化，得到740毫克2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁－3－烯－1－醇之無色冷凍乾燥物。
C15H12F5NOS(349.32),MS(ESI)：350.1(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.52。
2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇
取740毫克2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁－3－烯－1－醇溶於50毫升乙酸乙酯。添加50毫克鈀(5%活性碳上)，於氫蒙氣與室溫下攪拌反應混合物。3小時後，濾出觸媒，真空蒸發濾液，得到720毫克2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇之白色固體。
C15H14F5NOS(351.34),MS(ESI)：352.1(M＋H＋)。
2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇
在含365毫克2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁－3－烯－1－醇之10毫升吡啶冰冷溶液中添加5毫升乙酸酐。離開冰浴，於室溫下攪拌反應混合物1小時。添加冰，添加100毫升二氯甲烷稀釋反應混合物。分離有機層，以50毫升水、1M HCl、飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑。所得殘質溶於30毫升乙醚中(反應瓶1)。添加246毫克乙酸鈀(II)，於冰浴中冷卻混合物。在第二個燒瓶中，取4.0克N－甲基－N－亞硝基－對甲苯磺胺懸浮於30毫升乙醇中。使氬氣流恆定通過反應瓶2，然後通入反應瓶1中。滴加2N NaOH至反應瓶2，直到N－甲基－N－亞硝基－對甲苯磺胺溶解為止，中止通入氬氣。反應混合物(反應瓶1)於0℃下攪拌1小時。然後添加10毫升乙酸，反應混合物經添加80毫升乙酸乙酯稀釋。有機層經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。真空排除溶劑，所得殘質溶於20毫升甲醇，添加1毫升甲醇鈉溶液(30%)，反應混合物於室溫下攪拌1小時。在反應混合物中添加乙酸中和，真空排除溶劑，殘質經逆向HPLC純化，得到120毫克2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇之冷凍乾燥物。
C16H14F5NOS(363.35),MS(ESI)：364.1(M＋H＋)。
2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基噻唑－5－基)－乙醇
在含1.0克4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－甲醛與1.42克4－(溴二氟甲基)－1－(二氟甲基)苯之10毫升二甲基甲醯胺溶液中添加508毫克銦，所得懸浮液於超音波槽中攪拌12小時。然後再添加1.42克4－(溴二氟甲基)－1－(二氟甲基)苯與508毫克銦，所得懸浮液再於超音波槽中攪拌12小時。然後添加20毫升1N鹽酸，於室溫下攪拌混合物30分鐘。混合物經各50毫升乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑。所得殘質經逆向HPLC純化，得到620毫克2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇之無色冷凍乾燥物。
C20H14F7NOS(449.39),MS(ESI)：450.1(M＋H＋)。
依據製法N之構成物合成法：1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
4－溴甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯 4
4 WO02067912
在含200克自商品取得之4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯之1.6升二氯甲烷溶液中添加20.5克苯甲醯基過氧化物與124克NBS。所得混合物於黑暗中回流22小時。冷卻至0℃後，混合物過濾。濾液減壓濃縮至一半體積，以水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮，產生白色固體。固體於900毫升二異丙基醚80/二氯甲烷20中再結晶，產生第一批產物101克4－溴甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯。濾液減壓濃縮後，於300毫升二異丙基醚90/二氯甲烷10中再結晶，產生第二批產物72克。共產生173克4－溴甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯之白色固體。
C14H11BrF3NO2S(394.21),MS(EI)：394(M＋ )。
2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－羧酸乙酯
在含107.7克4－三氟甲基哌啶鹽酸鹽之450毫升水溶液中添加2.7升乙腈、224克4－溴甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－羧酸乙酯與157克碳酸鉀。所得混合物加熱至40℃ 2小時，使之冷卻至室溫後，減壓濃縮。殘質溶於2升二氯甲烷中後，以500毫升水洗滌2次。有機層經硫酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液二氯甲烷/乙醇100/0至90/10)，然後以二異丙基醚洗滌所收集之固體，產生212克2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－羧酸乙酯之白色固體。
C20H20F6N2O2S(466.45),MS(EI)：466(M＋ )。
[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－甲醇
在含220克2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－羧酸乙酯之2.2升四氫呋喃溶液中，於0℃下，滴加250毫升2M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液。攪拌所得混合物1小時，使之回升至室溫後，慢慢倒至1升冷水中，以1.5 L升乙酸乙酯萃取2次。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經500毫升熱二異丙基醚洗滌後，經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液二氯甲烷/乙醇，100/0至90/10)，產生163克[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－甲醇之白色固體。
C18H18F6N2OS(424.41),MS(ESI)：425(M＋H＋)。
[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－甲基)－噻唑－5－甲醛
在含1克[[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－甲醇之7毫升二氯甲烷溶液中添加2.35克氧化錳(IV)(經活性碳(charcoil)活化)。所得混合物於回流下加熱4小時。冷卻之反應混合物經寅氏鹽過濾。濾液減壓濃縮，經矽膠管柱層析法純化(庚烷80/乙酸乙酯20)，產生0.53克2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－甲醛。
C18H16F6N2OS(422.39),MS(ESI)：423.0(M＋H＋)
1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
在含530毫克2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－甲醛之43毫升四氫呋喃溶液中，於0℃下慢慢添加2.2毫升1M乙基鎂化溴之第三丁基甲基醚溶液。反應混合物於0℃下攪拌1小時後，倒至KH2 PO4 水溶液中，以二氯甲烷萃取。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮，產生545毫克1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇，其未再純化即使用。
C20H22F6N2OS(452.47),MS(ESI)：453(M＋H＋)。
在含3.78克消旋性1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇之66毫升四氫呋喃溶液中添加1.5克(R)－(－)－α－甲氧基苯基乙酸、9毫升1M N,N－二環己基碳化二亞胺之二氯甲烷及幾毫克N,N－二甲基胺基吡啶。所得混合物於室溫下攪拌一夜後，過濾。濾液減壓濃縮，經矽膠管柱層析法分離非對映異構物(梯度溶液二氯甲烷100至二氯甲烷90/乙酸乙酯10)，產生1.06克(－)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(S)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙酯(極性較低之溶離份)(依據1 H NMR分析法2 )C29H30F6N2O3S(600.62),MS(ESI)：601.2(M＋H＋)，及0.67克(＋)－(R)－甲氧基－苯基－乙酸(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙酯(極性較高之溶離份)(依據1 H NMR分析法2 )C29H30F6N2O3S(600.62),MS(ESI)：601.2(M＋H＋)。
(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]丙烷－1－醇
在含0.67克(R)－甲氧基－苯基－乙酸(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙酯之2.5毫升四氫呋喃與2.5毫升乙醇溶液中，於0℃下滴加3.5毫升1M氫氧化鈉之2.7毫升水溶液。所得混合物於0℃下攪拌15分鐘後，添加0.6毫升5N鹽酸之2.7毫升水溶液。真空排除有機溶劑後，以二氯甲烷萃取混合物，利用經過矽酮處理之濾紙過濾及減壓濃縮。殘質經膠管柱層析法純化(二氯甲烷90/乙酸乙酯10)，產生270毫克(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C20H22F6N2OS(452.46),MS(ESI)：453.2(M＋H＋)。
(S)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇
依據(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇說明之製法，由(R)－甲氧基－苯基－乙酸(S)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙酯皂化後，製得(S)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇。
C20H22F6N2OS(452.46),MS(ESI)：453.1(M＋H＋)。
依據製法F構成物之合成法：4－溴甲基－2－氯－苯基氰
2－氯－4－甲基－苯基氰
取25.0克4－溴－3－氯甲苯與21.8克氰化亞銅(I)溶於200毫升二甲基甲醯胺，於150℃下攪拌3小時。冷卻之反應混合物經添加300毫升乙酸乙酯稀釋，以各150毫升飽和NH4Cl溶液洗滌3次。濾出沉澱，濾液經硫酸鎂脫水後，真空濃縮，得到17.3克2－氯－4－甲基－苯基氰。此產物未再純化即用於下一個步驟。
C8H6ClN(151.60)。
4－溴甲基－2－氯－苯基氰
取17.3克2－氯－4－甲基－苯基氰溶於50毫升四氯甲烷，加熱至回流。以1小時時間，分5份添加24.3克N－溴琥珀醯亞胺與7.48克2,2'－偶氮雙(2－甲基丙腈)之混合物。反應混合物再於回流下加熱3小時。冷卻之反應混合物經寅氏鹽過濾。濾液經100毫升飽和NaHCO3 溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑。所得殘質溶於200毫升四氫呋喃，於冰浴中冷卻至0℃。添加88.0毫升亞磷酸二乙酯後，添加117.0毫升N,N－二異丙基乙基胺。離開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物倒至400毫升50% NaHCO3 溶液中，以400毫升乙醚萃取。分離有機層，以200毫升50% NaHCO3 溶液與200毫升水洗滌，經硫酸鎂脫水。真空排除溶劑。所得殘質經矽膠使用溶離液正庚烷：乙酸乙酯＝19：1純化，得到13.0克4－溴甲基－2－氯－苯基氰之固體。
C8H5BrClN(230.49),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.31。
8－甲基－喹啉－5－甲腈
取4.0克8－溴－5－甲基－喹啉與1.69克氰化亞銅(I)溶於16毫升二甲基甲醯胺中，於200℃微波照射下攪拌30分鐘。冷卻之反應混合物倒至50毫升2N HCL，以100毫升乙酸乙酯萃取。有機層經50毫升2N HCl與30毫升鹽水洗滌，然後經硫酸鎂脫水。真空排除溶劑。所得殘質經矽膠，使用溶離液正庚烷：乙酸乙酯＝2：1純化，產生3.0克8－甲基－喹啉－5－甲腈。
C11H8N2(168.20),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.20。
8－溴甲基－喹啉－5－甲腈
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由8－甲基－喹啉－5－甲腈製得8－溴甲基－喹啉－5－甲腈。
C11H7BrN2(247.10),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.24。
4－溴甲基－萘－1－甲腈
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由自商品取得之1－氰基－4－甲基萘製得4－溴甲基－萘－1－甲腈。
C12H8BrN(246.11),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.38。
2－溴－4－溴甲基－苯基氰
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由自商品取得之2－溴－4－甲基－苯基氰製得2－溴－4－溴甲基－苯基氰。
C8H5Br2N(274.94),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.30。
6－溴甲基－2－氯－菸基氰
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由自商品取得之2－氯－6－甲基－菸基氰製得6－溴甲基－2－氯－菸基氰。
C7H4BrClN2(231.48),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.48。
4－溴甲基－2－氟－苯基氰
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由自商品取得之2－氟－4－甲基－苯基氰製得4－溴甲基－2－氟－苯基氰。
C8H5BrFN(214.04),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.25。
依據製法G之構成物合成法：4－氟－2－甲氧基甲基－苯基氰
2－溴甲基－4－氟－苯基氰
依據4－溴甲基－2－氯－苯基氰說明之製法，由自商品取得之4－氟－2－甲基苯基氰製得2－溴甲基－4－氟－苯基氰。
C8H5BrFN(214.04),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.25。
4－氟－2－甲氧基甲基－苯基氰
取1.0克2－溴甲基－4－氟－苯基氰溶於10毫升甲醇與10毫升四氫呋喃之混合物中。添加500毫克甲醇鈉，於室溫下攪拌反應混合物一夜。反應混合物倒至30毫升水上，以各25毫升乙酸乙酯萃取5次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，所得殘質經矽膠使用溶離液庚烷＝>正庚烷：乙酸乙酯＝9：1純化，得到526毫克4－氟－2－甲氧基甲基－苯基氰之油狀物。
C9H8FNO(165.17),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝9：1)＝0.25。
4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基氰
取336微升2,2,2－三氟乙醇溶於10毫升二甲基甲醯胺中，添加243毫克氫化鈉，混合物於室溫下攪拌1小時。一次添加全量1.0克2－溴甲基－4－氟－苯基氰，於室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物倒至50毫升水上，以各25毫升乙酸乙酯萃取5次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，所得殘質經矽膠使用溶離液庚烷＝>正庚烷：乙酸乙酯＝4：1純化，得到750毫克4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基氰。
C10H7F4NO(233.17),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.31。
2－乙氧基甲基－4－氟－苯基氰
依據4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基氰說明之製法，由2－溴甲基－4－氟－苯基氰與乙醇製得2－乙氧基甲基－4－氟－苯基氰。
C10H10FNO(179.20)。
依據製法H之構成物合成法：2－環丙基－4－氟－苯基氰
取500毫克自商品取得之2－溴－4－氟苯基氰、70毫克三環己基膦、2.04克磷酸三鉀單水合物與278毫克環丙基二羥硼酸置入反應瓶中，添加11毫升甲苯。混合物經氬氣脫氣後，添加561毫克乙酸鈀(II)，反應混合物於100℃下攪拌1.5小時。在冷卻之反應混合物中添加30毫升水，以各30毫升乙酸乙酯萃取混合物5次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，所得殘質經矽膠使用溶離液庚烷＝>正庚烷：乙酸乙酯＝5：1純化，得到310毫克2－環丙基－4－氟－苯基氰之黃色固體。
C10H8FN(161.18),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.48。
5,4'－二氟－聯苯－2－甲腈
依據2－環丙基－4－氟－苯基氰說明之製法，由2－溴－4－氟苯基氰與4－氟苯二羥硼酸製得5,4'－二氟－聯苯－2－甲腈。C13H7F2N(215.20)。
依據製法I之構成物合成法：2－乙基－4－氟－苯基氰
1－溴－4－氟－2－乙烯基－苯
取21.12克甲基三苯基鏻化溴懸浮於150毫升四氫呋喃，於冰浴中冷卻。滴加21.68毫升正丁基鋰(2.5M正庚烷溶液)，反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。慢慢添加10.0克自商品取得之2－溴－5－氟苯甲醛，並保持反應溫度不超過＋5℃。添加完畢後，離開冷卻槽，反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加300毫升乙酸乙酯稀釋反應混合物，以各120毫升鹽水洗滌3次。有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，所得殘質經矽膠使用溶離液庚烷＝>正庚烷：乙酸乙酯＝9：1純化，得到7.9克1－溴－4－氟－2－乙烯基－苯之油狀物。
C8H6BrF(201.04),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝9：1)＝0.61。
4－氟－2－乙烯基－苯基氰
取4.0克1－溴－4－氟－2－乙烯基－苯與1.87克氰化亞銅(I)溶於16毫升二甲基甲醯胺，於200℃微波照射下加熱25分鐘。冷卻之反應混合物倒至200毫升1M HCl中，以各60毫升乙酸乙酯萃取5次。合併之有機層經100毫升1N HCl洗滌，經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，所得殘質經矽膠使用溶離液庚烷＝>正庚烷：乙酸乙酯＝6：1純化，得到1.77克4－氟－2－乙烯基－苯基氰之固體。
C9H6FN(147.15),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.33。
2－乙基－4－氟－苯基氰
取800毫克4－氟－2－乙烯基－苯基氰溶於5毫升甲醇，添加80毫克鈀(10%承載於活性碳(charcoil)上)，於氫蒙氣下攪拌反應1小時。經寅氏鹽濾出觸媒。濾液蒸發，得到625毫克2－乙基－4－氟－苯基氰。
C9H8FN(149.17),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.37。
依據製法L之構成物合成法：2－二氟甲氧基－4－氟－苯基氰
依據已公開之方法製備4－氟－2－甲氧基－苯基氰5 ：在含1克4－氟－2－甲氧基－苯基氰之15毫升二氯乙烷溶液中添加1.1克三氯化鋁。所得混合物回流1天後慢慢倒至水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃液經10%氫氧化鈉水溶液洗滌2次。合併之鹼性層經乙酸乙酯洗滌2次，以濃鹽酸水溶液酸化，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃液經水、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮，產生0.78克4－氟－2－羥基－苯基氰之白色固體。
C7H4FNO(137.11),MS(ESI)：138.17(M＋H＋)。
在含4.6克4－氟－2－羥基－苯基氰之15毫升無水二甲基乙醯胺溶液中添加6.8克氯二氟乙酸甲酯與6.5克碳酸鉀。所得混合物經通入氬氣脫氣，加熱至110℃ 2小時後，再加6.5克氯二氟乙酸甲酯與6.5克碳酸鉀。再加熱所得混合物至110℃ 1小時後，減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，以1M氫氧化鈉水溶液洗滌2次，以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，產生4.78克2－二氟甲氧基－4－氟－苯基氰之黃色液體。
C8H4F3NO(187.12),MS(ESI)：188.0(M＋H＋)。
5 JP9143139
2－二氟甲氧基－4,5－二氟－苯基氰
在含1克自商品取得之4,5－二氟－2－羥基－苯基氰之5毫升無水二甲基乙醯胺溶液中添加1.3克氯二氟乙酸甲酯與1.28克碳酸鉀。所得混合物經通入氬氣而脫氣，並加熱至110℃ 1.5小時後，減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，以1M氫氧化鈉水溶液萃取2次，以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，產生0.42克2－二氟甲氧基－4,5－二氟－苯基氰之黃色液體。
C8H3F4NO(205.11),MS(EI)：205(M＋ )。
依據製法M之構成物合成法：4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰
在含359毫克三氟乙醇之3毫升無水四氫呋喃溶液中，於5℃下慢慢添加3.6毫升1M第三丁醇鉀之第三丁醇溶液。所得溶液於5℃下攪拌30分鐘後，慢慢加至5℃下含500毫克2,4－二氟－苯基氰之3毫升無水四氫呋喃溶液中。所得混合物於5℃下攪拌1小時後，倒至水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷90/乙酸乙酯10)，產生640毫克4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰之白色固體。
C9H5F4NO(219.14),MS(ESI)；220(M＋H＋)。
下列實例係依製法A製備：
實例1
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基氰
取2.0克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與1.18克2－氯－4－羥基苯基氰溶於50毫升四氫呋喃。於－20℃下添加2.74克三苯基膦與1.82克偶氮二羧酸二乙酯。離開冷卻槽，反應混合物於室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物倒至100毫升冰冷之飽和NH4 Cl溶液中，以各80毫升乙酸乙酯萃取5次。合併之有機層經100毫升鹽水洗滌後，經硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，所得殘質經矽膠管柱層析法，以溶離液正庚烷：乙酸乙酯＝4：1純化，得到2.1克2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基氰之淺黃色固體。
C20H14ClF3N2OS(422.86),MS(ESI)：422.9(M＋H＋)。
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
取2.1克2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基氰溶於20毫升四氫呋喃與20毫升甲醇之混合物中。依序添加3.29克羥基胺鹽酸鹽及5.74毫升三乙基胺。反應混合物於60℃下攪拌一夜。真空排除溶劑，所得殘質倒至水中，以乙酸乙酯萃取5次。合併之有機萃液經水洗滌，經硫酸鎂脫水，真空蒸發溶劑。殘質溶於10毫升二氯甲烷。添加0.50毫升吡啶與0.77毫升氯甲酸苯基酯，混合物於室溫下攪拌15分鐘。添加25毫升乙腈稀釋混合物，添加3.54毫升1,8－重氮雙環[5.4.0]十一碳－7－烯。混合物於室溫下攪拌30分鐘。混合物真空蒸發，所得粗產物經RP－HPLC純化，產生0.50克3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液正庚烷：丙醇＝5＋1分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝5.4分鐘與7.4分鐘。
C21H15ClF3N3O3S(481.88),MS(ESI)：482.1。
實例2
3－(2－氯－4{2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基]－苯基－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{2－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液正庚烷：丙醇＝5＋1分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝6.3分鐘與11.3分鐘。
C23H19ClF3N3O3S(509.94),MS(ESI)：510.1(M＋H＋)。
實例3
3－(2－氯－4－{3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{3－甲基－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液正庚烷：丙醇＝5＋2分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝3.5分鐘與5.4分鐘。
C24H21ClF3N3O3S(523.97),MS(ESI)：524.2(M＋H＋)。
實例4
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液正庚烷：丙醇＝5＋2分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝6.0分鐘與9.7分鐘。
C22H17ClF3N3O3S(495.91),MS(ESI)：496.1(M＋H＋)。
實例5
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基－噻唑－5－基)－2－苯基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－苯基－乙醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－苯基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液乙醇：甲醇＝1＋1＋ 0.1%三氟乙酸分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝4.5分鐘與7.3分鐘。
C27H19ClF3N3O3S(557.98),MS(ESI)：558.1(M＋H＋)。
實例6
3－(2－氯－4－{[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲氧基}－苯基－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－苯基－甲氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C26H17ClF3N3O3S(543.96),MS(ESI)：544.1(M＋H＋)
實例7
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C28H21ClF3N3O3S(572.01),MS(ESI)：572.4(M＋H＋)。
實例8
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－ 唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙烷－1－醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－5－基]－3－苯基－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C28H21ClF3N3O4(555.95),MS(ESI)：556.2(M＋H＋)。
實例9
3－(2－氯－4－{2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{2－(4－氟－苯基)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/39)，使用溶離液正庚烷：異丙醇＝2：1分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝5.75分鐘及14.84分鐘。
C27H18ClF4N3O3S(575.97),MS(ESI)：576.2(M＋H＋)。
實例10
3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙醇與2－氯－4－羥基苯基氰製得3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－2－吡啶－2－基－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/40)，使用溶離液正庚烷：異丙醇＝2：1分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝6.87分鐘與12.04分鐘。
C26H18ClF3N4O3S(558.97),MS(ESI)：559.2(M＋H＋),Rf(乙酸乙酯)＝0.18。
下列實例係依據製法B製備：
實例11
3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]丙氧基}－苯基氰
取500毫克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇溶於5毫升二甲基甲醯胺中。添加108毫克氫化鈉，於室溫下攪拌混合物。30分鐘後，添加自商品取得之2－溴－4－氟苯基氰，於室溫下攪拌反應混合物1小時。然後添加5毫升水，以各30毫升乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑。殘質經逆向HPLC純化，得到375毫克2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰之油狀物。
C21H16BrF3N2OS(481.34),MS(ESI)：481.0(M＋H＋)。
3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基－4H－[1,2.4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰製得3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C22H17BrF3N3O3S(540.36),MS(ESI)：540.0(M＋H＋)。
實例12
3－[4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基]－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基氰製得3－[4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基甲基)－苯基]－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H21F6N3O4S(573.52),MS(ESI)：574.1(M＋H＋)。
實例13
3－(2－甲氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－甲氧基甲基－苯基氰製得3－(2－甲氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C24H22F3N3O4S(505.52),MS(ESI)：506.1(M＋H＋)。
實例14
3－(2－乙氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－乙氧基甲基－4－氟－苯基氰製得3－(2－乙氧基甲基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H24F3N3O4S(519.55),MS(ESI)：520.1(M＋H＋)。
實例15
3－(2－乙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－乙基－4－氟－苯基氰製得3－(2－乙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C24H22F3N3O3S(489.52),MS(ESI)：490.1(M＋H＋)
實例16
3－(2－環丙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－環丙基－4－氟－苯基氰製得3－(2－環丙基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H22F3N3O3S(501.53),MS(ESI)：502.1(M＋H＋)。
實例17
3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與自商品取得之1－氰基－4－氟萘製得3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C26H20F3N3O3S(511.53),MS(ESI)：512.2(M＋H＋)。
實例18
3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－三氟甲基－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與自商品取得之4－氟－2－(三氟甲基)苯基氰製得3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－三氟甲基－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C23H17F6N3O3S(529.46),MS(ESI)：530.1(M＋H＋)。
實例19
3－(4'－氟－5－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－聯苯－2－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與5,4'－二氟－聯苯－2－甲腈製得3－(4'－氟－5－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－聯苯－2－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C28H21F4N3O3S(555.56),MS(ESI)：556.1(M＋H＋)。
實例20
3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與2－氯－4－氟－苯基氰製得3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C21H12ClF6N3O3S(535.86),MS(ESI)：536.1(M＋H＋)。
實例21
3－(2－氯－4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基]－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－溴－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇與2－氯－4－氟－苯基氰製得3－(2－氯－4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C23H17ClF5N3O3S(545.92),MS(ESI)：546.1(M＋H＋)。
下列實例係依據製法C製備：
實例22
3－(2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]乙氧基甲基}苯基氰
取1.30克2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與815毫克4－溴甲基－2－氟－苯基氰溶於40毫升二甲基甲醯胺。添加192毫克氫化鈉，混合物於室溫下攪拌1小時。然後添加15毫升水，以各50毫升乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑。殘質經逆向HPLC純化，得到840毫克2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰之油狀物。
C21H13F7N2OS(474.40),MS(ESI)：475.1(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.57。
3－(2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰製得3－(2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。
以對掌相層析法(Chiralpak AD－H/39)，使用溶離液正庚烷：異丙醇：乙醇＝8：1：1分離消旋物，產生其對映異構物，Rt＝8.13分鐘與11.09分鐘。
C22H14F7N3O3S(533.43),MS(ESI)：534.1(M＋H"),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.14。
實例23
3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與4－溴甲基－2－氯－苯基氰製得3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C22H14ClF6N3O3S(549.88),MS(ESI)：550.0(M＋H＋)。
實例24
3－(2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
2－溴－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰
依據2－氟－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與2－溴－4－溴甲基－苯基氰製得2－溴－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰。
C21H13BrF6N2OS(535.3),MS(ESI)：335.0(M＋H＋),Rf(正庚烷；乙酸乙酯＝4：1)＝0.10。
2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基]－苯基氰
取147毫克2－溴－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰、15毫克三環己基膦、71毫克環丙基二羥硼酸與224毫克磷酸三鉀單水合物溶於2毫升甲苯與0.2毫升水之混合物中。反應混合物脫氣，添加62毫克乙酸鈀(II)，反應混合物於100℃微波照射下加熱2.5小時。在冷卻之反應混合物中添加50毫升乙酸與過濾。濾液蒸發，殘質經逆相HPLC純化，得到97毫克2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰之油狀物。
C24H18F6N2OS(496.48),MS(ESI)：497.2(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝4：1)＝0.16。
3－(2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基氰製得3－(2－環丙基－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H19F6N3O3S(555.50),MS(ESI)：556.1(M＋H＋)。
實例25
3－(8－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－喹啉－5－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與8－溴甲基－喹啉－5－甲腈製得3－(8－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－喹啉－5－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H16F6N4O3S(566.49),MS(ESI)：567.1(M＋H＋)。
實例26
3－(4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與5－溴甲基－萘－1－甲腈製得3－(4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C26H17F6N3O3S(565.50),MS(ESI)：566.0(M＋H＋)。
實例27
3－(2－氯－6－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－吡啶－3－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與6－溴甲基－2－氯－菸基氰製得3－(2－氯－6－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－吡啶－3－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C21H13ClF6N4O3S(550.87),MS(ESI)：551.3(M＋H＋)。
實例28
3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－溴甲基－2－氟－苯基氰製得3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C23H19F4N3O3S(493.48),MS(ESI)：494.2(M＋H＋)。
實例29
3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與5－溴甲基－萘－1－甲腈製得3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－萘－1－基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C27H22F3N3O3S(525.55),MS(ESI)：526.1(M＋H＋)。
實例30
3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與自商品取得之4－溴甲基－苯基氰製得3－(4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C23H20F3N3O3S(475.49),MS(ESI)：476.1.1(M＋H＋)。
實例31
3－(4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁烷－1－醇與自商品取得之4－溴甲基－苯基氰製得3－(4－{2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丁氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C24H20F5N3O3S(525.50),MS(ESI)：526.0(M＋H＋)。
實例32
3－(4－{2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與自商品取得之4－溴甲基－苯基氰製得3－(4－{2－環丙基－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H20F5N3O3S(537.51),MS(ESI)：538.0(M＋H＋)。
實例33
3－(4－{2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{2,2,2－三氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇與自商品取得之4－溴甲基－苯基氰製得3－(4－{2－(4－二氟甲基－苯基)－2,2－二氟－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基甲基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C29H20F7N3O3S(623.55),MS(ESI)：624.4(M＋H＋)
下列實例係依據製法K製備：
實例34
3－(2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)噻唑－5－基]己基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－戊烷－1－酮
取1.50克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－戊烷－1－醇溶於30毫升二氯甲烷。添加5.46克氧化錳(IV)(經活性碳(charcoil)活化)，所得混合物於回流下加熱2.5小時。冷卻之反應混合物經寅氏鹽過濾。濾液真空蒸發，得到1.2克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－戊烷－1－酮之油狀物。
C16H16F3NOS(327.37),MS(ESI)：328.1(M＋H＋)。
(4－氰基－3－氟－苯甲基)－膦酸二乙酯
取2.2克4－溴甲基－2－氟－苯基氰溶於2.0毫升亞磷酸三乙酯中，於150℃下攪拌4小時。然後真空排除亞磷酸三乙酯，得到2.5克(4－氰基－3－氟－苯甲基)－膦酸二乙酯之油狀物。
C12H15FNO3P(271.23),MS(ESI)：272.1(M＋H＋)。
2－氟－4－{(E)－2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己－1－烯基}苯基氰
取1.0克(4－氰基－3－氟－苯甲基)－膦酸二乙酯溶於50毫升四氫呋喃，於冰浴中冷卻。於0℃下添加103毫克氫化鈉，攪拌混合物15分鐘。然後滴加含1.2克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－戊烷－1－酮之20毫升四氫呋喃溶液。離開冷卻槽，於室溫下攪拌反應混合物2小時。然後添加1.0克(4－氰基－3－氟－苯甲基)－膦酸二乙酯與103毫克氫化鈉，再攪拌反應混合物1小時。然後添加20毫升水，以各25毫升乙酸乙酯萃取混合物5次。合併之有機層經硫酸鎂脫水，真空排除溶劑，得到1.6克2－氟－4－{(E)－2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己－1－烯基}－苯基氰之黃色油狀物。
C24H20F4N2S(444.50),MS(ESI)：445.1(M＋H＋),Rf(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)＝0.65。
2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基氰
取1.6克2－氟－4－{(E)－2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己－1－烯基}－苯基氰溶於10毫升甲醇與10毫升乙酸乙酯混合物中。添加300毫克鈀(5%活性碳(charcoil)上)，混合物於氫蒙氣下攪拌。3小時後經寅氏鹽濾出觸媒，濾液真空蒸發。殘質經逆向HPLC純化，得到1.2克2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基氰之冷凍乾燥物。
C24H22F4N2S(446.51),MS(ESI)：447.2(M＋H＋)。
3－(2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基氰製得3－(2－氟－4－{2－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－己基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮。依上述方法分離消旋物形成其對映異構物。
C25H23F4N3O2S(505.54),MS(ESI)：506.1(M＋H＋)。
下列實例係依據製法A製備：
實例35
3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－氟－4－羥基苯基氰製得3－(2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C22H17F4N3O3S(479.46),MS(ESI)：480.0(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱350x50 mm，20 μm)，以25%甲醇/75%二氧化碳為溶離液(120巴，流速：230毫升/分鐘，UV 230nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，20μm)，使用10%甲醇/90%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 230nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝5.22分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝6.81分鐘。
實例36
(＋)－3－(2－氟－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－氯－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－乙氧基}－苯基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮說明之製法，由(S)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－氟－4－羥基苯基氰製得(＋)－3－(2－氟－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C28H25F7N4O3S(630.59)，MS(ESI)：631.2(M＋H＋)。
下列實例係依據製法B製備：
實例37
3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰
在含1.7克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇之4.7毫升二甲基甲醯胺溶液中，於5℃下添加250毫克55%氫化鈉之礦物油懸浮液。以二甲基甲醯胺補充反應體積至約8.5毫升。於5℃下攪拌反應混合物30分鐘。慢慢添加4.3毫升所得混合物至5℃之含450毫克2－二氟甲氧基－4－氟－苯基氰之2毫升二甲基甲醯胺溶液中。所得混合物於5℃下攪拌，使溫度回升至室溫。然後於密封管中，在微波照射下加熱至60℃ 15分鐘。冷卻至室溫後，混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，產生490毫克2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰。
C22H17F5N2O2S(468.45),MS(ESI)：(M＋H＋),469.0(M＋H＋)。
2－二氟甲氧基－N－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯甲眯
在含485毫克2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰之10毫升甲醇溶液中添加4.166毫升三乙基胺後，添加316毫克羥基胺鹽酸鹽。所得混合物於密封管中，在微波照射下加熱至140℃ 30分鐘。冷卻至室溫後，混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷60/乙酸乙酯40)，產生320毫克2－二氟甲氧基－N－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯甲眯。
C22H20F5N3O3S(501.48),MS(ESI)：502.0(M＋H＋)。
3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
在含315毫克2－二氟甲氧基－N－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯甲眯之6.5毫升四氫呋喃溶液中，於0℃下添加1.5毫升N,N－二異丙基乙基胺後，添加0.08毫升氯甲酸苯基酯。所得混合物於0℃下攪拌5分鐘後，倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。殘質溶於6.5毫升四氫呋喃與0.3毫升N,N－二異丙基乙基胺中。所得溶液於密封管中，在微波照射下加熱至150℃ 15分鐘。使之回升室溫後，混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(二異丙基醚100後，梯度溶液二氯甲烷100至二氯甲烷90/甲醇10)，產生31毫克3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H18F5N3O4S(527.47),MS(ESI)：528.0(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱350x50 mm，20μm)，使用25%甲醇/75%二氧化碳為溶離液(108巴，流速：200毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，5μm)，使用20%甲醇/80%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 220nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝3.20分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝6.30分鐘。
實例38
3－(2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－甲氧基苯基氰製得3－(2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H20F3N3O4S(491.49),MS(ESI)：492(M＋H＋)。
消旋物係經對掌相HPLC(Chiralcel OJ－H，管柱210x20 mm，5μm)，使用30%乙醇/70%庚烷為溶離液(流速：25毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係由對掌相分析級HPLC(Chiralcel OJ－H，管柱250x4.6mm，5μm)，使用30%乙醇/70%庚烷為溶離液決定(流速：1毫升/分鐘，UV 254nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝8.06分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝11.66分鐘。
(＋)－3－(2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－甲氧基苯基氰製得(＋)－3－(2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H20F3N3O4S(491.49),MS(ESI)：492.1(M＋H＋)。
此右旋對映異構物之對映異構性超量係經對掌相分析級HPLC(Chiralcel OJ－H，管柱250x4.6mm，5μm)，使用30%乙醇/70%庚烷為溶離液決定(流速：1毫升/分鐘，UV 254nm)，與消旋性混合物比較：ee 96%，Rt＝10.43分鐘。
實例39
3－(2－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
在含136毫克3－(2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮之5毫升二氯甲烷攪拌溶液中，於－70℃下添加0.6毫升1M三溴化硼之二氯甲烷溶液。於－60℃下1小時後，反應混合物倒至甲醇與飽和NaHCO3 水溶液中，以二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)，產生22毫克3－(2－羥基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C22H18F3N3O4S(477.47),MS(ESI)：478(M＋H＋)。
實例40
3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與自商品取得之4,5－二氟－2－甲氧基苯基氰製得3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H19F4N3O4S(509.48),MS(ESI)：509.9(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak OJ，管柱250x21 mm，5μm)，使用15%甲醇/85%二氧化碳為溶離液(流速：90毫升/分鐘，UV 210nm)分離成其對映異構物。各對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak OJ，管柱250x4.6 mm,10μm)，使用10%甲醇/90%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 210nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝8.67分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝11.42分鐘。
(＋)－3－(5－氟－2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基]－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4,5－二氟－2－甲氧基苯基氰製得(＋)－3－(5－氟－2－甲氧基－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H19F4N3O4S(509.48),MS(ESI)：510.0(M＋H＋)。
此右旋對映異構物之對映異構性超量係經對掌相分析級HPLC(Chiralcel OJ－H，管柱250x4.6mm，5μm)，使用30%乙醇/70%庚烷為溶離液決定(流速：1毫升/分鐘，UV 254nm)，與消旋性混合物比較：ee 96%，Rt＝8.63分鐘。
實例41
(＋)－3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－二氟甲氧基－4,5－二氟－苯基氰製得(＋)－3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C23H17F6N3O4S(545.46),MS(ESI)：546.0(M＋H＋)。
實例42
3－(2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－甲氧基－苯基氰製得3－(2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C29H28F6N4O4S(642.63),MS(ESI)：643.2(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x50 mm，20μm)，使用35%甲醇/65%二氧化碳為溶離液(70巴，30℃，流速：250毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，10μm)，使用35%甲醇/65%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 254nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝2.7分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝5.7分鐘。
實例43
3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與自商品取得之4,5－二氟－2－甲氧基－苯基氰製得3－(5－氟－2－甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C29H27F7N4O4S(660.62),MS(ESI)：661.0(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x50 mm，20μm)，使用10%甲醇/90%二氧化碳為溶離液(140巴，流速：250毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，20 μm)，使用10%甲醇/90%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV254nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝11.89分鐘；右旋對映異構物>99%ee，Rt＝16.92分鐘。
實例44
3－(2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰製得3－(2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C30H27F9N4O4S(710.62),MS(ESI)：712.1(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD－H，管柱直徑20mm，5μm)，使用15%甲醇/85%二氧化碳為溶離液(70巴，30℃，流速：100毫升/分鐘，UV254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD－H，管柱250x4.6mm，5μm)，使用15%甲醇/85%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 254nm)：第一種對映異構物：>99%ee，Rt＝2.85分鐘；第二種對映異構物：>99%ee，Rt＝5.74分鐘。
實例45
3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－二氟甲氧基－4－氟－苯基氰製得3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C29H26F8N4O4S(678.61),MS(ESI)：680.4(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x50 mm，20μm)，使用20%乙腈/80%二氧化碳為溶離液(105巴，流速：200毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD－H，管柱250x4.6 mm，5μm)，使用15%甲醇/85%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV254nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝3.14分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝5.34分鐘.
(＋)－3－(2－二氟甲氧基－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法(但其中羥基胺加成步驟改於100℃微波照射2小時)，由(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－二氟甲氧基－4－氟－苯基氰製得(＋)－3－(2－二氟甲氧基－4－{(R)－1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C29H26F8N4O4S(678.61),MS(ESI)：679.3(M＋H＋)。
實例46
3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－二氟甲氧基－4,5－二氟－苯基氰製得3－(2－二氟甲氧基－5－氟－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C29H25F9N4O4S(696.60),MS(ESI)：698.5(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD－H，管柱250x50 mm，5μm)，使用5%甲醇/95%二氧化碳為溶離液(129巴，流速：100毫升/分鐘，UV 254nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD－H，管柱250x4.6 mm，5μm)，使用5%甲醇/95%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV254nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝10.1分鐘；右旋對映異構物：>99%ee,Rt＝15.5分鐘。
下列實例係依據製法J製備：
實例47
3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
2,5－二氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰
在含900毫克1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇之2毫升四氫呋喃溶液中，於5℃下，慢慢添加3.3毫升1M第三丁醇鉀之第三丁醇溶液。於5℃下攪拌30分鐘後，所得溶液慢慢加至－60℃之含469毫克2,4,5－三氟－苯基氰之2毫升四氫呋喃溶液中。所得混合物於－60℃攪拌1小時後，攪拌一夜，使之回升室溫。倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，產生1.25克2,5－二氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰。
C21H15F5N2OS(438.42),MS(ESI)：439.0(M＋H＋)。
5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰
在含342毫克三氟乙醇之2.1毫升四氫呋喃溶液中，於5℃下，慢慢添加4毫升1M第三丁醇鉀之第三丁醇溶液。於5℃下攪拌30分鐘後，所得溶液慢慢加至－60℃下之含1.25克2,5－二氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰之5.6毫升四氫呋喃溶液中。所得混合物攪拌一夜，使之慢慢回升至室溫。倒至水中，以二氯甲烷萃取。有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(梯度溶液庚烷100至庚烷70/乙酸乙酯30)，產生1.09克5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰。
C23H17F7N2O2S(518.45),MS(ESI)：519.0(M＋H＋)。
3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰製備3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C24H18F7N3O4S(577.48),MS(ESI)：578.0(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱350x50 mm，20μm)，使用15%甲醇/85%二氧化碳為溶離液(123巴，流速：250毫升/分鐘，UV 230nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量係於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，205μm)，使用10%甲醇/90%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV230nm)：左旋對映異構物：>99% ee，Rt＝5.22分鐘；右旋對映異構物：>99% ee，Rt＝6.81分鐘。
3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮亦可依據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，以1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4,5－二氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰為起始物製備6 。
6 WO2005/111003
實例48
3－[4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基氰(其係依製法A製備)製得3－[4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C24H19F6N304S(559.49)，MS(ESI)：560(M＋H＋)。
消旋物係於對掌相上進行超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x50 mm，5μm)，使用25%MeOH與0.1%三乙基胺之二氧化碳溶液為溶離液(130巴，流速：90毫升/分鐘，UV 205 nm)分離成其對映異構物。各對映異構物之對映異構性超量於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，5μm)，使用20%MeOH與0.1%三乙基胺之二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 205nm)：左旋對映異構物：>99%ee，Rt＝2.94分鐘；右旋對映異構物：>99%ee，Rt＝5.11分鐘。
(＋)－3－[4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據製法B，根據3－(2－二氟甲氧基－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由(＋)－(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與4－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基氰製得(＋)－3－[4－{(R)－1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C24H19F6N3O4S(559.49),MS(ESI)：560.1(M＋H＋)。
此右旋對映異構物之對映異構性超量於對掌相上進行分析級超臨界液相層析法(Chiralpak AD，管柱250x4.6 mm，5μim)，使用20%甲醇/80%二氧化碳為溶離液決定(100巴，流速：3毫升/分鐘，UV 254nm)，其係與消旋性混合物比較：ee>99%，Rt＝5.49分鐘。
實例49
3－(5－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－ 二唑－5－酮
依據3－[5－氟－4－{1－[4－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯基]－4H－1,2,4－二唑－5－酮說明之製法，由1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙烷－1－醇與2,4,5－三氟－苯基氰製得3－(5－氟－2－(2,2,2－三氟－乙氧基)－4－{1－[2－(4－三氟甲基－苯基)－4－(4－三氟甲基－哌啶－1－基甲基)－噻唑－5－基]－丙氧基}－苯基)－4H－1,2,4－二唑－5－酮。
C30H26F10N4O4S(728.61),MS(ESI)：730.6(M＋H＋)。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物 其中R1 為H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C0-C4)伸烷基-O-(C0-C2)伸烷基-H、苯基，其中烷基、伸烷基與苯基係未經取代或經F取代1至2次；B 為C(R4)或N；R2 為H；R3 為H或鹵素；R4 為H；X 為O、CH2 、O-CH2 ；Z 為一鍵結；V 為N；U 為O或S；W 為一鍵結、(C1-C3)伸烷基；Y 為一鍵結、N(R6)及R5 為H； R5與R6與其所附接之氮原子(Y=N(R6))共同形成哌啶，其可經CF3 單取代；R7 為CF3 ；R8 為H；R9 為(C1-C4)烷基、(C0-C3)伸烷基-苯基、(C0-C3)伸烷基-(C5-C6)雜芳基，其中一或多個碳原子係選自如下列群組之雜原子所取代：N、O以及S；(C0-C3)伸烷基-(C3-C6)環烷基，其中烷基與伸烷基係未經取代或經F單-、二或三-取代；R10 為H；其所有立體異構型、對映異構型及其依任何比例形成之混合物，與其生理上可接受之鹽類與互變異構型。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中B 為C(R4)及R4 為H。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中X 為O、O-CH2 。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R2 為H，及R3 為H、F。
  5. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中W 為CH2 ，Y 為一鍵結，及R5 為H。
  6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中U 為S，及V 為N。
  7. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中一個或多個取代基之定義如下：B 為C(R4)、N；R1 為H、F、Cl、Br、OH、O-CH3 、O-CHF2 、O-CH2 -CF3 、CF3 、CH2 -CH3 、CH2 -O-CH2 -CF3 、CH2 -O-CH3 、CH2 -O-CH2 -CH3 ；R2 為H；R3 為H、F；R4 為H；X 為O、CH2 、O-CH2 ；V 為N；U 為S；W 為CH2 ；Y 為一鍵結、N(R6)；R5 為H；R5與R6與其所附接之氮原子(Y=N(R6))共同形成經CF3 單取代之哌啶；Z 為一鍵結；R7 為CF3 ；R8 為H；R9 為CH3 、CH2 CH3 、C3 H7 、C4 H9 、CF3 、CF2 -CH2 -CH3 、 苯基、CH2 -苯基、CH2 -CH2 -苯基、CH2 -吡啶基、CF2 -環丙基、CF2 -4-CHF2 -苯基；R10 為H。
  8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中該系列係選自：3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-5-基]乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{3-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-2-苯基乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-3-苯基丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)唑-5-基]-3-苯基丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2-(4-氟苯基)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]2-吡 啶-2-基乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-溴-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-[4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}2-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)苯基]-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-甲氧基甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-乙氧基甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-乙基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-環丙基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}萘-1-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}2-三氟甲基苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4'-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}聯苯-2-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮 3-(2-氟-4-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-環丙基-4-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(8-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}喹啉-5-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}-萘-1-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基甲基}-萘-1-基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{2-環丙基-2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(4-{2-(4-二氟甲基苯基)-2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟 甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基甲基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氟-4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]己基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-氟-4-{(R)-1[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-甲氧基-4-{(R)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-羥基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(5-氟-2-甲氧基-4-{(R)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{(R)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-甲氧基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌 啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-4-{(R)-1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]-丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-[5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-丙氧基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-[4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-[4-{(R)-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4H-1,2,4-二唑-5-酮3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-{1-[2-(4-三氟甲基苯 基)-4-(4-三氟甲基哌啶-1-基甲基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-1,2,4-二唑-5-酮。
  9. 根據申請專利範圍第8項之該系列化合物，係選自：3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]乙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基]苯基-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{3-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丁氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基)-2-苯基乙氧基}-苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯基甲氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]-3-苯基丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)唑-5-基]-3-苯基丙氧基}苯基)-4H-[1,2,4]-二唑-5-酮。
  10. 一種醫藥，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物。
  11. 一種醫藥，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物，與一種或多種對代謝障礙或經常與其相關之病變具有有利效應之活性物質。
  12. 一種醫藥，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物，與一種或多種抗糖尿病劑。
  13. 一種醫藥，其包含一種或多種如申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物，與一種或多種脂質調控劑。
  14. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療脂肪酸代謝病變與葡萄糖利用病變上之藥物的用途。
  15. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療涉及胰島素抗性之病變上之藥物的用途。
  16. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療糖尿病，包括預防與其相關之後遺症上之藥物的用途。
  17. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療血脂異常與其後遺症上之藥物的用途。
  18. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療可能與代謝症候群有關之病症上之藥物的用途。
  19. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合物於製備治療中樞與周邊神經系統之脫髓鞘與其他神經變性病變上之藥物的用途。
  20. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之化合物於與至少另一種活性化合物組合使用於製備治療脂肪酸代謝病變及葡萄糖利用病變之藥物的用途。
  21. 一種以根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之化合物於與至少另一種活性化合物組合使用於製備治療涉及胰島素抗性之病變之藥物的用途。
  22. 一種製備包含一種或多種根據申請專利範圍第1至9項中一項或多項之化合物之醫藥之方法，其包括混合活性化合物與醫藥上合適之載劑，並使此混合物形成適合投藥之型式。
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