JP5183479B2 - フェニル基を有するフェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 - Google Patents
フェニル基を有するフェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5183479B2 JP5183479B2 JP2008532648A JP2008532648A JP5183479B2 JP 5183479 B2 JP5183479 B2 JP 5183479B2 JP 2008532648 A JP2008532648 A JP 2008532648A JP 2008532648 A JP2008532648 A JP 2008532648A JP 5183479 B2 JP5183479 B2 JP 5183479B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- alkylene
- trifluoromethyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- LHCOULNRLMLUCD-UHFFFAOYSA-N CCC(c1c(CN(CC2)CCC2C(F)(F)F)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)O Chemical compound CCC(c1c(CN(CC2)CCC2C(F)(F)F)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)O LHCOULNRLMLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULJSSOBHAIERD-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C=O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C=O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 TULJSSOBHAIERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCOFCRIANVFAW-UHFFFAOYSA-N CCC(c1c(C)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)Oc(cc(c(C(N1)=NOC1=O)c1)OC)c1F Chemical compound CCC(c1c(C)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)Oc(cc(c(C(N1)=NOC1=O)c1)OC)c1F FRCOFCRIANVFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEIXLQDZGKIDAA-UHFFFAOYSA-N CCC(c1c(C)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)Oc1ccc(C(N2)=NOC2=O)c(Cl)c1 Chemical compound CCC(c1c(C)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1)Oc1ccc(C(N2)=NOC2=O)c(Cl)c1 UEIXLQDZGKIDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWNKHMWVMBOPT-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(C(C=C)(F)F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(C(C=C)(F)F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 PZWNKHMWVMBOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIVVKSQGFONFDR-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(C(F)(F)F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(C(F)(F)F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 KIVVKSQGFONFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBALONTVFHMBCK-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc(cc2)c(cccc3)c3c2C(N2)=NOC2=O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc(cc2)c(cccc3)c3c2C(N2)=NOC2=O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 XBALONTVFHMBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIKAFCZFNDAWTG-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc2cc(Br)c(C=N)cc2)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc2cc(Br)c(C=N)cc2)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 DIKAFCZFNDAWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWZNPSXXWNEBS-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc2cc(C3CC3)c(C=N)cc2)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(C(F)(F)F)OCc2cc(C3CC3)c(C=N)cc2)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 NMWZNPSXXWNEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOUGKIZYWLYWAL-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(Cc(cc2)ccc2F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 Chemical compound Cc1c(C(Cc(cc2)ccc2F)O)[s]c(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)n1 FOUGKIZYWLYWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUZJLPIGYIBSM-UHFFFAOYSA-N N#Cc1c(cccc2)c2c(CBr)cc1 Chemical compound N#Cc1c(cccc2)c2c(CBr)cc1 MFUZJLPIGYIBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREOSMWCYRMVHC-UHFFFAOYSA-N O=Cc1c(CN(CC2)CCC2C(F)(F)F)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1 Chemical compound O=Cc1c(CN(CC2)CCC2C(F)(F)F)nc(-c2ccc(C(F)(F)F)cc2)[s]1 SREOSMWCYRMVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
R1は、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はFにより1〜5重に置換され;
Bは、C(R4)又はNであり;
R2、R3は、独立に、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はFにより1〜5重に置換され;
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリール環を形成し;
R4は、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは、無置換、又はFにより1〜5重に置換され;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、O−CH2、S−CH2、CH2−O、CH2−S;−CH2−であり;
Zは、結合、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、(C2−C8)アルキリデン、(C1−C6)アルキレン−O−(C1−C6)アルキルであり;
U及びVの内の一方がNであり、他方がS又はOであり;
Wは、結合、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレンであり、ここで、アルキレン及びアルケニレンは無置換、又はOH及びFにより一、二若しくは三置換され;
Yは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)であり;そして、
R5は、H、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、(C0−C4)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C2−C8)アルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロシクロアルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、F、(C1−C4)アルキル及びO−(C0−C4)アルキレン−Hにより一、二又は三置換されても良く、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル及びO−(C0−C4)アルキレン−Hにより一、二又は三置換され;
R6は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルケニルは無置換、又はF及びO−(C0−C4)−アルキレン−Hにより一、二若しくは三置換され;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C3−C9)−ヘテロシクロアルキル、(C3−C9)−ヘテロシクロアルケニル又は(C5−C9)−ヘテロアリールを形成し、それは更に、1〜3個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、CH2−OH、SO2−(C1−C4)アルキル、CO−(C1−C4)アルキル、CO−NH2、NH−CO−(C1−C4)アルキル、(C6−C14)アリール及び(C5−C15)ヘテロアリールにより一若しくは二置換され;
R7、R8は、独立に、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、(C0−C4)アルキレン−O−(C6−C12)アリール、(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)アリール、NO2から成るグループから選択され、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリールは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、又はO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R9は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C0−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C0−C6)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリール、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、−CHF2、若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R10は、H、F、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C0−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C0−C6)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリール、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、−CHF2若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換される;
の全ての立体異性の形態、エナンチオマーの形態及び任意の割合での混合物にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体である。
式中、
Bは、(C(R4)であり;そして
R4は、Hである;
化合物である。
式中、
Xは、O、O−CH2である;
化合物である。
式中、
Xは、Oである;
化合物である。
式中、
Xは、O−CH2である;
化合物である。
式中、
R1は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C2)アルキレン−H、(C3−C6)シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換される;
化合物である。
式中、
R2は、Hであり;そして
R3は、H、Fである;
又は
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になり、(C6)−アリール又は(C5−C6)ヘテロアリール環を形成する;
化合物である。
式中、
R2は、Hであり、そして
R3は、H、Fである;
化合物である。
式中、
R2及びR3は、それらが結合しているC原子と一緒になり、(C6)−アリール又は(C5−C6)ヘテロアリール環を形成する;
化合物である。
式中、
Wは、CH2であり;
Yは、結合であり;
R5は、Hである;
化合物である。
式中、
Zは、結合である;
化合物である。
式中、
Uは、O、Sであり;そして
Vは、Nである;
化合物である。
式中、
Uは、Sであり、そして
Vは、Nである;
化合物である。
式中、
R7は、F、Cl、(C1−C4)アルキル、(C0−C2)アルキレン−O−(C1−C2)アルキレン−H、(C0−C4)アルキレン−フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;そして
R8は、Hである;
化合物である。
式中、
R7は、Zに対してパラ位である;
化合物である。
式中、
R8は、Hである;
化合物である。
式中、
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、−CHF2又はO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
化合物である。
式中、
Wは、結合、(C1−C3)アルキレンであり;
Yは、結合、N(R6)であり;そして
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二若しくは三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二若しくは三置換されても良く;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1〜2個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換される;
化合物である。
式中、
R1は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C2)アルキレン−H、(C3−C6)シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
化合物である。
式中、
R1は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C2)アルキレン−H、(C3−C6)シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
Wは、結合、(C1−C3)アルキレンであり;
Yは、結合、N(R6)であり;そして
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1〜2個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換される;
化合物である。
式中、
R1は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C2)アルキレン−H、(C3−C6)シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;そして
R10は、Hであり;
Wは、結合、(C1−C3)アルキレンであり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1〜2個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換される;
化合物である。
R1は、H、ハロゲン、OH、O−(C1−C2)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり、そして
R4は、Hであり;
Xは、O、O−CH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、結合、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1〜2個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換され;好ましくは、無置換又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換されたピぺリジンであり;最も好ましくは、CF3により一置換されたピぺリジンであり;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8はHであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する化合物である。
R1は、H、ハロゲン、(C1−C2)アルキレン−O−(C1−C2)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキレン及びアルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;そして
R4は、Hであり;
Xは、O、O−CH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、CH2であり;
Yは、結合であり;
R5は、Hであり;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8は、Hであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3) アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、シクロアルキル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する化合物である。
Bは、C(R4)、Nであり;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、O−CH3、O−CHF2、O−CH2−CF3、CF3、CH2−CH3、CH2−O−CH2−CF3、CH2−O−CH3、CH2−O−CH2−CH3;シクロプロピルであり;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
R4は、Hであり;
R2及びR3は、それらが結合しているC原子及びそれらを有する環と一緒になって、ナフタレン又はキノリン環を形成し、
Xは、O、CH2、O−CH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、Sであり;
Wは、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、Hであり;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、CF3で一置換されたピペリジンを形成し;
Zは、結合であり;
R7は、CF3であり;
R8は、Hであり;
R9は、CH3、CH2CH3、C3H7、C4H9、CF3、CF2−CH2−CH3、フェニル、CH2−フェニル、CH2−CH2−フェニル、CH2−4−F−フェニル、CH2−ピリジル、CF2−シクロプロピル、CF2−4−CHF2−フェニルであり;
R10は、Hである;
を有する化合物である。
R1は、F、OH、OCH3、OCHF2、OCH2CF3であり;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;そして
R4は、Hであり;
Xは、Oであり;
Vは、Nであり;そして
Uは、Sであり;
Wは、結合、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、CH3であり;
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、ピペリジンを形成し、それは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより、好ましくは、CF3により、一若しくは二置換され;
Zは、結合であり;
R7は、CF3であり;
R8は、Hであり;
R9は、CH2−CH3であり;
R10は、Hである;
を有する化合物である。
R1は、H、Cl、F、CH3、CH2−CH3、シクロプロピル、CF3、CH2−O−CH3、CH2−O−CH2−CF3、CH2−O−CH2−CH3、4−F−フェニルであり;
R2は、Hであり;
R3は、Hであり;
Bは、C(R4)であり;そして
R4は、Hであり;
Xは、O、O−CH2であり;そして
Vは、Nであり;
Uは、Sであり;
Wは、CH2であり;
Yは、結合であり;
R5は、Hであり;
Zは、結合であり;
R7は、CF3であり;
R8は、Hであり;
R9は、CH2−CH3、CH2−フェニル、CH2−4−F−フェニル、CH2−ピリジル、CF3、CF2−CH3、−CF2−シクロプロピルであり;
R10は、Hである;
を有する化合物である。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{2−メチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{3−メチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ブトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−フェニル−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−フェニル−メトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−3−フェニル−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−5−イル]−3−フェニル−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{2−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−ピリジン−2−イル−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−[4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−メトキシメチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−エトキシメチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−エチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−シクロプロピル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4’−フルオロ−5−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−ビフェニル−2−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ブトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−フルオロ−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−シクロプロピル−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(8−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−キノリン−5−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−クロロ−6−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{2−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(4−{2−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−フルオロ−4−{2−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ヘキシル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−フルオロ−4−{(R)−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−ジフルオロメトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−メトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−メトキシ−4−{(R)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−{(R)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−ジフルオロメトキシ−5−フルオロ−4−{(R)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−メトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−ジフルオロメトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(2−ジフルオロメトキシ−5−フルオロ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−[5−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−[4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−[4−{(R)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
3−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン;
である。
(C3−C15)ヘテロ環、CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C1−C6)アルキレン−H、CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C1−C6)シクロアルキル、CON((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)−アリール、(C0−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、O−(C0−C6)−アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、O−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−CO−O−(C1−C4)アルキル、O−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、O−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、O−CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、O−CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−H、O−CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、O−CO−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、S−(C1−C4)アルキル、S−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、S−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、S−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、SO−(C1−C4)アルキル、SO−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、SO−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、SO−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、SO2−(C1−C4)アルキル、SO2−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、SO2−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、SO2−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、SO2−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C6−C10)アリール、SO2−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−H、SO2−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、SO2−N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環の様な、適切な基により互いに独立に、一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)−アルキレン−H、N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)−アルキレン−H、N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−H)−(C1−C6)シクロアルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)−アリール、N((C0−C4)アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)−アリール、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−(C0−C4)アルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)−アリール、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−O−(C0−C4)アルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−O−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)−アリール、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)アルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、N((C0−C4)アルキレン−H)−CO−N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロ環により一又は二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、N((C0−C4)−アルキレン−H)−(C0−C4)−アルキレン−H、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、SF5、CONH2により、一又は二置換される。
,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニキル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
本発明は、更に、PPARリガンドとしての式Iの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のPPARリガンドは、PPAR活性のモジュレーターとして適切である。
Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
中枢性脱髄(CNSの脱髄)は、しばしば原因不明のいくつかの条件で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。
1.−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インシュリン抵抗性が関与する障害
2.それに伴う後遺症の予防を含む糖尿病、特に2型糖尿病
これに関連する特別な側面として:
−高血糖症
−インシュリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
3.異脂肪血症、及び、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の1つ又はそれ以上の因子で特徴付けられる疾患(これに限定されないが)などの後遺症:
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低HDLコレステロール濃度
−低アポAリポ蛋白質濃度
−高LDLコレステロール濃度
−低密度LDLコレステロール粒子
−高アポBリポ蛋白質濃度
4.以下のようなメタボリックシンドロームに関係する可能性のある他の種々の状態:
−中心性肥満を含む肥満(過剰体重)
−血栓症、血液凝固亢進及びプロトロンビン状態(動脈と静脈の)
−高血圧
−例えば(これに限定されないが)、以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後の心不全
5.炎症反応が関与するような障害又は状態:
−例えば(これに限定されないが)、狭心症又は心筋梗塞を含む冠硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、クローン(Crohn)病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス(LE)、又は、例えば、リウマチ性関節炎などの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
6.細胞周期又は細胞分化過程の障害:
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば(これに限定されないが)、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
7.下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄や他の神経変性障害:
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎性白質ジストロフィー(ALD)
−副腎脊髄神経障害
−AIDS空胞ミエロパシー
−HTLV関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害(PML)
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺症
−急性播種性脳脊髄炎(ADEM)
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
8.皮膚障害及び/又は創傷治癒過程の障害:
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚病
−尋常性座瘡
−PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、紫外線角膜症、光線性角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含む疣贅
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス(HPV)感染、及び、例えば、伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性疣贅
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚炎
−例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚T細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
9.他の障害:
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームX
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
−喘息
−変形性関節症
−例えば、リウマチ性関節炎などのエリトマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう(悪液質)
−痛風
−虚血/再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Iの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。1日の投与量は、一般的に0.001mgから100mg(通常0.01mgから50mg)/日及び/体重kg、例えば、0.1−10mg/kg/日である。静脈内投与量は、例えば、0.001mgから1.0mg/kgの範囲であり、10ngから100ng/kg及び/分で輸注により適切に投与することができる。その目的のための適切な輸液は、例えば、0.1ngから10mg/mlまで、通常1ngから10mg/mlまでを含有する。単回投与は、例えば、1mgから10gまでの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、1mgから100mgまでを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、0.05から1000mgまで、通常は0.5から600mgまでを含有する。上記の状態の治療のために、式Iの化合物は、化合物自体として使用されるが、許容できる担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容性でなければならない。この担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、0.05質量%から95質量%の有効成分を含有する錠剤として、この化合物と製剤化することが好ましい。式Iの他の化合物を含め、他の薬剤学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、基本的に処方成分を薬理学的許容担体及び/又は賦形剤と混合することからなる、既知の製剤方法の1つによって製造することができる。
本発明の化合物は、単独で、又は1つ又はそれ以上の更なる薬理活性物質と併用して投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と併用して投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と併用して投与することができる。このような薬剤の例は:
1.血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.異常脂質血症の治療用の有効成分、
3.抗アテローム性動脈硬化性薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症性有効成分、
6.悪性腫瘍治療用の有効成分、
7.抗血栓性有効成分、
8.高血圧の治療用の有効成分、
9.心不全の治療用の有効成分、及び
10.糖尿病起因又は糖尿病随伴合併症の治療及び/又は予防用の有効成分、
11.神経変性疾患の治療用の有効成分、
12.中枢神経系障害の治療用の有効成分、
13.薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
14.鎮痛薬、
である。
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター4(GLUT4)のモジュレーター、
グルタミン:フラクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)、
GLP−1作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるWO第97/26265号及びWO第99/03861号に記載されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、
インシュリン増感剤、
グルコネオゲネシス及び/又はグリコーゲン分解の賦活化に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収のモジュレーター、
11β−HSD1の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム/グルコース共輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物摂取量と食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
PPARとPXRモジュレーター、及び
ベータ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
CARTモジュレーター(“コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスのエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する”、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照);
NPY拮抗薬、例えば、{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}ナフタレン−1−スルホンアミド塩酸塩(CGP71683A)など;
ペプチドYY3−36(PYY3−36)又は類似化合物、例えば、CJC−1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合したPYY3−36)、CJC−1643(血清アルブミンにインビボで結合するPYY3−36の誘導体)又はWO第2005080424号に記載のものなど;
オレキシン受容体拮抗薬(例えば、1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A)、又は、例えば、WO第200196302号、WO第200185693号、WO第2004085403号若しくはWO第2005075458号に記載のもの);
CRF拮抗薬(例えば、[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO第00/66585号));
CRFBP拮抗薬(例えば、ウロコルチン);
ウロコルチン作動薬;
β3作動薬(例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO第01/83451号)など);
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗薬(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430、又はWO第2003/15769号、WO第2005085200号、WO第2005019240号、WO第2004011438号、WO第2004012648号、WO第2003015769号、WO第2004072025号、WO第2005070898号、WO第2005070925号、WO第2006018280号、WO第2006018279号、WO第2004039780号、WO第2003033476号、WO第2002006245号、WO第2002002744号、WO第2003004027号若しくはFR第2868780号に記載の化合物など);
セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
セロトニンとノルアドレナリン作動化合物の混合物(例えば、WO第00/71549号);
5−HT受容体作動薬、例えば、1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン蓚酸塩(WO第01/09111号);
5−HT2C受容体作動薬(例えば、APD−356、BVT−933、又はWO第200077010号、WO第20077001−02号、WO第2005019180号、WO第2003064423号、WO第200242304号若しくはWO第2005082859号に記載のものなど);
5−HT6受容体拮抗薬、例えば、WO第2005058858号に記載のものなど;
ボンベシン受容体作動薬(BRS−3作動薬);
ガラニン受容体拮抗薬;
成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(t−ブチル6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸(WO第01/85695号));
成長ホルモン分泌促進因子受容体拮抗薬(グレリン拮抗薬)、例えば、A−778193又はWO第2005030734号に記載のものなど;
A−778193又はWO第2005030734号に記載のもの;
TRH作動薬(例えば、EP0 462 884号参照);
脱共役蛋白質2又は3モジュレーター;
DA作動薬(ブロモクリプチン又はDoprexin);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えば、WO第00/40569号に記載のものなど);
ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤、例えば、US第2004/0224997号、WO第2004094618号、WO第200058491号、WO第2005044250号、WO第2005072740号、JP第2005206492号又はWO第2005013907号に記載のものなど;
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えば、C75又はWO第2004005277号に記載のものなど;
オキシントモジュリン;
オレイル−エストロン、又は、例えば、KB−2115又はWO第20058279号、WO第200172692号、WO第200194293号、WO第2003084915号、WO第2004018421号若しくはWO第2005092316号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬;
と併用して投与される。
原理
PPARアルファレポーター細胞株は2つの工程で調製された。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素が構築され、HEK細胞に安定的に形質移入された。この目的のために、酵母転写因子GAL4(登録番号#AF264724)の5つの結合部位が、68個の塩基対の長さの最小限MMTVプロモータ(登録番号#V01175)の5’上流にクローン化された。最小限MMTVプロモータ部位は、RNAポリメラーゼIIによる十分な転写を可能にするために、CCAATボックスとTATA要素を含んでいる。GAL4−MMTV作成物のクローン化とシーケンシングは、J. Sambrookらの記述と同様に行われた(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998)。次に、完全なPhotinus pyralis遺伝子(登録番号#M15077)は、GAL4−MMTV要素の3’−下流にクローン化された。シーケンシング(sequencing)後に、5つのGAL4結合部位、ルシフェラーゼレポーター要素及びMMTVプロモータから成るルシフェラーゼ遺伝子は、プラスミドpデルタM−GAL4−Luc−Zeoを得るために、ゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化された。このベクターは、F. M. Ausubelらによって発表されたものに従ってHEK細胞に形質移入された(Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)。そして、ゼオシン含有培地(0.5mg/ml)が、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基本的発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択するのに使われた。
第2の段階では、PPARアルファ融合蛋白(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)が、前述の安定細胞クローン化に導入された。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体(登録番号#P04150)のN末端76番目のアミノ酸をコードするcDNAが、酵母転写因子GAL4(登録番号#P04386)の1から147のアミノ酸をコードするcDNA部位に連結された。ヒトPPARアルファ受容体(アミノ酸S167−Y468;登録番号#S74349)のリガンド結合領域のcDNAは、このGR−GAL4作成物の3’末端にクローン化された。この方法で調製された融合作成物(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドpcDNA3(Invitrogen)に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで直線化され、また前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的に形質移入された。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、PPARアルファ融合蛋白(GR−GAL4−ヒトPPARアルファ−LBD)を構成的に発現する最終的なPPARアルファレポーター細胞株は、ゼオシン(0.5mg/ml)とG418(0.5mg/ml)を用いた選択によって単離された。
PPARアルファ作動薬の活性は、以下に示す3日間分析によって測定された。
1日目
PPARアルファレポーター細胞株は、以下の添加物類と混合されたDMEM(#41965−039、Invitrogen)において、80%のコンフルエンスまで培養された:10%のcs−FCS(仔牛胎生血清;#SH−30068.03、Hyclone)、0.5mg/mlゼオシン(#R250−01、Invitrogen)、0.5mg/mlG418(#10136−027、Invitrogen)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140−122、Invitrogen)及び2mMのL−グルタミン(#25030−024、Invitrogen)であった。培養は、5%炭酸ガス存在下、37℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン(#353612、Becton Dickinson)にて行われた。80%コンフルエントの細胞は、15mlのPBS(#14190−094、Invitrogen)で一旦洗浄され、37℃で2分間、3mlのトリプシン溶液(#25300−054、Invitrogen)で処理され、5mlの前記DMEMに取り込み、細胞計数装置で計数された。500,000細胞数/mlに希釈し、透明のプラスチック基板(#3610、Corning Costar)で96穴マイクロタイタープレートのそれぞれの穴に35,000個の細胞を接種した。そのプレートを37℃、5%炭酸ガス下で24時間細胞培養した。
2日目
テストされるPPARアルファ作動薬は、10mMの濃度でDMSOに溶解された。この原液は、5%のcs−FCS(#SH−30068.03、Hyclone)、2mMのL−グルタミン(#25030−024、Invitrogen)及び前記の抗生物質(ゼオシン、G418、ペニシリン及びストレプトマイシン)を混合したDMEM(#41965−039、Invitrogen)中に希釈された。
テスト物質は10μMから100pMの11の異なった濃度範囲でテストされた。より強力な化合物は1μMから10pM、又は100nMから1pMの濃度範囲でテストされた。
1日目に接種したPPARアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除かれ、培地中に希釈されたテスト物質は直ちに細胞に加えられた。物質の希釈と添加は、ロボット(Beckman FX)によって行われた。培地に希釈されたテスト物質の最終的な量は、96穴マイクロタイタープレートの穴当たり100μlである。アッセイにおけるDMSO濃度は、溶媒の細胞毒を防ぐために0.1%v/vよりも少ない量とした。
それぞれのプレートは標準PPARアルファ作動薬で満たされた。この作動薬は、それぞれ個々のプレート中のアッセイの機能を実証するために、11の異なった濃度に同様希釈された。アッセイプレートは、インキュベーター中、37℃、5%炭酸ガス下で24時間インキュベートされた。
3日目
テスト物質で処理されたPPARアルファレポーター細胞は、インキュベーターから取り出され、培地は吸引除去される。96穴マイクロタイターのそれぞれの穴に50μlのBright Glo試薬(Promega製)をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で10分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計(Wallac製のTrilux)で測定した。マイクロタイタープレートにおける1穴当たりの測定時間は1秒間であった。
照度計からの生データは、Microsoft社のExcelファイルに転送された。PPAR作動薬の投与効果プロットとEC50値は、製造会社(IDBS)仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算された。
このアッセイにおける実施例1から49までの化合物のPPARアルファのEC50値は、5nMから30μMより大までの範囲にあった。式Iの本発明の化合物は、PPARアルファ受容体を活性化する。
原理
ヒトPPARデルタに結合し、それを作動薬様に活性化する物質の効力は、本明細書でPPARデルタ細胞株と呼ばれる、安定的に形質移入されたHEK細胞株(HEK=ヒト腎臓胚)を用いて分析された。PPARアルファの項で記載されたアッセイと同様に、PPARデルタレポーター細胞株も、また2つの遺伝要素、即ち、ルシフェラーゼレポーター要素(pデルタM−GAL4−Luc−Zeo)とPPARデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲立ちする、PPARデルタ融合蛋白(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBDは、PPARデルタレポーター細胞株の細胞核において、GAL4蛋白部分を経由して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のGAL4DNAモチーフの5’上流に結合する。もし脂肪酸劣化仔牛胎児血清(cs−FCS)がその測定に用いられるならば、PPARデルタリガンドの存在なしでは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現は単に弱いものである。PPARデルタリガンドは、PPARデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を経由して化学発光法によって検出し得る。
安定なPPARデルタレポーター細胞株の生成は、ルシフェラーゼレポーター要素と安定的に形質移入された安定なHEK−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「PPARアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第2工程で、PPARデルタ融合蛋白(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)は、この細胞株に安定的に導入された。この目的のために、グルココルチコイド受容体(登録番号#P04150)のN末端76番目のアミノ酸をコードするcDNAが、酵母転写因子GAL4(登録番号#P04386)の1から147のアミノ酸をコードするcDNA部位に連結された。ヒトPPARデルタ受容体(アミノ酸S139−Y441;登録番号#L07592)のリガンド結合領域のcDNAは、このGR−GAL4作成物の3’末端にクローン化された。この方法で調製された融合作成物(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)は、サイトメガロウイルスプロモータによって構成的発現を可能にするために、プラスミドpcDNA3(Invitrogen)に再クローン化された。このプラスミドは制限エンドヌクレアーゼで直線化され、また前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的に形質移入された。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、PPARデルタ融合蛋白(GR−GAL4−ヒトPPARデルタ−LBD)を構成的に発現する最終的なPPARデルタレポーター細胞株は、ゼオシン(0.5mg/ml)とG418(0.5mg/ml)を用いた選択によって単離された。
PPARデルタ作動薬の活性は、PPARデルタレポーター細胞株や特異的PPARデルタレポーター作動薬が、対照試験の効果に対する標準として用いられたことを除いて、3日間分析にて、PPARアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定された。
本発明に従う一般式Iの化合物は、以下の反応スキームで概説するようにして得ることができる。
実施例1〜10及び35〜36は、方法Aに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
実施例11〜21及び37〜46は、方法Bに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
実施例21〜33は、方法Cに従って得られた。
この方法を使用して、RがOHであり、R10がHであり、VがNであり、そしてU、W、Y、Z、R5、R7、R8及びR9が上記で定義されたものである、方法Aの一般式A−1、方法Bの一般式B−1及び方法Cの一般式C−2に対応する、ビルディングブロックD−8を合成する。
他の化合物も、本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
この方法を使用して、RがOHであり、R9が−CF2R”であり、R10がHであり、VがNであり、そしてU、W、Y、Z、R5、R7及びR8が上記で定義されたものである、方法Aの一般式A−1、方法Bの一般式B−1及び方法Cの一般式C−2に対応するビルディングブロックE−3を合成する。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
この方法を使用して、方法Cの一般式C−1の化合物に対応するビルディングブロックF−3を合成する。
この方法を使用して、BがC(R4)であり、R1が−CH2−Nucであり、そしてR2、R3及びR4が定義されたものである方法Bの一般式B−2に対応する、ビルディングブロックG−3を合成する。
この方法を使用して、BがC(R4)であり、R1、R2、R3及びR4が定義された通りである方法Bの一般式B−2の化合物に対応する、ビルディングブロックH−3を合成する。
この方法を使用して、BがC(R4)であり、R1が−CH2CH2Rであり、そしてR2、R3及びR4が定義された通りである方法Bの一般式B−2の化合物に対応する、ビルディングブロックI−5を合成する。
実施例47〜49は、方法Jに従って得られた。
実施例34は、方法Kに従って得られた。
この方法を使用して、BがC(R4)であり、R1がORであり、Rが(C1−C4)アルキル又は(C0−C2)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そしてR2、R3及びR4が上記で定義された通りである一般式B−2に対応する、ビルディングブロックL−3を合成する。
他の化合物は、本方法に従って、又は公知の方法により得られる。
この方法を使用して、BがC(R4)であり、R1がORであり、Rが(C1−C4)アルキル又は(C0−C2)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そしてR2、R3及びR4がHである方法Bの一般式B−2に対応する、ビルディングブロックM−2を合成する。
他の化合物も、本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
この方法を使用して、RがOHである方法Aの一般式A−1、XがOである方法Bの一般式B−1、及びWがCH2であり、R10がHであり、Zが結合であり、そしてU、V、Y、R5、R7及びR8が上記で定義した通りであり、そしてR9がN−4についてはHであり、N−7については上記で定義した通りである方法Cの一般式C−2に対応する、ビルディングブロックN−4及びN−7を合成する。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
Ac アセチル;
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル);
Bn ベンジル;
iBu イソブチル;
tBu tert−ブチル;
BuLi n−ブチルリチウム;
Bz ベンゾイル;
CI 化学イオン化(MS);
Cy シクロへキシル;
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル;
DCI 直接化学イオン化(MS);
DCM ジクロロメタン;
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
EE 酢酸エチル;
eq 当量;
EI 電子衝撃イオン化(MS);
ESI エレクトロスプレ−イオン化(MS);
FG 官能基;
F−TEDA 1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン・ビス(テトラフルオロボラート);
Hal ハロゲン;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;
LC−MS 質量分析結合液体クロマトグラフィー;
LG 脱離基;
Me メチル;
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸;
MS 質量分析;
MsCl メタンスルホニルクロリド;
MW マイクロウエーブ;
NBS N−ブロモスクシンイミド;
NMR 核磁気共鳴;
p パラ;
Pd/C 炭素上パラジウム;
PG 保護基;
iPr イソプロピル;
nPr n−プロピル;
pTsOH p−トルエンスルホン酸;
Rf 保持因子(TLC);
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー;
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド;
tert 第三級
TLC 薄層クロマトグラフィー;
TMS トリメチルシリル;
C12H8F3NOS(271.26),MS(ESI):272.1(M+H+)。
C13H12F3NOS(287.36),MS(ESI):288.1(M+H+)。
C15H16F3NOS(315.36),MS(ESI):316.1(M+H
+)。
C16H18F3NOS(329.39),MS(ESI):330.0(M+H+)。
C14H14F3NOS(301.33),MS(ESI):302.0(M+H
+)。
C14H14F3NOS(301.33),MS(EI):301(M+)。
C14H14F3NOS(301.33),MS(ESI):302.2(M+H+)。
C16H18F3NOS(329.39),MS(ESI):330.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.46。
C19H16F3NOS(363.40),MS(ESI):364.0(M+H+)。
C18H15F3N2OS(364.39),MS(ESI):365.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.08。
C13H13F3N2OS(302.32),MS(ESI):303.1(M+H+)。
C19H15F4NOS(381.40),MS(ESI):382.0(M+H
+)。
C20H14F3NOS(373.40),MS(ESI):374.0(M+H+)。
C20H18F3NOS(377.43),MS(ESI):376.1(M+H+)。
C20H14F3NO2(357.34),MS(ESI):358.1(M+H
+)。
C20H18F3NO2(361.37),MS(ESI):362.0(M+H+)。
2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エタノール
C13H9F6NOS(341.28),MS(ESI):342.0(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.54。
C15H12F5NOS(349.32),MS(ESI):350.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.52。
C15H14F5NOS(351.34),MS(ESI):352.1(M+H+)。
C16H14F5NOS(363.35),MS(ESI):364.1(M+H+)。
C20H14F7NOS(449.39),MS(ESI):450.1(M+H+)。
ボン酸エチルエステル(WO第02067912号)
C14H11BrF3NO2S(394.21),MS(EI):394(M+)。
C20H20F6N2O2S(466.45),MS(EI):466(M+)。
C18H18F6N2OS(424.41),MS(ESI):425(M+H+)。
C18H16F6N2OS(422.39),MS(ESI):423.0(M+H+)。
C20H22F6N2OS(452.47),MS(ESI):453(M+H+)。
1HNMR分析(Trost, B.M.; Belletire, J.L.; Godleski, S.; McDougal, P.G.; Balkovec, J.M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2370)に従い、(−)−(R)−メトキシ−フェニル−酢酸(S)−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロピルエステル(1.06g)(より低極性の画分);
C29H30F6N2O3S(600.62),MS(ESI):601.2(M+H+)、及び
1HNMR分析(Trost, B.M.; Belletire, J.L.; Godleski, S.; McDougal, P.G.; Balkovec, J.M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2370)に従い、(+)−(R)−メトキシ−フェニル−酢酸(R)−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロピルエステル(0.67g)(より高極性の画分);
C29H30F6N2O3S(600.62),MS(ESI):601.2(M+H+)。
C20H22F6N2OS(452.46),MS(ESI):453.2(M+H+)。
C20H22F6N2OS(452.46),MS(ESI):453.1(M+H+)。
C8H6ClN(151.60)。
C8H5BrClN(230.49),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.31。
C11H8N2(168.20),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)
=0.20。
C11H7BrN2(247.10),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.24。
C12H8BrN(246.11),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.38。
C8H5Br2N (274.94),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.30。
C7H4BrClN2(231.48),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.48。
C8H5BrFN(214.04),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.25。
C8H5BrFN(214.04),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.25。
C9H8FNO(165.17),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=9/1)=0.25。
C10H7F4NO(233.17),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.31。
C10H10FNO(179.20)。
2−シクロプロピル−4−フルオロ−ベンゾニトリル
C10H8FN(161.18),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.48。
C13H7F2N(215.20)。
C8H6BrF(201.04),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=9/1)=
0.61。
C9H6FN(147.15),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.33。
C9H8FN(149.17),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.37。
2−ジフルオロメトキシ−4−フルオロ−ベンゾニトリル
C7H4FNO(137.11),MS(ESI):138.17(M+H+)。
4−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(4.6g)の無水ジメチルアセトアミド(15mL)溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル(6.8g)及び炭酸カリウム(6.5g)を加えた。得られた混合物にアルゴンを泡立たせて脱気し、そして110℃で2時間加熱し、次いで、クロロジフルオロ酢酸メチル(6.5g)及び炭酸カリウム(6.5g)を更に加えた。得られた混合物を110℃で更に1時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で2回、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン100→ヘプタン/酢酸エチル=80/20の勾配溶離液)により精製し、2−ジフルオロメトキシ−4−フルオロ−ベンゾニトリル(4.78g)を黄色の液体として得た。
C8H4F3NO(187.12),MS(ESI):188.0(M+H+)。
C8H3F4NO(205.11),MS(EI):205(M+)。
4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゾニトリル
C9H5F4NO(219.14),MS(ESI):220(M+H+)。
〔実施例1〕
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ}−フェニル)− 4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C20H14ClF3N2OS(422.86),MS(ESI):422.9(M+H+)。
C21H15ClF3N3O3S(481.88),MS(ESI):482.1。
3−(2−クロロ−4−{2−メチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}− フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C23H19ClF3N3O3S(509.94),MS(ESI):510.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{3−メチル−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ブトキシ}− フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C24H21ClF3N3O3S(523.97),MS(ESI):524.2(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C22H17ClF3N3O3S(495.91),MS(ESI):496.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−フェニル−エトキシ}− フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C27H19ClF3N3O3S(557.98),MS(ESI):558.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−フェニル−メトキシ}− フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C26H17ClF3N3O3S(543.96),MS(ESI):544.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−3−フェニル−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C28H21ClF3N3O3S(572.01),MS(ESI):572.4(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−5−イル]−3−フェニル−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C28H21ClF3N3O4(555.95),MS(ESI):556.2(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{2−(4−フルオロ−フェニル)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C27H18ClF4N3O3S(575.97),MS(ESI):576.2(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−2−ピリジン−2−イル−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C26H18ClF3N4O3S(558.97),MS(ESI):559.2(M+H+),Rf(酢酸エチル)=0.18。
〔実施例11〕
3−(2−ブロモ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C21H16BrF3N2OS(481.34),MS(ESI):481.0(M+H+)。
C22H17BrF3N3O3S(540.36),MS(ESI):540.0(M+H+)。
3−[4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C25H21F6N3O4S(573.52),MS(ESI):574.1(M+H+)。
3−(2−メトキシメチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C24H22F3N3O4S(505.52),MS(ESI):506.1(M+H+)。
3−(2−エトキシメチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C25H24F3N3O4S(519.55),MS(ESI):520.1(M+H+)。
3−(2−エチル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C24H22F3N3O3S(489.52),MS(ESI):490.1(M+H+)。
3−(2−シクロプロピル−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C25H22F3N3O3S(501.53),MS(ESI):502.1(M+H+)。
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C26H20F3N3O3S(511.53),MS(ESI):512.2(M+H+)。
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C23H17F6N3O3S(529.46),MS(ESI):530.1(M+H+)。
3−(4’−フルオロ−5−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−ビフェニル−2−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C28H21F4N3O3S(555.56),MS(ESI):556.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C21H12ClF6N3O3S(535.86),MS(ESI):536.1(M+H+)。
3−(2−クロロ−4−{2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ブトキシ}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C23H17ClF5N3O3S(545.92),MS(ESI):546.1(M+H+)。
〔実施例22〕
3−(2−フルオロ−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C21H13F7N2OS(474.40),MS(ESI):475.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.57。
C22H14F7N3O3S(533.43),MS(ESI):534.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.14。
3−(2−クロロ−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C22H14ClF6N3O3S(549.88),MS(ESI):550.0(M+H+)。
3−(2−シクロプロピル−4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C21H13BrF6N2OS(535.3),MS(ESI):335.0(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.10。
C24H18F6N2OS(496.48),MS(ESI):497.2(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=4/1)=0.16。
C25H19F6N3O3S(555.50),MS(ESI):556.1(M+H+)。
3−(8−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−キノリン−5−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C25H16F6N4O3S(566.49),MS(ESI):567.1(M+H+)。
3−(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C26H17F6N3O3S(565.50),MS(ESI):566.0(M+H+)。
3−(2−クロロ−6−{2,2,2−トリフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C21H13ClF6N4O3S(550.87),MS(ESI):551.3(M+H+)。
3−(2−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C23H19F4N3O3S(493.48),MS(ESI):494.2(M+H+)。
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−ナフタレン−1−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C27H22F3N3O3S(525.55),MS(ESI):526.1(M+H+).
3−(4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C23H20F3N3O3S(475.49),MS(ESI):476.1.1(M+H+)。
3−(4−{2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ブトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C24H20F5N3O3S(525.50),MS(ESI):526.0(M+H+)。
3−(4−{2−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C25H20F5N3O3S(537.51),MS(ESI):538.0(M+H+)。
3−(4−{2−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−2,2−ジフルオロ−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−エトキシメチル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C29H20F7N3O3S(623.55),MS(ESI):624.4(M+H+)。
〔実施例34〕
3−(2−フルオロ−4−{2−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−ヘキシル}−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
C16H16F3NOS(327.37),MS(ESI):328.1(M+H+)。
C12H15FNO3P(271.23),MS(ESI):272.1(M+H+)。
C24H20F4N2S(444.50),MS(ESI):445.1(M+H+),Rf(n−ヘプタン/酢酸エチル=1/1)=0.65。
C24H22F4N2S(446.51),MS(ESI):447.2(M+H+)。
ラセミ体は、本明細書に記載した上記の方法により、そのエナンチオマーに分離することができた。
C25H23F4N3O2S(505.54),MS(ESI):506.1(M+H+)。
〔実施例35〕
3−(2−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C22H17F4N3O3S(479.46),MS(ESI):480.0(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:350×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=25%/75%(120bars、流速:230mL/min、UV:230nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、20μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=10%/90%(100bars、流速:3mL/min、UV:230nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.22min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=6.81minであった。
(+)−3−(2−フルオロ−4−{(R)−1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C28H25F7N4O3S(630.59),MS(ESI):631.2(M+H+)。
〔実施例37〕
3−(2−ジフルオロメトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C22H17F5N2O2S(468.45),MS(ESI):(M+H+)469.0(M+H+)。
C22H20F5N3O3S(501.48),MS(ESI):502.0(M+H+)。
C23H18F5N3O4S(527.47),MS(ESI):528.0(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:350×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=25%/75%(108bars、流速:200mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=20%/80%(100bars、流速:3mL/min、UV:220nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=3.20min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=6.30minであった。
3−(2−メトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C23H20F3N3O4S(491.49),MS(ESI):492(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralcel OJ-H、カラム:210×20mm、5μm)上でのHPLCにより、溶離液として、エタノール/ヘプタン=30%/70%(流速:25mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralcel OJ-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用HPLCにより、溶離液として、エタノール/ヘプタン=30%/70%(流速:1mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=8.06min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=11.66minであった。
C23H20F3N3O4S(491.49),MS(ESI):492.1(M
+H+)。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralcel OJ-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用HPLCにより、溶離液として、エタノール/ヘプタン=30%/70%(流速:1mL/min、UV:254nm)を用い、ラセミ体混合物と比較して定量した:96%ee、Rt=10.43min。
3−(2−ヒドロキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C22H18F3N3O4S(477.47),MS(ESI):478(M+H+)。
3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C23H19F4N3O4S(509.48),MS(ESI):509.9(M
+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak OJ、カラム:250×21mm、5μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=15%/85%(流速:90mL/min、UV:210nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak OJ、カラム:250×4.6mm、10μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=10%/90%(100bars、流速:3mL/min、UV:210nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=8.67min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=11.42minであった。
C23H19F4N3O4S(509.48),MS(ESI):510.0(M+H+)。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralcel OJ-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用HPLCにより、溶離液として、エタノール/ヘプタン=30%/70%(流速:1mL/min、UV:254nm)を用い、ラセミ体混合物と比較して定量した:96%ee、Rt=8.63min。
(+)−3−(2−ジフルオロメトキシ−5−フルオロ−4−{(R)−1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C23H17F6N3O4S(545.46),MS(ESI):546.0(M+H+)。
3−(2−メトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C29H28F6N4O4S(642.63),MS(ESI):643.2(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=35%/65%(70bar、30℃、流速250mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、10μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=35%/65%(100bars、流速:3mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=2.7min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.7minであった。
3−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C29H27F7N4O4S(660.62),MS(ESI):661.0(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶出液として、メタノール/二酸化炭素=10%/90%(140bar、流速:250mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、20μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=10%/90%(100bars、流速:3mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=11.89min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=16.92minであった。
3−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C30H27F9N4O4S(710.62),MS(ESI):712.1(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD-H、カラム:20mm、直径:5μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=15%/85%(70bars、30℃、流速:100mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=15%/85%(100bars、流速:3mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、第一エナンチオマー:>99%ee、Rt=2.85min;第二エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.74minであった。
3−(2−ジフルオロメトキシ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C29H26F8N4O4S(678.61),MS(ESI):680.4(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、アセトニトリル/二酸化炭素=20%/80%(105bars、流速:200mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=15%/85%(100bars、流速:3mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=3.14min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.34minであった。
C29H26F8N4O4S(678.61),MS(ESI):679.3(M+H+)。
3−(2−ジフルオロメトキシ−5−フルオロ−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C29H25F9N4O4S(696.60),MS(ESI):698.5(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD-H、カラム:250×50mm、5μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=5%/95%(129bars、流速:100mL/min、UV:254nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD-H、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=5%/95%(100bars、流速:3mL/min、UV:254nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=10.1min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=15.5minであった。
〔実施例47〕
3−[5−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C21H15F5N2OS(438.42),MS(ESI):439.0(M+H+)。
C23H17F7N2O2S(518.45),MS(ESI):519.0(M+H+)。
C24H18F7N3O4S(577.48),MS(ESI):578.0(M
+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:350×50mm、20μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=15%/85%(123bars、流速:250mL/min、UV:230nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、205μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、メタノール/二酸化炭素=10%/90%(100bars、流速:3mL/min、UV:230nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.22min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=6.81minであった。
3−[5−フルオロ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オンも、また3−(2−ジフルオロメトキシ−4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オンの項で記載した方法に従い、1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロパン−1−オール及び4,5−ジフルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ベンゾニトリル(WO第2005/111003号)から出発して製造することができた。
3−[4−{1−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル]−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C24H19F6N3O4S(559.49),MS(ESI):560(M+H+)。
ラセミ体を、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×50mm、5μm)上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、MeOH/二酸化炭素=25%/75%+トリエチルアミン(0.1%)(130bars、流速:90mL/min、UV:205nm)を用いて、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム:250×4.6mm、5μm)上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として、MeOH/二酸化炭素=20%/80%+トリエチルアミン(0.1%)(100bars、流速:3mL/min、UV:205nm)を用いて定量し、左旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=2.94min;右旋性エナンチオマー:>99%ee、Rt=5.11minであった。
C24H19F6N3O4S(559.49),MS(ESI):560.1(M+H+)。
この右旋性エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相(Chiralpak AD、カラム250×4.6mm、5μm)上での分析用HPLCにより、メタノール/二酸化炭素=20%/80%を溶離液(100bar、流速:3mL/min、UV:254nm)として用い、ラセミ体混合物と比較して定量した:99%ee、Rt=5.49min。
3−(5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−{1−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−4H−1,2,4−オキサジアゾール−5−オン
C30H26F10N4O4S(728.61),MS(ESI):730.6(M+H+)。
Claims (25)
- 式I:
上記式中、
R1は、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はFにより1から5重に置換され;
Bは、C(R4)又はNであり;
R2、R3は、独立に、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは無置換、又はFにより1から5重に置換され;又は、
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、(C6−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリール環を形成し;
R4は、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、(C3−C7)シクロアルキル、SCH3、CN、(C6−C10)アリールであり、ここで、アルキル、アルキレン及びアリールは、無置換、又はFにより1から5重に置換され;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、OCH2、SCH2、CH2O、CH2S、CH2であり;
Zは、結合、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、(C2−C8)アルキリデンであり;
U及びVの内の一方がNであり、他方がS又はOであり;
Wは、結合、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレンであり、ここで、アルキレン及びアルケニレンは無置換、又はOH及びFにより一、二若しくは三置換され;
Yは、結合、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)であり;そして、
R5は、H、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C13)シクロアルキル、(C0−C4)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C2−C8)アルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C15)ヘテロシクロアルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、F、(C1−C4)アルキル及びO−(C0−C4)アルキレン−Hにより一、二又は三置換されても良く、そして、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、CF3、(C1−C4)アルキル及びO−(C0−C4)アルキレン−Hにより一、二又は三置換され;
R6は、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C0−C4)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルケニルは無置換、又はF及びO−(C0−C4)−アルキレン−Hにより一、二若しくは三置換され;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C3−C9)−ヘテロシクロアルキル、(C3−C9)−ヘテロシクロアルケニル又は(C5−C9)−ヘテロアリールを形成し、それは更に、1から3個のヘテロ原子N、O、Sを含んで良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C4)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、CH2−OH、SO2−(C1−C4)アルキル、CO−(C1−C4)アルキル、CO−NH2、NH−CO−(C1−C4)アルキル、(C6−C14)アリール及び(C5−C15)ヘテロアリールにより一若しくは二置換され;
R7、R8は、独立に、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C4)アルキレン−H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、(C0−C4)アルキレン−O−(C6−C12)アリール、(C0−C4)アルキレン−(C6−C12)アリール、NO2から成るグループから選択され、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R9は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C0−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C0−C6)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリール、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、−CHF2、若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R10は、H、F、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C0−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C0−C6)アルキレン−(C5−C15)ヘテロアリール、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C6)アルキレン−(C3−C8)シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロアルケニルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、
−CHF2若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換される。 - Bは、C(R4)であり;そして
R4は、Hである;
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Xは、O、OCH2である;
請求項1又は2に記載の式Iの化合物。 - R1は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C0−C4)アルキレン−O−(C0−C2)アルキレン−H、(C3−C6)シクロアルキル、フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換される;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - R2は、Hであり;そして
R3は、H、Fである;
又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、(C6)−アリール若しくは(C5−C6)ヘテロアリール環を形成する;
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - Wは、CH2であり;
Yは、結合であり;
R5は、Hである;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - Zは、結合である;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - Uは、Sであり、そして
Vは、Nである;
請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - R7は、F、Cl、(C1−C4)アルキル、(C0−C2)アルキレン−O−(C1−C2)アルキレン−H、(C0−C4)アルキレン−フェニルであり、ここで、アルキル、アルキレン及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;そして
R8は、Hである;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−(C6−C10)アリール、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され、そして、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは無置換、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、−CHF2若しくはO−(C1−C4)アルキルにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - Wは、結合、(C1−C3)アルキレンであり;
Yは、結合、N(R6)であり;そして
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二若しくは三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二若しくは三置換されても良く;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1から2個のヘテロ原子N、O、Sを含んで良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換される;
請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式中、1つ又はそれ以上の置換基が以下の意味:
R1は、H、ハロゲン、OH、O−(C1−C2)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;
R4は、Hであり;
Xは、O、OCH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、結合、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、(C4−C6)−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは、更に1から2個のヘテロ原子N、O、Sを含んでも良く、そしてそれは無置換、又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、
O−(C1−C3)アルキルにより一若しくは二置換され;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8はHであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する請求項1〜11のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式中、1つ又はそれ以上の置換基が以下の意味:
R1は、H、ハロゲン、OH、O−(C1−C2)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;
R4は、Hであり;
Xは、O、OCH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、結合、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、無置換又はF、CF3、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキルにより一若しく
は二置換されたピぺリジンを形成し;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8はHであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する請求項1〜11のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式中、1つ又はそれ以上の置換基が以下の意味:
R1は、H、ハロゲン、OH、O−(C1−C2)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;
R4は、Hであり;
Xは、O、OCH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、結合、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;
R6は、H、(C1−C3)アルキルであり、ここで、アルキルは、Fにより一、二又は三置換されても良く;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、CF3により一置換されたピぺリジンを形成し;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8はHであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する請求項1〜11のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式中、1つ又はそれ以上の置換基が以下の意味:
R1は、H、ハロゲン、(C1−C2)アルキレン−O−(C1−C2)アルキル、(C3
−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキレン及びアルキルは無置換、又はFによ
り一、二若しくは三置換され;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
Bは、C(R4)であり;
R4は、Hであり;
Xは、O、OCH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、O、Sであり;
Wは、CH2であり;
Yは、結合であり;
R5は、Hであり;
Zは、結合であり;
R7は、H、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、O−(C1−C3)アルキル、フェニルであり、ここで、アルキル及びフェニルは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R8は、Hであり;
R9は、(C1−C4)アルキル、(C0−C3)アルキレン−フェニル、(C0−C3)アルキレン−(C5−C6)ヘテロアリール、(C0−C3)アルキレン−(C3−C6)シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルキレン、フェニル、シクロアルキル及びヘテロアリールは無置換、又はFにより一、二若しくは三置換され;
R10は、Hである;
を有する請求項1〜14のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 式中、1つ又はそれ以上の置換基が、以下の意味:
Bは、C(R4)、Nであり;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、O−CH3、O−CHF2、O−CH2−CF3、CF3、CH2−CH3、CH2−O−CH2−CF3、CH2−O−CH3、CH2−O−CH2−CH3、シクロプロピルであり;
R2は、Hであり;
R3は、H、Fであり;
R4は、Hであり;
R2及びR3は、それらが結合しているC原子及びそれらを有する環と一緒になって、ナフタレン又はキノリン環を形成し、
Xは、O、CH2、OCH2であり;
Vは、Nであり;
Uは、Sであり;
Wは、CH2であり;
Yは、結合、N(R6)であり;
R5は、Hであり;又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になり(Y=N(R6))、CF3で一置換されたピペリジンを形成し;
Zは、結合であり;
R7は、CF3であり;
R8は、Hであり;
R9は、CH3、CH2CH3、C3H7、C4H9、CF3、CF2−CH2−CH3、フェニル、CH2−フェニル、CH2−CH2−フェニル、CH2−4−F−フェニル、CH2−ピリジル、CF2−シクロプロピル、CF2−4−CHF2−フェニルであり;
R10は、Hである;
を有する請求項1〜15のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む医薬品。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療又は予防のための医薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、インスリン抵抗性が関与する障害の治療又は予防のための医薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療又は予防のための医薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、異脂肪血症及びその後遺症の治療又は予防のための医薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、メタボリックシンドロームに関連する状態の治療又は予防のための医薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害の治療又は予防のための医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05021235 | 2005-09-29 | ||
EP05021235.6 | 2005-09-29 | ||
PCT/EP2006/009304 WO2007039178A2 (en) | 2005-09-29 | 2006-09-26 | Phenyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-one derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009509989A JP2009509989A (ja) | 2009-03-12 |
JP2009509989A5 JP2009509989A5 (ja) | 2009-11-05 |
JP5183479B2 true JP5183479B2 (ja) | 2013-04-17 |
Family
ID=35809809
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008532648A Expired - Fee Related JP5183479B2 (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-26 | フェニル基を有するフェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 |
JP2008532645A Abandoned JP2009509986A (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-26 | フェニル基を有する、フェニル−及びピリジル−1,2,4−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008532645A Abandoned JP2009509986A (ja) | 2005-09-29 | 2006-09-26 | フェニル基を有する、フェニル−及びピリジル−1,2,4−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7834030B2 (ja) |
EP (2) | EP1934206B1 (ja) |
JP (2) | JP5183479B2 (ja) |
KR (2) | KR20080048520A (ja) |
CN (2) | CN101268069A (ja) |
AR (2) | AR056203A1 (ja) |
AT (1) | ATE537167T1 (ja) |
AU (2) | AU2006299092A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0616457A2 (ja) |
CA (2) | CA2624105C (ja) |
CR (1) | CR9784A (ja) |
CY (1) | CY1113376T1 (ja) |
DK (1) | DK1931660T3 (ja) |
DO (2) | DOP2006000204A (ja) |
EC (1) | ECSP088323A (ja) |
ES (1) | ES2392181T3 (ja) |
IL (2) | IL190228A0 (ja) |
MA (2) | MA29804B1 (ja) |
MY (2) | MY149182A (ja) |
NO (2) | NO20081367L (ja) |
NZ (2) | NZ566875A (ja) |
PE (2) | PE20070545A1 (ja) |
PL (1) | PL1931660T3 (ja) |
PT (1) | PT1931660E (ja) |
RU (2) | RU2008112201A (ja) |
SI (1) | SI1931660T1 (ja) |
TN (1) | TNSN08145A1 (ja) |
TW (2) | TW200811154A (ja) |
UY (2) | UY29829A1 (ja) |
WO (2) | WO2007039178A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200801630B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7417318B1 (ja) | 2022-12-28 | 2024-01-18 | Three Rivers株式会社 | 濾過器及び飲料抽出器 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602004004631D1 (de) * | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
MX2009001043A (es) | 2006-08-08 | 2009-02-06 | Sanofi Aventis | Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso. |
SI2074123T1 (sl) | 2006-10-16 | 2013-03-29 | Bionomics Limited | Nove anksiolitične spojine |
US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
US10793515B2 (en) * | 2008-03-19 | 2020-10-06 | Aurimmed Pharma, Inc. | Compounds advantageous in the treatment of central nervous system diseases and disorders |
US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
ES2443016T3 (es) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi | Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2011138751A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Pfizer Inc. | Heterocyclic derivatives as alk inhibitors |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
EP2681198A4 (en) | 2011-03-02 | 2014-09-03 | Bionomics Ltd | NEW LITTLE MOLECULES AS THERAPIES |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA2835450C (en) | 2011-05-12 | 2020-05-12 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
IN2014MN01442A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-07-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | |
US20150166528A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-06-18 | Basf Se | Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests |
US10258672B2 (en) | 2014-10-09 | 2019-04-16 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of treating root avulsion injury |
CN106616029B (zh) * | 2016-12-08 | 2020-05-01 | 西南大学 | 一种提高虹鳟抗病能力的饲料添加剂及其制备方法 |
CN108976150B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-11-18 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种3-乙基-4-氟苯腈的制备方法 |
JP2020527132A (ja) * | 2017-07-11 | 2020-09-03 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | ミエリン障害を治療するための組成物および方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
AU2381397A (en) | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
EP1067109B1 (en) * | 1998-03-10 | 2009-12-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
AU770870B2 (en) * | 1999-06-18 | 2004-03-04 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
GB9914977D0 (en) * | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE10112768A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 3 |
GB0111523D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CN1330641C (zh) * | 2001-08-10 | 2007-08-08 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂 |
ATE369855T1 (de) * | 2002-02-25 | 2007-09-15 | Lilly Co Eli | Modulatoren von peroxisome proliferator- aktivierten rezeptoren |
JPWO2004080943A1 (ja) | 2003-03-11 | 2006-06-08 | 小野薬品工業株式会社 | シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
EP1690538A4 (en) | 2003-12-02 | 2009-02-25 | Shionogi & Co | ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR |
EP1735303B1 (en) * | 2004-04-01 | 2011-04-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 1,3,4-oxadiazol-2-ones as ppar delta modulators and their use thereof |
DE602004004631D1 (de) * | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
-
2006
- 2006-09-26 KR KR1020087007735A patent/KR20080048520A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-09-26 EP EP06805857A patent/EP1934206B1/en active Active
- 2006-09-26 DK DK06792252.6T patent/DK1931660T3/da active
- 2006-09-26 JP JP2008532648A patent/JP5183479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-26 AU AU2006299092A patent/AU2006299092A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-26 BR BRPI0616457-9A patent/BRPI0616457A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-26 NZ NZ566875A patent/NZ566875A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-26 NZ NZ566878A patent/NZ566878A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-26 CA CA2624105A patent/CA2624105C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-26 WO PCT/EP2006/009304 patent/WO2007039178A2/en active Application Filing
- 2006-09-26 JP JP2008532645A patent/JP2009509986A/ja not_active Abandoned
- 2006-09-26 CN CNA2006800344489A patent/CN101268069A/zh active Pending
- 2006-09-26 PL PL06792252T patent/PL1931660T3/pl unknown
- 2006-09-26 CA CA002624093A patent/CA2624093A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-26 SI SI200631453T patent/SI1931660T1/sl unknown
- 2006-09-26 WO PCT/EP2006/009298 patent/WO2007039172A1/en active Application Filing
- 2006-09-26 ES ES06792252T patent/ES2392181T3/es active Active
- 2006-09-26 BR BRPI0616465-0A patent/BRPI0616465A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-09-26 PT PT06792252T patent/PT1931660E/pt unknown
- 2006-09-26 AU AU2006299086A patent/AU2006299086A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-26 CN CNA2006800359450A patent/CN101273036A/zh active Pending
- 2006-09-26 EP EP06792252A patent/EP1931660B1/en active Active
- 2006-09-26 RU RU2008112201/04A patent/RU2008112201A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-09-26 AT AT06805857T patent/ATE537167T1/de active
- 2006-09-26 RU RU2008112202/04A patent/RU2008112202A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-09-27 TW TW095135657A patent/TW200811154A/zh unknown
- 2006-09-27 DO DO2006000204A patent/DOP2006000204A/es unknown
- 2006-09-27 DO DO2006000205A patent/DOP2006000205A/es unknown
- 2006-09-27 AR ARP060104225A patent/AR056203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-27 MY MYPI20064223A patent/MY149182A/en unknown
- 2006-09-27 MY MYPI20064224A patent/MY148982A/en unknown
- 2006-09-27 TW TW095135660A patent/TWI398436B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-27 AR ARP060104222A patent/AR056541A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-28 PE PE2006001178A patent/PE20070545A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-29 UY UY29829A patent/UY29829A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-29 PE PE2006001189A patent/PE20070768A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-29 UY UY29830A patent/UY29830A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-19 ZA ZA2008/01630A patent/ZA200801630B/en unknown
- 2008-02-29 CR CR9784A patent/CR9784A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-14 NO NO20081367A patent/NO20081367L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-14 NO NO20081370A patent/NO20081370L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-17 IL IL190228A patent/IL190228A0/en unknown
- 2008-03-17 IL IL190227A patent/IL190227A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-24 MA MA30780A patent/MA29804B1/fr unknown
- 2008-03-24 MA MA30783A patent/MA29807B1/fr unknown
- 2008-03-25 KR KR1020087007148A patent/KR101342415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-03-26 US US12/055,764 patent/US7834030B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 US US12/055,793 patent/US20080287409A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-27 EC EC2008008323A patent/ECSP088323A/es unknown
- 2008-03-28 TN TNP2008000145A patent/TNSN08145A1/en unknown
-
2009
- 2009-05-29 US US12/474,838 patent/US7851493B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-31 CY CY20121101040T patent/CY1113376T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7417318B1 (ja) | 2022-12-28 | 2024-01-18 | Three Rivers株式会社 | 濾過器及び飲料抽出器 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5183479B2 (ja) | フェニル基を有するフェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−オン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 | |
US7709481B2 (en) | Phenyl-1,2,4-oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and methods for their use as pharmaceuticals | |
US7910612B2 (en) | 4-oxy-N-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, pharmaceutical compositions and methods for their therapeutic use | |
EP1932843A1 (en) | Sulfonyl-phenyl-2H-(1,2,4) oxadiazole-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
US7858647B2 (en) | N-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, pharmaceutical compositions thereof and methods for their therapeutic use | |
US7683181B2 (en) | Cyclic N-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, pharmaceutical compositions and methods for the therapeutic use thereof | |
US7772257B2 (en) | Bicyclic aryl-sulfonic acid [1,3,4]-thiadiazol-2-yl-amides, processes for their preparation, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
US7655679B2 (en) | Derivatives of 2-aminothiazoles and 2-amino-oxazoles, processes for their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090911 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090911 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120417 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120424 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121127 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5183479 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160125 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |