JP2020527132A - ミエリン障害を治療するための組成物および方法 - Google Patents
ミエリン障害を治療するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020527132A JP2020527132A JP2019571337A JP2019571337A JP2020527132A JP 2020527132 A JP2020527132 A JP 2020527132A JP 2019571337 A JP2019571337 A JP 2019571337A JP 2019571337 A JP2019571337 A JP 2019571337A JP 2020527132 A JP2020527132 A JP 2020527132A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isp
- therapeutic
- opc
- myelin
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 title claims description 62
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 title claims description 62
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 title claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 98
- 108010044260 Class 2 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 102000006442 Class 2 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Human genes 0.000 claims abstract description 90
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 175
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 95
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 90
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 55
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 40
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 36
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 102000005598 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 112
- 108010059480 Chondroitin Sulfate Proteoglycans Proteins 0.000 description 112
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 101
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 101
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 96
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 92
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 91
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 89
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 88
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 84
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 68
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 64
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 60
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 52
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 49
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 47
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 47
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 46
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 46
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 46
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 45
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 41
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 41
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 40
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 39
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 36
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 36
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 36
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 36
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 35
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 34
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 29
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 25
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 22
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 21
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 20
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 20
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 20
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 19
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 19
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 101150053137 AIF1 gene Proteins 0.000 description 17
- JLPULHDHAOZNQI-AKMCNLDWSA-N [3-hexadecanoyloxy-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-AKMCNLDWSA-N 0.000 description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 16
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 16
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 16
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 16
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 15
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 14
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 14
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 14
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 14
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 102100039663 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 12
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 12
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 10
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 10
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 10
- 101710138741 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 8
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 8
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 8
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- -1 Amino, carboxyl Chemical group 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 7
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 7
- KIAPWMKFHIKQOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-fluorophenyl)-oxomethyl]amino]benzoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KIAPWMKFHIKQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 6
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 6
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 5
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 5
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 5
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007804 gelatin zymography Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 208000022084 motor paralysis Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 2
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101000606545 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase F Proteins 0.000 description 2
- 101000591240 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase S Proteins 0.000 description 2
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005781 Nogo Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010041199 Nogo Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108020003872 Nogo receptor Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 2
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100034102 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase S Human genes 0.000 description 2
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100029826 Reticulon-4 receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 101000715361 Streptomyces griseus Zinc carboxypeptidase Proteins 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005230 lumbar spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003614 protease activity assay Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000007805 zymography Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical group N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 1
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 208000034014 Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000010482 CADASIL Diseases 0.000 description 1
- 208000030518 CARASIL syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000033221 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033935 Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033909 Cerebral autosomal recessive arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000006752 L-2-hydroxyglutaric aciduria Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000627871 Mus musculus 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101100457428 Mus musculus Mmp2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000012580 N-2 Supplement Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101150027863 Ptprs gene Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102100028516 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Human genes 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 1
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical class O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219977 Vigna Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000001452 adult-onset autosomal dominant demyelinating leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000016886 cerebral arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N l-theanine Chemical compound CCNC(=O)CCC(N)C(O)=O DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000005936 periventricular leukomalacia Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001469 poly(aryloxy)thionylphosphazene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000012557 regeneration buffer Substances 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1706—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from fish
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/461—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from fish
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/465—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from birds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、2017年7月11日に出願された米国仮特許出願第62/531,251号からの優先権を主張する。この仮出願の主題は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第NS077942号に基づく政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。
材料および方法
動物
すべての動物飼育および動物処置方法は、Case Western Reserve University School of Medicineの実験動物委員会によって承認された。野性型C57BL/6マウスをJackson Laboratory(ストック番号000664)から購入し、Case Western Reserve UniversityのAnimal Research Centerで収容し、マウスを12時間明/暗サイクルで維持した。雄および雌の両方のマウスをこの試験に含めた。
EAEの誘導のために、製造業者の説明書に従い、10週齡のC57Bl6/J雌マウスをフロイント完全アジュバントエマルジョン(Hooke Laboratories,MOG35−55 EAE Induction kit,EK−2110)と一緒にMOG35−55で免役した。EAE誘導キットを用いて、疾患誘導に98%成功した。全てのEAE動物を毎日監視し、0〜5(0:異常なし;1:尾挙上不全;2:尾挙上不全および後肢脱力;3:尾挙上不全および後肢の完全運動麻痺;4:後肢および部分前肢運動麻痺;5:瀕死)の臨床スケールを用いてスコア化した。EAEマウスが1〜3にスコア化されると、マウスを無作為に治療群およびビークル群に配分した。治療群では、5〜7匹のマウスに、ISP(20μg/日)、またはビークル群に対し生理食塩水中の5%DMSO(100μl)の腹腔内注射を毎日投与した。実験は盲検とし、動物を毎日スコア化した。ISP発症:ISP治療を、臨床スケールによりスコア化して病気の発症時に投与した。ISPピーク:ISP治療を、臨床スケールでスコア化して病気のピーク時に投与した。
12週齡のC57BL/6雄マウスを、イソフルランを用いて麻酔し、椎弓切除術を実施した。1.5μlの1%LPCをT11とT12脊髄の間の脊髄後柱中に、1.25μl/分の速度で輸注した。逆流を最小限にするために5分の遅延後に針を除去し、病変を閉じた。術後24時間に開始して、ISP(20μg/日)またはビークル(生理食塩水中の5%DMSO、100μl)を、損傷部位近傍に皮下注射することにより毎日マウスを治療した。椎弓切除術後、7日目、14日目、および21日目に、マウスを別々に安楽死させた。さらなるウェスタンブロット、組織学および微細構造解析のために、脊髄を切開した。対照動物に、等価量のサリンの注射を投与し、組織をおなじパラダイムに従って収集した。MMP−2阻害剤OA−Hy(10μg/1.5μl、444244、Calbiochem)、マウスMMP−2標的化shRNAを発現するレンチウイルス粒子(1μl、LPP−MSH027657−LVRU6GP、GeneCopoeia)または0.9%生理食塩水の第2の注射のために、動物をLPC病変1日目に(レンチウイルス粒子用)または4日目に(OA−Hy用)麻酔し、OA−Hyまたはレンチウイルス粒子を、上記パラダイムを用いて同じ領域に送達した。動物を覚醒させ、病変後14日目(14dpl)または18dplで屠殺した。病変サイズを、エリオクロムシアニン染色を用いて連続切片の染色により測定した。
我々は、以前に記載の小脳切片培養法を実施した(Zhang,H.,et al.Central nervous system remyelination in culture−A tool for multiple sclerosis research.Experimental Neurology 230,138−148(2011))。手短に説明すると、Leica振動ミクロトーム(Leica,VT1000S)を用いて、300μm厚さの小脳切片をP10〜12マウス小脳から切り出し、50%の基本培地イーグル培地、25%の加熱不活性化ウマ血清、25%ハンクス溶液、2.5%グルコース、1%グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含む培地中で培養した。インビトロで4日(4DIV)後、0.5gm/mlのLPCを17〜18時間加えて、脱髄を誘導した。その後、切片を2.5μMのISPと共に8日間インキュベートした。GM6001の実験に対しては、25μMのGM6001(Tocris)および/または2.5μMのISPまたはSISPを9日間インキュベートした。MBPの半定量的ウェスタンブロットおよびMBPおよびNeuF200の免疫蛍光染色により再ミエリン化を調査した。
切片を4%PFAで固定し、脱脂し、PBS中で3回洗浄し、0.1%トリトンX−100および5%正常ヤギ血清含有PBS中でブロッキングし、抗MBP(SMI−99P、Covance、1:300)および抗NeuF200(N4142、Sigma、1:250)抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。その後、切片をPBS中で洗浄し、Alexa Fluor標識二次抗体(1:500、Invitrogen)中で2時間インキュベートした。切片をDAPI(Vector Laboratories)含有Vectashield封入剤で取付け、Leica DFC500蛍光顕微鏡で分析した。
以前に記載のように(Luo,F.,et al.The Activators of Cyclin−Dependent Kinase 5 p35 and p39 Are Essential for Oligodendrocyte Maturation,Process Formation,and Myelination.J.Neurosci.36,3024−3037(2016))、新生児C57BL/6マウスからOPCを調製した。培養皿を50mMのトリス塩酸中のIgM(10μg/ml、Millipore)でプリコートし、一次マウス抗体A2B5を追跡した。解離細胞をプリコート培養皿中、37℃で30分間インキュベートした後、付着細胞をゆっくり取り外した。DMEM中の0.05%トリプシンにより、約96%の純度でA2B5+OPCを放出させた。精製OPC細胞を、N2、20ng/mlの(「PDGF」)、20ng/mlのFGF、5ng/mlのNT−3、10ng/mlのCNTF、グルタミン(200mM)を補充したDMEM/F12培地中で増殖させた。
ウェル当たり約1x106OPCを、PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンコート6ウェルプレート上に播種し、ビークル、2.5μMのISPまたはSISPを用いて、37℃で2日間処理した。CMを収集し、細胞染色し、アッセイまで氷上に置いた。ThermoFisherプロテアーゼアッセイキット(E66383、EnzChek、ThermoFisher)を用いてプロテアーゼ活性をアッセイした。1xのEnzChek混合物を各群由来のCMと1:1で混合し、緩やかに浸透しながら室温で一晩インキュベートした。各サンプルに対し、3回の反復実験を行った。試料を、分光光度計を用いて、502/528nmの励起および放射で分析し、切断およびフルオレセインカゼインを評価した。報告された蛍光単位は、EnzChekおよび細胞培養培地混合物でブランクを取ってある。
CSPG勾配を以前に記載のように調製した(Tom,V.J.,et al.Studies on the Development and Behavior of the Dystrophic Growth Cone,the Hallmark of Regeneration Failure,in an In vitro Model of the Glial Scar and after Spinal Cord Injury)。24ウェルカバーガラスをポリ−L−リシンおよびニトロセルロースでコートし、700μg/mLのアグリカン(A1960 Sigma)および10μg/mLのラミニン(11243217001 Sigma)の混合物をコーティングしたカバーガラス上にスポットした。乾燥後、コーティングしたカバーガラスを37℃で3時間インキュベートした。精製OPCを10,000/カバーガラスの濃度で播種し、N2、PDGF(20ng/ml、FGF(20ng/ml)、NT−3(5ng/ml)、CNTF(10ng/ml)、グルタミン(200mM)含有DMEM/F12培地中で培養した。カバーガラスをCS−56(C8035、Sigma、1:500)およびO4抗体(Hybridoma Core Cleveland Clinic、1:10)で染色した。アグリカン境界と交差するO4−陽性細胞をスポット毎に計数した。CSPG勾配定量化に対しては、ウェル当たり約1x106OPCを、PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンコート6ウェルプレート上に播種した。OPCを、ビークル、2.5μMのISP、または2.5μMのSISPを用いて、37℃で2日間処理した。CMを採取し、新たに作製したスポットと共にインキュベートした。スポットをCMと共に37℃で2日間インキュベートした後、CS−56およびラミニン(L9393、Sigma、1:1000)で染色した。ImageJソフトウェア(NIH)を用いて、CS−56またはラミニンスポット外周部のピクセル強度を同じROIを使って定量化した。培養した脊髄外植片については、P1マウスの子の頸部および胸部の脊髄を1〜2mmの組織片に切断し、カバーガラスに移した。15%FBS(Hyclone)、10ng/mlのPDGF(Sigma)およびN2補充剤(Invitrogen)を有するDMEM/F12培地中で外植片を培養した。ISP処理に関しては、2.5μMのISPを播種時に培地に加えた。25μMのGM6001(2983、Tocris)、100nMのMMP−2阻害剤(444244、Calbiochem)、および/または2.5μMのISPまたはSISPを使用した。
ペプチドをGenScriptまたはCS−Bioから、1mgの凍結乾燥量で購入し、これを、dH2O中で2.5mMに希釈し、以前記載したように、使用する準備ができている場合には、−20℃で分注した(Lang,B.T.et al.Modulation of the proteoglycan receptor PTPsigma promotes recovery after spinal cord injury.Nature 518,404−408(2015))。
細胞内Sigmaペプチド(ISP):GRKKRRQRRRCDMAEHMERLKANDSLKLSQEYESI(配列番号61)
スクランブルISP(SISP):GRKKRRQRRRCIREDDSLMLYALAQEKKESNMHES(配列番号62)
PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンコート6ウェルプレート上でインキュベートした1x106OPCからCMを採取した。OPCを、10μg/mLのExo1(ab120292、Abcam)、または25μMのGM6001(364205、Calbiochem)と共に、ビークル、2.5μMのISP、または2.5μMのSISPを用いて、37℃で2日間処理した各細胞染色群の100μLのCMを、20μg/mLのアグリカンおよび/または10μg/mLのラミニンと共に、1mLのエッペンドルフチューブ中、37℃で2時間インキュベートした。陽性対照として、OPC培地を、アグリカンと共に、同様にしてインキュベートした。その後、CS−56および/またはラミニン抗体に対するインキュベーションで後述のように、ウェスタンブロットを実施した。
MMP−2または10をOPC CMまたは溶解物中で評価するために、OPCを、上述のようにプレコートしたPLL、アグリカン、およびラミニン上でインキュベートした。OPCを、ビークル、2.5μMのISPまたはSISPを用いて、37℃で2日間処理した。その後、CMが採取され、Milipore Ultracel YM−C遠心濾過機ユニット(Eppendorf Centrifuge 5415D)を最大速度で、4℃で30分間用いて、濃縮した。50μgの濃縮CMを各レーンにロードした。下記のウェスタンブロット技術を用いて、各群からロードした20μgのタンパク質を使用して、OPC溶解物を評価した。
組織試料または小脳切片または精製OPC細胞をRIPAリシスバッファーでホモジナイズし、タンパク質濃度を、PierceBCAタンパク質アッセイキットを用いて製造業者の説明書に従い測定した。その後、等量のタンパク質を15%PAGE−SDSゲルにロードし、PVDF膜(Millipore)に電気泳動的に転写した。膜を5%の脱脂ミルクを含む0.1%のTPBS中、室温で1時間ブロッキングし、示した一次抗体を使って4℃で一晩検出し、続けて、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識二次抗体で検出した。以下の一次抗体を使用した:MBP(SMI−99P、Covance、1:1000)、CS−56(C8035、Sigma、1:1000)、ラミニン(L9393、Sigma、1:1000)、GAPDH(AF5718、R and D Systems、1:1000)、MMP−2(AF1488、R and D Systems、1:1000)、MMP−10(MAB910、R and D Systems、1:1000)、およびβ−アクチン(sc−47778、Santa Cruz、1:1000)。West Pico Kit(Thermo Fisher)を用いて増強化学発光を実施し、FluorChem E system(ProteinSimple,USA)により検出した。バンドの密度を、ImageJソフトウェア(NIH)を使って定量化した。
PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンコート6ウェルプレート上でインキュベートした1x106OPCからCMを収集した。OPCを、ビークル、2.5μMのISPまたはSISPを用いて、37℃で2日間処理した。CMをMilipore Ultracel YM−3遠心濾過機ユニットを使用して以前記載したように濃縮した。濃縮CM由来の40μgの非変性タンパク質または25ngの組換えMMP−2(PF023、Milipore)およびMMP−9(PF140、Milipore)を1xレムリ緩衝液(1610747、Bio−Rad)と共に10%ゼラチンザイモグラム(1611167、Bio−Rad)上にロードし、100mV、氷上で1.5時間実施した。その後、ザイモグラムを1x再生緩衝液(1610765、Bio−Rad)と共に30分間室温で緩やかに振盪した後1x展開緩衝液(1610766、Bio−Rad)と共に37℃で一晩インキュベートした。次に、展開したザイモグラムをdH2Oで緩やかに洗浄し、0.1%クーマシーブルー色素(27816、Sigma)と共に一晩インキュベートした。脱染緩衝液(40%MeOH、10%酢酸)で洗浄後、ザイモグラムを画像化し、ウェスタンブロットセクションで記載の方法でゼラチン分解の量を、ImageJを使って評価した。
OPCを6ウェルプレート上でビークル対照または2.5μMのISPと共に、4divにわたり培養した。培養上清を各群から集め、細胞染色した後、R&D SystemsProtease Array Kit(ARY025)で提供されたブロットアレイと共にインキュベートした。キットの説明書に従い、収集した培地を4℃で一晩インキュベーションした。対照およびISPブロットを同じ暴露時間で一緒に展開し、アレイのピクセル強度を、ImageJ(NIH)を用いて評価した。
LFB染色を、製造業者の説明書(#26681、Electron Microscopy Sciences)に従って実施した。脊髄切片については、20μmの冠状切片をLFB溶液中、56℃で一晩インキュベートした後、95%アルコールおよび蒸留水で順次濯いだ。次に、切片を0.1%炭酸リチウム溶液中に入れ、一連の段階的に変えたエタノールで脱水し、Histoclearで清浄化し、取り付けた。一連の順次整合切片を画像化し、分析した。画像(5〜6切片/動物)を光学顕微鏡下で取得した。脱髄領域(LFB染色の欠如)を、ImageJソフトウェアを用いて定量化した。EAE切片については、脱髄領域を測定し、脊髄の全領域のパーセンテージとして表した。LPCモデルの切片については、病変体積を全体病変にわたる連続切片から病変面積により、シリンダ−の体積の式(V=病変面積x病変の長さ)に基づいて計算した。
MMP−2/O4染色については、PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンでプレコートした24ウェルカバーガラス上にOPCを播種し、ビークルまたは2.5μMのISPと共に37℃で2日間インキュベートした。培養したOPCまたはOL細胞を4%PFAで固定し、続けて、PBST溶液(10%の正常ヤギ血清およびPBS中の0.2%トリトンX100)中でブロッキングした。希釈した一次抗体を試料と4℃で一晩インキュベートし、続けて、Alexa Fluor488または594で標識した(1:500、Invitrogen)適切な二次抗体ヤギ抗マウスまたは抗ウサギIgMまたはIgGとインキュベートした。以下の一次抗体を使用した:PDGFRα(XX)、O4(Hybridoma Core、Cleveland Clinic)、MBP(SMI−99P、Covance、1:300)、MMP−2(R and D Systems、1:500)、およびCS−56(C8035、Sigma、1:250)。細胞をDAPI(Vector Laboratories)を含むVecta Shield封入剤を用いて取り付けた。
増殖を評価するために、PLL、1μg/mLのラミニン、および2μg/mLのアグリカンでプレコートした24ウェルカバーガラス上にOPCを播種した。OPCを、ビークル、2.5μMのISPまたはSISPを用いて、37℃で2日間の播種時に直ぐに処理した。カバーガラスを固定し、免疫細胞化学セクションで記載と同じ方法を用いてKi−67(550609、BD Pharmingen、1:500)およびO4(1:10)で染色した。カバーガラスを画像化し、計数した。アポトーシスを評価するために、OPCを同じ方式で培養し、ビークル、2.5μMのISPまたはSISPとのインキュベーションの2日後に、ビークルまたは1μg/mLのLPCと共に、2時間インキュベートした。その後、カバーガラスをPFAおよびメタノールで固定した後、APO−BrdU TUNELアッセイキット(A23210、ThermoFisher)および一次抗体の室温での一晩のインキュベーションを含むガイドラインを用いて、染色した。カバーガラスをさらにDAPI(D9542、Sigma、1:10,000)と共染色した後、画像化し、計数した。
マウスをアベルチンで麻酔し、PBSおよび4%パラホルムアルデヒド(PFA)で灌流した。脳または脊髄を切開し、4%PFA中、4℃で一晩、後固定し、20%スクロース中で平衡化した。抗原回収のために、製造業者の説明書に従い、20μ厚切片をReveal Decloaker溶液(RV1000M、Biocare Medical)で前処理した。ブロッキング後、切片を一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートし、続けて、Alexa Fluor488または594で標識した適切な二次抗体とインキュベートした。以下の一次抗体を使用した:MBP(SMI−99P、Covance、1:300)、NeuF200(N4142、Sigma、1:250)、CS−56(C8035、Sigma、1:250)、CAT301(MAB5284、Millipore、1:250)、バーシカン(AB1032、Millipore、1:250)、Iba1(019−19741、WAKO、1:250)、GFAP(MAB360、Millipore、1:250)、Olig2(AB9610、Millipore、1:250)、CC1(OP80、Millipore、1:250)。各染色に対し、少なくとも3匹の個別の動物/群を調査し、画像をLeica DFC500蛍光顕微鏡で取得した。ImageJソフトウェア(アメリカ国立衛生研究所、USA)を用いて染色を定量化した。蛍光強度を、未処置対照の平均値のパーセンテージとして、計算した。
ミエリン形成の超微細構造解析のために、麻酔した動物を、0.1Mのカコジル酸ナトリウム緩衝液、pH7.4(Electron Microscopy Sciences)中の2%グルタルアルデヒド/4%パラホルムアルデヒドで灌流した。ISP治療または対照動物由来のLPCまたはEAE誘導脊髄の損傷を受けた領域を切開し、1%OsO4中で2時間、後固定した。脳梁含有脊髄または脳の冠状切片(500μm)を調製し(Leica、ビブラトーム)、脱水し、飽和酢酸ウラニルで染色し、Poly/Bed812樹脂(Polysciences Inc.)中に埋め込んだ。1μ厚切片を切り出し、トルイジンブルーで染色し、整合領域をEM解析用に選択した。超微細構造解析のために、極薄切片(0.1μm)を切り出し、電子顕微鏡(JEOL100CX)を80kVで用いて可視化した。少なくとも50〜100個の無作為に選択したミエリン化軸索から、ミエリン鞘の内径および外径のミエリン厚さを測定することによりG比を計算した。
MMP−2ノックダウンを、U6プロモーター(LPP−MSH027657−LVRU6GP、GeneCopoeia)により駆動されるマウスMMP2標的化shRNAを発現しているレンチウイルス粒子により媒介させた。shRNAスクランブル構築物のためのレンチウイルス粒子(LPP−CSHCTR001−LVRU6GP−100−C、GeneCopoeia)を、対応する対照として使用した。実験の前に、OPC培養物に、1の感染多重度(MOI)で、少なくとも48時間感染させた。感染OPC培養物のウェスタンブロット分析を用いて、MMP−2(AB191677、Sigma、1:500)に対して、構築物を確認した。
全てのデータ分析をGraphPad Prism6.00を用いて行った。データは平均±SEMとして示されている。p<0.05を統計的に有意と見なす。統計分析は、対応のないスチューデントの両側t検定、チューキーの多重比較検定、ダネットの多重比較検定、またはシダックの多重比較検定による事後分析を用いた1元配置または2元配置分散分析により実施した。盲検方式で定量化を実施した。統計的検定を用いて標本数を予め設定することはしなかったが、我々の標本数は、この分野で一般的に採用される標本数と類似である。データ分布は、正規であることを想定したが、これは正式には試験しなかった。全ての実験は、独立に、少なくとも3回実施した。
EAEおよびLPC脱髄性MSマウスモデルの病変において増大したCSPGおよび受容体PTPσの発現
我々は、MOG35−55誘導慢性進行性EAEおよびLPC誘導急性限局性脱髄の脱髄病変におけるCSPG発現の特徴付けを行った。脊髄の白質中の脱髄EAEおよびLPC病変をルクソール・ファスト・ブルー(LBF)ミエリン染色で可視化した(図9A〜9D)。予測通り、LFB染色は、両モデルの病変中で低減した。脊髄組織の免疫染色切片は、ビークル対照に比較して、EAEおよびLPC罹患動物の脱髄病変中でCSPG発現の上昇を示した(図9A〜9D)。さらに、CSPGの発現上昇は、EAE損傷脊髄中で免疫後の28日から41日にわたり漸進的に増大した(図9A)。背側脊髄中へのLPC注入の7〜14日後に動物から採取した組織切片(図9Cおよび9D)も同様に、脱髄病変中のCSPG産生の増大を示した。限局性脱髄領域中の増大したCSPGにより、我々は、CSPGは、病変部位でPTPσシグナル伝達を介してOPCにネガティブな影響を与え、これが、脊髄を再ミエリン化するそれらの能力に影響を及ぼし得るという仮説を立てるに至った。
我々は次に、慢性進行性脱髄疾病過程を再現する、EAEマウスモデルを用いて細胞内シグマペプチド(ISP)を試験した。MOG35−55免疫化後、動物は、腹腔内ISP注射(20μg/マウス、毎日)を、臨床スコアリングにより決定した病気の開始時(EAE ISP発症)または病気のピーク時(EAE ISPピーク)から、41日間にわたり受けた(図1A)。対照群は、同時に、5%DMSOビークルを注射された。機能回復は、最初は、発症群でISP投与の約10〜12日後(すなわち、免疫後23日)に観察された。ISPは、臨床スコアを3.5〜4(重度運動麻痺)から2〜1.5(尾挙上不全および後肢脱力)に改善した。ISP治療の20〜22日後(免疫後約33日)、発症群の数匹の動物が回復し、臨床スコアが0.5〜1(尾挙上不全)に改善した(図1Bおよび1C)。対照的に、対照動物は、重度麻痺が持続し、スコアは約3.5〜4のままであった。EAE ISPピーク動物はまた、ISP治療で有意に改善したが、しかし、疾患の発症時に投与されたISPは、より良好な後肢回復を可能とした(図1Bおよび1C)。これらの改善はまた、組織の改善と密接に相関していた。LFBミエリン染色で示されるように、病変サイズは発症治療動物で特に低減された(図1Dおよび1E)。逆に、MBP免疫染色法は、対照EAE動物に比べて、ISPで41日間治療した動物でより濃い(図1F)。MBPタンパク質アイソフォームのウェスタンブロッティングも同様に、ISP治療マウスでMBP発現の回復を示した(図1G)。超微細構造解析は、対照と比較して、ISP治療マウスのEAE損傷を受けた脊髄中でミエリン化/再ミエリン化軸索の増大を示した(図1H)。定量分析により、ISP治療群でミエリン化/再ミエリン化軸索の増大が確認され(図1I)、また、ミエリン形成の直径を軸索直径により正規化することによるミエリン形成厚さを示す、G比は、ビークル治療群に比べて、ISP治療群でより低かった(図1J)。重要なのは、我々の結果は、EAE誘導の18日後の脱髄ベースライン(LFB)が、この疾患進行の初期段階で2つの群間で有意に異ならなかったことから(図12Eおよび12F)、ISPは、脱髄を防止することではなく、ミエリン再生を高めるように作用することを示唆することである。
EAE誘導動物のISP治療後にCSPGが顕著に低減した(図4A、Cat301)という観察に加えて、我々はまた、同じ動物において、変化したマクロファージ動力学を見出した。最初に、マクロファージ(Iba1)は、アグリカン(Cat301)と、特に白質中で共局在化するように見え(図4A)、これは、活性化マクロファージの沈着、またはより可能性が高いのは、アグリカンの貪食に起因し得るが、これらは発生することが知られていない。我々は、さらに、対照と比較して、ISP治療EAE動物中で低減したIba1免疫染色法ならびにIba1+マクロファージ内のアグリカンの低減した量を観察した(図4A)。我々は、EAE誘導後41日でのIba1およびGFAPのさらなる定量化を実施し、ミクログリア/マクロファージの両方および反応性星状膠細胞のそれぞれISP治療後の有意な減少を認めた(図4Aおよび4B)。ISPを含む合成ペプチドによるLARファミリー受容体ホスファターゼの調節が、脊髄損傷後にミクログリア/マクロファージをM2分極化の方向に偏らせることが報告された。実際に、M1(iNOS)およびM2(アルギナーゼ−1)マクロファージ分極化を特定するマーカーの免疫染色法は、ISP治療がEAE動物の炎症性環境を調節するという補強証拠を明らかにした(図4Cおよび4D)。注目すべきことに、ミクログリア/マクロファージは、損傷後にPTPσを産生するように見えるが、反応性星状膠細胞はそうではない。
我々は、次に、PTPσ−CSPG相互作用のISP調節が、LPC注入1日後に開始のISP(20μg/日、皮下投与)または対照ビークルで治療した若年成体C57Bl6/Jマウスの脊髄後柱白質中へのLPC注入により誘導された急性限局性脱髄において類似の効果を有するかどうかを問うた。ISP治療後、LPC誘導病変体積は、LFBミエリン染色により示すように、ビークル治療動物に比べて、病変後(dpl)14および21日目に有意に低減した(図2Aおよび2B)。図2A〜2Gに示すように、ビークル治療動物は、平均病変体積が、7、14または21dplにそれぞれ、1.508±0.069mm3、1.035±0.06mm3および0.738±0.027mm3であった。対照的に、ISP治療動物は、病変体積が7dplの平均1.535±0.058mm3から、14dplの0.613±0.043mm3に低減した(図2B)。21dplまでに、我々は、ISP治療マウスで完璧な病変修復および低減した病変体積(1.535±0.058mm3から0.2±0.041mm3に)を認めた(図2B)。免疫染色法は、14および21dplに、ビークル治療マウスに比べて、ISP治療マウスのLPC病変中の増大したMBP発現を一貫して示した(図2C)。定量的ウェスタンブロット分析により、ISP治療後、14dplにLPC損傷を受けた動物中のMBPの増大した発現を確認した(図2D)。最後に、微細構造解析により、対照と比較して、14dplのISP治療マウスの再ミエリン化軸索の数を確認した(図2Eおよび2F)。これらの結果と一致して、ISP治療マウスのISPおよびビークル治療マウスの間のG比の定量的解析は、14dplのISP治療マウスのミエリン鞘の増大した厚さを示した(図2G)。これらの実験は、ISP治療がインビボでのミエリン修復速度を加速することを示した。
ISP誘導CSPG抑制解除は、OPC増殖、生存、分化、または移動を調節することにより、増大した再ミエリン化を生じ得る。これらの可能性間で区別するために、我々は、7dplのLPC病変中で、Olig2およびKi67抗体で免疫染色することにより、増殖性OPCの定量化を開始した。我々は、Olig2+OPCのパーセンテージが、ビークル治療マウスに比べて、ISP治療マウスの病変中で有意に増大した(図13Aおよび13B)が、群間のOlig2+/Ki67+細胞に差異は認められない(図13B)ことを見出した。OPC増殖に対するISPによる効果をさらに調べるために、我々は、低濃度のラミニン(1μg/mL)およびアグリカン(2μg/mL)上で2divにわたり培養したOPCをペプチド処理し、処理および対照群間で増殖速度の有意な差異がないことを見出した(図13Cおよび13D)。OPCのアポトーシスがCSPGにより影響を受けたかどうかを調べるために、我々は、低濃度のラミニンおよびアグリカン上で同様に培養されたOPCのTUNEL染色を実施し、ISP処理がアポトーシス細胞のパーセンテージを低減することを見出した(図13Eおよび13F)。ISPはまた、同様に培養したOPCがLPC(1μg/mL、2時間)で誘発された場合に、OPC死亡を低減した(図13Eおよび13F)。
ISP処理エクスビボおよびインビボモデルにおける低減したCSPG発現の観察に加えて、我々は、ISP処理PDGFRα+OPCが、おそらく消化されたGAG−CSPG領域の、我々のスポットアッセイのアグリカン外周部にそれらが浸潤した、「影」を残すことに気づいた(図5D、矢印)。全外側プロテオグリカン外周部はまた、ISPの存在下で直径が減少した(図5D、外周部幅を比較)。プロテアーゼ活性が発生していたかどうかの調査を開始するために、我々は、我々のスポットアッセイに戻り、推定アグリカン分解をより良好に特徴付けた。培養上清(CM)を、ビークル、ISP、またはSISP(スクランブルISP)で処理した免疫精製OPCから収集し、新たに作製したスポット上に播種した。ISP処理OPC CMは、ビークルまたはスクランブルペプチド対照ならびに無細胞対照に比較して、CS56発現を有意に低減した(図16A〜16C)。興味深いことに、スポットのラミニン部分は、免疫染色法により可視化されているように、完全に温存されたことである(図16Dおよび16E)。我々はまた、これらの結果を、ビークル、ISP、またはSISPで処理したOPCから収集したアグリカン(20μg/mL)およびラミニン)10μg/mL)と共にインキュベートしたOPC CMのウェスタンブロット分析で確認した(図5E〜5G)。
どの重要なプロテアーゼISPが調節し得るかの特定を始めるために、我々は、ビークルまたはISP処理OPC CMをプロテアーゼアレイブロットと共にインキュベートした。我々は、潜在的に(十分な量で産生された場合)CSPGを消化できる、ISP処理群中のいくつかの種類のプロテアーゼ(例えば、ADAMTS、カリクレイン、カテプシン、MMP)に属する種々の酵素に対し増大したシグナル伝達を見つけた(図15)。興味深いことに、カテプシンLおよびVおよびMMP−10などの3種のラミニン分解プロテアーゼは減少し、PTPσ調節に関連する酵素カスケードの調節において、ある程度の特異性を示唆する。この結果は、なぜ我々が、我々のISP処理インビトロアッセイで、不変のラミニン発現を観察したのかを説明する助けになる可能性がある(図5E、5G、16D、および16E)。我々のプロテアーゼアレイからの結果を確認するために、我々は、ISPまたは対照で処理したOPC CM中のMMP−2、9、およびカテプシンBを含む複数の発現上昇プロテアーゼのウェスタンブロット分析を実施し、MMP−2は容易に検出可能であり、ISP処理後、明確に増大したことを見出した(図6Cおよび6D)。培養OPCの染色は、MMP−2がO4+OPC中のそれらの突起内で発現し、ペプチド処理後に強化されている用に見えることを示した(図6H)。
我々は、病変関連瘢痕形成中のプロテオグリカン沈着がOPC移動、分化、および再ミエリン化を強力に阻害する、種々のMSモードでのOPC恒常性の回復における調節後のCSPG受容体PTPσの重要な役割を明らかにした。本明細書に記載のように、全身的に送達ペプチドによるPTPσの標的化は、LPC誘導病変中のミエリン修復の速度を高め、強力なミエリン再生および慢性脱髄性EAE後の機能回復を誘発する。これらのデータは、変化した免疫分極化を有するPTPσ調節と、向上したプロテアーゼ活性との間の新規の関連性を示す。これは、CSPGがCNS脱髄性疾患後に果たす、および脳脊髄幹全体を通してMS病変を広範に標的化し、CSPG媒介阻害を軽減できる戦略を特定する重要な役割を明確に示す。
Claims (25)
- オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の移動、分化、増殖および/または成熟を必要としている対象でそれを高める方法であって、PTPσの触媒活性、シグナル伝達、および機能の1つまたは複数を阻害する治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記治療薬が、治療用ペプチドを含み、前記治療用ペプチドが、PTPσのくさび形ドメインの約10〜約20個の連続するアミノ酸に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号1〜25、32、33からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号32および配列番号33からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号32または配列番号33に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療用ペプチドが、配列番号32の残基4、5、6、7、9、10、12もしくは13または配列番号33の残基7、8、9、10、12、もしくは13の少なくとも1個の保存的置換を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記治療薬が、前記治療用ペプチドに連結され、前記OPCによる前記治療用ペプチドの取り込みを容易にする輸送部分を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記輸送部分がHIV Tat輸送部分である、請求項7に記載の方法。
- 前記治療薬が、治療される前記対象に全身投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が、ミエリン関連障害であるかまたはミエリン関連障害の危険がある、請求項1に記載の方法。
- 前記ミエリン関連障害が、髄鞘破壊性障害、白質萎縮性障害または末梢神経系の脱髄性疾患の内の少なくとも1つを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記ミエリン関連障害が、多発性硬化症である、請求項11に記載の方法。
- 前記治療有効量が、前記対象の認知を高めるための有効量である、請求項12に記載の方法。
- 治療を必要としている対象のミエリン関連疾患または障害を治療する方法であって、PTPσの触媒活性、シグナル伝達、および機能の1つまたは複数を阻害する治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記治療薬が、治療用ペプチドを含み、前記治療用ペプチドが、PTPσのくさび形ドメインの約10〜約20個の連続するアミノ酸に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号1〜25、32、33からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号32および配列番号33からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記治療薬が、配列番号32または配列番号33に対して少なくとも約85%相同であるアミノ酸配列を有する治療用ペプチドを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記治療用ペプチドが、配列番号32の残基4、5、6、7、9、10、12もしくは13または配列番号33の残基7、8、9、10、12、もしくは13の少なくとも1個の保存的置換を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記治療薬が、前記治療用ペプチドに連結され、オリゴデンドロサイト前駆細胞またはオリゴデンドロサイトによる前記治療用ペプチドの取り込みを容易にする輸送部分を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記輸送部分がHIV Tat輸送部分である、請求項20に記載の方法。
- 前記治療薬が、治療される前記対象に全身投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記ミエリン関連障害が、髄鞘破壊性障害、白質萎縮性障害または末梢神経系の脱髄性疾患の内の少なくとも1つを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記ミエリン関連障害が、多発性硬化症である、請求項14に記載の方法。
- 前記薬剤が、オリゴデンドロサイト前駆細胞の移動、分化、増殖および/または成熟を誘導、促進、および/または調節する、請求項24に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762531251P | 2017-07-11 | 2017-07-11 | |
US62/531,251 | 2017-07-11 | ||
PCT/US2018/041636 WO2019014342A1 (en) | 2017-07-11 | 2018-07-11 | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELIN DISEASES |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020527132A true JP2020527132A (ja) | 2020-09-03 |
JP2020527132A5 JP2020527132A5 (ja) | 2020-11-26 |
JPWO2019014342A5 JPWO2019014342A5 (ja) | 2023-02-13 |
JP7538602B2 JP7538602B2 (ja) | 2024-08-22 |
Family
ID=65001812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019571337A Active JP7538602B2 (ja) | 2017-07-11 | 2018-07-11 | ミエリン障害を治療するための組成物および方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200230205A1 (ja) |
EP (1) | EP3651785A4 (ja) |
JP (1) | JP7538602B2 (ja) |
KR (1) | KR20200039621A (ja) |
CN (1) | CN111093684A (ja) |
AU (1) | AU2018301399B2 (ja) |
CA (1) | CA3064463A1 (ja) |
WO (1) | WO2019014342A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022212872A1 (en) * | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Case Western Reserve University | Methods and compositions for accelerating oligodendrocyte maturation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516391A (ja) * | 2012-04-09 | 2015-06-11 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | Larファミリーホスファターゼの活性を阻害する組成物及び方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2624093A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridyl-i,2,4 -oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
-
2018
- 2018-07-11 AU AU2018301399A patent/AU2018301399B2/en active Active
- 2018-07-11 EP EP18832119.4A patent/EP3651785A4/en active Pending
- 2018-07-11 US US16/630,271 patent/US20200230205A1/en active Pending
- 2018-07-11 CA CA3064463A patent/CA3064463A1/en active Pending
- 2018-07-11 WO PCT/US2018/041636 patent/WO2019014342A1/en unknown
- 2018-07-11 KR KR1020197037688A patent/KR20200039621A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-11 CN CN201880042147.3A patent/CN111093684A/zh active Pending
- 2018-07-11 JP JP2019571337A patent/JP7538602B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516391A (ja) * | 2012-04-09 | 2015-06-11 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | Larファミリーホスファターゼの活性を阻害する組成物及び方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Inhibitors of myelination: ECM changes, CSPGs and PTPs", EXP NEUROL., vol. 251, JPN6022031624, pages 39 - 46, ISSN: 0005179466 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019014342A1 (en) | 2019-01-17 |
US20200230205A1 (en) | 2020-07-23 |
EP3651785A1 (en) | 2020-05-20 |
CN111093684A (zh) | 2020-05-01 |
AU2018301399A1 (en) | 2019-12-19 |
KR20200039621A (ko) | 2020-04-16 |
CA3064463A1 (en) | 2019-01-17 |
AU2018301399B2 (en) | 2024-08-29 |
JP7538602B2 (ja) | 2024-08-22 |
EP3651785A4 (en) | 2021-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6920324B2 (ja) | 神経細胞の損失予防及び再生の効能を有するペプチド及びこれを含む組成物 | |
ES2825999T3 (es) | Un inhibidor negativo dominante del TNF-alfa para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos del SNC | |
US20220220173A1 (en) | Tdp-43 mitochondrial localization inhibitor for the treatment of neurogenerative disease | |
KR102508651B1 (ko) | 신경계 및 신경변성 상태의 요법으로서 장기간 작용하는 glf-1r 작용제 | |
JP2024026109A (ja) | 疼痛を治療し、疼痛感受性を増大させるためのペプチド及び他の薬剤 | |
US20190111111A1 (en) | Treatment of Cerebral Cavernous Malformations | |
US10898550B2 (en) | Compositions and methods of treating root avulsion injury | |
JP7538602B2 (ja) | ミエリン障害を治療するための組成物および方法 | |
KR20210116559A (ko) | 중추신경계 질환의 치료 방법 | |
JPWO2007139120A1 (ja) | アミロイドβクリアランス促進剤 | |
US20240247055A1 (en) | Inhibition of Tau Propagation | |
US12077610B2 (en) | Peptides and other agents for treating pain and increasing pain sensitivity | |
US20220202955A1 (en) | Composition and method for inhibiting tau protein accumulation, aggregation, and tangle formation | |
US20230129938A1 (en) | Methods of treating neurological diseases | |
US20210322524A1 (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative disroders | |
WO2024050560A1 (en) | Compositions and methods for treating neurodegeneration | |
JP2020524132A (ja) | アルツハイマー病を治療するための組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210712 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221101 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221226 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20230202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230725 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240221 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240418 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240809 |