BRPI0616457A2 - derivados de fenil-1,2 oxadiazolona com grupo fenila, bem como seu uso, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seu processo de preparação - Google Patents

derivados de fenil-1,2 oxadiazolona com grupo fenila, bem como seu uso, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seu processo de preparação Download PDF

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Matthias Urmann
Hans Matter
Wolfgang Wendler
Karen Chandross
Jan Lee
Corinne Terrier
Herve Minoux
Stefanie Keil
Maike Glien
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE FENIL-1,2,OXADIAZOLONA COM GRUPO FENILA, BEM COMO SEU USO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E SEU PROCESSO DE PREPARAçãO. A invenção refere-se a derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona com grupo fenila e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais apresentando atividade agonista de PPARdelta. Encontram-se descritos compostos de fórmula I, nos quais os radicais são como definidos, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios de metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilização da glicose assim como de distúrbios em que está envolvida a resistência à insulina e distúrbios desmielinizantes e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FENIL-1,2,OXADIAZOLONA COM GRUPO FENILA, BEM COMO SEUUSO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOSE SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO".
A presente invenção refere-se a derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona com grupo fenila e a seus sais fisiologicamente aceitáveis ederivados fisiologicamente funcionais apresentando atividade agonista deP PARdeIta.
Agonistas de PPARdeIta já foram descritos na técnica anterior(por exemplo WO 01/00603, WO 02/092590, W02004/080943,W02005/054213 e W02005/097786). Compostos compreendendo umaporção oxadiazolona como inibidores do fator Xa foram descritos no docu-mento DE 101 12 768 A1, agentes hipoglicêmicos orais no documento WO96/13264. Através do documento WO 97/40017 compostos com um grupofenila ligado a heterociclos são conhecidos como moduladores de moléculascom unidades de reconhecimento de fosfotirosina. Derivados de benzenocomo inibidores da esqualeno sintase e da farnesiltransferase protéica estãodescritos no documento W096/34851.
A invenção baseia-se no objetivo de fornecer compostos, quepermitem a modulação terapeuticamente útil do metabolismo de lipídios e/oucarboidratos e são por conseguinte adequados para a prevenção e/ou o tra-tamento de doenças tais como diabetes tipo 2 e aterosclerose e das diver-sas seqüelas das mesmas. Uma outra finalidade da invenção é tratar distúr-bios desmielinizantes e outros distúrbios neurodegenerativos do sistemanervoso central e do sistema nervoso periférico.
Foi descoberta uma série de compostos que modulam a ativi-dade dos receptores PPA. Os compostos são adequados em particular paraativar o PPARdeIta ou PPARdeIta e PPARalfa, sendo no entanto possívelque a grau da ativação relativa varie dependendo dos compostos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
fórmula I
em que
B é C(R4) ou N;
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono,di- ou trissubstituídos com F;
R2,R3, R4 sejam independentemente
H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN1 em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;
X é O,S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alqueni-leno, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquileno, (C3-C6) cicloalquileno-(C1-C6) alquileno, em que alquileno e alquenileno e cicloalquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com OH e F;
Y seja uma ligação, O, S, S(O), S(0)2, N(R6) e
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila,(C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila,(C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4) alqui-la, (C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4)alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4)alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4)alquileno- (C5-C15) heteroarila, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) hete-rocicloalquenila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila,CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) al-quileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)- (C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-
C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-,di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C4) alquila, SO-(C1-C4) alquila, S02-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C0-0(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroci-cloalquenila e heteroarila são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituí-das com F1 Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alqui-leno-H,
com a condição de que,
se Y seja S, S(O) ou S(0)2 então
R5 seja diferente de S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C6C10)arila,SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila,SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquile-no-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquile-no-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alqui-leno-(C5-C15)heteroarila;
com a condição de que,
se Y seja uma ligação ou O então
Z seja diferente de uma ligação;ou
Y seja uma ligação,com a condição de que
R5 seja CN1 (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituí-da com F, CO-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquile-no-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-CO-(CO-C4) alquileno-H, (C1-C6) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C3-C15) heterocicloalquila, (C3-C15) heterocicloalquenila, (C5-C15) heteroarila;
ou
Y seja O,
com a condição de que
R5 seja (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituídacom F1 CO-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo-alquenila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)hete-rocicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)hetero-cicloalquenila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloal-quila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (CO-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo-alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) al-quileno-H, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquile-no-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquile-no-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-N((C0- C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila;
R6 é H, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila , em que alquila e alquen são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos com F e C)-(C0-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados (Y = N(R6)) formam uma (C3-C15)-heterocicloalquila, uma (C3-C15)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C15)-heteroarila que pode conter adicio-nalmente 1 a 3 heteroátomos N, O, S em que ainda os heteroátomos podemser oxidados e que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído comhalogênio, CN, CF3, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila,(C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-S-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-SO-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-S02-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquile-no-CO-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-CO-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) al-quileno-H, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C5-C15) heteroarila,(C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alqui-leno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila,(C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) al-quileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14)arila e (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila sendo queheteroarila, heterocicloalquila e heterocicloalquenila podem ser mono- oudissubstituídas com um resíduo oxo e em que alquila pode ser não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;
Z seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquileno;
R7, R8 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4) alquileno (C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídos com F e arila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída com halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4)alquila;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente aceitá-veis e formas tautoméricas.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I, em que
R2,R3 são independentemente
H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídos oumono, di- ou trissubstituídos com F;
R4 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-C>-(C0-C4) al-quileno-H em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- outrissubstituídos com F.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I, em que
B é C(R4) e
R4 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I, em que
B é C(R4) e
R4 é H;
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN1 em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídos com F;
R2,R3,R4 são independentemente
H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCH3, CN, em que alquila e alquileno são não-substituídos oumono-, bi- ou trissubstituídos com F;
X é O, S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;um de U e V é N o outro é S ou O;
W seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alqueni-leno, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquileno, (C3-C6) cicloalquilen-(C1-C6)alquileno, em que alquileno e alquenileno e cicloalquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com OH e F;
Y é N(R6);
R5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquile-no-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alqueni-la, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4)alquileno-CO-(C1 -C4)alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila,(C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno- CO-(CO-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, S02-(C1-C4)alquila,SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila,CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, CO-C)-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloal-quenila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15)heterocicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15)heterocicloalquenila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SC>2-N((C0-C4)alqui-leno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila em que alquila e alquileno sãonão-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C4) alquila,SO-(C1-C4) alquila, S02-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C0-0(C1-C4)alquila, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que cicloalquila, arila eheterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos com F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila , em que alquila e alquen são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos com F e O-(C0-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados (Υ = N(R6)) podem formar uma (C3-C15)-heterocicloalquila, uma (C3-C15)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C15)-heteroarila que pode conter adi-cionalmente 1 a 3 heteroátomos N1 O, S e que é não-substituído ou mono-,di- ou trissubstituído com halogênio, CN1 CF3, (C1-C4) alquila, (C0-C4) al-quileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) he-terocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C5-C15) heteroari-la, (C0-C4) alquileno-S-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-SO-(C1-C4) alqui-la, (C0-C4) alquileno-S02-(C1 -C4) alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4)alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquenila,(C0-C4) alquileno-CO-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4)alqui-leno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalque- nila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(C1-C4) al-quila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alqui-leno-(C6-C10)arila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4)alquile-no-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila e (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila,(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila sendo que heteroarila, heterocicloalquila e heterocicloal-quenila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo e em quealquila pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com F;Z seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alqueni-leno, (C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquileno;
R7, R8 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-C)-(C0-C4) al-quileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4) alquileno (C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com F e arila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituídas com halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4) alquila.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I, em que
B é C(R4) e
R4 é H.
R1 é H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN1 em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídos com F;
R2, R3, R4 são independentemente
H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN1 em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídos com F;
X é O, S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alqueni-leno, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquileno, (C3-C6) cicloalquilen-(C1-C6)alquileno, em que alquileno e alquenileno e cicloalquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com OH e F;
Y seja uma ligação, O, S, S(O), S(0)2 e
R5 é H1 (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) ciclo-alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquile-no-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloal-quenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4)alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila,(C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno- CO-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno- CO-(C0-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S02-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, S02-(C()-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, CO-0-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heteroci-cloalquila, C0-0-(CC>-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) al-quileno· (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, CO-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, S02-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alqui-leno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-,di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C4) alquila, S0-(C1-C4) alquila, S02-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C0-0(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que cicloalquila, arila e heterocicloalquila, hetero-cicloalquenila e heteroarila são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubsti-tuídos com F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) al-quileno-H;
com a condição de que,
se Y seja S, S(O) ou S(0)2 então
R5 seja diferente de S02-(C1-C4)alquila, SQ2-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4)aiquileno-(C6C10)arila,S02- (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila,SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquile-no-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquile-no-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alqui-leno-(C5-C15)heteroarila;
com a condição de que, se Y for uma ligação ou O então
Z seja diferente de uma ligação;
ou
Y seja uma ligação,
com a condição de que
R5 seja CN1 (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituí-da com F, CO-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquile-no-H, SC)2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-CO-(CO-C4) alquileno-H, (C1-C6) alquileno- (C3-C13) cicloalquila,(C3-C15) heterocicloalquila, (C3-C15) heterocicloalquenila, (C5-C15) hete-roarila;
ou
Y é O,
com a condição de que
R5 é (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituída comF, C0-(C1-C4) alquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-O-(Ci)-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)hetero-cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, CO-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquile-no-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila,(C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C4) al-quileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila;
Z seja uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1 -C6) alquileno;
R7, R8 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4) alquileno (C6-C12) arila, N02, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com F e arila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída com halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4)alquila.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 seja halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila e al-quileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
W é(C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados (Υ = N(R6)) formam uma (C3-C7)-heterocicloalquila, uma (C4-C7)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N1 O1 S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-C)-(C0-C3) alqui-leno-H1 S02-(C1-C3) alquila, C0-(C1-C3) alquila, C0-NH2, NH-C0-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
W é (C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) aiquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-la, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, em que alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, S0-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e em que cicloalquila, feni-la, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- outrissubstituídos com F e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom O-(C0-C4)-alquileno-H; ou
Y for S, S(O), S(0)2 e
R5 seja (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalqui-la, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;ou
Y e O e
R5 seja (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F1 CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroarila; ouZ seja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é F1 Cl, (C1-C4) alquila, 0-(C1-C4) alquila, em que alqui-Ia e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídos com F;
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é F, Cl, CH3 ou OCH3.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
V é N e U é O; ou
V é N e U éS.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
X é O ou 0-CH2.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
X éO.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
X é OCH2.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
W seja uma ligação ou -CH2-.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R7 está na posição para.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R8 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em queR1 é F ou OCH3.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é Cl ou CH3.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é Cl.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;
W é(C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam uma (C3-C7)-heterocicloalquila, uma (C4-C7)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N1 O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-C)-(C0-C2) alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;
W é(C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-G3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-Ia, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, em que alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, SO-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e em que cicloalquila, feni-la, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- outrissubstituídos com F e (C0-C4)-alquilen-C)-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H1 (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom O-(C0-C4)-alquileno-H;
Y é S, S(O), S(0)2 e
R5 seja (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalqui-la, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;
Y éOe
R5 seja (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F, CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroarila; ou
Z seja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que
R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, em que alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;
W é(C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam uma (C3-C7)-heterocicloalquila, uma (C4-C7)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;
W é (C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-la, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, em que alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, SO-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e em que cicloalquila, feni-Ia1 heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- outrissubstituídos com F e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom O-(C0-C4)-alquileno-H;
Y é S, S(O), S(0)2 e
R5 seja (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalqui-la, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;
Y é O e
R5 seja (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituídas com F,CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquile-no-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroarila; ouZ seja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compostos de fórmula I em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
B é C(R4) e
R4 é H.
R1 é halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(C1-C4) alquileno-H, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstitu-idos com F;
R2 é H;
R3 é H, F, Br;
R4 é H;
X é O1 0-CH2;
U éS, Oe
V é N
ou
U é N e
V éO;
W seja uma ligação, (C1-C4) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C8) al-quila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C12)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, CO-(CO-C4) alquila, C0-0-(C6-C10) arila, em que alquila e alquileno podem ser mo-no, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C4) alquila, S0-(C1-C4) alquila,N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C0-0(C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e em que cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloal-quenila e heteroarila são mono-, di- ou trissubstituídos com F e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;
C0-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquile-no-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloal-quenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila; ou
cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída
Y seja uma ligação e
R5 é (C1-C6) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F;
Y éOe
R5 é (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F
Z é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C0-C4) alquileno-(C3-C6) ci-com O-(C0-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) podem formar uma (C3-C8)-heterocicloalquila, uma (C3-C10)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C8)-heteroarila que pode conter adi-cionalmente 1 a 3 heteroátomos N, O, S e que é não-substituída ou mono-,di- ou trissubstituída com F, CF3, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, S02-(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C4) alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C3-C7) heterocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;
Z seja uma ligação, (C1-C2) alquileno, (C2) alquenileno,
(C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno;
R7 é H, 0-(C1-C4) alquila, CF3;
R8 é H.
15 Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-
tos de fórmula I em que um ou mais substituintes têm os seguintes significa-dos:
B é C(R4) e
R4 é H.
R1 é F, Cl, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(C1-C4)alquileno-H, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídoscom F;
R2 é H;
R3 é H, F, Br;
R4 é H;
X é 0, 0-CH2;
U é S, O e
V é N
Ou
U é N e
V é 0;W seja uma ligação, (C1-C4) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C8) al-quila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C12)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, CO-(CO-C4) alquila, CO-0-(C6-C10) arila, em que alquila e alquileno podem ser mono-, di- ou tris-substituídos com S-(C1-C4) alquila, S0-(C1-C4) alquila, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4) alquileno-H e O-(C0-C4) alquileno-H e em que arila e hetero-cicloalquila são mono-, di- ou trissubstituídos com F e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H;
Y éOe
R5 é (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F,CO-(C1 -C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalqu; ou
Z é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
Y é S, S(O), S(0)2 e
R5 é(C1-C3) alquila;
R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C0-C4) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom O-(C0-C4)-alquileno-H;
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) podem formar uma (C3-C8)-heterocicloalquila ou uma(C3-C10)-heterocicloalquenila que pode conter adicionalmente 1 a 3 hetero-átomos N, O, S e que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituídoscom F, CF3, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, S02-(C1-C4) alquila, CO-(C1-C4) alquila, sendo que heterocicloalquila pode sermono- ou dissubstituídas com um resíduo oxo;
Z seja uma ligação, (C1-C2) alquileno, (C2) alquenileno,(C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno;
R7 é H, 0-(C1 -C4) alquila, CF3;
R8 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que um ou mais substituintes têm os seguintes significa-dos:
R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, OH1 0-(C1-C3) alquila,em que alquila é não-substituída ou mono, di- ou trissubstituídas com F;
R2 é H;
R3 é H1 F;
B é C(R4) ou N1 e
R4 é H;
X é O;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W é (C1-C3) alquileno;
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam uma (C3-C7)-heterocicloalquila, uma (C4-C7)-heterocicloalquenila ou uma (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, C0-NH2, NH-C0-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;
Y é N(R6) e
R5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-la, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, em que alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, SO-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e em que cicloalquila, feni-la, heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- outrissubstituídos com F e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;
R6 é H, (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom C)-(C0-C4)-alquileno-H;
Y é S, S(O)1 S(0)2 e
R5 seja (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalqui-Ia1 em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;
Y éOe
R5 seja (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F1 CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroarila; ou
Z seja -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
Z seja uma ligação, (C1-C2) alquileno, (C2) alquenileno,(C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno;
R7 é H, halogênio, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, emque alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;
R8 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
R1 é F, OH, 0CH3, 0CHF2, OCH2CF3;
R2 é H;
R3 é H, F;
B é C(R4) ou N, e
R4 é H;
X éO;
um de U e V é N o outro é S ou O;
W é CH2, CH2CH2CH2;
Y é N(R6) e
R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam um piperidina, pirrolidina, azetidina, azepina,morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S-dióxido, pipera-zina, piperazinona, iso-indolina, que é não-substituída ou mono- ou dissubs-tituída com F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, OH, CH20H,S02CH3, C0CH3, fen;Y é S, S(O)1 S(0)2 e
R5 seja CH3;
seja uma ligação;
R7 é CF3;
R8 é H.
Uma outra modalidade de acordo com a invenção são compos-tos de fórmula I em que um ou mais substituintes têm os seguintes significados:
R1 é H, F1 Cl; R2 éH; R3 é H; B é C(R4) ou N1 e R4 éH; X é O; U éS, Oe V é N; W é CH2; Y seja uma ligação ou 0; Z seja uma ligação; R5 é (C1-C6) alquila mono-, R7 está na posição para e
len-C)-(C0-C4) alquilen-H, SF5, (C0-C4) alquilen-O-fenila, em que alquila,alquileno e fenila são mono-, di- ou trissubstituídos com F;
R8 é H.
Compostos mais preferidos são:
3-{2-Metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4,4-Diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-t^ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4-Flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Dietilamino metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-{[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[([1,4]Dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
éster fenílico do ácido Ciclopropil-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-carbâmico
3-{4-[4-Ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(3-Azetidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4,4-Diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil>-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-{[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-{2-Flúor-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-[(4-flúor-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-[(3-metilsulfanyl-propilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
4-[5-[3-Flúor-4-( 5-0X0-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-piperazin-2-ona
3-{2-Flúor-4-[4-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[(1R,4R)-1-(2,5-Diaza-biciclo[2,2,1]heptil-2-)metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on3-{2-Flúor-4-[4-(3-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{5-Bromo-2-metóxi-4-[4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{5-Flúor-2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
éster 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético
éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4- ilmetílico do ácido acético
3-{2-Flúor-4-[4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-(2-Metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-((1 R,2R,4S)-Biciclo[2,2,1]heptil-2-ilaminometil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi^
3-{2-Metóxi-4-[4-({[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-)metil]-amino}-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-({[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-)metil]-amino}-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Ciclobutilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4-Metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-{[Bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[(2-Metanosulfinyl-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-tiomorfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(1,1-Dioxo-116-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
344-[4-[(2-Metóxi-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- 2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metil-4-[4-{[2-(1-metil-pirrolidin-2-)-etilamino]-metil}-2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metil-4-[4-[(2-pirrolidin-1-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metil-4-[4-[(2-morfolinil-4-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-{2-Metil-4-[4-[(2-piperidin-1 -etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5- ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-ilmetóxi}-fenil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-(2-Benziloximetil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fen]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{4-metoximetil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-vinil]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-{[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]- 2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Dietilaminometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-{[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-piperidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-5-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-{4-[2-(4-Metóxi-fenil)-5-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[5-{[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-2- metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-{[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4-Acet-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- 2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-trif I u ro met i l-fe η i I)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4.[4_{[Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(4,4-diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol- 5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Cloro-4-[4-(2-ciclo-hex-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-{2-Cloro-4-[4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiaz5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-
3-{4-[4-(4,4-Di-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(1 -oxo-1 l4-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-metilsulfanilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Metanossulfinilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Metanossulfonilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-Aminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
N-[5-[3-Flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-acetamida
3-{2-Difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Difluorometóxi-5-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiona
3-{2-lsopropóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Ciclopropilmetóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiona
3-{2-(2,2,2-Trif I úo r-etóxi )-4-[2-(4-trif I u ro meti l-fen i I )-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2^-oxadi^ona
3-{5-Flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurornetil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{6-[4-But-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metil-pyridin-3-}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-metilsulfan-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-(3-Metanossulfon-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-tiomorfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazoi-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-[3-(4-metil-piperazin-1-)-prop]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-piperidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-pirrolidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{2-Flúor-4-[4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-õ-ilmetóxiJ-fenilJ^H-l^^-oxadiazol-õ-ona
3-{2-Flúor-4-[4-(3-pirrolidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-{4-[4-[3-(Benzil-metil-amino)-prop]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[3-(4-trifluorometil-piperidin-1 -)-prop]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
Esta invenção também abrange todas as combinações dos as-pectos preferidos da invenção descritos neste relatório.Conforme usado neste relatório, o termo alquila em seu sentidomais amplo significa resíduo de hidrocarboneto saturado que podem ser li-neares, isto é, de cadeia reta, ou ramificados. Se não definido de outra for-ma, alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de "-(C1-C8)-alquila"são resíduos alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono sãometila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila ou octila, os n-isômeros detodos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopenti-la, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, iso-hexila, sec-butila, ter-but ou ter-pentila. O termo "-(C0-C8)-alquila" é um resíduo hidrocarbonetocontendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em que o termo "-C0-alquila" seja uma ligação covalente. Todas estas definições também se apli-cam ao termo alquileno.
Conforme usado neste relatório, o termo alquen em seu sentidomais amplo significa resíduo de hidrocarboneto que têm 1 a 4 ligações du- pias e podem ser lineares, isto é, de cadeia reta, ou ramificados. Se nãoespecificado de outra forma, alquen tem 2 a 8 átomos de carbono. Exem-plos de M-(C2-C8)-alquenila" são resíduos alquen contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou8 átomos de carbono são, por exemplo vinila, 1-propenila, 2-propenila (= al),2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou1,3-pentadienila. Todas estas definições também se aplicam ao termo al-quenileno.
Conforme usado neste relatório, o termo alquin em seu sentidomais amplo significa resíduo de hidrocarboneto, que têm 1 a 4 ligações tri-plas e podem ser lineares, isto é, de cadeia reta, ou ramificados. Se nãoespecificado de outra forma, alquin tem 2 a 8 átomos de carbono. Exemplosde "-(C2-C8)-alquinila" são resíduos alquinila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8átomos de carbono são, por exemplo etilnila, 1-propin, 2-propinila (= pro-parg) ou 2-butin. Todas estas definições também se aplicam ao termo alquilideno.
Todas estas definições também se aplicam se um grupo alquilaocorrer como um substituinte em um outro resíduo, por exemplo em um re-síduo alquilóxi, um resíduo alquiloxicarbon ou um resíduo arilalqu.Se não especificado de outra forma, alquila, alquileno, alquenila,alquenileno, alquin e alquinileno são não-substituídos ou mono, di- ou tris-substituídos independentemente um do outro com grupos adequados taiscomo, por exemplo: F1 Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15)heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, C>-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C12)cicloalquila, O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4)alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13) cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo em que o anel arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-0-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, em que o anel arila ou o anel heterocícli-co é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3,N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, S02-CH3, COOH1 COO-(C1-C6)-alquila, SF5, CONH2.
O termo cicloalquila significa um hidrocarboneto cíclico saturadocontendo de 3 a 13 átomos de carbono em um anel monocíclico ou bicíclico,fundido, ligado por ponte ou espirocíclico. Exemplos de resíduos (C3-C13)-cicloalquila cíclico alquila são resíduos cicloalquila contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbono no anel como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodec, ci-cloundec ou ciclododec. O termo cicloalquila também inclui grupos bicíclicosnos quais qualquer um dos anéis cicloalquila acima é fundido a um anelbenzeno, por exemplo indano e 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
O termo cicloalquenila significa um hidrocarboneto cíclico insa-turado contendo de 3 a 8 átomos de carbono em um anel monocíclico oubicíclico, fundido ou ligado por ponte, em que a uma, duas ou três ligaçõesduplas não estão localizadas em um grupo alquila cíclico de modo que resul-ta um sistema aromático. Exemplos de grupos cicloalquenila insaturadossão ciclopenten ou ciclo-hexen, que podem estar ligados via qualquer átomode carbono. O termo cicloalquenila também inclui grupos bicíclicos nos quaisqualquer um dos anéis cicloalquenila acima é fundido a um anel benzeno,por exemplo 1,2-di-hidronaftaleno, 1,4-di-hidronaftaleno e 1H-indeno.
Se não especificado de outra forma, cicloalquila ou cicloalqueni-Ia são não-substituídas ou mono, di- ou trissubstituídas independentementeum do outro com grupos adequados tais como por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, N02, CN1 COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1 -C6)alquileno-H1 CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C)-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-Ieno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, em que o anel arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F,Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-0-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila,N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO- C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, em que o anel arila ou o anel heterocícli-co é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F, Cl, Br, I, OH1 CF3,N02, CN1 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,SO2-CH3, COOH, C00-(C1-C6)-alquila, SF5,CONH2.
O termo "arila" significa um anel hidrocarboneto aromático con-tendo de 6 a 14 átomos de carbono em um anel monocíclico ou bicíclico.Exemplos de anéis (C6-C14)-arila são fenila, naftila, for exemplo 1-naftila e2-naftila, bifenila, for exemplo 2-bifenila, 3-bifenila e 4-bifenila, antr ou fluo-renila. Anéis bifenila, anel naftila e, em particular, anel fenila constituem ou-tras modalidades de anel arila.
O termo heterociclo significa anéis hidrocarboneto saturado (he-terocicloalqu), parcialmente insaturado (heterocicloalquenil) ou insaturado(heteroaril) contendo de 3 a 15 átomos de carbono em um anel monocíclicoou bicíclico, fundido, ligado por ponte ou espirocíclico no qual 1 a 5 átomosde carbono dos 3 a 15 átomos de carbono do anel são substituídos por he-teroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre em que ainda os hete-roátomos podem ser oxidados, por exemplo N=O, S=O, S02. Exemplos deheterociclos são acridinila, azaindolila (1 H-pirroilapiridin), azabenzimidazoli-Ia1 azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzo-furanila, di-hidrobenzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazoli-la1 benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazo-lila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila,deca-hidrocinolinila, 4,5-di-hidro-oxazolinila, dioxazolila, dioxazinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditiazinila,di-hidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imi-dazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indol, 3H-indol, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindol, isoquino-Iin (benzimidazol), isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxazolila, isoxa-zolinila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, ketopiperazinila, morfolinila, naftiridini-Ia1 octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila,1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenan-tridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, fta-lazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pira-zolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila,piridotiazolila, piridinila, pirid, pirimidinila, pirroilaidinila, pirroilaidinonila, pirroi-lainila, 2H-pirroila, pirroila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxa-linila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroqui-nolinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidropiridinila, tetrahidrotio-fenila, tetrazinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila, tie-tanila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofeolila,tiofenila, tiopiranila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos com grupos adequaos tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I,CF3, Ν02, CN1 COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, C0-0-(CC)-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1 -C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C3-C6) alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-Ieno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S0-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, em que o anel arilaou o anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F1Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H.
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile- no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1 -C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-C)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila,N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3- C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, em que o anel arila ou o anel heterocícli-co é não-substituído ou mono- ou dissubstituído com F, Cl, Br, I, OH, CF3,N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,SO2-CH3, COOH, C00-(C1-C6)-alquila, SF5,CONH2.
O termo "R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados (Y = N(R6)) podem formar uma (C3-C9)-heterociclo que porexemplo pode conter adicionalmente 1 a 3 heteroátomos" refere-se a estru-turas de heterociclos que podem ser derivados de compostos tais como por exemplo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, azetidina,2,3-di-hidro-1H-isoindol, piperazin-2-ona, azetidina, isoindolina, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano, tiomorfolina 1-óxido, tiomorfolina 1,1-dióxido, pi-peridin-4-ona, piperidin-3-ona, homopiperidina, homopiperazina, homomor-folina, 2,3,6,7-tetrahidro-(1 H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona,4-oxazolidina, azetidin-3-ona, tiazolidina, 1-óxido de tiazolidina,1,1-dióxido de tiazolidina, 4-imidazolidinona, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina, 1,4-diazabiciclo[4.3,0]nonano, 2-aza-5-oxabiciclo [2,2,1] hep-tano, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano, diazabiciclo[4.4,0]decano, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazol[4,5-c]-piridina, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridina, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano,octa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano, 4-espiro[3-(N-metil-2-pirrolidinona)]-piperidina, 2,8-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonano, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano, 2,8-diaza-espiro[4.5] de-cano, 2,7-diaza-espiro[3.5]nonano, 2,9-diaza-espiro[5.5]undecano,2,7-diaza-espiro[4.5]decano, 1-oxa-4,9-diaza-espiro[5.5] unde-cano, 1 -oxa-4,8-diaza-espiro[5.5]undecano.
O termo "resíduo oxo" ou "=0" refere-se a resíduos tais comocarbon (-CO-), nitroso (-N=O), sulfin (-S0-) ou sulfonila (-SO2-).
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os átomos de carbono oticamente ativos presentes nos com-postos de fórmula I podem independentemente um do outro ter a configura-ção R ou a configuração S. Os compostos de fórmula I podem estar presen-tes na forma de enantiômeros puros ou de diastereômeros puros ou na for-ma de misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo na for-ma de racematos. A presente invenção refere-se a enantiômeros puros emisturas de enantiômeros assim como a diastereômeros puros e misturasde diastereômeros. A invenção compreende misturas de dois ou mais dedois estereoisômeros de fórmula I e compreende todas as proporções dosestereoisômeros nas misturas. Caso os compostos de fórmula I possam es-tar presentes como isômeros E ou como isômeros Z (ou isômeros eis ouisômeros trans) a invenção refere-se tanto aos isômeros E puros e aos isô-meros Z puros quanto às misturas E/Z em todas as proporções. A invençãotambém compreende todas as formas tautoméricas dos compostos de fór-mula I.
Os diastereômeros, incluindo os isômeros E/Z, podem ser sepa-rados nos isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Os racema-tos podem ser separados nos dois enantiômeros por métodos usuais, porexemplo por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplopor cristalização dos sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou basesoticamente ativos. Compostos de fórmula I estereoquimicamente uniformestambém podem ser obtidos empregando-se materiais de partida estereo-quimicamente uniformes ou usando-se reações estereosseletivas.
Os compostos de fórmula I podem existir na forma de seus ra-cematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereômeros e mistu-ras de diastereômeros assim como em suas formas tautoméricas. A presen-te invenção abrange todas estas formas isoméricas e tautoméricas doscompostos de fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas pormétodos conhecidos ainda que não especificamente descritos em algunscasos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, por sua solubilidade emágua ser maior que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particular-mente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem ter um ânionou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de áci-dos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico,ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicostais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido ben-zoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico,ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido ma-léico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitá-veis adequados são sais de amônio, sais de metal alcalino (tais como saisde sódio e de potássio), sais de metal alcalino-terroso (tais como sais demagnésio e de cálcio), e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanediol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como,por exemplo, trifluoracetato também fazem parte do quadro da invençãocomo intermediários úteis para a preparação ou para a purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuti-cas, por exemplo in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste rela-tório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um compos-to de fórmula I da invenção, por exemplo um éster, que mediante adminis-tração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano é capaz de for-mar (direta ou indiretamente) um composto de fórmula I ou um metabólitoativo do mesmo.Derivados fisiologicamente funcionais também incluem prodro-gas dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okadaetila al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais prodrogas podem ser me-tabolizadas in vivo em um composto da invenção. Estas prodrogas podemser ativas ou não.
Os compostos da invenção também podem existir em váriasformas polimorfas, por exemplo como formas amorfas e polimorfas cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção também fa-zem parte do quadro da invenção e constituem um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "compostos de fórmula I" a seguir refe-rem-se a compostos de fórmula I como descritos acima, e a seus sais, sol-vatos e derivados fisiologicamente funcionais conforme descritos neste rela-tório.
Uso
Esta invenção também se refere ao uso de compostos de fór-mula I e suas composições farmacêuticas como Iigantes de PPAR. Os Iigan-tes de PPAR da invenção são adequados como moduladores da atividadede PPAR.
Receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigantes e pertencemà classe de receptores nucleares de hormônios. Existem três isoformas dePPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idêntico ao PPARbeta), quesão codificadas por genes diferentes (Peroxisome proliferator-activated re-ceptor (PPAR): structure, mechanisms of activation e diverse functions: Mo-tojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
No homem, PPARgama existe em três variantes, PPARgamai,gama2, e gama3, que são o resultado do uso alternativo de promotores eemenda de mRNA diferencial. PPARs diferentes têm distribuição tecidualdiferente e modulam funções fisiológicas diferentes. Os PPARs desempe-nham um papel essencial em vários aspectos da regulação de um grandenúmero de genes, cujos produtos estão direta ou indiretamente envolvidosde forma crucial no metabolismo de lipídios e de carboidratos. Assim sendo,por exemplo, o receptor de PPARaIfa desempenha um papel importante naregulação do catabolismo de ácidos graxos ou no metabolismo de Iipoprote-ínas no fígado, ao passo que o PPARgama está crucialmente envolvido porexemplo na regulação da diferenciação de células adiposas. Além disso,entretanto, os PPARs também estão envolvidos na regulação de muitos ou-tros processos fisiológicos, inclusive aqueles que não estão diretamente co-nectados ao metabolismo de carboidratos ou de lipídios. A atividade dosdiferentes PPARs pode ser modulada por vários ácidos graxos, derivados deácidos graxos e compostos sintéticos em graus variáveis. Para consultaspertinentes sobre funções, efeitos fisiológicos e patofisiologia, vide: Berger,J. etila al„ Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. etila al„ J. Med.Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. etila al., Recent Prog Horm Res.,2001, 56, 239-63; Moller, D.E. & Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Di-sord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR as funções fisiológicas doPPARdeIta foi por muito tempo um enigma. O primeiro papel farmacológicoproposto para o PPARdeIta foi a regulação da homeostasia do colesterol.Foi demonstrado que o Iigante L-165041 de PPARdeIta um tanto seletivoaumenta o colesterol plasmático em um modelo de animal diabético (BergerJ. etila al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. etila al.,FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos resos obesos e resisten-tes à insulina, o potente e seletivo Iigante GW501516 de PPARdeIta aumen-ta o colesterol HDL, e diminui os níveis plasmáticos de colesterol LDL, trigli-cerídeos e insulina (Oliver, W. etila al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98,5306-5361). O agonista duplo YM-16638 de PPARdelta/PPARalfa diminuisignificativamente os lipídios plasmáticos em macacos resos e cinomolgos(Goto, S. etila al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) e age de maneira se-melhante em experiências clínicas de duas semanas em voluntários saudá-veis (Shimokawa, T. etila al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
Publicações mais recentes salientam que o PPARdeIta é um al-vo importante para o tratamento de dislipidemia, resistência à insulina, dia-betes tipo 2, aterosclerose e síndrome X (Wang, Y-X. etila al., Cell1 2003,113, 159-170; Luquet, S. etila al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T.etila al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. etila al., BioChem. Bio-phys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. etila al., Mol. Endocrin., 2003, 17,2477-2493; Lee, C.H. etila al., Science, 2003, 302, 453-457).
Além de suas ações como regulador do metabolismo de lipídios,glicose e colesterol sabe-se que o PPARdeIta desempenha um papel nodesenvolvimento embrionário, em implantes e na formação óssea (Lim, H. &Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. etila al.,Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. etila al., J Biol Chem.,2000, 275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que o PPARdeIta desen-cadeia a proliferação e a diferenciação de ceratinócitos que indica seu papelem distúrbios de pele e cicatrização de feridas (Di-Poi, N. etila al., J SteroidBiochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. etila al., Am J Clin Der-matol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91).
O PPARdeIta parece ser significativamente expresso no CNS;no entanto grande parte de sua função ainda continua desconhecida. Deinteresse singular contudo é a descoberta de que o PPARdeIta foi expressoem oligodendrócitos de roedores, as principais células produtoras de lipídiosdo CNS (J. Granneman, etila al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). A-lém disso, também foi descoberto que um agonista seletivo de PPARdeItamostrou aumentar significativamente a expressão do gene de mielina oligo-dendroglial e o diâmetro da bainha de mielina em culturas de camundongo(I. Saluja etila al., Glia, 2001, 33, 194-204). Por conseguinte, ativadores dePPARdeIta podem ser úteis para o tratamento de doenças desmielinizantese dismielinizantes. O uso de agonistas de receptor delta ativado por prolife-rador de peroxissoma para o tratamento de em e outras doenças desmielini-zantes pode ser demonstrado da maneira descrita no documentoW02005/097098.Condições desmielinizantes manifestam-se em perda de mielina- as múltiplas camadas densas de lipídios e proteína que cobrem muitas fi-bras nervosas. Estas camadas são fornecidas por oligodendróglias no sis-tema nervoso central (CNS)1 e por células de Schwann no sistema nervosoperiférico (PNS). Em pacientes com condições desmielinizantes, a desmieli-nização pode ser irreversível; geralmente ela é acompanhada ou seguida dedegeneração axonal, e freqüentemente de degeneração celular. A desmieli-nização pode ocorrer como resultado de dano neuronal ou dano à própriamielina - seja devido a respostas imunes aberrantes, lesão local, isquemia,distúrbios metabólicos, agentes tóxicos, ou infecções virais (Prineas & Mc-Donald, Demyelinating Diseases. In GreenfieId1S Neuropathology, 6.sup.thed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers & Berkow, eds., TheMerck Manual of Diagnosis e Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station,N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
A desmielinização central (desmielinização do CNS) ocorre emvárias condições, freqüentemente de etiologia incerta, que passaram a serconhecidas como doenças desmielinizantes primárias. Destas, a esclerosemúltipla (MS) é a mais predominante. Outras doenças desmielinizantes pri-márias incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, mielopa-tia vacuolar associada à AIDS, mielopatia associada ao HTLV, atrofia óticahereditária de Leber, Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), pa-nencefalite esclerosante subaguda, síndrome de Guillian-Barre e parapare-sia espástica tropical. Além disso, existem condições agudas nas quais adesmielinização pode ocorrer no CNS, por exemplo, encefalomielite disse-minada aguda (ADEM) e encefalite viral aguda. Além disso, a mielite trans-versa aguda, uma síndrome na qual uma transecção aguda do cordão espi-nhal de causa desconhecida afeta tanto a matéria cinza quanto a matériabranca em um ou mais segmentos torácicos adjacentes, também pode re-sultar em desmielinização. Também, distúrbios nos quais células gliais for-madoras de mielina são danificadas incluindo lesões no cordão espinhal,neuropatias e lesão nervosa.
A presente invenção também se refere a compostos de fórmulaI adequados para modular a atividade de PPARs1 especialmente a atividadede PPARdeIta e PPARalfa. Dependendo do perf de modulação, os compos-tos de fórmula I são adequados para o tratamento, o controle e a profilaxiadas indicações descritas mais adiante, e para inúmeras outras aplicaçõesfarmacêuticas associadas às mesmas (vide, por exemplo, Berger, J., etilaal„ Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. etila al., J. Med. Chem.,2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. etila al., Recent Prog. Horm. Res., 2001,56, 239-63; Fruchart, J.C. etila al., 2001, Pharmacological Research, 44(5),345-52; Kerstenila, S. etila al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. etilaal., Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de:
1. - Distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúr-bios de utilização da glicose.
- Distúrbios nos quais resistência à insulina está envolvida.
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, inclusivea prevenção das seqüelas associadas ao mesmo. Aspectos particularesneste sentido são
hiperglicemia,
aumento da resistência à insulina,aumento da tolerância à glicose,proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macrovasculares e microvasculares
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo,aterosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovascularesetc., especialmente aqueles (porém sem restrição às mesmas) que são ca-racterizados por um ou mais dos seguintes fatores:
altas concentrações de triglicerídeos plasmáticos, altasconcentrações pós-prandiais de triglicerídeos plasmáticos,
concentrações baixas de colesterol HDLconcentrações baixas de lipoproteínas ApoAconcentrações altas de colesterol LDLpartículas pequenas e densas de colesterol LDLconcentrações altas de lipoproteínas ApoB
4. Várias outras condições que podem ser associadas àsíndrome metabólica, tais como:
- obesidade (excesso de peso), inclusive obesidade central
- tromboses, estados de hipercoagulação e protrombóticos (arte-riais e venosos)pressão sangüínea alta
insuficiência cardíaca, por exemplo (porém sem Iimita-10 ção), subsequente a infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
5. Distúrbios ou condições em que estão envolvidas rea-ções inflamatórias:
- aterosclerose tal como, por exemplo (porém sem limitação),esclerose coronariana incluindo angina do peito ou infarto do miocárdio, der-rame
- restenose vascular ou reoclusão
- doenças crônicas do intestino inflamado tais como, por e-xemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa
- asma
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóide
- outros estados inflamatórios
6. Distúrbios de processos do ciclo celular ou de diferenciação
- tumores das células adiposas
- carcinomas Iipomatosos tais como, por exemplo, Iipossar-comas- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (po-rém sem limitação) carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do tratobiliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rinse do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc.celular:- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
7. Distúrbios desmielinizantes e outros distúrbios neurodegene-rativos do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico incluindo:
- mal de Alzheimer
- esclerose múltipla
- mal de Parkinson
- adrenoleucodistrofia (ALD)
- adrenomieloneuropatia
- mielopatia vacuolar associada à AIDS
- mielopatia associada a HTLV
- atrofia ótica hereditária de Leber
- Ieucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)
- panencefalite esclerosante subaguda
- síndrome de Guillian-Barre
- paraparesia espástica tropical
- encefalomielite disseminada aguda (ADEM)
- encefalite viral aguda
- mielite transversa aguda
- trauma do cordão espinhal e trauma cerebral
- doença de Charcot-Marie-Tooth
8. Distúrbios de pele e/ou distúrbios de processos de cicatriza-ção de feridas:
- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo,psoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas quesão modulados por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborréica ou fo-todermatite
- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses se-borréicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ouceratose folicular
- quelóides e profilaxia de quelóides
- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminado
- infecções pelo vírus do papiloma humano (HPV) tais como,por exemplo papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, mo-lusco contagioso, Ieucoplaquia
- dermatoses papulares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de célulasbasais, melanomas ou Iinfomas de células T cutâneas
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, porexemplo, ceratoderma, "epidermal naevi"
- pernioses
- cicatrização de feridas
9. Outros distúrbios
- pressão sangüínea alta
- pancreatite
- síndrome X
- síndrome do ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostal como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)
- gota
- isquemia/síndrome de reperfusão
- síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária paraobter o efeito biológico desejado depende de inúmeros fatores, por exemploo composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administra-ção e o estado clínico do paciente. A dose diária geralmente varia na faixade 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilode peso corporal, por exemplo 0,1 - 10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosapode variar, por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode seradequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilo epor minuto. Soluções de infusão adequadas com essas finalidades podemconter, por exemplo, de 0,1 a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por milili-tro. Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do com-ponente ativo. Assim sendo, ampolas para injeções podem conter, por e-xemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de doses individuais que podemser administradas por via oral, tais como, por exemplo, cápsulas ou compri-midos, podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a600 mg. Para terapia das condições acima mencionadas, os compostos defórmula I podem ser usados como o próprio composto, mas de preferênciaeles estão na forma de uma composição farmacêutica com um carreadoraceitável. O carreador deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de sercompatível com os outros componentes da composição e não ser nocivopara a saúde do paciente. O carreador pode ser um sólido ou um líquido ouambos e é de preferência formulado com o composto como uma dose indi-vidual, por exemplo como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95%em peso do componente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ati-vas podem igualmente estar presentes, inclusive outros compostos de fór-mula I. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidaspor um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencial-mente em misturar os componentes com carreadores e/ou excipientes far-macologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublin-gual) e parenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa emcada caso individual da natureza e da severidade da condição a ser tratadae da natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencemao quadro da invenção. Dá-se preferência a formulações resistentes a áci-dos e ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gás-trico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinila aceta-to, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido meta-crílico e metila metacrilato.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp-sulas, hóstias ("cachets"), comprimidos mastigáveis ou comprimidos, cadaum contendo uma quantidade definida do composto de fórmula I; como pósou grânulos, como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Estascomposições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquermétodo farmacêutico adequado que inclua uma etapa em que o componen-te ativo e o carreador (que pode consistir em um ou mais ingredientes adi-cionais) são colocados em contato. As composições geralmente são produ-zidas por mistura uniforme e homogênea do componente ativo com um car-reador líquido e/ou um carreador sólido finamente dividido, depois do que oproduto é modelado se necessário. Portanto, por exemplo, um comprimidopode ser produzido por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos docomposto, em que apropriado com um ou mais componentes adicionais.
Comprimidos prensados podem ser produzidos por tabletagem do compostona forma de escoamento livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, emque apropriado misturados com um aglutinante, deslizante, diluente inertee/ou um (ou mais) agentes tensoativos/dispersantes em uma máquina ade-quada. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem docomposto, que está na forma de pó e é umedecido com um diluente líquidoinerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos mastigáveis que con-têm um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o compostoem uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábi-ca.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem de preferência preparações aquosas estéreis de um composto de fórmula I, que são de preferência isotônicas com o sangue doreceptor pretendido. Estas preparações são de preferência administradaspor via intravenosa, embora a administração também possa ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podemser de preferência produzidas por mistura do composto com água e trans- formação da solução resultante em estér e isotônica com o sangue. Ascomposições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em pe-so do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retal es-tão de preferência na forma de supositórios de dose única. Estes podem serproduzidos por mistura de um composto de fórmula I com um ou mais car-readores sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e molda-gem da mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre a peleestão de preferência na forma de pomada, creme, loção, pasta, spray, ae- rossol ou óleo. Carreadores que podem ser usados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substân-cias. O componente ativo geralmente está presente em uma concentraçãode 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo 0,5 a 2%.
A administração transdérmica também é possível. Composições far- macêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma deemplastros individuais que são adequados para contato próximo prolongadocom a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente ocomponente ativo em uma solução aquosa que é tamponada quando apro-priado, dissolvida e/ou dispersada em um adesivo ou dispersada em um po- límero. Uma concentração adequada de componente ativo é de cerca de 1%a 35%, de preferência cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular éque o componente ativo seja liberado por eletrotransporte ou iontoforeseconforme descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986).
Os compostos de fórmula I distinguem-se por seus efeitos favoráveissobre distúrbios metabólicos. Eles influenciam beneficamente o metabolis-mo de lipídios e açúcares, em particular eles reduzem o nível de triglicerí-deos e são adequados para a prevenção e o tratamento do diabetes tipo Il eda arteriosclerose e das diversas seqüelas dos mesmos.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados isoladosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradosem combinação com componentes ativos que têm uma ação farmacológicasemelhante. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinaçãocom componentes ativos que têm efeitos favoráveis sobre os transtornos oudistúrbios metabólicos freqüentemente associados com os mesmos. Exem-plos de tais medicamentos são
1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,
2. componentes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. componentes ativos anti-inflamatórios
6. componentes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. componentes ativos antitrombóticos
8. componentes ativos para o tratamento de pressão sanguínea alta
9. componentes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e
10. componentes ativos para o tratamento e/ou a prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes.
11. componentes ativos para o tratamento de doenças neuro-degenrativas12. componentes ativos para o tratamento de distúrbios do sis-tema nervoso central
13. componentes ativos para o tratamento de dependência me-dicamentosa, dependência da nicotina e dependência do álcool
14. analgésicosEles podem ser combinados com os compostos da invençãode fórmula I da invenção em particular para um aumento sinergístico da ati-vidade. A administração da combinação de ingredientes ativos pode ocorrerpor administração separada dos componentes ativos pode ocorrer por ad-ministração separada dos componentes ativos ao paciente ou na forma deprodutos combinados em que uma pluralidade de componentes ativos estãopresentes em uma preparação farmacêutica.
Outros componentes ativos particularmente adequados para aspreparações combinadas são:
Todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2006, ca-pítulo 12; todos os agentes abaixadores de lipídios mencionados na the Ro-te Liste 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto defórmula I de acordo com a invenção em particular para um aumento siner-gístico da atividade. A combinação de compostos ativos pode ser adminis-trada por administração separada dos compostos ativos ao paciente ou naforma de preparações combinadas nas quais uma pluralidade de compostosativos estão presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria doscompostos ativos listados abaixo estão descritos no USP Dictionary ofUSAN e International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem todas as insulinas e derivados de insulinatais como, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ouaqueles descritos no documento W02005005477 (Novo Nordisk), insulinasde ação rápida (vide o documento US 6.221.633), insulinas inaláveis, taiscomo, por exemplo, Exubera ® ou insulinas orais, tais como, por exemplo,IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1,tais como por exemplo, Exenatide, Liraglutide ou aqueles descritos no do-cumento WO 98/08871 ou W02005027978 da Novo Nordisk A/S, no docu-mento WO 01/04156 de Zealand ou no documento WO 00/34331 de Beau-four-lpsen, acetato de pranlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e tam-bém outros compostos ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral.
Os compostos ativos de preferência incluem
sulfonilureias,
biguanidinas,
meglitinidas,
oxadiazolidinadionas,
tiazolidinadionas,
inibidores de glicosidase,
inibidores de glicogênio fosforilase,
antagonistas de glucagon,
ativadores de glicocinase,
inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores do transportador 4 de glicose (GLUT4),
inibidores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase(GFAT),
agonistas de GLP-1,
abridores do canal de potássio, tais como, por exemplo, aquelesdescritos nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo NordiskA/S,
inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),
sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação degliconeogênese e/ou glicogenólise,
moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose eda reabsorção de glicose,
inibidores de 11ft-HSD1,
inibidores de tirosina fosfatase protéica 1B (PTP1B),
moduladores do cotransportador 1 ou 2 de sódio/glicose(SGLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídios, tais comocompostos ativos anti-hiperlipidêmicos e compostos ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a ingestão de comida ou a absorçãode comida,
compostos que aumentam a termogênese,moduladores de PPAR e RXR e
compostos ativos que agem sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase, talcomo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da reabsorção de colesterol,tal como, for exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitosta-nol/campesterol ascorb fosfato; Forbes Medi-Tech, W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos descritos no do-cumento W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.),W02005062824 (Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (As-traZeneca AB).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR gama, tal como,for exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa, tal como, forexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um agonista misto PPAR alfa/gama, talcomo, for exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como descrito nos documentos WOOO/64888,WOOO/64876, W003/020269, W02004075891, W02004076402,W02004075815, WQ2004076447, W02004076428, WQ2004076401,W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115, eW02006018116 ou em J.P. Berger etila al., TRENDS in PharmacologicalSciences 28(5), 244-251, 2005.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta, tal como, forexemplo, GW-501516 ou como descrito nos documentos W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas parciais/antagonistas de PPAR gama.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tal como, for exemplo, fenofi-brato, clofibrato ou bezafibrato.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos no documentoW02005085226.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar(vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tal co-mo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos nos documentos DE 102005 033099,1 e DE 10 2005 033100.9.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar,tal como, por exemplo, colesteramina ou colesevelam.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um indutor do receptor de LDL (vide US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri-tos no documento W02005097738.em uma modalidade, o composto de fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; ésteres etílicos al-tamente concentrados do ácido eicosapentanoico e do ácido docosahexa-noico).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT1 tal como, por e-xemplo, avasimiba.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tal como, por exemplo,vitamina B6 ou vitamina B12.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um modulador da Iipase lipoprotéica, talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da ATP-citrato liase, tal como,por exemplo, SB-204990.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase, talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito nos documentosW02005077907.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), talcomo, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um agonista do receptor de HM74A, talcomo, por exemplo, ácido nicotínico.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfonilureia, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida, tal como, por exemplo,metformina.
em uma outra modalidade da invenção, o composto de fórmula Ié administrado em combinação com uma meglitinida, tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinediona, tal como, por e-xemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos no documento WO 97/41097 da Dr. Reddy1S Research Foundation,em particular 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fen]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase, tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um componente ativo que age sobre ocanal de potássio ATP-dependente das células beta, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com mais de um dos compostos mencionadosacima, por exemplo em combinação com uma sulfonilureia e metformina,uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sul-fonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovastati-na, etc.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos nos do-cumentos W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ouW02005067932.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon, talcomo, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como no documentoW02004100875 ou W02005065680.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tal como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion nos documentosW02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, porRoche nos documentos WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209,WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438,US 04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk nos documentos EP1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ouWO 05123132, por Merck/Banyu nos documentos WO 03080585,W003097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332, por Eli Lillynos documentos WO 04063194, ou por Astra Zeneca nos documentos WO01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614,WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bifosfatase (FB-Pase), tal como, por exemplo, CS-917.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de transportador de glicose4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee etila ai.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina:frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT)1 como descrito, por exemplo, no documentoW02004101528.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tal como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como descrito nos docu-mentos W02003074500, W02003106456, W0200450658,W02005058901, W02005012312, W02005/012308, PCT/EP2005/007821,PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004,PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 ou DE 10 2005 012873.4.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxisteróide de-sidrogenase-1 (Ιΐβ-HSDI), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, nos documentos W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744,W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de tirosina fosfatase protéica1B (PTP1B), como descrito, por exemplo, nos documentos W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295,PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151,PCT/EP2005/ ou DE 10 2004 060542.4.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com moduladores dos cotransportadores desódio/glicose 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tal como, por exemplo, KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como descrito, por exemplo, nos documentosW02004007517, W0200452903, W0200452902, W02005121161 ,W02005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônios(HSL), tal como aqueles descritos, por exemplo, nos documentosW001/17981, W001/66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acet-CoA carboxilase (ACC)tal como aqueles descritos, por exemplo, nos documentos W0199946262,W0200372197, W02003072197 ou W02005044814.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como aqueles descritos, por exemplo, nos documentosW02004074288.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aqueles descritos, por exemplo, nos documen-tos US2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de cinase protéica C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista do receptor de endoteli-na-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de "1-capaB cinase" (inibidoresde IKK), tal como aqueles descritos, por exemplo, nos documentosW02001000610, W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des como descrito, por exemplo, no documento W02005090336.
em uma outra modalidade da invenção, o composto de fórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety egastric emptying in mice" Asakawa, A. etila al.: Hormone e Metabolic Rese-arch (2001), 33(9), 554-558);
antagonistas de NPY tal como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclo-hexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida(CGP 71683A);
peptídio YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina sérica humanavia Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que in vivo se conjuga à albu-mina sérica) ou aqueles descritos no documento W02005080424;
antagonistas do receptor 1 de canabinóides, tais como, por e-xemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos, por exemplo, nos do-cumentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, W02005080345,W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357,W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107,W02003007887, W02003027069, US6,509,367, W0200132663,W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145,W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120,W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255,W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855,US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794,W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453,W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286,W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837,W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897;
agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazol[4,3-c]piridin-5-)-1 -(4-clorofenil)-2-oxoet]-1 -amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ouLB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141ou aqueles descritos nos documentos W02005060985, W02005009950,W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720,US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014,US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988,US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02005042516,W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921,W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253,W02005047251, EP1538159, W02004072076, W02004072077 ouW02006024390;
antagonistas do receptor de orexina (por exemplo cloridrato de1-(2-metilbenzoxazol-6-)-3-[1,5]nftiridin-4-ilureia (SB-334867-A) ou aquelesdescritos, por exemplo, nos documentos W0200196302, W0200185693,W02004085403 ou W02005075458);
agonistas do receptor de histamina H3 (por exemplo sal do áci-do oxálico de 3-ciclo-hex-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-)-propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos nos docu-mentos W0200064884, W02005082893);
antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-]dipropilamina (WO 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por exemplo urocortina);agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos);antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador demelanina) (tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou os compostos descritos nos docu-mentos W02003/15769, W02005085200, W02005019240,W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025,W02005070898, W02005070925, W02006018280, W02006018279,W02004039780, W02003033476, W02002006245, W02002002744,W02003004027 ou FR2868780);
agonistas de CCK-A (tal como, por exemplo, sal do ácido trifluo-racético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclo-hexilet)-tiazol-2-ilcarbamoyl]-5,7-dimetilindol-1-}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo dexfenflu-ramina);
compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos (por exem-plo WO 00/71549);
antagonistas do receptor de 5-HT, por exemplo sal de ácidooxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-)piperazina (WO 01/09111);
agonistas do receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos nos documentos W0200077010,W020077001 -02, W02005019180, W02003064423, W0200242304 ouW02005082859);
antagonistas do receptor de 5-HT6, tal como descrito, por e-xemplo, no documento W02005058858;
agonistas do receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);
antagonistas do receptor de galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo hormônio do crescimen-humano ou AOD-9604);
compostos Iiberadores de hormônio do crescimento (ter-but 6-benzilóxi-1 -(2-di-isopropilamino-etilcarbamo)-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato (WO 01/85695));
antagonistas do receptor de secretagogo do hormônio do cres-cimento (antagonistas de grelina) tal como, por exemplo, A-778193 ou aque-les descritos nos documentos W02005030734;
agonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);moduladores da proteína desacopladora 2 ou 3;
agonistas de Ieptina (vide por exemplo Lee1 Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena1 Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonistsas a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexin);
inibidores de lipase/amilase (como descrito, por exemplo, nosdocumentos WO 00/40569);
inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tais comodescritos, por exemplo, nos documentos US2004/0224997,W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740,JP2005206492 ou W02005013907;
inibidores de de ácido graxo sintase (FAS) tais como, por exem-plo, C75 ou aqueles descritos nos documentos W02004005277;oxintomodulina;
oleo-estrona
ou agonistas do receptor do hormônio tireoidiano tais como, porexemplo, KB-2115 ou aqueles descritos nos documentos W020058279,W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ouW02005092316.
em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo éleptina;
vide por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.em uma outra modalidade da invenção, o outro componente ati-vo é sibutramina.
em uma modalidade da invenção, o outro componente ativo émazindol ou fentermina.
em uma modalidade, os compostos de fórmula I são adminis-trados em combinação com agentes de encorpamento, de preferência agen-tes de encorpamento insolúveis (vide, por exemplo, carob/Caromax® (ZunftH J; etila al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é umproduto contendo alfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingre-diente GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinaçãocom Caromax® é possível em uma preparação ou por administração sepa-rada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caromax® neste contextotambém pode ser administrado na forma de produtos alimentares tais como,por exemplo, em produtos de panificação ou barras de cereais.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), co-mo descrito, por exemplo, nos documentos W02003/077949 ouW02005012485.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor do ácidonicotínico) como descrito, por exemplo, nos documentos W02004094429.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor de canabi-nóide) como descrito, por exemplo, nos documentos US2005/143448.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como descrito,por exemplo, nos documentos W02005101979.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com bupropion, como descrito no documentoW02006017504.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opióide como descrito,por exemplo, nos documentos W02005107806 ou W02004094429.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra comodescrito, por exemplo, nos documentos W0200202513, W02002/06492,WO 2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídio Y) co-mo descrito, por exemplo, nos documentos W02002047670.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da troca sódio/ hidrogênio co-mo descrito, por exemplo, nos documentos W02003092694.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de como descrito, por exemplo, nos documentos W02005090336.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com agonistas do receptor de nicotina comodescrito, por exemplo, nos documentos W02004094429.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores da reabsorção de nore-pinefrina) como descrito, por exemplo, nos documentos W02002053140.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tal como,por exemplo, segeline, ou como descrito, por exemplo, nos documentosW02002053140.
em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I éadministrado em combinação com componentes ativos antitrombóticos, taiscomo, por exemplo, clopidrogel.
Deve ficar entendido que cada combinação adequada dos com-postos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencio-nados acima e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas está incluída no escopo da presente invenção.As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimento men-cionados acima estão dadas abaixo.
<formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula>
A atividade dos compostos foi testada da seguinte maneira:
Determinação dos valores de EC50 de agonistas de PPARensaio de PPARaIfa celularPrincípio
A potência de substâncias que se ligam ao PPARaIfa humano eo ativam de forma agonística é analisada usando uma linhagem de célulasHEK transfectadas (HEK= "human embryo kidney" - rim embrionário huma-no) que é doravante denominada linhagem de células repórteres PPARalfa.Ela contém dois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-PPARaIfa humano-LBD) que medeia a expressão do elemento repórter deIuciferase dependendo de um Iigante de PPARalfa. A proteína de fusão es-tável e constitutivamente expressa GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD se ligaao núcleo celular da linhagem de células repórteres de PPARalfa via a por-ção de proteína GAL4 aos motivos de ligação de GAL4 DNA 5'-a montantedo elemento repórter de Iuciferase que é estavelmente integrado ao genomada linhagem celular. Ocorre apenas uma fraca expressão do gene repórterde Iuciferase na ausência de um Iigante de PPARalfa se for usado no ensaiosoro de bezerro fetal sem ácido graxo (cs-FCS). Os Iigantes de PPARalfa seligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa e dessa forma estimulam aexpressão do gene repórter de luciferase. A Iuciferase que se forma podeser detectada por meio de quimioluminescência via um substrato apropriado.
Construção da linhagem de células repórteres de PPARalfa
A linhagem de células repórteres de PPARalfa foi preparada emdois estágios. Primeiro, o elemento repórter de luciferase foi construído eestavelmente transfectados em células HEK. Para tanto, foram clonadoscinco sítios de ligação do fator de transcrição GAL4 de levedura (Acesso n°AF264724) em 5'-a montante de um promotor de MMTV mínimo de 68 bpde comprimento (Acesso n° V01175). A seção do promotor de MMTV míni-mo contém uma caixa CCAAT e um elemento TATA para permitir a transcri-ção eficiente pela RNA polimerase II. A clonagem e o sequenciamento daconstrução GAL4-MMTV foi feita por analogia com a descrição de SambrookJ. etila. ai (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989).
Em seguida o gene completo de Photinus pyralis (Acesso n° M15077) foiclonado em 3'-a jusante do elemento GAL4-MMTV. Depois do sequencia-mento, o elemento repórter de Iuciferase consistindo em cinco sítios de liga-ção de GAL4, promotor de MMTV e gene de Iuciferase foi reclonado em umplasmídio que confere resistência à zeocina para obter o plasmídio pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vetor foi transfectado em células HEK de acordo comos ensinamentos de Ausubel, F.M. etila al. (Current protocols in molecularbiology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em seguida o meio con-tendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usado para selecionar um clone celular estáveladequado que mostrasse expressão basal muito baixa do gene de Iuciferase.
em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) foi introduzida no clone celular estável des-crito. Para tanto, inicialmente o cDNA codificando os 76 aminoácidos N-terminais do receptor de glicocorticóide (Acesso n° P04150) foi ligado à se-ção de cDNA codificando os aminoácidos 1-147 do fator de transcriçãoGAL4 de levedura (Acesso n° P04386). O cDNA do domínio de ligação doIigante do receptor de PPARaIfa humano (aminoácidos S167-Y468; Acesson° S74349) foi clonado na extremidade 3' desta construção GR-GAL4. Aconstrução de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-PPARalfa huma-no-LBD) foi reclonada no plasmídio pcDNA3 (Invitrogen) para permitir a ex-pressão constitutiva no mesmo pelo promotor de citomegalovírus. Esteplasmídio foi Iinearizado com uma endonuclease de restrição e estavelmen-te transfectado no clone celular previamente descrito contendo o elementorepórter de luciferase. A linhagem de células repórteres acabada de PPA-Ralfa que contém um elemento repórter de luciferase e expressa constituti-vamente a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) foi isolada por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de ensaio
A atividade dos agonistas de PPARaIfa foi determinada em umensaio de 3 dias, que está descrito abaixo:
Dia 1
A linhagem de células repórteres de PPARaIfa é cultivada até80% de confluência em DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que é misturadocom as seguintes adições: 10% cs-FCS (soro de bezerro fetal;n°SH-30068,03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeocina (n°R250-01, Invitrogen), 0,5mg/ml de G418 (n°10136-027, Invitrogen), 1% de solução de penicilina- estreptomicina (n°15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (n°25030-024, Invitrogen). O cultivo ocorre em frascos de cultura de células tradicio-nais (n° 353612, Becton Dickinson) em uma incubadora de cultura de célu-las a 37°C na presença de 5% de CO2. As células 80% confluentes foramlavadas uma vez com 15 ml de PBS (n°14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (n°25300-054, Invitrogen) a 37°C por 2 minutos,recuperadas em 5 ml do DMEM descrito e contadas em um contador de cé-lulas. Depois de diluição até 500.000 células/ml, 35.000 células são semea-das em cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços com umabase de plástico transparente (n°3610, Corning Costar). As placas são incu- badas na incubadora de cultura de células a 37°C e 5% deC02 por 24 ho-ras.
Dia 2
Os agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de estoque é diluída em DMEM (n°41965-039, Invitrogen) que é misturado com 5% de cs-FCS(n°SH-30068,03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (n°25030-024, Invitrogen) eos antibióticos anteriormente descritos (zeocina, G418, penicilina e estrep-tomicina).
As substâncias de teste são testadas em 11 concentrações dife- rentes na faixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testa-dos em faixas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem de células repórteres de PPARaIfa semea-da no dia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias deteste diluídas no meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adição das substâncias é realizada por um robô (Beckman FX). O volumefinal das substâncias de teste diluídas no meio é de 100 μΙ por poço em umaplaca de microtitulação de 96 poços. A concentração de DMSO no ensaio émenor que 0,1 % v/v para evitar efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista tradicional de PPA-Ralfa1 que foi igualmente diluído com 11 concentrações diferentes, para de-monstrar o funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas deensaio são incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% CO2 por 24 horas.Dia 3
As células repórteres de PPARaIfa tratadas com as substânciasde teste são removidas da incubadora, e o meio é removido por aspiração.As células são Iisadas por pipetagem de 50 μΙ do reagente Bright Glo (da Promega) em cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços. De-pois de incubação à temperatura ambiente no escuro por 10 minutos, asplacas de microtitulação são medidas no luminômetro (Trilux da Wallac). Otempo de medida para cada poço de uma placa de microtitulação é de 1seg.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos para um ar-quivo do Excel da Microsoft. Os gráficos dose-efeito e os valores de EC50dos agonistas de PPAR são calculados usando o programa XL.Fit da manei-ra especificada pelo fabricante (IDBS).
Os valores de EC50 de PPARaIfa para os compostos dos e-xemplos 1 a 112 neste ensaio variam na faixa de 5 nM a >10 μΜ. Os com-postos da invenção de fórmula I ativam o receptor de PPARalfa.
Determinação dos valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARdeIta celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam ao PPARdeIta humanoe o ativam de forma agonística é analisada usando uma linhagem de célulasHEK transfectadas (HEK= "human embryo kidney" - rim embrionário huma-no) que é doravante denominada linhagem de células repórteres PPARdeI-ta. Por analogia com o ensaio descrito para PPARalfa, a linhagem de célu-las repórteres de PPARdeIta também contém dois elementos genéticos, umelemento repórter de Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína defusão de PPARdeIta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) que medeia a ex-pressão do elemento repórter de Iuciferase dependendo de um Iigante dePPARdelta. A proteína de fusão estável e constitutivamente expressa GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD se liga ao núcleo celular da linhagem de cé-lulas repórteres de PPARdelta via a porção de proteína GAL4 aos motivosde ligação de GAL4 DNA 5'-a montante do elemento repórter de Iuciferaseque é estavelmente integrado ao genoma da linhagem celular. Ocorre ape-nas pouca expressão do gene repórter de Iuciferase na ausência de um Ii-gante de PPARdelta se for usado no ensaio soro de bezerro fetal sem ácidograxo (cs-FCS). Os Iigantes de PPARdelta se ligam e ativam a proteína defusão de PPARdelta e dessa forma estimulam a expressão do gene repórterde luciferase. A Iuciferase que se forma pode ser detectada por meio dequimioluminescência via um substrato apropriado.
Construção da linhagem de células repórteres de PPARdelta
A produção da linhagem de células repórteres de PPARdeltabaseia-se em um clone da célula HEK estável que foi estavelmente transfec-tado com um elemento repórter de luciferase. Esta etapa já foi descrita naseção "construção da linhagem de células repórteres de PPARalfa". Emuma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) foi estavelmente introduzida neste clone celular.
Para tanto, o cDNA codificando os 76 aminoácidos N-terminais do receptorde glicocorticóide (Acesso n° P04150) foi ligado à seção de cDNA codifican-do os aminoácidos 1-147 do fator de transcrição GAL4 de levedura (Acesson° P04386). O cDNA do domínio de ligação do Iigante do receptor dePPARdelta humano (aminoácidos S139-Y441; Acesso n° L07592) foi clona-do na extremidade 3' desta construção GR-GAL4. A construção de fusãopreparada desta maneira (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) foi reclonadano plasmídio pcDNA3 (Invitrogen) para permitira expressão constitutiva pelopromotor de citomegalovírus. Este plasmídio foi Iinearizado com uma endo-nuclease de restrição e estavelmente transfectado no clone celular previa-mente descrito contendo o elemento repórter de luciferase. A linhagem decélulas repórteres de PPARalfa resultante que contém um elemento repórterde Iuciferase e expressa constitutivamente a proteína de fusão de PPARdeI-ta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD) foi isolada por seleção com zeocina(0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de ensaio e avaliação
A atividade dos agonistas de PPARdeIta é determinada em umensaio de 3 dias por analogia exata com o procedimento já descrito para alinhagem de células repórteres de PPARaIfa com a diferença de a linhagemde células repórteres de PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específicoforam usados como padrão para controlar a eficácia do teste.
Foram medidos valores de EC50 de PPARdeIta EC50 na faixade 0,2 nM a >10 μΜ para os agonistas de PPAR dos Exemplos 1 a 112 des-critos neste pedido. Os compostos da invenção de fórmula ativam o receptorde PPARdelta. Os exemplos dados na Tabela I servem para ilustrar a inven-ção, porém sem limitá-la.
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que R2 e R8 = H.
A linha tracejada significa o ponto de ligação.<table>table see original document page 82</column></row><table><formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>A potência de alguns dos exemplos descritos nos ensaios deGAL4 humano estão indicadas na tabela a seguir:
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Processos
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podemser obtidos da maneira descrita nos esquemas reacionais abaixo:
Processo A<formula>formula see original document page 96</formula>
Um composto de fórmula geral A-2 em que X' é -OH1 -SH, -CH20H ou -CH2SH e R1, R2, R3, B são como definidos acima é reagidocom um composto de fórmula geral A-1 em que R é halogeneto (I, Br, Cl) ouum sulfonato (OSO2CH3, OSO2C6H4CH3) e R5, R7, R8, U, V, W, Y e Z sãocomo definidos acima na presença de uma base como carbonato de césioou hidreto de sódio em um solvente tal como dimetilformamida ou com umálcool de fórmula geral A-1 em que R = OH e R5, R7, R8, U, V, W, Y e Zsão como definidos acima nas condições da reação de Mitsunobu (trifenil-fosfina, dietilazodicarboxilato por exemplo) em um solvente apoiar tal comodiclorometano para dar um composto de fórmula geral A-4 em que X= O1 S,-OCH2- ou -SCH2-. Este processo pode ser aplicado a um composto de fór-mula geral A-3 em que R é halogeneto (I, Br1 Cl) ou um sulfonato(OSO2CH3, OSO2PhCH3) e R5, R7, R8, U, V, W, Y e Z são como definidosacima ou com um álcool de fórmula geral A-3 em que R = OH e R5, R7, R8,U1 V, W, Y e Z são como definidos acima nas condições reacionais acimacomo anteriormente descrito para levar a um composto de fórmula geral A-4em que X= -CH2O- ou -CH2O-.
O composto de fórmula geral A-4 é reagido com cloridrato dehidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solven-te tal como tetrahidrofurano e metanol para obter um composto de fórmulageral A-5. Esta reação pode ser facilitada por aquecimento da mistura rea-cional com irradiação de micro-ondas. Este composto de fórmula geral A-5seja convertido no produto de fórmula geral A-6 por reação com fenilcloro-formiato na presença de uma base tal como piridina ou di-isopropiletilaminaseguida de aquecimento da mistura reacional com irradiação de micro-ondas para permitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediá-rio resultante e tratamento do mesmo com uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente tal como acetonitrila.
Quando R5 seja H no substrato A-5, forma-se o composto defórmula geral A-6 com R5= C(=0)C6H5 que pode ser hidrolisado com um salde hidróxido tal como hidróxido de potássio formando um produto de fórmulageral A-6 em que R5 seja H.
Os Exemplos 54 - 59 foram obtidos de acordo com o processo A.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo B<formula>formula see original document page 98</formula>
Um composto de fórmula geral B-1 em que X é O, S, CH2O ouCH2S e R5, R7, R8, U1 V, W1 Y e Z são como definidos acima é reagido comuma flúor-nitrila de fórmula geral B-2 em que B1 R1, R2 e R3 são como defi-nidos acima na presença de uma base tal como carbonato de césio, hidretode sódio ou ter-butóxido de potássio em um solvente tal como dimetilforma-mida para dar um composto de fórmula geral B-3. Esta reação pode ser rea-lizada por aquecimento da mistura reacional a 60°C com irradiação com mi-cro-ondas. Como descrito no processo A, o composto B-3 é tratado com clo-ridrato de hidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina emum solvente tal como tetrahidrofurano e metanol para obter um composto defórmula geral B-4. Esta reação pode ser facilitada por aquecimento da mistu-ra reacional com irradiação com micro-ondas. O composto B-4 é convertidono produto de fórmula geral B-5 por reação com fenilcloroformiato na pre-sença de uma base tal como piridina ou di-isopropiletilamina seguida de a-quecimento da mistura reacional com irradiação com micro-ondas para per-mitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediário resultante etratamento do mesmo com uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente tal como acetonitrila.
Os Exemplos 1 - 15, 94-98 e o exemplo 100 foram obtidos deacordo com o processo B.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo C
<formula>formula see original document page 99</formula>
Um composto de fórmula geral C-1 em que R1 = F e B, R2, R3,R5, R7, R8, U1 V, W, Y e Z são como definidos acima é reagido com um nu-cleófilo, por exemplo metilato de sódio, para obter um composto de fórmulageral C-2. Um composto de fórmula geral C-2 é reagido com cloridrato dehidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solven-te tal como tetrahidrofurano e metanol para obter um composto de fórmulageral C-3. Esta reação pode ser facilitada por aquecimento da mistura rea-cional com irradiação com micro-ondas. Um composto de fórmula geral C-3é convertido no produto de fórmula geral C-4 por reação com fenilclorofor-miato na presença de uma base tal como piridina ou di-isopropiletilaminaseguida de aquecimento da mistura reacional com irradiação com micro-ondas para permitir ciclização ou alternativamente isolamento do intermediá-rio resultante e tratamento do mesmo com uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente tal como acetonitrila.
O Exemplo 99 foi obtido de acordo com o processo C.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.Processo D:
Um composto de fórmula geral D-1 em que PG é um grupo pro-tetor e R1, R2, R3, R7, R8, B1 U1 V1 W, Y e X são como definidos acima édesprotegido em condições reacionais apropriadas dependendo de Y e deseu grupo protetor de acordo com métodos conhecidos pelos versado naténica para dar o composto de fórmula geral D-2. Se Y = Ν, o composto defórmula D-2 pode ser reagido com um eletrófilo tal como um alquila haloge-neto ou um ac halogeneto na presença de uma base tal como di-isopropilaetila amina em um solvente polar tal como dimetilformamida para obter ocomposto de fórmula geral D-3 em que Y = N. Se Y = S, o composto de fór-mula D-2 pode ser reagido com um eletrófilo tal como um alquila halogenetoou um ac halogeneto na presença de uma base mais forte tal como metóxi-do de sódio em um solvente polar tal como dimetilformamida para obter ocomposto de fórmula geral D-3 em que Y = S.
Se Y = O, o álcool de fórmula D-2 pode ser convertido em umeletrófilo de fórmula geral D-4 tal como um halogeneto (LG = Br, I, Cl) oucomo um sulfonato, por exemplo mesilato (LG = OSO2CH3) por tratamentocom cloreto de mes ou anidrido de mes na presença de uma base tal comotrietilamina em um solvente polar tal como dimetilformamida. O composto defórmula geral D-4 é reagido com um nucleófilo, por exemplo uma amina pri-mária ou secundária ou um sal de sódio de um tiol ou um álcool, em um sol-vente polar tal como uma dimetilformamida para obter o composto de fórmu-la geral D-5. Esta reação pode ser facilitada por aquecimento da misturareacional com irradiação com micro-ondas.
Os Exemplos 16, 42-46, 85-91, 101-112 foram obtidos de acor-do com o processo D.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo E:
Um composto de fórmula geral E-1 em que PG é um grupo pro-tetor e R1, R2, R3, R7, R8, B, U1 V, W1 Y e X são como definidos acima édesprotegido em condições reacionais apropriadas dependendo de Y e deseu grupo protetor de acordo com métodos conhecidos pelos versado naténica para dar o composto de fórmula geral E-2. Se Y = N, a amina de fór-mula E-2 pode ser transformada em uma amina de fórmula geral E-3 poraminação redutora seguindo-se ou um procedimento de duas etapas envol-vendo formação de imina com um aldeído e trietilamina em um solvente talcomo metanol e em seguida redução por adição de um agente redutor talcomo boroidreto de sódio, ou um procedimento de uma etapa usando umaldeído e um agente redutor tal como triacetoxiboroidreto de sódio em umsolvente tal como diclorometano.
Se Y = O e W = W'CH2 em E-2 em que W' obedece à definiçãode W anteriormente citada, o álcool primário correspondente de fórmula E-4pode ser oxidado para um aldeído de fórmula geral E-5 com um dos méto-dos conhecidos pelos versado na ténica tal como tratamento com periodina-no de Dess-Martin em um solvente tal como diclorometano ou dimetilforma-mida. O composto de fórmula geral E-5 seja convertido em uma amina defórmula geral E-6 por aminação redutora seguindo-se ou um procedimentode duas etapas envolvendo formação de imina com uma amina primária ousecundária e trietilamina em um solvente tal como metanol e em seguidaredução por adição de um agente redutor tal como boroidreto de sódio, ouum procedimento de uma etapa usando uma amina primária ou secundáriae um agente redutor tal como triacetoxiboroidreto de sódio em um solventetal como diclorometano.
Os Exemplos 35-41 e 47 - 53 foram obtidos de acordo com oprocesso E.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo F:
<formula>formula see original document page 102</formula>Um composto de fórmula geral F-1 em que WYR5 = CH3 e R1,R2, R3, R7, R8, B, U1 V e X são como definidos acima é reagido com N-bromossuccinimida ou bromo em um solvente inerte tal como tetracloreto decarbono (um cossolvente polar inerte tal como hexafluorisopropanol podeser adicionado para ajudar a solubilizar o material de partida na presença deum iniciador de radicais tal como AIBN ou um peróxido para obter o com-posto de fórmula geral F-2. O brometo resultante de fórmula geral F-2 é des-locado com um nucleófilo, por exemplo uma amina primária ou secundária,em um solvente polar tal como dimetilformamida para dar um composto defórmula geral F-3.
Os Exemplos 17 - 32, 92-93 foram obtidos de acordo com o
processo F.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo G:<formula>formula see original document page 104</formula>
Um composto de fórmula geral G-1 em que B=C(R4), WYR5 =CH3, V = Ν, X = O ou OCH2 e R1, R2, R3, R4, R7, R8 e U são como defini-dos acima é reagido com um oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoicoMCPBA em um solvente tal como diclorometano (um cossolvente polar talcomo hexafluorisopropanol pode ser adicionado para ajudar a solubilizar omaterial de partida) para dar o N-óxido de fórmula geral G-2. O composto defórmula geral G-2 é submetido a um rearranjo do tipo Polonovsky por aque-cimento do mesmo com anidrido acético para levar a um acetato de fórmulageral G-3. Este acetato pode ser hidrolisado no álcool correspondente defórmula geral G-4 por exemplo com hidróxido de lítio em água e um solventeorgânico tal como metanol ou tetrahidrofurano. O álcool de fórmula geral G-4 pode ser convertido em um eletrófilo de fórmula geral G-5 tal como umhalogeneto (LG = Br, I, Cl) ou como um sulfonato, por exemplo mesilato (LG= OSO2CH3) por tratamento com cloreto de mes ou anidrido de mes na pre-sença de uma base tal como trietilamina em um solvente polar tal como di-metilformamida. O composto de fórmula geral G-5 seja reagido com um nu-cleófilo, por exemplo uma amina primária ou secundária, para obter o com-posto de fórmula geral G-6.
Alternativamente, o álcool de fórmula geral G-4 pode ser oxida-do para um aldeído de fórmula geral G-7 com um dos métodos conhecidospelos versado na ténica tal como tratamento com dióxido de manganês emum solvente tal como diclorometano ou dimetilformamida ou com periodina-no de Dess-Martin. O composto de fórmula geral G-7 é convertido em umaamina de fórmula geral G-8 por aminação redutora seguindo-se ou um pro-cedimento de duas etapas envolvendo formação de imina com uma aminaprimária ou secundária e trietilamina em um solvente tal como metanol e emseguida redução por adição de um agente redutor tal como boroidreto desódio, ou um procedimento de uma etapa usando uma amina primária ousecundária e um agente redutor tal como triacetoxiboroidreto de sódio emum solvente tal como diclorometano.
Os Exemplos 33 - 34 foram obtidos de acordo com o processoG.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo H:<formula>formula see original document page 106</formula>
Um éster metílico ou etílico do ácido 3-oxo-carboxílico de fórmu-la geral H-1 em que R5, YeW são como definidos acima é reagido comcloreto de sulfurila ou cloro para produzir o cloreto correspondente de fórmu-la geral H-2. Este composto de fórmula geral H-2 é reagido com uma ben-zamida ou tiobenzamida de fórmula geral H-3, em que U é S ou O e R7, R8e Z são como definidos acima para obter um feniltiazol ou éster de feniloxa-zol de fórmula geral H-4. O éster de fórmula geral H-4 é reduzido com umagente redutor, por exemplo hidreto de lítio e alumínio, para o álcool de fór-mula geral H-5. O álcool de fórmula geral H-5 seja reagido com cloreto demetanossulfonila na presença de uma base tal como trietilamina em um sol-vente tal como diclorometano para obter o bloco de construção de fórmulageral H-6, em que R5, R7, R8, U, W, Y e Z são como definidos acima.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.Processo I:
Este processo é usando para sintetizar os blocos de construçãoI-4, que corresponde à fórmula geral A-1 do processo A, em que R = OH , Wé CH2 , R9 e R10 são Η, Z seja uma ligação, (C2-C6) alquila, -CH=CH-, -C=C- e U1 V, Y, R5, R7 e R8 são como definidos e, I-5 que corresponde àfórmula geral A-3 do processo A, em que R = Cl, W é CH2 , R9 e R10 sãoΗ, Z seja uma ligação, (C2-C6) alquila, -CH=CH-, -CsC- e U, V, Y, R5, R7 eR8 são como definidos.
<formula>formula see original document page 107</formula>
O éster oxazol ou tiazol de fórmula geral 1-1 em que Z seja umaligação, (C2-C6) alquila, -CH=CH- ou -CsC- , W é CH2, Y seja uma ligação,R5 seja H e U, V, R7 e R8 são como definidos, é bromato pelo tratamentocom N-bromossuccinimida tetraclorometano ao refluxo na presença de uminiciador de radicais como AIBN para produzir o produto bromado de fórmulageral I-2. No caso de Z ser (C2-C6) alquila, o átomo de carbono diretamenteligado ao anel oxazol ou tiazol também é bromado. O produto bromado defórmula geral I-2 é reagido com um nucleófilo Y-R5 em que Y seja OH ou Yseja NH(R6) e R5 seja como definido em um solvente polar como tetrahidro-furano na presença de uma base como DBU para obter um composto defórmula geral I-3. No caso de o átomo de carbono diretamente ligado ao a-nel oxazol ou tiazol do composto de fórmula geral I-2 também ter sido bro-mado, este será eliminado nas condições reacionais para produzir uma liga-ção dupla. No caso de Z ser -CH2-CH2- a eliminação ocorrerá nas condi-ções de bromação. A ligação dupla pode ser hidrogenada com hidrogêniona presença de um catalisador à base de paládio em um solvente polar talcomo etanol ou metanol.
O éster de fórmula geral I-3 é reduzido com um agente redutor,por exemplo hidreto de lítio e alumínio, para o álcool de fórmula geral I-4. Oálcool de fórmula geral I-4 é reagido com cloreto de metanossulfonila na pre-sença de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como dicloro-metano para obter o bloco de construção de fórmula geral I-5.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo J:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoJ-5 e J-6, que corresponde à fórmula geral A-1 do processo A, em que R5 =PG (PG = grupo protetor), Y = O, Z seja uma ligação, W = -CH2 , R9 e R10são H1R = -OH ou -CI e U, V, R7 e R8 são como definidos acima.
Um composto de fórmula geral J-1 em que R' é alquila as metilaou etila, e U, V, R8 e R7 são como definidos acima é bromado por tratamen-to com N-bromossuccinimida em um solvente apoiar tal como tetraclorome-tano para obter um composto de fórmula geral J-2. O brometo de fórmulageral J-2 é convertido no álcool de fórmula geral J-3 por tratamento com tri-fluoracetato de prata em um solvente tal como dimetilformamida e subse-quente aquecimento do trifluoracetato resultante em um solvente tal comoetanol. O grupo hidróxi do composto de fórmula geral J-2 é protegido porexemplo como um tetrahidropiran éter por tratamento com 3,4-di-hidro-2H-pirano em um solvente tal como diclorometano na presença de um ácidocomo para-toluenossulfonato de piridínio para obter um composto de fórmu-Ia geral J-4. O éster do composto de fórmula geral J-4 é reduzido com umagente tal como hidreto de lítio e alumínio em um solvente tal como tetrahi-drofurano para obter o composto de fórmula geral J-5, em que R é OH. Ogrupo hidróxi pode ser convertido em um cloro por tratamento com cloretode metanossulfonila na presença de uma base tal como trietilamina em umsolvente tal como diclorometano para obter um composto de fórmula geral J-6, em que R é Cl.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo K:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoK7 e K-8, que corresponde à fórmula geral A-1 do processo A, em que R5 =PG (PG = grupo protetor), Y = O1 W = -CH2-, V é O e U é N1 R = -OH ou -OMs , R9 = H1 R10 = Η, Z seja uma ligação R8 e R7 são como definidosacima.<formula>formula see original document page 110</formula>
Metila 2-diazo-3-oxobutanoato (R- Me) ou Etil-2-diazo-3-oxobutanoato (R - Etil) é reagido com uma benzamida de fórmula geral Κ-1,em que R8 e R7 são como definidos acima na presença de tetraacetato dedirródio em um solvente apoiar tal como 1,2-dicloroetano para obter umcomposto de fórmula geral Κ-2. O composto de fórmula geral K-2 é ciclizadopara obter um composto de fórmula geral K-3 por tratamento com trifenilfos-fina e iodo em um solvente apoiar tal como diclorometano.
O composto de fórmula geral K-3 é bromato por tratamento comN-bromossuccinimida em um solvente apoiar tal como tetraclorometano pa-ra obter um composto de fórmula geral K-4. O brometo de fórmula geral K-4é convertido no álcool de fórmula geral K-5 por tratamento com trifluoraceta-to de prata em um solvente tal como dimetilformamida e subsequente aque-cimento do trifluoracetato resultante em um solvente tal como etanol. O gru-po hidróxi do composto de fórmula geral K-5 seja protegido por exemplocomo um tetrahidropiran éter por tratamento com 3,4-di-hidro-2H-pirano emum solvente tal como diclorometano na presença de um ácido tal como pa-ra-toluenossulfonato de piridínio para obter um composto de fórmula geralK-6. O éster do composto de fórmula geral K-6 é reduzido com um agenteredutor tal como hidreto de lítio e alumínio em um solvente tal como tetrahi-drofurano para obter o composto de fórmula geral K-7. O grupo hidróxi podeser convertido em um metilato por tratamento com cloreto de metanossulfo-nila na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente tal comodiclorometano para obter um composto de fórmula geral K-8.
Processo L
<formula>formula see original document page 111</formula>
Um composto de fórmula geral L-1 (que pode ser sintetizado deacordo com o processo A, em que o substituinte W-Y-R5 dos blocos deconstrução A-1 é -CH2-OPG; a síntese deste bloco de construção está des-crita nos processos J e K ) em que B, U, V, X, R1, R2, R3 , R4 , R7 e R8 sãocomo definidos e PG significa um grupo protetor tal como por exemplo umtetrahidropiran éter. O grupo protetor do composto de fórmula geral L-1 éremovido, no caso de PG ser um tetrahidropiran éter por exemplo por trata-mento com um ácido em um solvente polar tal como metanol para obter umcomposto de fórmula geral I-2. O grupo hidróxi do composto de fórmula ge-ral L-2 é convertido em um grupo de saída (LG) por exemplo um mesilato oucloreto por tratamento com cloreto de metanossulfonila na presença de umabase tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano para ob-ter um composto de fórmula geral L-3. O composto de fórmula geral L-3 éreagido com um nucleófilo Y-R5 em que Y seja OH ou Y seja NH(R6) e R5seja como definido em um solvente polar como tetrahidrofurano na presençade uma base como DBU para obter um composto de fórmula geral L-4. Ocomposto de fórmula geral L-4 é reagido com cloridrato de hidroxilamina napresença de uma base tal como trietilamina em um solvente tal como tetra-hidrofurano e metanol para obter um composto de fórmula geral L-5. Umcomposto de fórmula geral L-5 seja convertido no produto de fórmula geralL-6 por reação com fenilcloroformiato na presença de uma base tal comopiridina e tratamento deste intermediário com uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em um solvente tal como acetonitrila.
Exemplos 60 - 83 foram obtidos de acordo com o processo L.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo M:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoM-2, que corresponde à fórmula geral B-2 do processo B, em que B =C(R4), R1 = OU, R é (C1-C4) alquila ou (C0-C2) alquileno-(C3-C6)cicloalquila em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di-ou trissubstituídos com F, e em que R2, R3 e R4 são H.
2,4-Diflúor-benzonitrila de fórmula M-1 é tratada com um álcoolROH em um solvente tal como tetra hidrofura no na presença de uma basetal como ter-butóxido de potássio a 0-5°C para dar o éter de fórmula geralM-2 em que R é (C1-C4) alquila ou (C0-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquila emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídoscom F.Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Processo N:
Este processo é usado para sintetizar os blocos de construçãoN-3, que corresponde à fórmula geral B-2 do processo B, em que B = C(R4),R1 = OU1 R é (C1-C4)alquila ou (C0-C2)alquileno-(C3-C6)cicloalquila emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídoscom F1 e em que R2, R3 e R4 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 113</formula>
O éter arila metílico de fórmula geral N-1 em que R2, R3 e R4são como definidos acima, é desmetilado por tratamento com tricloreto dealumínio em dicloroetano ao refluxo para dar o fenol de fórmula geral N-2. Ofenol de fórmula geral N-2 é reagido com um eletrófilo RX em que X é umgrupo de saída tal como halogeneto ou um sulfonato em um solvente polarcomo dimetilformamida na presença de uma base como carbonato de po-tássio para obter um composto de fórmula geral N-3. Quando clorodifluora-cetato de metila é usado como eletrófilo e a mistura reacional é aquecida até60-120°C em um solvente tal como dimetilformamida ou dimetilacetamida,obtém-se o composto de fórmula geral N-3 em que R é CHF2.
Outros compostos podem ser obtidos de maneira corresponden-te ou por processos conhecidos.
Lista de abreviação:
Ac acetila
AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitril)
Bn benzila
iBu isobutila
tBu ter-Butila
BuLi n-butillítio
Bz benzo
Cl ionização química (MS)Cy ciclo-hexila
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DEAD dietilazodicarboxilato
DCI ionização química direta (MS)
DCM diclorometano
DMAP N,N-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EE etila acetato
eq equivalentes
El ionização com impacto eletrônico (MS)
ESI ionização com electrospray (MS)
FG Grupo funcional
F-TEDA 1 -clorometil-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octanobis(tetrafluorborato)
Hal Halogênio
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
LC-em cromatografia líquida acoplada à espectroscopia de massa
LG Grupo de saída
Me Metila
MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico
em espectroscopia de massa
MsCI cloreto de metanossulfon
MW micro-ondas
NBS N-bromossuccinimida
RMN ressonância magnética nuclear
ρ Para
Pd/C paládio sobre carvão
PG grupo protetor
iPr Isopropila
nPr n-propila
pTsOH ácido p-toluenossulfônico
Rf fator de retenção (TLC)
ter terciário
TLC cromatografia em camada fina
TMS trimetilsililaOutros compostos de fórmula I podem ser preparados de ma-neira correspondente ou por processos conhecidos.
Os procedimentos experimentais para preparar os exemplosmencionados acima estão descritos abaixo:
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo I:2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 115</formula>
Éster etílico do ácido 4-Bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 1 g de éster etílico do ácido 4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico em 8 ml de tetracloreto de carbono foiadicionado aos poucos 0,1 g de peróxido de benzo e 0,56 g de NBS. A mis-tura resultante foi aquecida até 80°C por 1,5 hora. 0,1 g de NBS foi adicio-nado e a mistura reacional foi aquecida até 80°C por uma noite. Mais 0,1 gde NBS foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida até 80°C por 2 ho-ras. Ela foi então despejada em água e extraída com diclorometano. Os ex-tratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concen-trados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia
___________________________________1 W002067912em coluna sobre sílica gel (heptano 1/ tolueno 1 seguido de tolueno puro)para dar 1,02 g de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico.
C14H11 BrF3N02S (394,21), em(EI): 394 (M+H+).
Éster etílico do ácido 4-Morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de 500 mg de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico em 5 ml de acetonitrilaforam adicionados 190 mg de carbonato de potássio e 110,5 mg de morfoli-na. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite.Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extratosorgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados àpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu-na sobre sílica gel (gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 50/50)seguido de lavagem do sólido recolhido com éter di-isopropílico para dar 355mg de éster etílico do ácido 4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico.
C18H19F3N203S (400,42), em(EI): 400 (M+).[4-Morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de 355 mg de éster etílico do ácido 4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico em 1 ml de tetrahidrofura-no foi adicionado 0,88 ml de uma solução 1 M de hidreto de lítio e alumínioem tetrahidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. Água foi adicionada lentamente e a mistura foi extraída com di-clorometano. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio,filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de diclorometa-no/metanol de 100/0 a 90/10) para dar 276 mg de [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol.
C16H17F3N202S (358,39), em(EI): 358 (M+).
[2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-l-metanol
<formula>formula see original document page 117</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de ésteretílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 4-trifluorometil-piperidina.
C18H18F6N20S (424,41), MS(ESI): 425 (M+H+).
[4-(4.4-Diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-1-metanol
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, 4-(4,4-diflúor-piperidin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 4,4-diflúor-piperidina.
C17H17F5N20S (392,39), em(EI): 392 (M+).
[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 118</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 1 -metil-piperazina.
C17H20F3N30S (371,43), em(EI): 371 (M+).
[4-Pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-l-metanol
<formula>formula see original document page 118</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e pirrolidina.
C16H17F3N20S (342,38), MS(ESI): 343 (M+H+).
[4-(4-Flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 118</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 4-flúor-piperidina.
C17H18F4N20S (374,40), MS(ESI): 375 (M+H+).
[4-Dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 119</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e dietilamina.
C16H19F3N20S (344,40), MS(ESI): 345 (M+H+).
[2-(4-Trifluorometil-fenil)-4-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-tiazol-5-Vmetanol
<formula>formula see original document page 119</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol racêmico foi obtido a partirde éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 4-trifluorometil-pirrolidina racêmica.
C17H16F6N20S (410,38), MS(ESI): 411 (M+H+).
[4-(rEtil-(2-metóxi-etil)-amino1-metil)-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 119</formula>De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico doácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e etil-(2-metóxi-etil)-amina.
C17H21F3N202S (374,42), MS(ESI): 375 (M+H+).
[4-[([1,41Dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-l-metanol
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-[([1,4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol racêmico foi obtido apartir de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e [1,4]dioxan-2-ilmetil-metil-amina racêmica.
C18H21F3N203S (402,43), MS(ESI): 403 (M+H+).
[4-(4-Metóxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito para [4-Morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 4-metóxi-piperidina.
C18H21F3N202S (386,44), MS(ESI): 387 (M+H+).[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 121</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e 1 -piperazin-1 -etanona. A função amida no grupo piperazina é reduzida para a amina cor-respondente na etapa de redução. Este bloco de construção também podeser preparado a partir de 4-etil-piperazina.
C18H22F3N30S (385,45), MS(ESI): 386 (M+H+).
[4-Ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 121</formula>
De acordo com o método descrito para [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metaolila, [4-ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol foi obtido a partir de éster etílico do ácido4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico e ciclopropilamina.
C15H15F3N20S (328,36), MS(ESI): 329 (M+H+).
5-Clorometil-4-metoximetil-2-r2-(4-metóxi-fenil)-vinill-oxazol<formula>formula see original document page 122</formula>
éster metílico do ácido 4-Metoximetil-2-í2-(4-metóxi-fenil)-vinil1-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma mistura em refluxo de 6,40 g de éster etílico do ácido 2-[2-(4-metóxi-fenil)-etiia]-4-metil-oxazol-5-carboxílico (sintetizado de acordocom o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol a partir de 3-(4-metoxifenil)propionamida e 2-cloroacetoacetato)em 90 ml de tetraclorometano foi adicionada aos poucos uma mistura de9,82 g de N-bromossuccinimida e 3,63 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitril). Amistura reacional foi aquecida ao refluxo por três horas. A mistura reacionalfria foi filtrada através de um bloco de celite, o filtrado foi evaporado a vácuoe o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica gel com oeluente n-heptano: etila acetato = 15:1 => 5:1 para dar 11,0 g de uma mistu-ra de éster etílico do ácido 4-bromometil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-carboxílico e éster etílico do ácido 2-[1-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-etila]-4-bromometil-oxazol-5-carboxílico.
Esta mistura foi dissolvido em uma mistura de 50 ml de metanole 10 ml de tetrahidrofurano. 1,87 g de hidreto de sódio foi adicionado e amistura reacional foi agitada a 65°C por uma hora. A mistura reacional friafoi neutralizada pela adição de ácido acético (pH ~ 6). Os solventes foramremovidos a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em 100 ml de etila acetato elavado com 50 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04. O sol-vente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter1,1 g de éster metílico do ácido 4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-carboxílico como um óleo.
C16H17N05 (303,32), MS(ESI): 304,2 (M+H+).(4-Metoximetil-2-í2-(4-metóxi-fenil)-vinil1-oxazol-5-)-metanol
<formula>formula see original document page 123</formula>
1,10 g de éster metílico do ácido 4-Metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 15 ml de tetrahidrofu-rano e adicionados a uma solução gelada de 137 mg de hidreto de lítio ealumínio em 7 ml de tetra hidrofura no. A mistura reacional foi agitada a 0°Cpor uma hora. Em seguida 50 ml de etila acetato e 20 ml de solução satura-da de NH4CI foram adicionados. O precipitado foi removido por filtração a-través de um bloco de celite e lavado com etila acetato. A camada orgânicado filtrado foi separada. A camada aquosa do filtrado foi extraída duas vezescom porções de 100 ml de etila acetato. As camadas orgânicas combinadasforam secas em MgS04. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi pu-rificado por RP-HPLC para obter 420 mg de {4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-}-metanol como um óleo.
C15H17N04 (275,31), MS(ESI): 276,2.5-Clorometil-4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil1-oxazol
<formula>formula see original document page 124</formula>
420 mg de {4-Metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-}-metanol foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e resfriados em um banhode gelo. 0,32 ml de trietilamina foi adicionado, seguido da adição de 141 μΙde cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi removido e a mistura re-sultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. 50 ml de diclo-rometano foram adicionados e a mistura reacional foi então lavada com á-gua e salmoura, seca em MgSC>4 e o solvente foi removido a vácuo paraobter 491 mg de 5-clorometil-4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazolcomo um óleo que foi usado sem purificação posterior.
C15H16CIN03 (293,75), Rf(etila acetato:n-heptano = 1:1) = 0,44.
5-Clorometil-4-(2.2.2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol<formula>formula see original document page 125</formula>
éster etílico do ácido 4-Bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma mistura em refluxo de 21,5 g de éster etílico do ácido 4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico (sintetizado de acordo como método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol a partir de 4-trifluorometil-benzamida e 2-cloroacetoacetato) em 180ml de tetracloro-metano foram adicionados aos poucos uma mistura de 15,4g de N-bromossuccinimida e 4,73 g 2,2,-azobis(2-metilpropionitril). A misturareacional foi aquecida ao refluxo por cinco horas. A mistura reacional fria foifiltrada através de um bloco de celite, o filtrado foi evaporado a vácuo e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica gel com o e-Iuente benzeno de petróleo: diclorometano = 7: 3 para dar 18,5 g de ésteretílico do ácido 4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico.
C14H11BrF3N03 (378,15), MS(ESI): 378,3, 380,3 (M+H+).
Éster etílico do ácido 4-(2.2.2-Triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico e ácido 4-(2,2,2-Triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 126</formula>
4,0 g de éster etílico do ácido 4-Bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico são dissolvidos em uma mistura de 20 ml de te-tra hid rof ura no e 50 ml de 2,2,2-trifluoretanol. 635 mg de hidreto de sódioforam adicionados e a mistura reacional foi agitada a 60°C por três horas. Amistura reacional fria foi neutralizada pela adição de ácido acético (pH ~ 6).Os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi dissolvido em 250 mlde etila acetato e lavado com 100 ml de salmoura. A fase orgânica foi secaem MgSCV O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado porRP-HPLC para obter 1,0 g de ácido 4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico C14H9F6N04 (369,22), MS(ESI):369,9 (M+H+). e 830 mg de éster etílico do ácido 4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico. C16H13F6N04 (397,28),MS(ESI): 398,0 (M+H+).
[4-(2.2.2-Triflúor-etoximetin-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-1-metanol<formula>formula see original document page 127</formula>
1,0 g de ácido 4-(2,2,2-Triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano. A 0-5°C6,6 ml de uma solução a um molar de complexo borano tetra hidrofura no fo-ram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente portrês horas e a 60°C por uma hora. A mistura reacional fria foi diluída por adi-ção de 100 ml de etila acetato e lavada com 50 ml de água. A fase orgânicafoi seca em MgSO4 e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resí-duo foi purificado por RP-HPLC para obter 422 mg [4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-]-metanol.
C14H11F6N03 (355,24), MS(ESI): 356,0 (M+H+).
5-Clorometil-4-(2.2.2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol
<formula>formula see original document page 127</formula>
422 mg de [4-(2,2,2-Triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-]-metanol foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano e resfriadosem um bano de gelo. 247 μΙ de trietilamina foram adicionados, seguidos daadição de 110 μΙ de cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi removidoe a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. 50ml de diclorometano foram adicionados e a mistura reacional foi então lava-da com água e salmoura, seca em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuopara obter 509 mg de 5-clorometil-4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol como um óleo que foi usado sem purificação posterior.
C14H10CIF6N02 (373,68), MS(ESI): 373,9 (M+H+).
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo H:
[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanoléster etílico do ácido 6-Benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de 1 g de éster etílico do ácido 6-benzilóxi-3-oxo-hexanoico2 em 10 ml de diclorometano anidro a 0°C foi adicionado em2 Paulvannan, K.; Stille, J.R. J. Org. Chem., 1994, 59, 1613-1620.gotas 0,307 ml de cloreto de sulfurila. A mistura reacional foi agitada à tem-peratura ambiente por 30 minutos a 0°C e 1 hora à temperatura ambiente. Amistura reacional foi despejada em 20 ml de água e extraída duas vezescom porções de 100 ml de diclorometano. Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com água, secos em sulfato de magnésio, filtrados econcentrados à pressão reduzida para dar 1,15 g de éster etílico do ácido 6-benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico que foi usado na etapa seguinte sem puri-ficação posterior.
Éster etílico do ácido 4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 1,15 g de éster etílico do ácido 6-benzilóxi-2-cloro-3-oxo-hexanoico em 10 ml de etanol foi adicionado 0,932 g de 4-(trifluorometil)tiobenzamida. A mistura reacional foi refluxada por uma noite.O solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo resultante foi recupe-rado em etila acetato, lavado com água. A camada aquosa foi separada eextraída com etila acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica gel (heptano 90/etila acetato 10) para dar 1,15 g de éster etílicodo ácido 4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico co-mo um líquido incolor.
C23H22F3N03S (449,49), MS(ESI): 450 (M+H+).
[4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-1-metanol<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de 2,76 g de éster etílico do ácido 4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico em 50 ml de tetrahidrofura-no foi adicionado 6,14 ml de uma solução 1 M de hidreto de lítio e alumínioem tetrahidrofurano. A mistura resultante foi lavada à temperatura ambientepor 1 hora. Etila acetato foi adicionado seguido de uma solução aquosa sa-turada de cloreto de amônio. A camada aquosa foi separada e extraída trêsvezes com etila acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom água, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica gel (heptano 70/ etila acetato 30) para dar 1,69 g de [4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol como um sólidobranco.
C21H20F3N02S (407,45), MS(ESI): 408 (M+H+).
4-(3-Benzilóxi-propin-5-clorometil-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol
<formula>formula see original document page 130</formula>A uma solução de 1,5 g de [4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol em 15 ml de diclorometano foi adiciona-do 1,026 ml de trietilamina e 0,484 ml de cloreto de metanossulfon. A mistu-ra resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foientão diluída com diclorometano e água foi adicionada. A camada aquosafoi separada e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água, secos em sulfato de magnésio, filtra-dos e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (heptano 90/ etila acetato 10) paradar 0,84 g de 4-(3-benzilóxi-propil)-5-clorometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazolcomo um óleo amarelo.
C21H19CIF3NOS (425,90), em(EI): 425 (M+).
5-Clorometil-4-metil-2-r2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol
<formula>formula see original document page 131</formula>
3-(4-Trifluorometil-fenil)-propionamida<formula>formula see original document page 132</formula>
20,0 g de ácido 4-(Trifluorometil)hidrocinâmico foram aquecidosao refluxo em 150 ml de cloreto de tion por três horas. O cloreto de tion foiremovido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 150 ml de tetrahidrofurano eadicionado em gotas a uma solução agitada de amônia concentrada em á-gua. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 15minutos a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídaduas vezes com porções de 100 ml de etila acetato. As camadas orgânicascombinadas foram secas em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo paraobter 18,6 g de 3-(4-triflurometil-fenil)-propionamida como um sólido branco.
C10H10F3NC) (217,19), MS(ESI): 218,1.
Ester etílico do ácido 4-Metil-2-r2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
18,6 g de 3-(4-Trifluorometil-fenil)-propionamida e 42,8 ml de 2-cloroacetoacetato de etila foram misturados e agitados a 150 0C por oitohoras. O excesso de 2-cloroacetoacetato de etila foi removido a vácuo(bomba de óleo) e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gelcom o eluente éter de petróleo: etila acetato = 3: 1 para obter 13,75 g deéster etílico do ácido 4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-carboxílico como um óleo.
C16H16F3N03 (327,31), MS(ESI): 328,2.
{4-Metil-2-[2-(4-triflurometil-fenin-etila1-oxazol-5-)-metanol<formula>formula see original document page 133</formula>
9,70 g de éster etílico do ácido 4-Metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano eadicionados a uma solução gelada de 1,13 de hidreto de lítio e alumínio em10 ml de tetrahidrofurano. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma ho-ra. Em seguida 100 ml de etila acetato e 50 ml de solução saturada deNH4CI foram adicionados. O precipitado foi removido por filtração através deum bloco de celite e lavado com etila acetato. A camada orgânica do filtradofoi separada. A camada aquosa do filtrado foi extraída duas vezes com por-ções de 100 ml de etila acetato. As camadas orgânicas combinadas foramsecas em MgSO4. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificadopor cromatografia sobre sílica gel com o eluente benzeno de petróleo: etilaacetato = 1:1 para obter 4,20 g de {4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-}-metanol como um sólido amarelo.
C14H14F3N02 (285,27), MS(ESI): 286,2.
5-Clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol
<formula>formula see original document page 133</formula>
4,20 g de {4-Metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-}-metanol foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano e resfriados em umbanho de gelo. 3,10 ml de trietilamina foram adicionados, seguidos da adi-ção de 1,37 ml de cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi removido ea mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Amistura reacional foi então lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 eo solvente foi removido a vácuo para obter 4,0 g de 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol como um óleo que foi usado sem purifica-ção posterior.C14H13CIF3NO (303,71), MS(ESI): 304,1 (M+H+), Rf(etila ace-tato:n-heptano = 1:1) = 0,52.
2-Benziloximetil-5-clorometil-4-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazolila, 2-benziloximetil-5-clorometil-4-metil-oxa-zol foi obtido a partir de ácido benziloxa-acético e 2-cloroacetoacetato deetila.
C13H14CIN02 (251,72), Rf (n-heptano:etila acetato = 1:1) = 0,51.
5-Clorometil-2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-oxazol
<formula>formula see original document page 134</formula>
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazolila, 5-clorometil-2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-oxazol foi obtido a partir de 4-metoxifenilacetamida e 2-cloroacetoacetato deetila.
C13H14CIN02 (251,72), MS(ESI): 252,1 (M+H+), Rf (n-heptano:etila acetato = 1:1) = 0,49.
Éster metílico do ácido 2-Cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 134</formula>
46,0 g de 4-metoxiacetoacetato de metila foram dissolvidos em500 ml de diclorometano. 28,1 ml de cloreto de sulfurila foram adicionadosde uma só vez. A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperaturaambiente. O solvente foi removido à pressão reduzida, o resíduo resultantefoi dissolvido em 300 ml de etila acetato e lavado com 100 ml de água e 100ml de salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e o solvente foi re-movido à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia sobre sílica gel com o eluente n-heptano:etila acetato = 5:1 =>2:1para obter 45,0 g de éster metílico do ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butíricocomo um óleo amarelo.
C6H9CI04 (180,59), MS(ESI): 181,2 (M+H+), Rf(n-heptano: etilaacetato = 2:1) = 0,31.
5-Clorometil-4-metoximetil-2-r2-(4-triflurometil-fenin-vinin-tiazol
De acordo com o método descrito para 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazolila, 5-clorometil-4-metoximetil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-vinil]-tiazol foi obtido a partir de 4-(trifluorometil)cinamida eéster metílico do ácido 2-cloro-4-metóxi-3-oxo-butírico.
C15H13CIF3NOS (347,79), MS(ESI): 348,0 (M+H+).éster etílico do ácido 2-Cloro-4,4-diflúor-3-oxo-butírico<formula>formula see original document page 136</formula>
Cloro foi borbulhado através de 10,0 g 4,4-difluoracetoacetatode etila por quinze minutos à temperatura ambiente. Em seguida argônio foiborbulhado. Foram obtidos 11,67 g de éster etílico do ácido 2-Cloro-4,4-diflúor-3-oxo-butírico como um material bruto que que foi usado sem purifi-cação posterior.
C6H7CIF203 (200,57), MS(ESI): 200,95 (M+H+), Rf(n-heptano:etila acetato = 1:1) = 0,10.
etanol e aquecidos até 50°C. Em seguida 10,59 g de éster etílico do ácido 2-cloro-4,4-diflúor-3-oxo-butírico foram adicionados e a mistura reacional foiagitada ao refluxo por três horas. A mistura reacional fria foi evaporada a15 vácuo e o resíduo por purificado por cromatografia sobre sílica gel com oeluente etila acetato/benzeno de petróleo = 1:4 para obter 7,04 g de ésteretílico do ácido 4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico como umsólido amarelo-pálido.
Éster etílico do ácido 4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 136</formula>
8,84 g de 4-Metoxitiobenzamida foram dissolvidos em 100 ml deC14H13F2N03S (313,33), MS(ESI): 313,95 (M+H+).Ácido 4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 137</formula>
3,0 g de éster etílico do ácido 4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 90 ml de tetrahidrofurano. Umasolução de 2,29 g de hidróxido de lítio dissolvidos em 30 ml de água foi adi-cionada e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por umanoite. Ácido acético concentrado foi adicionado até ser atingido um pH de ~6, e em seguida o tetra hidrofura no foi removido a vácuo. A fase aquosa re-sidual foi extraída três vezes com porções de 100 ml de etila acetato. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4. Em seguida o sol-vente foi removido a vácuo para obter 2,73 g de ácido 4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo-pálido.
C12H9F2N03S (285,27), MS(ESI): 285,90 (M+H+).
[4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-1-metanol
<formula>formula see original document page 137</formula>
2,73 g de ácido 4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 30 ml de tetra hidrofura no. 23 ml de umasolução a um molar de complexo borano tetra hidrofura no foram adicionadose a mistura reacional agitada a 40°C por três horas. A mistura reacional res-friada foi despejada em água gelada e extraída três vezes com porções de100 ml de etila acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas emMgSO4. Em seguida o solvente foi removido a vácuo para obter 2,70 g de [4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-]-metanol.
C12H11F2N02S (271,29), MS(ESI): 272,0 (M+H+).5-Clorometil-4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol
<formula>formula see original document page 138</formula>
2,70 g de [4-Difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-]-metanol fo-ram dissolvidos em 15 ml de diclorometano e resfriados em um banho degelo. 2,07 ml de trietilamina foram adicionados, seguidos da adição de 0,92ml de cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi removido e a misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida2,07 ml de trietilamina e 0,92 ml de cloreto de metanossulfonila foram no-vamente adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambi-ente por mais quatro horas. A mistura reacional foi então lavada com água esalmoura, seca em MgS04 e o solvente foi removido a vácuo para obter 3,0g de 5-clorometil-4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol bruto como um óleoque foi usado sem purificação posterior.
C12H10CIF2NOS (289,73), MS(ESI): 289,9 (M+H+), Rf(etilaacetato: n-heptano = 1:1) = 0,76.
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo J:[2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-1-metanol e 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-
oazol<formula>formula see original document page 139</formula>
éster etílico do ácido 4-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-carboxílico
A uma solução em ebulição de 23,5 g de éster etílico do ácido2-(4-metóxi-fenil)-4-metil-oxazol-5-carboxílico em 250 ml de tetracloro-metano foram adicionados aos poucos uma mistura de 5,92 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitril) e 19,3 g de N-bromossuccinimida. A mistura rea-cional foi refluxada por sete horas. A mistura reacional fria foi filtrada atravésde um bloco de celite e o solvente foi removido a vácuo para obter 30,7 g deéster etílico do ácido 4-bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-carboxílicobruto. O material foi usado sem purificação posterior na etapa seguinte.C14H14BrN04 (340,18), MS(ESI): 340,0 e 342,0 (M+H+),
Rf(etila acetato:n-heptano = 7:3) = 0,43).
Éster etílico do ácido 4-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 140</formula>
30,7 g de éster etílico do ácido 4-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-carboxílico bruto foram dissolvidos em 170 ml de dimetilformamidaseca. 29,95 g de trifluoracetato de prata foram adicionados e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por uma noite. 100 ml de salmoura foramadicionados e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura reacional foifiltrada através de um bloco de celite, o solvente foi removido a vácuo e oresíduo resultante foi dissolvido em 200 ml de etanol. A mistura foi aquecidaaté o refluxo por três horas. Em seguida o solvente foi removido a vácuo e oresíduo foi dissolvido em água e extraído cinco vezes com etila acetato. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, o solvente foi re-movido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobresílica gel (eluindo com n-heptano:etila acetato = 5:1 => etila acetato) paraobter 17,8 g de éster etílico do ácido 4-hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-carboxílico como um sólido.
C14H15N05 (277,28), MS(ESI): 278,1 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 1:2) = 0,11.
Éster etílico do ácido 2-(4-Metóxi-feniD-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 141</formula>
10,0 g de éster etílico do ácido 4-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-
oxazol-5-carboxílico foram dissolvidos em 85 ml de diclorometano. 4,0 ml de3,4-di-hidro-2H-pirano e 1,85 mg de p-toluenossulfonato de piridínio foramadicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente poruma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia rápida sobre sílica gel (eluindo com n-heptano:etila acetato =4:1 => 1:1) para obter 12,3 g de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-carboxílico como um óleo.
C19H23N06 (361,40), MS(ESI): 362,2 (M+H+), 278,2 (M-THP+H+), Rf(etila acetato:n-heptano = 1:1) = 0,56.
<formula>formula see original document page 141</formula>
f2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-1-metanol
180 ml de tetrahidrofurano foi adicionada uma solução de 12,3 g de ésteretílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-carboxílico em 120 ml tetra hidrofura no a 0°C. O banho de gelo foi removidoe a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura reacional foi resfriada em um banho de gelo mais uma vez e 100 mlde etila acetato foram adicionados seguidos da adição de éter metila ter-butílico. Em seguida uma solução de 10,92 g de hidróxido de sódio em 12,3
A uma suspensão fria de 2,73 g de hidreto de lítio e alumínio emml de água foi adicionada. O precipitado sólido foi removido por filtração a-través de um bloco de celite. O filtrado foi seco em MgSO4 e em seguida osolvente foi removido a vácuo para obter 11,8 g de [2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-]-metanol como um sólido.
C17H21N05 (319,36), MS(ESI): 320,2 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 1:1) = 0,18.
5-Clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetin-oxazol
<formula>formula see original document page 142</formula>
2,0 g de [2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-]-metanol foram dissolvidos em 30 ml de diclorometano e resfria-dos em um banho de gelo. 0,88 ml de trietilamina foi adicionado, seguido daadição de 0,49 ml de cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi removi-do e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite.
A mistura reacional foi então lavada com água e salmoura, seca em MgSO4e o solvente foi removido a vácuo para obter 2,5 g de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol como um óleo que foiusado sem purificação posterior.
C17H20CIN04 (337,81), MS(ESI): 338,2 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 1:1) = 0,42.
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo K:
[2-(4-Metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-1-metanol e éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico<formula>formula see original document page 143</formula>
éster etílico do ácido 2-(4-Metóxi-benzoilamino)-3-oxo-butírico
Uma solução de 12,1 g de etil-2-diazo-3-oxobutanoato3 em 100ml de 1,2-dicloroetano foi adicionada em gotas durante 5 horas a uma solu-ção em ebulição de 9,0 g de 4-metoxibenzamida e 1,05 g de dímero de ace-tato de ródio (II) em 200 ml de 1,2-dicloroetano seco. A mistura foi refluxadapor trinta minutos, deixada esfriar, evaporada a vácuo e purificada por cro-
3 J.Chem.Soc., PerkinTrans. 1, 1998, 591-600.matografia rápida sobre sílica gel para obter 11,3 g de éster etílico do ácido2-(4-metóxi-benzoilamino)-3-oxo-butírico.
C14H17N05 (279,30), MS(ESI): 280,2 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 1:1) = 0,32.
Éster etílico do ácido 2-(4-Metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 144</formula>
23,2 ml de trietilamina e uma solução de 11,3 g de éster etílicodo ácido 2-(4-metóxi-benzoilamino)-3-oxo-butírico em 200 ml de diclorome-tano foram seqüencialmente adicionados a uma solução agitada de 20,5 gde iodo e 21,2 g de trifenilfosfina em 500 ml de diclorometano seco. A mistu-ra reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. O solvente foievaporado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografiarápida sobre sílica gel para obter 6,0 g de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-carboxílico como um sólido amarelo-pálido.
C14H15N04 (261,28), MS(ESI): 262,2 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 2:1 ) = 0,31.
Éster etílico do ácido 5-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico
A uma solução em ebulição de 6,0 g de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-carboxílico em 100 ml de tetracloro-metanoforam adicionados aos poucos uma mistura de 1,51 g 2,2'-azobis(2-metilpropionitril) e 4,9 g N-bromossuccinimida. A mistura reacional foi reflu-xada por três horas. A mistura reacional fria foi filtrada através de um blocode celite e o solvente foi removido a vácuo para obter 10,6 g de éster etílicodo ácido 5-bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico bruto, que con-tém um pouco do subproduto dibromado. O material foi usado sem purifica-ção posterior na etapa seguinte.
C14H14BrN04 (340,18), MS(ESI): 340,0 e 342,0 (M+H+),
Rf(etila acetato:n-heptano = 2:1) = 0,27).
Éster etílico do ácido 5-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
8,0 g de éster etílico do ácido 5-Bromometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico foram dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida seca.7,8 g de trifluoracetato de prata foram adicionados e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por duas horas. 30 ml de salmoura foram adicionadose a mistura foi agitada por duas horas. A mistura reacional foi filtrada atravésde um bloco de celite, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultantefoi dissolvido em 200 ml de etanol. A mistura foi aquecida até o refluxo portrês horas. Em seguida o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dis-solvido em água e extraído cinco vezes com etila acetato. As camadas or-gânicas combinadas foram secas em MgS04, o solvente foi removido a vá-cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica gel (elu-indo com n-heptano:etila acetato = 2:3 => etila acetato) para obter 4,8 g deéster etílico do ácido 5-hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílicocomo um sólido.
C14H15N05 (277,28), MS(ESI): 278,1 (M+H+), Rf(etila aceta-to:n-heptano = 1:2) = 0,09.
Éster etílico do ácido 2-(4-Metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 146</formula>
4,8 g de éster etílico do ácido 5-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-carboxílico foram dissolvidos em 75 ml de diclorometano. 1,9 ml de3,4-di-hidro-2H-pirano e 870 mg de p-toluenossulfonato de piridínio foramadicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente poruma noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia rápida sobre sílica gel (eluindo com n-heptano:etila acetato =3:1 => 1:1) para obter 5,3 g de éster etílico do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-carboxílico.
C19H23N06 (361,40), MS(ESI): 362,2 (M+H+), 278,1 (M-THP+H+).
[2-(4-Metóxi-fenin-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-]·metanol
<formula>formula see original document page 146</formula>
5,3 g de éster etílico do ácido 2-(4-Metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-carboxílico foram dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano e resfriados em um banho de gelo. 21,8 ml de uma solução aum molar de hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano foram adiciona-dos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitadaà temperatura ambiente por trinta minutos. A mistura reacional foi resfriadaem um banho de gelo mais uma vez e foram seqüencialmente adicionados 6ml de água, 12 ml de NaOH a 15% e 18 ml de água. Depois de ser agitadapor uma hora à temperatura ambiente a mistura reacional foi filtrada atravésde um bloco de celite e lavada com etila acetato. O filtrado foi seco em Mg-SO4 e o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por croma-tografia rápida sobre sílica gel (eluindo com n-heptano:etila acetato = 6:4 =>9:1 => etila acetato ) para obter 3,0 g de [2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-]-metanol.
C17H21N05 (319,36), MS(ESI): 320,2 (M+H+).
éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 147</formula>
0,44 g de [2-(4-Metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-]-metanol foram dissolvidos em 30 ml de diclorometano e resfria-dos em um banho de gelo. 0,29 ml de trietilamina foi adicionado, seguido daadição de 0,13 ml de cloreto de metanossulfon. A mistura reacional foi agi-tada a 0°C por uma hora e em seguida o banho de gelo foi removido e amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. Amistura reacional foi então lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 eo solvente foi removido a vácuo para obter 0,55 mg de éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossul-fônico como um óleo que foi usado sem purificação posterior.
C18H23N07S (397,45), MS(ESI): 398,2 (M+H+).
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo N:2-Difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 147</formula>
4-Flúor-2-metóxi-benzonitrila foi preparada de acordo com umapublicação anterior:4
A uma solução de 1 g de 4-flúor-2-metóxi-benzonitrila em 15 mlde dicloroetano foi adicionado 1,1 g de tricloreto de alumínio. A mistura re-sultante foi refluxada por 1 dia e em seguida lentamente despejada em águae extraída com etila acetato. Os extratos orgânicos foram lavados duas ve-zes com solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio. As camadas básicascombinadas foram lavadas duas vezes com etila acetato, acidificadas comsolução aquosa concentrada de ácido clorídrico e extraídas três vezes cometila acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água,com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados àpressão reduzida para dar 0,78 g de 4-flúor-2-hidróxi-benzonitrila como umsólido branco.
C7H4FNO (137,11), MS(ESI): 138,17 (M+H+).
A uma solução de 4,6 g de 4-flúor-2-hidróxi-benzonitrila em 15ml de dimetilacetamida anidra foram adicionados 6,8 g de clorodifluoracetatode metila e 6,5 g de carbonato de potássio. A mistura resultante foi desga-seificada por borbulhamento de argônio através da mesma e aquecida até1100C por 2 horas e em seguida mais 6,5 g de clorodifluoracetato de metilae 6,5 g de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura resultante foiaquecida até 110°C por mais uma hora e em seguida concentrada à pres-são reduzida. O resíduo foi recuperado em etila acetato, lavado duas vezescom uma solução aquosa a um molar de hidróxido de sódio, com água esalmoura, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado à pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (gradiente de heptano 100 a heptano 80/ etila acetato 20) para dar4,78 g de 2-difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila como um líquido amarelado.
C8H4F3NO (187,12), MS(ESI): 188,0 (M+H+).
2-Difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 1 g de 4,5-diflúor-2-hidróxi-benzonitrila co-mercialmente disponível em 5 ml de dimetilacetamida anidra foram adicio-nados 1,3 g de clorodifluoracetato de metila e 1,28 g de carbonato de potás-sio. A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de argônio5 através da mesma e aquecida até 110°C por 1,5 hora e em seguida concen-trada à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em etila acetato, lavadoduas vezes com uma solução aquosa a um molar de hidróxido de sódio,com água e salmoura, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentradoà pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em co-Iuna sobre sílica gel (gradiente de heptano 100 a heptano 80/ etila acetato20) para dar 0,42 g de 2-difluorometóxi-4,5-diflúor-benzonitrila como um lí-quido amarelado.
C8H3F4NO (205,11), em(EI): 205 (M+).
Síntese de blocos de construção de acordo com o processo M:4-Flúor-2-(2.2.2-triflúor-etóxi)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 359 mg de trifluoretanol em 3 ml de tetrahi-drofurano anidro a 5°C foram lentamente adicionados 3,6 ml de uma solu-ção a um molar de ter-butóxido de potássio em ter-butanol. A solução resul-tante foi agitada por 30 minutos a 5°C e lentamente adicionada a uma solu-ção de 500 mg de 2,4-diflúor-benzonitrila em 3 ml de tetrahidrofurano anidroa 5°C. A mistura resultante foi agitada por 1 hora a 5°C, e em seguida des-pejada em água e extraída com etila acetato. Os extratos orgânicos foramsecos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pressão reduzida.O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(gradiente de heptano 100 a heptano 90/ etila acetato 10) para dar 640 mgde 4-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzonitrila como um sólido branco.
C9H5F4NO (219,14), MS(ESI): 220 (M+H+).
4-Flúor-2-isopropóxi-benzonitrila
<formula>formula see original document page 150</formula>
De acordo com o método descrito para 4-fIúor-2-(2,2,2-trifIúor-etóxi)-benzonitrila, 4-flúor-2-isopropóxi-benzonitrila foi obtida a partir de 2,4-diflúor-benzonitrila e isopropanol.
CIOHIOFNO (179,20), MS(ESI): 180 (M+H+).
2-Ciclopropilmetóxi-4-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 150</formula>
De acordo com o método descrito para 4-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzonitrila, 2-ciclopropilmetóxi-4-flúor-benzonitrila foi obtida a partirde 2,4-diflúor-benzonitrila e ciclopropilmetanol.
C11H10FNO (191,21), em(EI): 205 (M+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o processo B:
Exemplo 1
3-{2-Metóxi-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-onainserir fórmula
2-Metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxil-benzonitrila
A uma solução de 474 mg de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol em 2,9 ml de dimetilfor-mamida foram adicionados 60 mg de hidreto de sódio. A mistura resultantefoi agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida 208 mg de 4-flúor-2-metoxibenzonitrila foram adicionados. Depois de agitar por 30 minutos a0°C, a temperatura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e amistura reacional foi agitada por 30 minutos. O solvente foi removido à pres-são reduzida e diclorometano/água foram adicionados ao resíduo. A cama-da orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes comdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfatode magnésio, filtrados, e concentrado à pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano95/ metanol 5) para dar 279 mg de 2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.
15 4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila em 3 ml detetrahidrofurano e 1,5 ml de metanol foram adicionados 333 mg de cloridratode hidroxilamina seguidos de 0,69 ml de trietilamina. A mistura resultante foiaquecida até 60°C por uma noite. Depois de ser deixada esfriar até a tempe-ratura ambiente, a mistura foi despejada em água e extraída com diclorome-tano. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, econcentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de diclorometano 100 a diclo-rometano 95/ metanol 5) para dar 154 mg de A/-hidróxi-2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzamidina.
C26H23F6N302S (555,55), MS(ESI): 556 (M+H+).A/-hidróxi-2-metóxi-4-r2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-benzamidina
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma solução de 279 mg de 2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-C26H26F6N403S (588,58), MS(ESI): 589 (M++H).3-(2-Metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-f1.2,41oxadiazol-5-ona
A uma solução de 150 mg de A/-hidróxi-2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-^benzamidina em 5 ml de diclorometano anidro a OoC foram adicionados emgotas 50 μΙ de f piridina seguidos de 40 μΙ de fenilcloroformiato. A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida águae diclorometano foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extra-ída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos emsulfato de sódio, filtrados e concentrados à pressão reduzida. A uma solu-ção do resíduo resultante em 2,7 ml de acetonitrila foram adicionados 60 μΙde 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma noite. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resul-tante foi recuperado em tetrahidrofurano/etila acetato 50/50, lavado com á-gua, seco em sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado à pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílicagel (gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ metanol 10) paradar 105 mg de 3-{2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C27H24F6N404S (614,57), em (El): 614 (M+).
Exemplo 2
3-{2-Cloro-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-í1,2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-cloro-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 2-cloro-4-flúor-benzonitrila comercial-mente disponível.
C24H20CIF3N404S (552,96), em(EI): 552 (M+).
Exemplo 3
3-(2-Metóxi-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-ri,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-metóxi-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercial-mente disponível.
C25H23F3N405S (548,54), MS(ESI): 549 (M+H+).
Exemplo 4
3-(4-í4-(4.4-Diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-[1,2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-(4,4-diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 4-(4,4-diflúor-piperidin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzoni-trila comercialmente disponível.
C26H23F5N404S (582,55), MS(ESI): 583 (M+H+).
Exemplo 5
3-(2-Metóxi-4-r4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxfl-fenil)-4H-f1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-metóxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrilacomercialmente disponível.
C26H26F3N504S (561,59), MS(ESI): 562 (M+H+).
Exemplo 6
3-{2-Metóxi-4-r4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-í1.2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-metóxi-4-[4^irrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercial-mente disponível.
C25H23F3N404S (532,54), MS(ESI): 533 (M+H+).
Exemplo 7
3-(4-[4-(4-Flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxfl-2-metóxi-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-feni[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-(4-flúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comer-cialmente disponível.
C26H24F4N404S (564,56), MS(ESI): 565 (M+H+).
Exemplo 8
3-{4-r4-Dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-[1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercial-mente disponível.
C25H25F3N404S (534,56), MS(ESI): 535 (M+H+).
Exemplo 9
3-(2-Metóxi-4-r2-(4-triflurometil-fenin-4-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetin-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-ri.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(3-trifluoromfenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona racêmica foi obtida a partir de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol ra-cêmico e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível.
C26H22F6N404S (600,54), MS(ESI): 601 (M+H+).
Exemplo 10
3-(4-í4-([Etil-(2-metóxi-etil)-aminol-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]2-metoxi-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível.C26H27F3N405S (564,59), em(CI): 565 (M+H+).
Exemplo 11
3-(4-í4-[(n.41Dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-f1,2,4loxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-[([1,4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona racêmica foi obtida a par-tir de [4-[([1,4]dioxan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol racêmico e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercialmentedisponível.
C27H27F3N406S (592,60), MS(ESI): 593 (M+H+).
Exemplo 12
3-(2-Metóxi-4-f4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-n.2,41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{2-metóxi-4-[4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-trifluro4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-(4-metóxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrilacomercialmente disponível.C27H27F3N405S (576,60), MS(ESI): 577 (Μ+Η+).Exemplo 13
3-(4-r4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-í1.2.41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{4-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fem^
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercial-mente disponível.
C27H28F3N504S (575,61), MS(ESI): 576 (M+H+).Exemplo 14
Éster fenílico do ácido Ciclopropil-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-ri.2.41oxadiazol-3-Henoximetil1-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-4-ilmetin-carbâmico
De acordo com o método descrito no exemplo 1, éster fenílicodo ácido ciclopropil-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-carbâmico foi obtido a par-tir de [4-ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-metoxibenzonitrila comercialmente disponível. Durante a formação doanel oxadiazolona, a ciclopropilamina secundária reagiu com cloroformiato afenila para dar o carbamato de fenila citado.
C31H25F3N406S (638,63), em(CI): 639 (M+H+).
Exemplo 15
3-(4-í4-Ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-f1,2,4loxadiazol-5-ona
A uma solução de 32,6 mg de éster fenílico do ácido ciclopropil-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-carbâmico em 2 ml de etileno glicol foramadicionados 2 ml de uma solução saturada de hidróxido de potássio em á-gua. A mistura resultante foi agitada em um tubo vedado sob irradiação commicro-ondas por 25 minutos até 100°C, e em seguida por mais de 10 minu-tos até 120°C e finalmente por mais 15 minutos até 140°C. Ela foi então ex-traída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com água,secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida.O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ metanol 10) para dar9,5 mg de 3-{4-[4-ciclopropilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.C24H21F3N404S (518,52), MS(ESI): 519 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D, sendo que as duas primeiras etapas reacionais foram realizadasde acordo com o processo B:Exemplo 16
3-(4-í4-(3-Azetidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxn-2-metóxi-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
4-r4-(3-Benzilóxi-propin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-benzonitrila<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 1,34 g de [4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol em 20 ml de dimetilformamida a O0C fo-ram adicionados 158 mg de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio emóleo mineral. A mistura resultante foi agitada por 10 minutos a 0°C e em se-guida 497 mg de 4-flúor-2-metoxibenzonitrila foram adicionados. Depois deagitar por 30 minutos a 0°C, a temperatura foi deixada aumentar até a tem-peratura ambiente e a mistura reacional foi agitada até o término da reação.
O solvente foi removido à pressão reduzida e diclorometano/água foram a-dicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, econcentrados à pressão reduzida para dar 1,82 g de produto bruto como umóleo amarelo. Uma solução 1/1 de heptano/éter di-isopropílico foi adicionadaao resíduo e o produto solidificado foi removido por filtração para dar umaprimeira colheita de 1,26 g do produto desejado. O licor-mãe foi concentradoe purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano 60/ etila ace-tato 40) para dar mais 110 mg. As duas frações foram combinadas para ob-ter 1,37 g de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-benzonitrila.
C29H25F3N203S (538,59), MS(ESI): 539 (M+H+).
4-[4-(3-Benzilóxi-propin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-N-hidróxi-2-metóxi-benzamidina<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 300 mg de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-benzonitrila em 1,8 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de metanol foram adicionados 387 mg de cloridrato dehidroxilamina seguidos de 0,62 ml de trietilamina. A mistura resultante foiaquecida até 150°C com irradiação com micro-ondas por 10 minutos. De-pois de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi con-centrada à pressão reduzida e diclorometano/água foram adicionados aoresíduo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídatrês vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram se-cos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(heptano 50/ etila acetato 50) para dar 162 mg de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-A/-hidróxi-2-metóxi-benzamidina.
C29H28F3N304S (571,62), MS(ESI): 572 (M+H+).
3-(4-í4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-í1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>A uma solução de 1,05 g de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-A/-hidróxi-2-metóxi-benzami^ em 5 mlde tetrahidrofurano foram adicionados 254 ml de cloroformiato de fenila e607 μΙ de di-isopropiletilamina. A mistura resultante foi aquecida até 150°Csob irradiação com micro-ondas por 20 minutos. Depois de ser deixada es-friar até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada à pressão redu-zida e diclorometano/água foram adicionados ao resíduo. A camada orgâni-ca foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorome-tano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magné-sio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. Éter di-isopropílico foi adi-cionado ao resíduo e o sólido foi recolhido por filtração e lavado com éter di-isopropílico para dar 558 mg de 3-{4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.C30H26F3N305S (597,62), MS(ESI): 598 (M+H+).
3-(4-[4-(3-Hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-ri .2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
118 mg de 3-{4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foram dissolvidosem 14 ml de diclorometano com aquecimento e deixando-se resfriar até atemperatura ambiente. À solução resultante foram adicionados 144 μΙ deiodotrimetilsilano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambientepor 6,5 horas e 6 ml de metanol foram adicionados seguidos de uma solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 1hora, filtrada e concentrada à pressão reduzida. Diclorometano/água foramadicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada e a camada aquo-sa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combi-nados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados àpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu-na sobre sílica gel (diclorometano 90/ metanol 10) para dar 40 mg de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}^4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C23H20F3N305S (507,49), MS(ESI): 508 (M+H+).
éster 3-í5-í3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-n.2,41oxadiazol-3-)-fenoximetill-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-1-propílico do ácido metanossulfô-nico
triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaem 15 ml de diclorometano foram adicionados 1,2 ml de trietilamina e 217mg de anidrido metanossulfônico. A mistura resultante foi agitada à tempe-ratura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto deamônio foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosaextraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinadosforam secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressãoreduzida para dar 228 mg de éster 3-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-]-propílico doácido metanossulfônico que foi usado na etapa seguinte sem purificaçãoposterior.
F
u O
A uma solução de 300 mg de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-C24H22F3N307S2 (585,58), MS(ESI): 586 (Μ+Η+).3-(4-r4-(3-Azetidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenilMH-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma suspensão de 130 mg de éster 3-[5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-]-propílico do ácido metanossulfônico em 7 ml de acetonitrila foram adiciona-dos 25 ml de azetidina e 57 mg de di-isopropiletila amina. A mistura resul-tante foi aquecida em um tubo vedado até 60°C com irradiação com micro-ondas por 30 minutos e em seguida concentrada à pressão reduzida. O re-síduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradientede diclorometano 100 to diclorometano 90/ metanol 10/água 1/ácido acético1) seguida de uma coluna 2g SCX Waters com um gradiente deCH2CI2/MeOH 30/70 a NH3 a 7 N em MeOH e uma outra cromatografia emcoluna de sílica gel (eluindo com diclorometano 90/ metanol 10) para dar 3,5mg de 3-{4-[4-(3-azetidin-1 -propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C26H25F3N404S (546,57), MS(ESI): 547 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso F:
Exemplo 17
3-(2-Flúor-4-í2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetilHiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 166</formula>
3-(4-f4-Bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxn-2-flúor-fenil)-4H-ri.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma mistura de 100 mg de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-5 triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona5 em 3 mlde tetracloreto de carbono e 2 ml de hexafluorisopropanol ao refluxo foramadicionados 100 mg de N-bromossuccinimida e 10 mg de AIBN. A misturaresultante foi refluxada por 1 hora. Ela foi em seguida despejada em água eextraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos em sulfatode magnésio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O sólido foi re-cuperado em diclorometano, precipitado por adição de éter di-isopropílico,filtrado e lavado com éter di-isopropílico. O sólido branco foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de diclorometa-no/metanol de 100/0 a 80/20) para dar 59 mg de 3-{4-[4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onacomo um sólido branco.
Exemplo 1 do pedido de patente W02005/097786C20H12BrF4N303S (530,29), em(CI): 530 (M+H+).3-(2-Flúor-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 167</formula>
triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em17 ml de acetonitrila foram adicionados 48,6 mg de cloridrato de 4-trifluorpiperidina e 70 mg de carbonato de potássio. A mistura resultante foiagitada por uma noite e em seguida concentrada à pressão reduzida. Ela foirecuperada em diclorometano e lavada com água. A camada aquosa foi ex-traída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secosem sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (di-clorometano 98/metanol 2) para dar 51,6 mg de 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma mistura de 136 mg de 3-{4-[4-bromometil-2-(4-C26H21F7N403S (602,53), MS(ESI): 603 (M+H+).
Exemplo 18
3-(4-r4-(4.4-Diflúor-piperidin-1-ilmetin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-flúor-fenil)-4H-n.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 167</formula>De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-trif I u ro meti l-fen i I )-4-(4-trif I uo ro metN
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-but-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetó-xi]-2,6-diflúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{2-flúor-5 4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e cloridrato de 4,4-diflúor-piperidina.
C25H20F6N403S (570,51), MS(ESI): 571 (M+H+).Exemplo 19
3-(2-Flúor-4-r4-(f(2-hidróxi-etil)-metil-amino1-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-f1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-feni4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-{[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 2-metilaminoetanol.
C23H20F4N404S (524,49), MS(ESI): 525 (M+H+).
Exemplo 20
3-(2-Flúor-4-f4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1,2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 169</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóx^4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 4-metil-piperazina.
C25H23F4N503S (549,55), MS(ESI): 550 (M+H+).
Exemplo 21
3-(2-Flúor-4-r4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-M .2,4toxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometN^
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-morfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de15 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e morfolina.
C24H20F4N404S (536,50), MS(ESI): 537 (M+H+).Exemplo 22
3-(4-[4-(1,3-Di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil-4H-[1,2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 170</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilm4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-(1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-2-(4-trifluro-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 2,3-di-hidro-1H-isoindol.
C28H20F4N403S (568,55), MS(ESI): 569 (M+H+).
Exemplo 23
3-{2-Flúor-4-[4-[(4-flúor-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 170</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-[(4-flúor-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 4-flúor-benzilamina.
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona ra-cêmica foi obtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 2-hidroximetii-pirrolidina racê-mica.
C27H19F5N403S (574,53), MS(ESI): 575 (M+H+).
Exemplo 24
3-(2-Flúor-4-í4-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-n,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 171</formula>
C25H22F4N404S (550,53), MS(ESI): 551 (M+H+).Exemplo 25
3-(2-Flúor-4-f4-(r(furan-2-ilmetil)-amino1-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-[1,2,41oxadiazol-5-onaA uma solução de 50 mg de 3-{4-[4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 2,5 ml deacetonitrila foram adicionados 12 mg de furfurilamina e 25 mg de di-isopropiletila amiria. A mistura resultante foi aquecida em um tubo vedadoaté 90°C sob irradiação com micro-ondas por 5 minutos e em seguida con-centrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica gel (gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/metanol 10/água 1/ácido acético 1) seguido de lavagens com éter di-isopropílico para dar 18 mg de 3-{2-flúor-4-[4-{[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C25H18F4N404S (546,50), MS(ESI): 547 (M+H+).
Exemplo 26
3-(2-Flúor-4-[4-[(3-metilsulfan-propilamino)-metin-2-(4-triflurometil-feniD-tiazol-S-ilmetóxil-fenilMH-fl^^loxadiazol-S-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-i4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-[(3-metilsulfan-propilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 3-metilsulfan-propilamina.
C24H22F4N403S2 (554,59),MS(ESI): 555 (M+H+).
Exemplo 27
4-f5-f3-Flúor-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-n .2,41oxadiazol-3-)-fenoximetil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil1-piperazin-2-ona<formula>formula see original document page 173</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-feηil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 4-[5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadia-zol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-piperazin-2-ona foiobtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e piperazin-2-ona.
C24H19F4N504S (549,50), MS(ESI): 550 (M+H+).
Exemplo 28
3-{2-Flúor-4-[4-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-[(4-metóxi-benzilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 4-metóxi-benzilamina.
C28H22F4N404S (586,56), MS(ESI): 587 (M+H+).Exemplo 29
3-(4-í4-í(1 R,4R)-1-(2.5-Diaza-bidclof2.2,11heptil-2-)metil1-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-5-ilmetóxn-2-flúor-fenil)-4H-í1,2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-pi
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-[(1 R,4R)-1-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptil-2-)metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e (1 R,4R)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano.
C25H21F4N503S (547,53), MS(ESI): 548 (M+H+).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 174</formula>
3-(2-Flúor-4-í4-(3-hidroximetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-ri.2,41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-tHílurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidi4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-(3-hidroximetil-piperidin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona ra-cêmica foi obtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 3-hidroximetil-piperidina racê-mica.
C26H24F4N404S (564,56), MS(ESI): 565 (M+H+).
Exemplo 31
3-(5-Bromo-2-metóxi-4-f4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-10 triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{5-bromo-2-metóxi-4-[4-piperidin-1 -ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona6 e piperidina. Durante a etapa de bromaçãoem 3-{2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, foi obtida a 3-{5-bromo-4-[4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.Ela foi convertida no produto citado por reação com piperidina.
C26H24BrF3N404S (625,46), MS(ESI): 625 (M+H+).Exemplo 32
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-[1.2.41oxadiazol-5-ona
6 Exemplo 11 from application W02005/097786<formula>formula see original document page 176</formula>
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-f1.2.41oxadiazol-5-ona
A uma solução de 1,13 g de 3-{2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 40 mlde ácido trifluoracético foram adicionados 738 mg de 1-clorometil-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluorborato) (F-TEDA). A misturaresultante foi aquecida até 70°C por 6 horas e em seguida despeja em águae extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos em sulfatode magnésio, filtrados, e concentrados à pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de di-clorometano 100 a diclorometano 80/ metanol 20) para dar 164 mg de umamistura 1/1 de 3-{5-flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e de material de partida que foi u-sado na etapa seguinte sem purificação posterior.C21H15F4N304S (481,42), MS(ESI): 482 (M+H+).
3-(5-Flúor-2-metóxi-4-í2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-f1.2.4loxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 177</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-flúor-4-[2-(4-trif I u ro meti l-fen i I )-4-(4-trif I uoro meti ^
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{5-flúor-2-metóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{5-flúor-2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 4-trifluorometil-piperidina.
C27H23F7N404S (632,55), MS(ESI): 633 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso G:
Exemplo 33
éster 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-f1.2.41oxadiazol-3-)-fenoxi-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 177</formula>3-(2-Flúor-4-r4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
1 g de 3-{2-flúor-4-[4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi dissolvido em 23 ml de hexaflu-orisopropanol. À solução resultante foram adicionados 2,1 g de MCPBA(70% puro). A mistura resultante foi aquecida até 50°C por 6 horas e agitadaà temperatura ambiente por uma noite. O precipitado foi filtrado. O filtradofoi concentrado à pressão reduzida e 8 ml de etila acetato foram adiciona-dos ao resíduo. O sólido foi filtrado e lavado com etila acetato para dar 0,48g de uma primeira colheita do produto desejado como um sólido branco. Ofiltrado foi concentrado e recristalizado em metanol para dar mais 0,19 g doproduto desejado como um sólido branco. O licor-mãe foi concentrado e pu-rificado por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano 1/ etila acetato 3e em seguida diclorometano 95/ metanol 5). As colheitas foram combinadaspara dar 0,67 g de 3-{2-flúor-4-[4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido branco.C20H13F4N304S (467,40), MS(ESI): 468 (M+H+).
éster 5-f3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-ri.2.41oxadiazol-3-)-fenóxi-metin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de 470 mg de 3-{2-flúor-4-[4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 5 mlde anidrido acético foi aquecida até 170°C por 18 minutos. A mistura foidespejada em água/etila acetato. A camada orgânica foi separada e a ca-mada aquosa foi extraída três vezes com etila acetato. Os extratos orgâni-cos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concen-trados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiaem coluna sobre sílica gel (gradiente de heptano 4/ etila acetato 1 a heptano1/ etila acetato 1) para dar 180 mg de éster 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico doácido acético como um sólido bege.
C22H15F4N305S (509,43), MS(ESI): 510 (M+H+).
Exemplo 34
éster 5-r3-metóxi-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-M .2.41oxadiazol-3-)-fenoximetil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 179</formula>
3-(2-Metóxi-4-í4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-M,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
7,55 g de 3-{2-metóxi-4-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foram dissolvidos pela adição de210 ml de hexafluorisopropanol seguidos de 2,5 ml de diclorometano. À so-lução resultante foram adicionados 16,3 g de MCPBA (70% puro). A misturaresultante foi aquecida até 50°C por 5 horas e lentamente agitada à tempe-ratura ambiente durante o fim-de-semana. O precipitado foi filtrado e lavadocom 3 ml de hexafluorisopropanol. O filtrado foi concentrado à pressão re-duzida e 250 ml de etila acetato foram adicionados ao resíduo. A suspensãoresultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em seguida fil-trada e lavada com uma mistura de hexano e éter di-isopropílico para dar4,77 g de 3-{2-metóxi-4-[4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido branco que foi u-sado na etapa seguinte sem purificação posterior.
C21H16F3N305S (479,43), MS(ESI): 480 (M+H+).
éster 5-r3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-n .2.41oxadiazol-3-)-fenoximetil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma suspensão de 0,4 g de 3-{2-metóxi-4-[4-metil-3-óxi-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 15 mlde anidrido acético foi aquecida até 140°C por 1,5 hora. A mistura foi deixa-da esfriar até a temperatura ambiente. 20 ml de tolueno foram adicionados ea mistura foi concentrada à pressão reduzida para dar 0,5 g de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido acético que foi usado na etapaseguinte sem purificação posterior.C21H16F3N305S (479,43), MS(ESI): 478 (M-H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso E:
3-(2-Flúor-4-r4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 181</formula>
3-(2-Flúor-4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxfl-fenil)-4H-í1,2,4toxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma suspensão de 150 mg de éster 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílido ácido acético em 5 ml de metanol a 0°C foi adicionado em gotas 0,29 mlde uma solução aquosa a 1 molar de hidróxido de sódio. Depois de agitarpor 15 minutos a 10°C, a mistura reacional foi concentrada à pressão redu-zida. Etila acetato/uma solução aquosa a 1 molar de hidrogenofosfato desódio foi adicionado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosafoi extraída três vezes com etila acetato. Os extratos orgânicos combinadosforam secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressãoreduzida para dar 110 mg de 3-{2-flúor-4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido ama-relado.
C20H13F4N304S (467,40), MS(ESI): 468 (M+H+).
5-f3-Flúor-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-ri,2,41oxadiazol-3-)-fenoximetil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma mistura de 20 mg de 3-{2-flúor-4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 10 mlde clorofórmio foram adicionados 23 mg de dióxido de manganês. Depois deagitar à temperatura ambiente por uma noite, a mistura reacional foi filtradaatravés de celite e lavada com diclorometano/metanol. O filtrado foi concen-trado à pressão reduzida para dar 200 mg de 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeídocomo um sólido bege.
C20H11F4N304S (465,39), em(CI): 483 (M+NH4+).
3-(2-Flúor-4-f4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-í1,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
A uma suspensão de 50 mg de 5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeídoem 2 ml de metanol foi adicionado 0,03 ml de pirrolidina. A solução resultan-te foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora e em seguida 13,5 mg decianoboroidreto de sódio foram adicionados. Depois de agitar à temperaturaambiente por 4 horas, a mistura reacional foi concentrada à pressão reduzi-da. Etila acetato/água foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi se-parada e a camada aquosa foi extraída três vezes com etila acetato. Os ex-tratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados,e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro-matografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano 80/ metanol 20) paradar 9 mg de 3-{2-flúor-4-[4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido bege.
C24H20F4N403S (520,51), MS(ESI): 521 (M+H+).
Exemplo 36
3-(2-Metóxi-4-(2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3.3.3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 183</formula>
3-(4-[4-Hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
A uma suspensão de 0,5 g de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetilicodo ácido acético em 5 ml de metanol a 0°C foi adicionado 0,22 g de hidróxi-do de lítio. A solução resultante foi agitada por 45 minutos a 0°C e em se-guida deixada esquentar até a temperatura ambiente. O solvente foi parci-almente removido à pressão reduzida e etila acetato/solução aquosa a 1molar de KH2P04 foi adicionado. A camada orgânica foi separada e a ca-mada aquosa foi extraída três vezes com etila acetato. Os extratos orgâni-cos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concen-trados à pressão reduzida. 40 ml de etila acetato foram adicionados ao resí-duo e, depois de agitar por 30 minutos, o sólido resultante foi recolhido porfiltração para dar 225 mg de 3-{4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido bege.
C21H16F3N305S (479,44), MS(ESI): 480 (M+H+).
5-[3-Metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2.4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído<formula>formula see original document page 184</formula>
50 mg de 3-{4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foram dissolvidos em 2 mlde dimetilformamida com aquecimento até 60°C e 2 ml de diclorometanoforam adicionados. À solução resultante foram adicionados 90 mg de dióxi-do de manganês. A mistura reacional foi aquecida até 60°C por uma noite. 5ml de dimetilformamida foram adicionados. A mistura quente foi filtrada atra-vés de celite e lavada com diclorometano/metanol. O filtrado foi concentradoà pressão reduzida para dar 30 mg de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeídoque foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
C21H14F3N305S (477,42), MS(ESI): 478 (M+H+).
3-(2-Metóxi-4-(2-(4-triflurometil-fenin-4-í(3.3.3-triflúor-propilamino)-metil1-tiazol-5-ilmetóxi)-fenin-4H-í1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma suspensão de 30 mg de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbal-deído em 1,5 ml de metanol foi adicionado 0,018 ml de trietilamina, 10 mgde cloridrato de 3,3,3-triflúor-propilamina e 0,5 g de peneiras molecularesem pó 4Â. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1hora e em seguida 2,4 mg de boroidreto de sódio foram adicionados. Depoisde agitar por 45 minutos, a mistura reacional foi concentrada à pressão re-duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparatória em ca-mada fina sobre sílica gel (diclorometano 90/ metanol 10/ água 1/ ácido acé-tico 1) seguida de remoção azeotrópica de traços de ácido acético com ci-clo-hexano para dar 6,5 mg de 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido branco.
C24H20F6N404S (574,50), MS(ESI): 575 (M+H+).
Exemplo 37
3-(4-[4-((1 R.2R,4S)-Bicicloí2.2.nheptil-2-ilaminometil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-í1,2,4loxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamm^
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-((1 R,2R,4S)-biciclo[2,2,1]heptil-2-
ilaminometil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-15 [1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeido eexo-2-aminonorbornano.
C28H27F3N404S (572,61), MS(ESI): 573 (M+H+).Exemplo 38
3-(2-Metóxi-4-r4-((f(S)-1-(tetrahidro-furan-2-)metin-amino)-metil)-
2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-ri,2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 186</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetoxi}-fenil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-({[(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-)metil]-amino}-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e(S)-(+)-tetrahidrofurfur amina.
C26H25F3N405S (562,57), MS(ESI): 563 (M+H+).
Exemplo 39
3-(2-Metóxi-4-[4-(([(R)-1-(tetrahidro-furan-2-)metil]-amino)-metil)-2-(4-tríflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-({[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-) me-til]-amino}-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e(R)-(-)-tetrahidrofurfur amina.C26H25F3N405S (562,57), MS(ESI): 563 (Μ+Η+).Exemplo 40
3-(4-[4-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)-
tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-í1,2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[(3,3,3-triflúor-propilamino)-metil]-tiazol-5-ilmetóxi}-feni4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-2-(4-trifluro-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi ob-tida a partir de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e ciclopropilmetilaamina.
C25H23F3N404S (532,54), MS(ESI): 533 (M+H+).
Exemplo 41
3-(4-r4-Ciclobutilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-metóxi-4-{2-(4-trif I u ro meti l-fe η i I )-4-[(3,3,3-trif I úo r-pro
4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-ciclobutilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a20 partir de 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e ciclobutilamina.
C25H23F3N404S (532,54), MS(ESI): 533 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D:
Exemplo 42
3-{4-[4-(4-Metanossulfon-piperazin-1-ilmetin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-[1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 188</formula>
éster_5-r3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-f1,2,41oxadiazol-3-)-fenoximetill-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfô-nico
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 400 mg de 3-{4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaem 8 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,42 ml de trietilamina seguidoda adição em gotas de 0,1 ml de cloreto de metanossulfon. A mistura resul-tante foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos e em seguida con-centrada à pressão reduzida para dar 830 mg de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2l4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico bruto que foi usado na etapa seguintesem purificação posterior.
C22H18F3N307S2 (557,52), MS(ESI): 558 (M+H+).
3-(4.[4-(4-Metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-[1.2.41oxadiazol-5-ona
A uma solução de 50 mg de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílicodo ácido metanossulfônico em 2 ml de dimetilformamida foram adicionados80 ml de di-isopropiletila amina e 19,2 mg de 1-metilsulfonilpiperazina. Amistura resultante foi aquecida em um tubo vedado até 90°C sob irradiaçãocom micro-ondas por 5 minutos e em seguida concentrada à pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna SCX Waterscom um gradiente de CH2CI2/MeOH 30/70 a NH3 a 7N em MeOH seguidade recristalização em diclorometano 9/ metanol 1 para dar 6,7 mg de 3-{4-[4-(4-metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.C26H26F3N506S2 (625,65), MS(ESI): 626.tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-f1.2,41oxadiazol-5-onafenil)<formula>formula see original document page 190</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-(4-metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-{[bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílicodo ácido metanossulfônico e dietanolamina.
C25H25F3N406S (566,55), MS(ESI): 567.
Exemplo 44
3-(4-[4-[(2-Metanossulfin-etilamino)-metin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-[1.2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-(4-metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-[(2-metanossulfin-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazoí-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílicodo ácido metanossulfônico e 2-metanossulfin-etilamina.
C24H23F3N405S2 (568,59), MS(ESI): 569.
Exemplo 45
3-l2-Metóxi-4-r4-tiomorfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenil)-4H-[1,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 191</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-(4-metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-tiomorfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico doácido metanossulfônico e tiomorfolina.
C25H23F3N404S2 (564,61), MS(ESI): 565.
Exemplo 46
3-{4-r4-(1,1-Dioxo-1l6-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 191</formula>50 mg de 3-{2-Metóxi-4-[4-tiomorfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foram suspensos em3 ml de uma solução a 2 N em ácido clorídrico em éter e 3 ml de metanolforam adicionados. A solução resultante foi concentrada à pressão reduzida.
A uma suspensão do cloridrato resultante em 1,5 ml de acetonitrila e 0,5 mlde água foram adicionados 108 mg de Oxone® (peroximonossulfato de po-tássio). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora eem seguida despejada em diclorometano/água. A camada orgânica foi sepa-rada, lavada com uma solução aquosa saturada de Na2S203, seca em sul-fato de magnésio, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O produto bru-to foi purificado por cromatografia preparatória em camada fina sobre sílicagel (diclorometano 95/ acetona 5) para dar 4,5 mg de 3-{4-[4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-feni4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C25H23F3N406S2 (596,60), MS(ESI): 597.
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso E, sendo que as duas primeiras etapas reacionais foram realizadasde acordo com o processo B:
Exemplo 47
3-(2-Metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil- fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 193</formula>
MH2CH7CH2CH3. MeOH.
Pfinfiiras mnlficularesi, NaBH*
2-Metil-4-f4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 193</formula>
A uma solução agitada de 1,09 g de 4-flúor-2-metilbenzonitrilaem 50 ml dimetilformamida foram adicionados 3,0 g de [4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]- metanol7 e 2,62 g carbonato decésio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite.250 ml de etila acetato foram adicionados e a mistura foi lavada cinco vezescom porções de 50 ml de água e salmoura. A camada orgânica foi seca emMgS04, e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia sobre sílica gel com o eluente n-heptano: etila aceta-to = 15: 1 => 2: 1 para obter 1,5 g de 2-metil-4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como um sóli-do amarelo-pálido.
7 WO 2002067912, WO 2002059098C25H23F3N203S (488,53), MS(ESI): 489,2, 405,2 , Rf(n-heptano: etila acetato = 2: 1) = 0,36.
3-(2-Metil-4-f4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1.2.4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 194</formula>
1,5 g de 2-Metil-4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurome-til-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila foi dissolvido em uma mistura de 10 mlde tetrahidrofurano e 10 ml de metanol. 2,12 g de cloridrato de hidroxilaminaforam adicionados seguidos da adição de 5,08 ml de trietilamina. A misturareacional foi agitada a 65°C por uma noite. Os solventes foram removidos avácuo e o resíduo resultante foi despejado em água e extraído cinco vezescom etila acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secos em MgSÜ4 e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduofoi dissolvido em 10 ml de diclorometano. 0,32 ml de piridina e 0,49 ml defenilcloroformiato foram adicionados e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por quinze minutos. A mistura foi diluída pela adição de 50 ml deacetonitrila e 2,28 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram adiciona-dos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por trinta minutos. A mis-tura foi evaporada a vácuo e o material bruto resultante foi purificado porcromatografia sobre sílica gel com o eluente n-heptano: etila acetato = 4: 1=> etila acetato => etila acetato: metanol = 4:1 para obter 1,05 g de 3-{2-metil-4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um sólido amarelo-pálido.
C26H24F3N305S (547,56), MS(ESI): 464,2.
5-f3-Metil-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-f1.2.41oxadiazol-3-)-fenoximetin-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído1,05 g de 3-{2-Metil-4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi sus-penso em 80 ml de metanol. 66,0 mg de ácido p-toluenossulfônico foramadicionados e a mistura reacional foi aquecida até 60°C até a mistura rea-cional se transformar em uma solução límpida. A mistura reacional fria foievaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 10 ml dedimetilformamida e 40 ml de diclorometano. 3,76 g de óxido de manganês(IV) em carvão ativo foram adicionados e a mistura reacional foi aquecidaaté o refluxo por duas horas. A mistura reacional fria foi filtrada através deum bloco de celite. O filtrado foi evaporado a vácuo para obter 670 mg de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído bruto que foi usado sem purificação posterior.
C21H14F3N304S (461,42), MS(ESI):462,0, Rf(etila acetato:metanol = 19: 1) = 0,52.
3-(2-Metil-4-f4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil- fenil)-4H-ri ,2,41oxadiazol-5-ona
100 mg de 5-[3-Metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e 12,8 mg de propilaminaforam suspensos em 3 ml de metanol. 30,0 μΙ de trietilamina foram adicio-nados até a mistura reacional se transformar em uma solução límpida. 400mg de peneiras moleculares de quatro angstrons foram adicionados e a mis-tura reacional foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Em segui-da 8,2 mg de boroidreto de sódio foram adicionados e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por trinta minutos. A mistura reacional foifiltrada através de um bloco de celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e emseguida evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para ob-ter 45,7 mg de 3-{2-metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como seu sal de trifluoracetato.
3.{4-[4-[(2-Metóxi-etilamino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil- 2-metil-fenilMH-n .2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 196</formula>
propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxa-iazol-5-ona no exemplo 47, 3-{4-[4-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- 2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida a partir de 5-[3-Metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e 2-metoxietilamina. Ocomposto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.C24H23F3N404S.C2HF302 (634,56), MS(ESI):521,1.
Exemplo 49
3-{2-Metil-4-í4-(í2-(1-metil-pirrolidin-2-)-etilamino1-metil)-2-(4-trifluorometil- feriil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 196</formula>
C24H23F3N403S.C2HF302(618,56), MS(ESI):505,1.Exemplo 48
De acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4-De acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona no exemplo 47, 3-{2-metil-4-[4-{[2-(1-metil-pirrolidin-2-)-etilamino]-metil}-2-(4-trifluorometil- fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenii}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina. O composto foi obtido como seu sal de triflu-oracetato.
C24H23F3N403S.C2HF302 (618,56), MS(ESI):574,2.
Exemplo 50
3-(2-Metil-4-r4-í(2-pirrolidin-1-etilamino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 197</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxa-diazol-5-ona no exemplo 47, 3-{2-metil-4-[4-[(2-pirrolidin-1-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foiobtida a partir de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e N-(2-aminoetil)pirroli-dina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C27H28F3N503S.2C2HF302 (787,66), MS(ESI):560,2.
Exemplo 51
3-(2-Metil-4-f4-f(2-morfolinil-4-etilamino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-onaDe acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4-propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 47, 3-{2-metil-4-[4-[(2-morfolinil-4-5 etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4] o-xadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e N-(2-aminoetil)-morfolina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoraceta-to.
C27H28F3N504S.C2HF302 (803,66), MS(ESI):576,2.
Exemplo 52
3-(2-Metil-4-í4-í(2-piperidin-1-etilamino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1,2.41oxadiazol-5-ona
O
De acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4-15 propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 47, 3-{2-metil-4-[4-[(2-piperidin-1-etilamino)-metil]-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído e 1-20 (2-aminoetil)piperidina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoraceta-to.
C28H30F3N503S.C2HF302 (801,69), MS(ESI):574,2.Exemplo 53
3-(4-[4-r(2-Dimetilamino-etilamino)-metil1-2-(4-triflurometil-fenin-
De acordo com o método descrito para 3-{2-metil-4-[4·propilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H
[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 47, 3-{4-[4-[(2-dimetilamino-etilamino>metil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-[3-metil-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4- rometil-fenil)-tiazol-4-carbaldeído eΝ,Ν-dimetiletilenodiamina. O composto foi obtido como seu sal de trifluora-cetato.
C25H26F3N503S.C2HF302 (761,63), MS(ESI):534,2.
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso A:
Exemplo 54
3-(2-Cloro-4-(4-metil-2-r2-(4-triflurometil-fenin-etila1-oxazol-5-ilmetóxi)- fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 200</formula>
2-Cloro-4-{4-metil-2-r2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol-5-ilmetóxi)- benzoni-
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de 2,63 g de 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila em 25ml de dimetilformamida foram adicionados 4,0 g de 5-clorometil-4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol e 8,58 g de carbonato de césio. A misturafoi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida, 150 ml deetila acetato foram adicionados, a mistura lavada com 40 ml de água e sal-moura e em seguida seca em MgS04. O solvente foi removido a vácuo. Omaterial bruto resultante foi purificado por RP-HPLC para obter 3,0 g de 2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}-benzonitrila.
C21H16CIF3N202 (420,82), MS(ESI): 421,1 (M+H+).
2-Cloro-N-hidróxi-4-(4-metil-2-í2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol-5-ilmetóxi)-benzamidina<formula>formula see original document page 201</formula>
3,0 g de 2-Cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- benzonitrila foram dissolvidos em uma mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de metanol. 9,91 g de cloridrato de hidroxilamina foramadicionados seguidos da adição de 19,9 ml de trietilamina. A mistura reacio-nal foi agitada a 65°C por uma noite. Os solventes foram removidos a vácuoe o resíduo resultante foi despejado em água e extraído cinco vezes cometila acetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secos em MgSO4 e o solvente foi evaporado a vácuo para obter 4,4 g de2-cloro-N-hidróxi-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}-benzamidina bruta que foi usada sem purificação posterior.
C21H19CIF3N303 (453,85), MS(ESI): 454,2 (M+H+).
3-(2-Cloro-4-(4-metil-2-f2-(4-triflurometil-fenil)-etila1-oxazol-5-ilmetóxi)- fenil)-4H-M .2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 201</formula>
4,4 g de 2-Cloro-N-hidróxi-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}-benzamidina bruta foram dissolvidos em 20 ml dediclorometano. 0,94 ml de piridina e 1,46 ml de fenilcloroformiato foram adi-cionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por dez minutos. Amistura foi diluída pela adição de 40 ml de acetonitrila e 7,25 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram adicionados. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi evaporada a vácuo e omaterial bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para obter460 mg de 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C22H17CIF3N304 (479,85), MS(ESI): 479,98 (M+H+).
Exemplo 55
3-(2-Cloro-4-(4-metoximetil-2-f2-(4-metóxi-fenil)-vinin-oxazol-5-ilmetóxi)-fenil)- 4Η-Γ1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 202</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-(2-cloro-4-{4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-ilmetóxi}-fenil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-clorometil-4-metoximetil-2-[2-(4-metóxi-fenil)-vinil]-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila.
C23H20CIN306 (469,88), MS(ESI): 470,0 (M+H+).
Exemplo 56
3-[4-(2-Benziloximetil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fen1-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 202</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-[4-(2-benziloximetil-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-fenl-4H- [1,2,41oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 2-benziloximetil-5-
4H- Γ1.2.41oxadiazol-5-onafenil)·<formula>formula see original document page 203</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-{2-cloro-4-[2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtido a partir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila.
C21H18CIN305 (427,85), MS(ESI): 428,2 (M+H+).
Exemplo 58
3-(2-Cloro-4-(4-metoximetil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-vinil1-tiazol-5-ilmetoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-(2-cloro-4-{4-metoximetil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-vinil]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de5-clorometil-4-metoximetil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-vinil]-tiazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila.
C23H17CIF3N304S (523,92), MS(ESI): 524,0 (M+H+).
Exemplo 59
3-(2-Cloro-4-í4-(2.2,2-triflúor-etoximetin-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-ilmetóxil-fenilMH-[1.2,4loxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 204</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-{2-cloro-4-[4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de5-clorometil-4-(2,2,2-triflúor-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-oxazol e 2-cloro-4-hidróxi-benzonitrila.
C22H14CIF6N305 (549,82), MS(ESI): 550,2 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso L, sendo que a primeira etapa reacional foi realizada de acordo com oprocesso geral B [B1 + B2 => B3]:
Exemplo 60
3-(4-[4-(fEtil-(2-metóxi-etil)-amino1-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxil- 2-metil-fenil)-4H-í1.2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 205</formula>
4-r2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxil-2-metil- benzonitrila
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solução de 3,2 g de 4-flúor-2-metilbenzonitrila em 50 mldimetilformamida 5,0 g de [2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-]-metanol foram adicionados seguidos da adição de 10,2 g de car-bonato de césio. A mistura reacional foi agitada a 140°C por uma noite. Amistura reacional fria foi diluída com 200 ml de etila acetato e lavada cincovezes com porções de 50 ml de água e salmoura. A fase orgânica foi secaem MgSO4 e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia sobre sílica gel com o eluente n-heptano:etila acetato = 5:1 =>2:1 para obter 5,96 g de 4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil- benzonitrila como um óleo.
C25H26N205 (434,50), MS(ESI): 435,2 (M+H+), Rf(n-heptano:etila acetato = 1:1) = 0,42.
4-f4-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxn-2-metil-benzonitrila
5,96 g de 4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil- benzonitrila foram dissolvidos em 100 ml de me-tanol. 522 mg de ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado foram adiciona-dos e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora.O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 150 ml de etilaacetato e lavado com 80 ml de solução saturada de NaHC03 e salmoura. Afase orgânica foi seca em MgSO4 e o solvente foi evaporado a vácuo paraobter 4,1 g de 4-[4-hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-benzonitrila como um sólido amarelo-pálido.
C20H18N204 (350,38), MS(ESI): 351,2 (M+H+).
4-r4-Clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi1-2-metil-benzonitrilainserir fórmula p'gina 226
4,1 g de 4-[4-Hidroximetil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-benzonitrila foram dissolvidos em 90 ml de diclorometano e resfriadosem um banho de gelo. 2,44 ml de trietilamina foram adicionados, seguidosda adição de 1,08 ml de cloreto de metanossulfon. O banho de gelo foi re-movido e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por umanoite. A mistura reacional foi então lavada com água e salmoura, seca emMgS04 e o solvente foi removido a vácuo para obter 2,5 g de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol como um óleo que foiusado sem purificação posterior.
200 mg de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-10 iloximetil)-oxazol e 224 mg de N-(2-metoxiet)etilamina foram dissolvidos emml de tetrahidrofurano e agitados a 60°C por seis horas. A mistura reacio-nal fria foi diluída com 50 ml de etila acetato e lavada com porções de 20 mlde água e salmoura, e em seguida seca em MgS04. O solvente foi removi-do a vácuo para obter 158 mg de 4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- metil-benzonitrila como um óleo.
C25H29N304 (435,53), MS(ESI): 436,3 (M+H+).
3-{4-f4-([Etil-(2-metóxi-etil)-aminol-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxil- 2-metil-fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 207</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]- 2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de 4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- metil-benzonitrila. O composto foi obtido como seu sal de trifluo-racetato.
C26H30N406.C2HF302 (608,57), MS(ESI): 495,1 (M+H+).
Exemplo 61
3-(4-[4-Dietilaminometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxn-2-metil-fenil)-4H- Γ1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 208</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4] oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[4-dietilaminometil-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazole dietilamina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.C25H28N405.C2HF302 (578,55), MS(ESI): 465,1 (M+H+).
Exemplo 62
3-{4-f2-(4-Metóxi-fenil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi1-2-metil-fenil)- 4Η-Γ1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 208</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazole pirrolidina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C25H26N405.C2HF302 (576,53), MS(ESI): 463,2 (M+H+).
Exemplo 63
3-(4-[2-(4-Metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 209</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazole morfolina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C25H26N406.C2HF302 (592,53), MS(ESI): 479,3 (M+H+).
Exemplo 64
3-(4-[4-([Bis-(2-metóxi-etin-amino]-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- metil-fenil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 209</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[4-{[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol e bis-(2-metóxi-etil)-amina. O composto foi obtido comoseu sal de trifluoracetato.
C27H32N407.C2HF302 (638,60), MS(ESI): 525,1 (M+H+).
Exemplo 65
3-(4-r2-(4-Metóxi-fenil)-4-piperidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi1-2-metil-fenil)- 4Η-Γ1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 210</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-piperidin-1-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de 5-clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazole piperidina. O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C26H28N405.C2HF302 (590,56), MS(ESI): 477,2 (M+H+).
Exemplo 66
3-(4-f2-(4-Metóxi-fenin-5-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi1-2-metil-fenil)- 4Η-Γ1.2.4toxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 210</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-5-piperidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, 4-flúor-2-metilbenzonitrila e piperidina.O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C26H28N405.C2HF302 (590,56), MS(ESI): 477,3 (M+H+).
Exemplo 67
3-{4-r2-(4-Metóxi-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi1-2-metil-fenil}- 4H-f1.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 211</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-5-pirrolidin-1-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, 4-flúor-2-metilbenzonitrila e pirrolidina.O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C25H26N405.C2HF302 (576,53), MS(ESI): 463,3 (M+H+).
Exemplo 68
3-(4-f2-(4-Metóxi-fenil)-5-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi1-2-metil-fenil)- 4Η-Γ1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 211</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-5-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-4-ilmetóxi]-2-metil-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida apartir de éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, 4-flúor-2-metilbenzonitrila e morfolina.O composto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C25H26N406.C2HF302 (592,53), MS(ESI): 479,2 (M+H+).
Exemplo 69
3-(4-r5-(fBis-(2-metóxi-etil)-amino1-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi1-2- metil-fenilMH-Π .2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 212</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[5-{[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-2- metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 2-(4-metóxi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico, 4-flúor-2-metilbenzonitrila e bis-(2-metóxi-etil)-amina.
C27H32N407 (524,57), MS(ESI): 525,2 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso L, sendo que a primeira etapa reacional foi realizada de acordo com oprocesso geral A [A1 + A2 => A3]:
Exemplo 70
3-(2-Cloro-4-í2-(4-metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxil-fenil)- 4H-Í1.2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 213</formula>
2-Cloro-4-r2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxfl- benzonitrila
<formula>formula see original document page 213</formula>
2,5 g de 5-Clorometil-2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol e 1,48 g de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrila foram dissolvidosem 20 ml de dimetilformamida. 4,82 g de carbonato de césio foram adicio-nados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noi-te. A mistura reacional foi diluída com 200 ml de etila acetato e lavada cincovezes com porções de 50 ml de água e salmoura. A fase orgânica foi secaem MgS04 e o solvente foi evaporado a vácuo para obter 4,0 g de 2-cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]- benzoni-trila bruta. Este material foi usado sem purificação posterior.
C24H23CIN205 (454,91), MS(ESI): 455,2 (M+H+).
3-(2-Cloro-4-r2-(4-metóxi-fenin-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxfl-fenil)- 4Η-Γ1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-morfolinil-4-ilmetil-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi ob-tida a partir de 2-cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]- benzonitrila e morfolina. O composto foi obtido como seusal de trifluoracetato.
C24H23CIN406.C2HF302 (612,95), MS(ESI): 499,2 (M+H+).
Exemplo 71
3-(2-Cloro-4-[4-(retil-(2-metóxi-etin-amino1-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxfl-fenil)-4H-M.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 2-cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]- benzonitrila e etil-(2-metóxi-etil)-amina. O com-posto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C25H27CIN406.C2HF302 (628,99), MS(ESI): 515,2 (M+H+).
Exemplo 72
3-(4-[4-([Bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil)-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- cloro-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 215</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[4-{[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2- cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 2-cloro-4-[2-(4-metóxi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-5-ilmetóxi]- benzonitrila e bis-(2-metóxi-etil)-amina. O com-posto foi obtido como seu sal de trifluoracetato.
C26H29CIN407.C2HF302 (659,02), MS(ESI): 545,3 (M+H+).
Exemplo 73
3-(2-Cloro-4-[4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona
éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tia-zol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 215</formula>2,0 g de 2-Cloro-4-[4-hidroximetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- benzonitrila [obtida a partir de 5-clorometil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol8 e 2-cloro-4-hidroxibenzonitrila de a-cordo com o método descrito no exemplo 70] foram suspensos em 50 ml dediclorometano. A 0°C 0,44 ml de cloreto de metanossulfonila e 0,98 ml trieti-lamina foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 0°C por umahora. A mistura reacional foi diluída com 150 ml de etila acetato e lavadacom 50 ml de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04, e emseguida o solvente foi evaporado a vácuo para obter 2,5 g de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácidometanossulfônico como um sólido amarelo.
C20H14CIF3N204S2 (502,92), MS(ESI): 503,1 (M+H+).
3-(2-Cloro-4-f4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-piperidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e piperidina.
C25H22CIF3N403S (550,99), MS(ESI): 551,1 (M+H+).
Exemplo 74
3-(4-f4-(4-Acet-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil- 2-cloro-fenil)-4H-[1.2,41oxadiazol-5-ona
8 WO 2002067912, WO 2002059098<formula>formula see original document page 217</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[4-(4-acet-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- 2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onafoi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 4-acetilpiperazina.
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-15 ona foi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 4-metil-piperazina.
C26H23CIF3N504S (594,02), MS(ESI): 594,2 (M+H+).Exemplo 75
3-(2-Cloro-4-r4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-f1,2,41oxadiazol-5-ona
C25H23CIF3N503S (566,01), MS(ESI): 566,2 (M+H+).Exemplo 76
20
3-{2-Cloro-4-f4-(retil-(2-metóxi-etil)-aminol-metil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-n .2.41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 218</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadia-zol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e N-(2-metoxiet)etilamina.
C25H24CIF3N404S (569,01), MS(ESI): 569,1 (M+H+).
Exemplo 77
3-(4-r4-(íBis-(2-metóxi-etil)-amino1-metil)-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-ilmetóxi1-2-cloro-fenil)-4H-n.2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 218</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{4-[4-{[bis-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-cloro-fenil}-4H-[1,2,4]oxadia-zol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e bis-(2-metóxi-etil)-amina.
C26H26CIF3N405S (599,03), MS(ESI): 599,2 (M+H+).2Exemplo 783-(2-Cloro-4-f4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxfl- fenil)-4H-M ,2,41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-pirrolidin-1-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-trifiurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e pirrolidina.
C24H20CIF3N403S (536,96), MS(ESI): 537,2 (M+H+).
Exemplo 79
3-(2-Cloro-4-[4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil- fenilMH-M,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 219</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-15 [1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-dietilaminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]- fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e dietilamina.
C24H22CIF3N403S (538,98), MS(ESI): 539,1 (M+H+).
Exemplo 80
3-(2-Cloro-4-í4-(4,4-diflúor-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-feniD-tiazol- 5-ilmetóxi1-fenilMH-f1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 219</formula><formula>formula see original document page 220</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-(4,4-diflúor-piperidin-1-i I meti I )-2-(4-trif I u ro meti l-fe η i I )-tiazol- 5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 4,4-diflúor-piperidina.
C25H20CIF5N403S (586,97), MS(ESI): 587,1 (M+H+).
Exemplo 81
3-{2-Cloro-4-f4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 220</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 4-fenil-piperidina.
C30H25CIF3N503S (628,08), MS(ESI): 628,1 (M+H+).
Exemplo 82
3-(2-Cloro-4-í4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenin-iazol-5-ilmetóxfl-fenil)-4H-í1,2,4loxadiazol-5-ona
2-Cloro-4-r4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-benzonitrila
120 mg de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil- fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico foram dissolvidos em 5ml N-(2-hidroxiet)morfolina. 10 mg de hidreto de sódio foram adicionados e amistura reacional foi agitada a 50°C por uma hora. 10 ml de água foram adi-cionados e a mistura reacional foi extraída com 50 ml de etila acetato. Acamada orgânica foi separada e lavada duas vezes com 20 ml de salmoura.
A camada orgânica foi seca em MgSC>4 e o solvente foi então removido avácuo. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para obter 40 mg de 2-cloro-4-[4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como seu sal de trifluoracetato.
C25H23CIF3N303S.C2HF302 (652,02), MS(ESI): 538,2
(M+H+).
3-(2-Cloro-4-f4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxad^5-ona foi obtida a partir de 2-cloro-4-[4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila. O composto foi obtido comoseu sal de trifluoracetato.
C26H24CIF3N405S.C2HF302 (711,04), MS(ESI): 597,3(M+H+).
Exemplo 83
3-(2-Cloro-4-[4-(2-ciclo-hex-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-í1.2,4loxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 222</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-cloro-4-[4-(2-morfolinil-4-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 82 e 3-{4-[4-{[etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-2-(4-metóxi-fenil)-oxazol-5-ilmetóxi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 60, 3-{2-cloro-4-[4-(2-ciclo-hex-etoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de éster 5-(3-cloro-4-ciano-fenoximetil)-2-(4-triflurometil-fenil)- tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 2-ciclo-hexiletanol.
C28H27CIF3N304S (594,06), MS(ESI): 594,3 (M+H+).
O exemplo a seguir foi obtido de acordo com o processo A:
Exemplo 84
3-(2-Cloro-4-r4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H- [1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 223</formula>
De acordo com o método descrito para 3-(2-cloro-4-{4-metil-2-[2-(4-triflurometil-fenil)-etila]-oxazol-5-ilmetóxi}- fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona no exemplo 54, 3-{2-cloro-4-[4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H- [1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-clorometil-4-difluorometil-2-(4-metóxi-fenil)-tiazol e 2-Cloro-4-hidróxi-benzonitrila.
C20H14CIF2N304S (465,87), MS(ESI): 466,0 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D:
Exemplo 85
3-(4-r4-(4-Hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 223</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-(4-metanossulfon^iperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-(4-hidróxi-piperidin-1 -ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico doácido metanossulfônico e 4-hidróxi-piperidina.
C26H25F3N405S (562,57), MS(ESI): 563 (M+H+).
Exemplo 86
3-(4-Γ4-( 1.4-Dioxa-8-aza-espirof4.51dec-8-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 224</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{4-[4-(4-metanossulfon-piperazin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetílico do ácido metanossulfônico e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano.
C28H27F3N406S (604,61), MS(ESI): 605 (M+H+).
Exemplo 87
3-(4-f4-(4.4-Di-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metóxi-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 224</formula>
A uma suspensão de 10 mg de 3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 2 ml de dioxano foi adicionado 0,5 ml deuma solução aquosa a 6 N de ácido clorídrico. A mistura resultante foi aque-cida até 50°C por 2 horas e em seguida despejada em uma solução aquosasaturada de carbonato ácido de sódio e extraída com etila acetato. Os extra-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-aza-tos orgânicos foram lavados com água, secos em sulfato de magnésio, fil-trados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizadoem acetonitrila para dar 6 mg de 3-{4-[4-(4,4-di-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido amarelado.
C26H25F3N406S (578,57), MS(ESI): 579 (M+H+).
Exemplo 88
3-(2-Metóxi-4-f4-(1 -oxo-1 l4-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma solução de 80 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-tiomorfolinil-4-ilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 1 ml de metanol foram adicionados 2 ml de uma solução a 2 N deácido clorídrico em éter dietílico. A mistura resultante foi concentrada à pres-são reduzida. A uma solução do resíduo em 1 ml de acetonitrila foram adi-cionados 1 ml de água e 88 mg de Oxone®. A mistura resultante foi agitadaá temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida despejada em água e ex-traída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com água,secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(gradiente de metanol em diclorometano) para dar 10,5 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-( 1-ΟΧΟ-1 l4-tiomorfolinil-4-ilmetil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.
C25H23F3N405S2 (580,61), MS(ESI): 581 (M+H+).Exemplo 89
3-(2-Metóxi-4-r4-metilsulfanilmetil-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
hidro-[1)2,4]oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmet^do ácido metanossulfônico em 5 ml de dimetilformamida foram adicionados50,3 mg de metóxido de sódio. A mistura resultante foi aquecida em um tubovedado até 90°C com irradiação com micro-ondas por 5 minutos e concen-trada à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em etila acetato, lavadocom água e concentrado à pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de acetona em diclo-rometano) para dar 55 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-metilsulfanilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
A uma solução de 200 mg de éster 5-[3-metóxi-4-(5-oxo-4,5-di-C22H18F3N304S2 (509,53), MS(ESI): 510 (M+H+).
Exemplo 90
3-(4-[4-Metanossulfinilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-lmetóxi1-2-metóxi-fenil)-4H-1.2.4-oxadiazol-5-onaA uma solução de 32 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-metilsulfanilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 4ml de dimetilformamida foram adicionados 15 mg de ácido metacloroper-benzoico. A mistura resultante foi agitada por 45 minutos à temperatura am- biente, e em seguida despejada em água e extraída com diclorometano. Osextratos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de meta-nol em diclorometano) para dar 25 mg de 3-{4-[4-metanossulfinilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-onacomo um sólido branco que foi ainda purificação por trituração com éter di-isopropílico.
C22H18F3N305S2 (525,53), MS(ESI): 526 (M+H+).
Exemplo 91
3-(4-f4-Metanossulfonilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-
ilmetóxfl-2-metóxi-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
o
F
A uma suspensão de 35 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-metilsulfanilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 4 ml de acetonitrila foram adicionados 1 ml de água e20 84 mg de Oxone®. A mistura resultante foi agitada por uma noite à tempera-tura ambiente, e em seguida despejada em água e extraída com diclorome-tano. Os extratos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa satura-da de bicarbonato de sódio e concentrados à pressão reduzida. O produtobruto foi triturado com diclorometano/ metanol/tetrahidrofurano/acetona para25 dar 26 mg de 3-{4-[4-metanossulfonilmetil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.C22H18F3N306S2 (541,53), MS(ESI): 542 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o processo F:
Exemplo 92
3-(4-[4-Aminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-flúor-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>
3-(4-í4-Azidometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-flúor-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
A uma solução de 126 mg de 3-{4-[4-bromometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em1,3 ml de dimetilformamida foram adicionados 43,5 mg de azida de sódio. Asolução resultante foi agitada por 5 horas e em seguida concentrada à pres-são reduzida para dar 118 mg de 3-{4-[4-azidometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona que foi usada naetapa seguinte sem purificação posterior.
3-(4-[4-Aminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>A uma mistura de 118 mg de 3-{4-[4-azidometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 0,25 ml dedimetilformamida e 0,022 ml de água foram adicionados 31 mg de trifenilfos-fina. A mistura resultante foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente eem seguida concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de diclorometano100 a diclorometano 90/ metanol 10/água 1/ácido acético 1) seguido decromatografia em uma coluna SCX Waters com um gradiente deCH2CI2/MeOH 30/70 a 7N NH3 em MeOH para dar 5,5 mg de 3-{4-[4-aminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
C20H14F4N403S (466,42), MS(ESI): 467 (M+H+).
Exemplo 93
N-í5-í3-Flúor-4-(5-oxo-4.5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-)-fenoximetil1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil1-acetamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma suspensão de 53,3 mg de 3-{4-[4-aminometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em1 ml de diclorometano foram adicionados 27 mg de piridina e 19 mg de ani-drido acético. A mistura resultante foi agitada por 1,5 hora à temperaturaambiente e em seguida uma gota de piridina e anidrido acético foram adi-cionados. Depois de agitar por 25 minutos à temperatura ambiente, ela foidespejada em água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicosforam secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados à pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobresílica gel (gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ metanol10/água 1/ácido acético 1) para dar 6,2 mg de N-[5-[3-flúor-4-(5-oxo-4,5-di-
hidro-1,2,4-oxadiazol-3-)-fenoximetil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-4-ilmeti
acetamida.
C22H16F4N404S (508,45), MS(ESI): 509 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com B:
Exemplo 94
3-(2-Difluorometóxi-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenilMH-1.2,4-oxadiazol-5-ona
S1^OH NaH F _ s 0-4 V-CN NH2OH.HCI
P .—|Γ — INan ρ _^
F-K^njN CN ' Ν'Χ, O NEt.
3
O I | F MW
F-
F FF .
FF 0°C60°C, MW F-
H
F
u —..... F ry-« ι ^
F
Fjr^s o 1) Fenilcloroformato
^ F 2) iPr.NEt I 1 F
N-,
N^s o iPr.NEt F ' \
F1V ^nS ^f
2) IPr2NEt
MW, 150°C
F4 F'>
F
2-Difluorometóxi-4-r2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-10 piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-benzonitrila
NaH
CN
O
P^P
O0C60°C, MW
A uma solução de 3 g de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol em 12 ml de dimetilforma-mida a 5°C foram adicionados 319 mg de uma suspensão a 55% de hidretode sódio em óleo mineral. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a15 5°C. 4,7 ml da solução resultante foram lentamente adicionados a uma so-lução de 319 mg de 2-difluorometóxi-4-flúor-benzonitrila em 1,2 ml de dime-tilformamida a 5°C. A mistura resultante foi agitada a 5°C deixando a tempe-ratura subir até a temperatura ambiente. Ela foi então aquecida em um tuboaquecido até 60°C com irradiação com micro-ondas por 15 minutos. Depoisde ser deixada esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi despejadaem água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secosem sulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(gradiente de heptano 100 a heptano 50/ etila acetato 50) para dar 0,83 g de2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.
C26H22F8N302S (592,54), MS(ESI): (M+H+) 593,1 (M+H+).
2-Difluorometóxi-N-hidróxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-benzamidina
A uma solução de 830 mg de 2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila em 13 ml de metanol foram adicionados 5,7 ml de trietilaminaseguidos de 430 mg de cloridrato de hidroxilamina. A mistura resultante foiaquecida em um tubo vedado até 140°C com irradiação com micro-ondaspor 30 minutos. Depois de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente, amistura foi despejada em água e extraída com diclorometano. Os extratosorgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados àpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colu-na sobre sílica gel (gradiente de heptano 100 a heptano 60/ etila acetato 40)para dar 480 mg de 2-difluorometóxi-N-hidróxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzamidina.
C26H24F8N403S (624,56), MS(ESI): 625,0 (M+H+).
3-(2-Difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de 475 mg de 2-difluorometóxi-N-hidróxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzamidina em 7,8 ml de tetrahidrofurano a O0C foram adicionados 1,8 mlde di-isopropiletilamina seguidos de 0,1 ml de cloroformiato de fenila. A mis-tura resultante foi agitada for 5 minutos a 0°C e em seguida despejada emágua e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos emsulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido 7,8 ml de tetrahidrofurano e 0,33 ml de di-isopropiletilamina. Asolução resultante foi aquecida em um tubo vedado até 150°C sob irradia-ção com micro-ondas por 15 minutos. Depois de ser deixada esfriar até atemperatura ambiente, a mistura foi despejada em água e extraída com di-clorometano. Os extratos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio,filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter di-isopropílico 100 segui-do de um gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ metanol 10)seguido de uma outra cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente dediclorometano 100 a diclorometano 90/ tetrahidrofurano 10) para dar 70 mgde 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.C27H22F8N404S (650,55), MS(ESI): 651,2 (M+H+).
Exemplo 95
3-(2-Difluorometóxi-5-flúor-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-
ona<formula>formula see original document page 233</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2
(4-trif I u ro meti l-feni I )-4-(4-trifluo ro m
fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-difluorometóxi-5-flúor-4-[2-(4-triflurome·trl-fenil)-4-(4-trifluorometi[-piperidin-1-ilmetit)-tiazol-5-ilmetóxi]-^^ ,2,4-
oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [2-(4-trif I u ro metil-fen i I )-4-(4trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-]-metanol e 2-difluorometóxi-4,5·diflúor-benzonitrila.
piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2,4-oxadiazol-5-ona
De acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-trif I u ro meti l-fen i I )-4-(4-trif I uorom
fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-isopropóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-isopropóxi-benzonitrila.
C29H28F6N404S (642,63), MS(ESI): 643,0 (M+H+).Exemplo 97
3-{2-Ciclopropilmetóxi-4-f2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-
C27H21F9N404S (668,54), MS(ESI): 669,9 (M+H+).Exemplo 96
3-(2-lsopropóxi-4-r2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-ona
<formula>formula see original document page 234</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ifenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-ciclopropilmetóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-]-metanol e 2-ciclopropilmetóxi-4-flúor-benzonitrila.
C30H28F6N404S (654,64), MS(ESI): 656,1 (M+H+).
Exemplo 98
3-(2-(2.2,2-Triflúor-etóxi)-4-í2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-1.2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 234</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-]-metanol e 4-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzonitrila.
C28H23F9N404S (682,57), MS(ESI): 683,1 (M+H+).
O exemplo a seguir foi preparado de acordo com o processo C:Exemplo 99
3-(5-Flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-í2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1.2^-oxadona
<formula>formula see original document page 235</formula>
2,5-Diflúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxil-benzonitrila
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução de 800 mg de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol em 4 ml de tetrahidrofura-no a 5°C foram lentamente adicionados 2,13 ml de uma solução a um molarde ter-butóxido de potássio em ter-butanol. Depois de agitar a 5°C por 30minutos, a solução resultante foi lentamente adicionada a uma solução de296 mg de 2,4,5-triflúor-benzonitrila em 1 ml de tetrahidrofurano a -60°C. Amistura resultante foi agitada por 1 hora a -60°C e em seguida agitada poruma noite deixando a temperatura subir até a temperatura ambiente. Ela foiem seguida despejada em água e extraída com diclorometano. Os extratosorgânicos foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados àpressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol elavado com éter di-isopropílico para dar 890 mg de 2,5-diflúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.
C25H19F8N30S (561,50), MS(ESI): 563,1 (M+H+).
5-Flúor-2-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-r2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxn-benzonitrila
<formula>formula see original document page 236</formula>
A uma solução de 190 mg de trifluoretanol em 1,16 ml de tetra-hidrofurano a 5°C foram lentamente adicionados 2,2 ml de uma solução aum molar de ter-butóxido de potássio em ter-butanol. Depois de agitar a 5°Cpor 30 minutos, a solução resultante foi lentamente adicionada a uma solu-ção de 890 mg de 2,5-diflúor-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila em 3,1 ml de tetrahidrofura-no a -60°C. A mistura resultante foi agitada por uma noite deixando a tempe-ratura subir até a temperatura ambiente. Ela foi em seguida despejada emágua e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos emsulfato de magnésio, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O produtobruto foi triturado com éter di-isopropílico e filtrado para dar 410 mg de 5-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila como um sólido branco.
C27H21F10N3O2S (641,54), MS(ESI): 642,1 (M+H+).
3-(5-Flúor-2-(2.2,2-triflúor-etóxi)-4-í2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 237</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetoxifenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{5-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 5-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-benzonitrila.
C28H22F10N4O4S (700,56), MS(ESI): 701,9 (M+H+).
A 3-{5-flúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona também pode ser preparada de acordo com o método descrito para 3-{2-difluorometóxi-4-[2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de [2-(4-triflurometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-]-metanol e4,5-diflúor-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-benzonitrila.9
O exemplo a seguir foi preparado de acordo com o processo B:
Exemplo 100
3-(6-[4-But-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metil-piridin-3-)-4H-[1.2,4]oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 238</formula>
De acordo com o método descrito no exemplo 1, 3-{6-[4-But-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-m
5-ona foi obtida a partir de [4-But-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-]-metanol10 ecomercialmente disponível 6-Flúor-2-metil-nicotinonitrila.
C23H21F3N403S (490,51), MS(ESI): 491 (M+H+).
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D:
Exemplo 101
3-(2-Metóxi-4-í4-(3-metilsulfan-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução de 100 mg de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaem 1 ml de dimetilformamida a O0C foram adicionados 0,077 ml de trietila-mina e 0,015 ml de cloreto de metanossulfon. A mistura resultante foi agita-da a 0°C por 30 minutos e em seguida concentrada à pressão reduzida. Oproduto foi dissolvido em 3 ml de dimetilformamida. À solução resultanteforam adicionados 5,5 mg de metanotiolato de sódio e 13 mg de iodeto depotássio. A mistura reacional foi aquecida por 10 minutos até 90°C com irra-diação com micro-ondas em um tubo vedado. Ela foi em seguida concentra-da à pressão reduzida, recuperada em diclorometano, lavada com água,seca em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada à pressão reduzidapara dar 20 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-(3-metilsulfan-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
C24H22F3N304S2 (537,58), MS(ESI): 538 (M+H+).
Exemplo 102
3-(4-r4-(3-Metanossulfon-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-2-metóxi-fenilMH-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 239</formula>
A uma suspensão de 60 mg de metóxi-4-[4-(3-metilsulfan-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona em 2 ml de acetonitrila e 0,5 ml de água foram adicionados 230 mg deOxone® (peroximonossulfato de potássio). A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 3 horas e em seguida despejada em etila aceta-to/água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosasaturada de Na2S203, seca em sulfato de magnésio, filtrada, e concentradaà pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 1 ml de acetonitrila e filtradopara dar 16 mg de 3-{4-[4-(3-metanossulfon-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólidobege.
C24H22F3N306S2 (569,58), MS(ESI): 570 (M+H+).
Exemplo 103
3-(2-Metóxi-4-[4-(3-tiomorfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução de 50 mg de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaem 1,5 ml de dimetilformamida a 0°C foram adicionados 0,015 ml de trieti-lamina e 0,008 ml de cloreto de metanossulfon. A mistura resultante foi agi-tada a 0°C por 30 minutos e em seguida concentrada à pressão reduzida,recuperada em diclorometano, lavada com água, seca em sulfato de mag-nésio, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi dissol-vido em 4 ml de dimetilformamida. À solução resultante foram adicionados0,012 ml de tiomorfolina, 0,017 ml de di-isopropiletila amina e 29 mg de io-deto de potássio. A mistura reacional foi aquecida até 90°C por 10 minutossob irradiação com micro-ondas em um tubo vedado. Ela foi em seguidaconcentrada à pressão reduzida, recuperada em diclorometano, lavada comágua, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(gradiente de metanol em diclorometano), triturado em acetonitrila e filtradopara dar 5,3 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-(3-tiomorfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
C27H27F3N404S2 (592,66), MS(ESI): 593 (M+H+).
Exemplo 104
3-(2-Metóxi-4-f4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 241</formula>
7A uma mistura de 150 mg de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onaem 6 ml de acetonitrila foram adicionados 0,100 ml de piridina e 0,200 ml deanidrido metanossulfônico. A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 5 horas e em seguida 0,250 ml de hexametilenoimina foi adi-cionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite e emseguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLCpreparatória em fase normal acoplada a em (gradiente de metanol 5 em di-clorometano contendo NH40H), e em seguida precipitado a partir de diclo-rometano/pentano para dar 26 mg de 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona como um sólido branco.
C29H31F3N404S (588,65), MS(ESI): 589 (M+H+).
Exemplo 105
3-{2-Metóxi-4-í4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-1.2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil^^4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e morfolina.
C27H27F3N405S (576,60), MS(ESI): 577 (M+H+).
Exemplo 106
3-(2-Metóxi-4-f4-f3-(4-metil-piperazin-1-)-prop1-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 242</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-{2-metóxi-4-[4-[3-(4-metil-piperazin-1-)-prop]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtidaa partir de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-í4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-2-metoxi-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona 1 -metilpiperazina'
C28H30F3N5O4S (589,64), MS(ESI): 590 (M+H+).
Exemplo 107
3-{2-Metóxi-4-[4-(3-piperidin-1-propil]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxil-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 243</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-(3-piperidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{4-[4-(3-hidróxi^ropil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-iimetóxi]-2-metóxi-fen4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e piperidina.
C28H29F3N404S (574,63), MS(ESI): 575 (M+H+).
Exemplo 108
3-(2-Metóxi-4-í4-(3-pirrolidin-1-propin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxn-fenilMH-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 243</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1^ropil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4^oxadiazol-5-ona, 3-{2-metóxi-4-[4-(3-pirrolidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fen4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e pirrolidina.
C27H27F3N4O4S (560,60), MS(ESI): 561 (M+H+).Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o pro-cesso D1 sendo que as duas primeiras etapas reacionais foram realizadasde acordo com o processo B:
Exemplo 109
3-(2-Flúor-4-í4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenilMH-1,2.4-oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 245</formula>
4-(3-Benzilóxi-propil)-5-clorometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução agitada de 1,5 g de {4-[3-(benzilóxi)prop]-2-[4-(trifluorometil)fen]-1,3-tiazol-5-} metanol em 15 ml de diclorometano foramadicionados 0,484g de cloreto de metanossulfonila e 1,03 ml de trietilamina.
A solução foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi dilu-ida com diclorometano e despejada em água. A camada aquosa foi separa-da e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combi-nadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas àpressão reduzida para dar 1,65 g de produto bruto como um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano 90/ etila ace-tato 10) deu 0,840 g de 4-(3-benzilóxi-propil)-5-clorometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol.
C21H19CIF3NOS (425,90), MS(ESI): 426 (M+H+).
4-r4-(3-Benzilóxi-propin-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxn-2-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução agitada de 0,82 g de 4-(3-benzilóxi-propil)-5-clorometil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol em 12 ml de DMF a O0C foram adicio-nados 0,1 g de NaH 55 %. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 mi-nutos e em seguida 2-0,264 g de flúor-4-hidroxibenzonitrila foram adiciona-dos a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora e30, deixada esquentar até a temperatura ambiente e em seguida agitada por4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo resul-tante foi recuperado em diclorometano e em seguida água foi adicionada.Depois de decantação e separação, a camada aquosa foi extraída três ve-zes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à pres-são reduzida para dar 0,91 g de produto bruto como um óleo amarelo. Puri-ficação por cromatografia em coluna de sílica gel (heptano 1/ éter 1) deu840 mg de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-benzonitrila como uma espuma branca.
C28H22F4N202S (526,56), MS(ESI): 527 (M+H+).
4-r4-(3-Benzilóxi-proDil)-2-(4-triflurometil-fenilHiazol-5-ilmetóxi1-2-flúor-N-hidróxi-benzamidina
<formula>formula see original document page 247</formula>
A uma solução agitada de 0,84 g de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-benzonitrila em 5 ml de tetrahi-drofurano e 5,6 ml de metanol foram adicionados 1,14 g de cloridrato de hi-droxilamina seguidos de 1,8 ml de trietilamina. A mistura reacional foi agita-da à temperatura de refluxo por 2 horas e em seguida à temperatura ambi-ente por uma noite. A mistura reacional foi refluxada por mais 2 horas e emseguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em diclo-rometano e em seguida água foi adicionada. A camada aquosa foi separadae extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água, secas em sulfato de magnésio, filtradas econcentradas à pressão reduzida para dar 0,840 g de produto bruto comouma goma amarela. Precipitação em heptano deu 620 mg de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-N-hidróxi-benzamidina como um pó bege.
C28H25F4N303S (559,59), MS(ESI): 560 (M+H+).
3-(4-f4-(3-Benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxfl-2-flúor-fenil)-4H-í1,2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 248</formula>
A uma suspensão agitada de 0,62 g de 4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-N-hidróxi-benzamidina em 17ml de diclorometano a 0°C, em uma atmosfera de argônio, foram adiciona-dos 0,23ml de piridina e 154 μΙ de cloroformiato de fenila. A mistura reacio-nal foi agitada por 10 minutos a O0C seguida de 1 hora à temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e o resíduoresultante foi recuperado em 10 ml de acetonitrila em uma atmosfera de ar-gônio e 0,165 ml de 1,4-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) foi adiciona-do. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite eem seguida aquecida até 40°C por 2 horas. A mistura reacional foi concen-trada à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em diclorometano e umasolução aquosa 1 M de NaH2P04 foi adicionada. A camada aquosa foi se-parada e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, secas em sulfato de magnésio,, filtra-das e concentradas à pressão reduzida para dar 770 mg de produto brutocomo um pó amarelo. Purificação por cromatografia em coluna de sílica gel(heptano 1/ etila acetato 1) deu 150 mg seguido de lavagem em coluna com100 % MeOH deu 320 mg do composto do título. No total, foram obtidos 470mg de 3-{4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona como um pó branco.
C29H23F4N304S (585,58), MS(ESI): 586 (M+H+).
3-(2-Flúor-4-í4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-í1.2,41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 249</formula>
A uma solução agitada de 100 mg de 3-{4-[4-(3-benzilóxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-flúor-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona em 3 ml de diclorometano a -70°C foi adicionado 0,34 ml de uma solu-ção 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Depois de 1 hora a -60°C,monitoramento por TLC (diclorometano/acetona 8/2) mostrou material departida remanescente de modo que 1 ml de uma solução 1 M de tribrometode boro em diclorometano foi adicionado. Depois de 10 minutos, a misturareacional foi despejada em 30 ml de metanol e foi neutralizada com 5 ml deuma solução aquosa saturada de NaHC03. A suspensão foi filtrada e o fil-trado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi recuperado em di-clorometano e em seguida água foi adicionada. A camada aquosa foi sepa-rada e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas com-binadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas àpressão reduzida para dar 60 mg de produto bruto. Purificação por cromato-grafia em coluna de sílica gel (diclorometano 1/ acetona 1) deu 13 mg deuma primeira batelada do composto do título (pureza > 95%) e 50 mg deuma segunda batelada do composto do título (pureza > 90%). A segundabatelada foi novamente purificada por cromatografia em coluna de sílica gel(diclorometano 90/metanol 10). Foi obtido um total de 48 mg de 3-{2-flúor-4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
C22H17F4N304S (495,46), MS(ESI): 496 (M+H+).
3-(2-Flúor-4-r4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2.4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 250</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-(3-morfolinil-4-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurom1,2,4-oxadiazol-5-ona e morfolina.
C26H24F4N404S (564,56), MS(ESI): 565 (M+H+).
Exemplo 110
3-(2-Flúor-4-r4-(3-pirrolidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenin-tiazol-5-ilmetóxi1-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 250</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{2-flúor-4-[4-(3-pirrolidin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona foi obtida a partir de 3-{2-flúor-4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurom1,2,4-oxadiazol-5-ona e pirrolidina.
C26H24F4N403S (548,56), MS(ESI): 549 (M+H+).
Exemplo 111
3-(4-í4-f3-(Benzil-metil-amino)-propl-2-(4-triflurometil-fenil)-
<formula>formula see original document page 251</formula>
De acordo com o método descrito 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1 -propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 3-{4-[4-[3-(benzil-metil-amino)-prop]-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obtida a partirde 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e benzil-metil-amina.
C31H29F3N404S (610,66), MS(ESI): 611 (M+H+).
Exemplo 112
3-(2-Metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenin-4-í3-(4-trifluorometil-piperidin-1-)-propl-tiazol-5-ilmetóxi)-fenil)-4H-[1,2,41oxadiazol-5-ona<formula>formula see original document page 252</formula>
De acordo com o método descrito para 3-{2-metóxi-4-[4-(3-per-hidro-azepin-1-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-fenil}-4H-1,2,4^oxadiazol-5-ona, 3-(2-metóxi-4-{2-(4-triflurometil-fenil)-4-[3-(4-trifluorometil-piperidin-1-)-prop]-tiazol-5-ilmetóxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi obti-da a partir de 3-{4-[4-(3-hidróxi-propil)-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-ilmetóxi]-2-metóxi-fenil}-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona e 4-trifluorometil-piperidina.
C29H28F6N404S (642,63), MS(ESI): 643 (M+H+).

Claims (29)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentamfórmula I:<formula>formula see original document page 253</formula>fórmula Ina qualB é C(R4) ou N;R1 é H1 halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, SCH3, CN1 onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi-ou trissubstituídos com F;R2,R3,R4 são independentementeH, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN, onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídos com F;X é O, S, S(O), S(0)2, 0-CH2, S-CH2, CH2-0, CH2-S;um de U e V é N o outro é S ou O;W é uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquileno, (C3-C6) cicloalquileno-(C1-C6)alquileno, onde alquileno e alquenileno e cicloalquileno são não-substituídosou mono-, di- ou trissubstituídos com OH e F;Y é uma ligação, O, S, S(O), S(0)2, N(R6) eR5 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) ciclo-alquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alquile-no-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloal-quenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4) alquila,(C0-C4) alquileno-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alqui-leno-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4)alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4) alqui-leno- (C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno- CO-(CO-C4) alquile-no- (C5-C15) heteroarila, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C15) heterocicloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heteroci-cloalquenila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroarila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-C)-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-C)-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila,CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) al-quileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterocicloalquenila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C5-C15) heteroarila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos com F, S-(C1-C4) alquila, SO-(C1-C4) alquila, S02-(C1-C4)alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4) alquileno-H, C0-0(C1-C4) alquila, (C1-C4) alquila e O-(C0-C4) alquileno-H e onde cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heterocicloal-quenila e heteroarila são não-substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídascom F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alquila e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H,com a condição de que,seYéS, S(O) ou S(0)2, entãoR5 é diferente de S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C6C10)arila, SO2-(C0-C4) al-quileno-(C3-C15)heterocicloalquila, SC>2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heteroci-cloalquenila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heteroci-cloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heteroci-cloalquenila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)hetero-aril;com a condição de que,se Y é uma ligação ou O, entãoZé diferente de uma ligação ouY é uma ligação,com a condição de queR5 é CN, (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituí-das com F, C0-(C1-C4) alquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno-H, SC)2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-CO-(CO-C4) alquileno-H, (C1-C6) alquileno- (C3-C13) cicloalquila,(C3-C15) heterocicloalquila, (C3-C15) heterocicloalquenila, (C5-C15) hete-roaril;ouY é O,com a condição de queR5 é (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituídacom F, CO-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, C0-0-(CO-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila,CO-O-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroarila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, CO-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, CO-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) hetero-arila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila,(C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila,(C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alqui-leno-H)-(C0-C4) alquileno-(C5-C15)heteroaril;R6 é H, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C0-C4) alqui-leno-(C3-C6) cicloalquila , onde alquila e alquenila são não-substituídas oumono-, di- ou trissubstituídas com F e 0-(CC)-C4)-alquileno-H;R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam um (C3-C15)-heterocicloalquila, um (C3-C15)- heterocicloalquenila ou um (C5-C15)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 3 heteroátomos N, O, S onde ainda os heteroátomos podem seroxidados e que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com halo-gênio, CN, CF3, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila,(C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C5-C15) heteroarila, (C0-C4) alquileno-S-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-SO-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-S02-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquile-no-CO-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4) alquileno-CO-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-CO-(C5-C15)heteroarila, (C0-C4) alquileno-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) al-quileno-H, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (CO-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4)alquileno-CO-N((CO-C4)alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C5-C15) heteroa-rila, (C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(C1-C4) alquila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C4) alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquila, (C0-C4)alquileno-N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterocicloalquenila, (C0-C4)alqui-leno-N((C0-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C5-C15)hetero-arila, (C0-C4) alquileno-(C6-C14) arila e (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila, (C0-C4) al-quileno-(C3-C15) heterocicloalquenila, (C0-C4) alquileno-(C5-C15) heteroari-Ia sendo que heteroarila, heterocicloalquila e heterocicloalquenila podem sermono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo e onde alquila pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com F;Zé uma ligação, (C1-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno,(C2-C8) alquilideno, (C1-C6) alquileno-0-(C1 -C6) alquileno; R7, R8 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H, SCF3, SF5, S(0)2CF3, (C0-C4) alquileno-0-(C6-C12) arila, (C0-C4) alquileno (C6-C12) arila, N02, onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos com F e arila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída com halogênio, (C1-C4) alquila ou 0-(C1-C4)alquila;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer proporção, e seus sais fisiologicamente aceitá-veis e formas tautoméricas.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que:R2,R3 são independentementeH, halogênio, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, SCH3, CN1 onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;R4 é H, (C1-C8) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) al-quileno-H onde alquila e alquileno são não-substituídos ou mono, di- ou tris-substituídos com F.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizados pelo fato de que:B é C(R4) eR4 é H.
4. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CO-C2) alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, onde alquila ealquileno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F.
5. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que:W é(C1-C3) alquileno;Y é N(R6) eR5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam um (C3-C7)-heterocicloalquila, um (C4-C7)-heterocicloalquenila ou um (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo.
6. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que:W é (C1-C3) alquileno;Y é N(R6) eR5 é H1 (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-Ia1 (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, onde alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, SO-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e C)-(C0-C3) alquileno-H e onde cicloalquila, fenila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- ou tris-substituídos com F e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídascom O-(C0-C4)-alquileno-H; ouY é S, S(O)1 S(0)2 eR5 é (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F; ouY éOeR5 é (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F, CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroaril; ouZ é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
7. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que:V é N e U é O; ouY éNeUéS.
8. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que:X é O ou 0-CH2.
9. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que:W é uma ligação ou -CH2-.
10. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que:R7 está na posição para.
11. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que:R8 é H.
12. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que:R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C2)alquileno-H, O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, onde alquila e alqui-Ieno são não-substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos com F;W é (C1-C3) alquileno;Y é N(R6) eR5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados (Y = N(R6)) formam um (C3-C7)-heterocicloalquila, um (C4-C7)-heterocicloalquenila ou um (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N, O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, CO-NH2, NH-CO-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;W é (C1-C3) alquileno;Y é N(R6) eR5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-la, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, onde alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, SO-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e onde cicloalquila, fenila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- ou tris-substituídos com F e (CC)-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H1 (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídascom C)-(C0-C4)-alquileno-H;Y é S1 S(O), S(0)2 eR5 é (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;Y éOeR5 é (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituídas com F, CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroaril; ouZ é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.
13. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que:B é C(R4) eR4 é H.R1 é F, Cl, (C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(C1-C4)alquileno-H, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C2) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, on-de alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, bi- ou trissubstituídoscom F;R2 é H;R3 é H, F, Br;R4 é H;X é O, 0-CH2;U é S, O eV é NouU é N eV éO;W é uma ligação, (C1-C4) alquileno;Y é N(R6) eR5 é selecionado do grupo que consiste em (C1-C8) al-quila, (C0-C4) alquileno-(C3-C13) cicloalquila, (C0-C4) alquileno-(C6-C12)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterocicloalquila CO-(CO-C4) alquila, CO-0-(C6-C10) arila, onde alquila e alquileno podem ser mono-, di- ou trissubs-tituídos com S-(C1-C4) alquila, S0-(C1-C4) alquila, N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H e O-(C0-C4) alquileno-H e onde arila e heterocicloalqui-la, are mono-, di- ou trissubstituídos com F e (C0-C4)-alquileno-O-(C0-C4)alquileno-H;Y é OeR5 é (C1-C8) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F,C0-(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6) cicloalquil; ouZ é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-;Y é S, S(O), S(0)2 eR5 é (C1-C3) alquil;R6 é H, (C1-C8) alquila ou (C0-C4) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom O-(C0-C4)-alquileno-H;R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) can formam um (C3-C8)-heterocicloalquila, um (C3-C10)-heterocicloalquenila que pode conter adicionalmente 1 a 3 heteroátomos N,O, S e que é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com F, CF3,(C1-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, S02-(C1-C4) al-quila, C0-(C1-C4) alquila, sendo que heterocicloalquila pode ser mono- oudissubstituído com um resíduo oxo;Z é uma ligação, (C1-C2) alquileno, (C2) alquenileno,(C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno;R7 é H, 0-(C1-C4) alquila, CF3;R8 é H.
14. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que:R1 é halogênio, (C1-C4) alquila, OH, 0-(C1-C3) alquila,onde alquila é não-substituída ou mono, di- ou trissubstituído com F;R2 é H;R3 é H1 F;B é C(R4) ou N, eR4 é H;X éO;um de U e V é N o outro é S ou O;W é (C1-C3) alquileno;Y é N(R6) eR5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam um (C3-C7)-heterocicloalquila, um (C4-C7)-heterocicloalquenila ou um (C5-C8)-heteroarila que pode conter adicional-mente 1 a 2 heteroátomos N1 O, S e que é não-substituído ou mono- ou dis-substituído com F, CF3, (C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-O-(C0-C3) alqui-leno-H, S02-(C1-C3) alquila, CO-(C1-C3) alquila, C0-NH2, NH-C0-(C1-C3)alquila, fenila, (C5-C6) heteroarila, (C3-C7) heterocicloalquila e (C4-C7) he-terocicloalquenila, sendo que heterocicloalquila, heterocicloalquenila e hete-roarila podem ser mono- ou dissubstituídos com um resíduo oxo;Y é N(R6) eR5 é H, (C1-C4) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) ciclo-alquila, (C0-C3) alquileno-fenila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalqui-la, (C0-C4) alquileno-(C4-C7) heterocicloalquenila, (C0-C3) alquileno-(C5-C6) heteroarila, CO-(CO-C3) alquila, CO-O-fenila, onde alquila e alquilenopodem ser mono-, di- ou trissubstituídos com F, S-(C1-C3) alquila, S0-(C1-C3) alquila, S02-(C1-C3) alquila, N((C0-C3) alquileno-H)-(C0-C3) alquileno-H, C0-0(C1-C3) alquila e O-(C0-C3) alquileno-H e onde cicloalquila, fenila,heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila são mono-, di- ou tris-substituídos com F e (C0-C4)-alquilen-O-(C0-C4) alquileno-H;R6 é H, (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) ci-cloalquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídacom 0-(CO-C4)-alquileno-H;Y é S, S(O), S(0)2 eR5 é (C1-C3) alquila ou (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;Y éOeR5 é (C1-C4) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F, CO-(C1-C3) alquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C6) cicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C3-C7) heterocicloalquila, (C0-C3) alquileno-(C5-C8) heteroaril; ouZ é -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH=CH-.Z é uma ligação, (C1-C2) alquileno, (C2) alquenileno,(C1-C2) alquileno-0-(C1-C2) alquileno;R7 é H, halogênio, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, ondealquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída com F;R8 é H.
15. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que:R1 é F1 OH, 0CH3, OCHF2, OCH2CF3;R2 é H;R3 é H1 F;B é C(R4) ou N, eR4 é H;X éO;um de U e V é N o outro é S ou O;W é CH2, CH2CH2CH2;Y é N(R6) eR5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados (Y = N(R6)) formam uma piperidina, pirrolidina, azetidina, azepina,morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S-dióxido, pipera-zina, piperazinona, iso-indolina, que é não-substituído ou mono- ou dissubs-tituída com F, CF3, (C1-C3) alquila, 0-(C1-C3) alquila, OH, CH20H,S02CH3, C0CH3, fenil;Y é S, S(O), S(0)2 eR5 é CH3;Z é uma ligação;R7 é CF3;R8 é H.
16. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizados pelo fato de que:R1 é H1 F, Cl;R2 é H;R3 é H;B é C(R4) ou N, eR4 é H;X éO;U éS, OeV é N;W é CH2;Y é uma ligação ou O;Z é uma ligação;R5 é (C1-C6) alquila mono-, di- ou trissubstituída com F;R7 está na posição para e (C1-C4) alquila, (C0-C4) alqui-len-C)-(C0-C4) alquilen-H, SF5, (C0-C4) alquilen-O-fenila, onde alquila, alqui-Ieno e fenila são mono-, di- ou trissubstituídos com F;R8 é H.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos de fórmula I como definido(s) em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos de fórmula I como definido(s) em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16 e uma ou mais substâncias ativas quetêm efeitos favoráveis sobre perturbações metabólicas ou distúrbios fre-qüentemente associados com os mesmos.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos de fórmula I como definido(s) em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16 e um ou mais antidiabéticos.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos de fórmula I como definido(s) em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16 e um ou mais moduladores de lipídios.
21. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbios de utilizaçãoda glicose.
22. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de distúrbios em que está envolvida a resistência à insulina.
23. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de diabetes melito incluindo a prevenção das seqüelas associadas aomesmo.
24. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de dislipidemias e suas seqüelas.
25. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de condições, que podem ser associadas à síndrome metabólica.
26. Uso dos compostos de fórmula I como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a preven-ção de distúrbios desmielinizantes e de outros distúrbios neurodegenerati-vos do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico.
27. Uso de compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, em combinação com pelo menos um outro compostoativo, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios do metabolismo de ácidos gra-xos e distúrbios de utilização da glicose.
28. Uso de compostos como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, em combinação com pelo menos um outro compostoativo, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de distúrbios em que está envolvida a resis-tência à insulina.
29. Processo para preparar uma composição farmacêuticacompreendendo um ou mais compostos como definido(s) em qualquer umadas reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende mis-turar o composto ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e co-locar esta mistura em uma forma adequada para administração.
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