KR20100132070A

KR20100132070A - 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제

Info

Publication number: KR20100132070A
Application number: KR1020107025065A
Authority: KR
Inventors: 쇼고 사쿠마; 리에 다카하시; 히데키 나카무라
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2010-12-16
Also published as: CA2721339A1; TW200946514A; NZ588612A; JP5474769B2; CN104672220B; CY1120477T1; CN104672220A; AU2009236877A1; WO2009128558A1; US8648208B2; EP2277874A1; JPWO2009128558A1; RU2501794C2; CN102083810A; ES2683012T3; HRP20181168T1; US20110098480A1; KR101710340B1; TWI440633B; DK2277874T3

Abstract

다음의 일반식 (Ⅰ),

(식 중, R¹ 및 R² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 외를 나타내고, X 는 황 원자 외를 나타내고, Y 는 산소 원자, 결합수 외를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고, A 는 산소 원자, CH₂, N-NH₂ 외를 나타내고, B 는 p 가 1 일 때, 치환기로서 갖고 있어도 되는 벤젠 고리를 나타내고, B 는 p 가 0 일 때, 치환기로서 갖고 있어도 되는 벤즈이소옥사졸 고리 외에서 선택되는 축합 고리를 나타낸다. m 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고, 그리고, n 은 0 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 PPAR 의 활성화제로서 사용한다.

Description

퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제{ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR}

본 발명은 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) 의 활성화제에 관한 것이다.

퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 (peroxisome proliferator actⅳated receptor : PPAR) 는 지금까지 크게 나누어 3 개의 서브 타입의 존재가 알려져 있으며, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 로 칭해지고 있다 (비특허문헌 1 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).

그리고, 지금까지 다양한 화합물에 대해, PPAR 각 서브 타입의 전사 활성화 작용, 나아가서는 혈당 강하, 지질 대사 개선 작용 등에 관한 보고가 이루어져 있다. 예를 들어, 하기 식,

으로 나타내는 GW-501516 (GSK) 에 대해서는, 현재, 지질 대사 개선제로서 개발이 진행중이라는 보고가 이루어져 있다 (특허문헌 1 : WO01/000603).

또, GW-501516 의 티아졸 고리를 벤조티오펜 고리나 벤조푸란 고리로 치환한 다음의 일반식으로 나타내는 화합물에 관한 특허도 출원되어 있다 (특허문헌 2 : WO2005/077926).

한편, 본 발명자들은 다음의 일반식,

으로 나타내는 화합물 (특허문헌 3 : WO2006/090920), 그리고 다음의 특허문헌 4 ∼ 10 에 기재된 화합물 등이 PPAR 의 전사 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어 특허 출원하였다.

(특허문헌 4) : WO02/014291

(특허문헌 5) : WO02/076957

(특허문헌 6) : WO03/016291

(특허문헌 7) : WO03/033493

(특허문헌 8) : WO2007/004733

(특허문헌 9) : WO2007/119887

(특허문헌 10) : WO2008/016175

후기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물과 특허문헌 2 에 기재된 화합물은, 특허문헌 2 에 기재된 화합물이 벤조티오펜 고리와 페녹시아세트산을 연결하는 링커 부분의 알킬렌 사슬이, 황 원자나 산소 원자 (X²) 로 중단되어 있는 반면, 본 발명 화합물에서는 이러한 중단을 갖지 않는다는 상위를 갖는다.

또, 본 발명 화합물과 GW-501516 의 상위는, 특허문헌 2 와 동일한 링커 부분의 상위와 본 발명 화합물에 있어서의 벤조티오펜 고리 등의 축합 고리에 상당하는 위치에 GW-501516 에서는, 티아졸 고리를 갖는 것을 들 수 있다.

또, 상기 특허문헌 3 ∼ 10 에 기재된 화합물과 본 발명 화합물은, 특허문헌 3 에서는 A 는 피라졸, 티오펜, 푸란 및 피롤 등의 단고리이고, 동일하게 특허문헌 4 ∼ 10 에 기재된 화합물도, 특허문헌 3 의 A 에 상당하는 부분이 단고리인 반면, 본 발명 화합물은 벤조티오펜 고리 등의 축합 고리라는 상위를 갖는다.

따라서, 본 발명 화합물과 상기 서술한 공지 문헌에 기재된 화합물은 구조상의 명확한 상위를 갖는다.

본 발명의 목적은 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화 작용을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.

즉, 본 발명은, 다음의 일반식 (Ⅰ),

(식 중, R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR⁷ 을 나타내고,

여기서, R⁷ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,

Y 는 산소 원자, 황 원자, NR⁸ 또는 결합수 (手) 를 나타내고,

여기서, R⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,

p 는 0 또는 1 을 나타내고,

A 는 산소 원자, CH₂, N-NH₂ 또는 N-OR⁹ 를 나타내고,

여기서, R⁹ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

B 는 p 가 1 일 때, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠 고리를 나타내고,

그리고, B 는 p 가 0 일 때, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는, 인돌 고리, 벤조푸란 고리, 1,2-벤즈이소옥사졸 고리 또는 1,2-벤조이소티아졸 고리에서 선택되는 축합 고리를 나타낸다.

단, Y 는 B 의 벤젠 고리 부분과 결합하고, -(C(R³)(R⁴))m- 은 B 의 축합 고리의 3 위치에 결합하고 있다.

m 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,

그리고, n 은 0 ∼ 5 의 정수를 나타낸다.

단, n 이 0 일 때, Y 는 결합수이다)

로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또, 본 발명은 다음의 일반식 (Ⅱ),

(식 중, R¹¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

R¹² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

Y¹ 은 산소 원자, 황 원자, NR¹⁸ 또는 결합수를 나타내고,

여기서, R¹⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,

A¹ 은 산소 원자, CH₂, N-NH₂ 또는 N-OR¹⁹ 를 나타내고,

여기서, R¹⁹ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

Q¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

r 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,

그리고, s 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)

또, 본 발명은, 다음의 일반식 (Ⅲ),

(식 중, R²¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

R²² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

R²³, R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,

Y² 는 산소 원자, 황 원자, NR²⁸ 또는 결합수를 나타내고,

여기서, R²⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,

Q² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,

t 는 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,

그리고 u 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)

으로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제에 관한 것이다.

추가로 또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPAR 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.

상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.

R¹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.

R¹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.

R¹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

R¹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

R¹, R² 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시에틸기 등을 들 수 있다.

R¹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.

R¹, R² 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.

R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기를 들 수 있다.

R¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.

R¹, R² 그리고 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹, R², R⁷, R⁹ 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 로는, 벤질기 또는 페네틸기 등을 들 수 있다.

R¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 피리딜기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹ (수소 원자를 제외한다) 및 B 의 페닐기 또는 축합 고리가 갖고 있어도 되는 치환기는, 동일하거나 또는 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재해도 된다.

또 R¹ 로는 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 등의 탄소수 2 ∼ 12 의 디알킬아미노기이어도 되고, R² 로는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기이어도 된다.

R¹ 은 수소 원자 이외의 기 또는 원자가 바람직하고, R² 는 탄소수 2 ∼ 6 의 알킬기가 바람직하다.

상기 일반식 (Ⅱ) 에 있어서 R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ 및 Q¹ 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ 및 Q¹ 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 Q¹ 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 Q¹ 의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 Q¹ 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 Q¹ 의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ 및 Q¹ 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹² 및 Q¹ 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시에틸기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 및 Q¹ 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹² 및 Q¹ 의 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ 및 Q¹ 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기를 들 수 있다.

R¹¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹² 및 Q¹ 의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹¹, R¹², R¹⁹ 및 Q¹ 의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 로는, 벤질기 또는 페네틸기 등을 들 수 있다.

R¹¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 피리딜기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R¹¹ (수소 원자를 제외한다) 및 Q¹ 은 동일하거나 또는 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재해도 된다.

상기 일반식 (Ⅲ) 에 있어서 R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁸ 및 Q² 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²², R²⁸ 및 Q² 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.

R²¹ 및 Q² 의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.

R²¹ 및 Q² 의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.

R²¹ 및 Q² 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

R²¹ 및 Q² 의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁸ 및 Q² 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²² 및 Q² 의 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시에틸기 등을 들 수 있다.

R²¹ 및 Q² 의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로는 1 ∼ 3 개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²² 및 Q² 의 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²², R²⁸ 및 Q² 의 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기로는, 아세틸기를 들 수 있다.

R²¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²² 및 Q² 의 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R²¹, R²² 및 Q² 의 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 로는, 벤질기 또는 페네틸기 등을 들 수 있다.

R²¹ 의 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기로는, 피리딜기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.

R²¹ (수소 원자를 제외한다) 및 Q² 는 동일하거나 또는 상이한 것이 1 ∼ 3 개 존재해도 된다.

또한, 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.

(1) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, R¹¹ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(2) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, R¹² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(3) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, R¹³ 및 R¹⁴ 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(4) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, R¹⁵ 및 R¹⁶ 이 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(5) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, Y¹ 이 산소 원자, N (탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기) 또는 결합수인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(6) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, A¹ 이 산소 원자, CH₂, N-OH 또는 N(O-벤질기) 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(7) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, Q¹ 이 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(8) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, r 이 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 되는 염.

(9) 상기 일반식 (Ⅱ) 에서, s 가 1 또는 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(10) 상기 일반식 (Ⅲ) 에서, R²¹ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(11) R²² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(12) R²³ 및 R²⁴ 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(13) R²⁵ 및 R²⁶ 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(14) Y² 가 산소 원자, N (탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기) 또는 결합수인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(15) Q² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(16) t 가 2 인 청구항 12 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(17) u 가 1 또는 2 인 청구항 12 에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(18) 2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산,

2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산,

2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산,

2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산, 2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산, 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산, 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산, 3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산, 3-[2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산, 3-[2-메틸-4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산, 3-[2-메틸-4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산, 3-[2-메틸-4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산, 3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산, 3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산, 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산, 4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산, 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산, 4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산, [3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산, N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신 및 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산에서 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

(19) 5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산, 5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산, N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신, [5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산, 3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산, 2-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]프로피온산 및 N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에서 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물에는, 광학 활성체나 시스, 트랜스의 기하 이성체 등이 존재하는 경우도 있는데, 모두 본 발명에 포함된다.

다음으로 상기 일반식 (Ⅰ) 및 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.

합성 방법 1

상기 일반식 (Ⅰ) 에서, Y ＝ 산소 원자인 경우

(식 중, Z¹ 은 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, R⁰¹ 은 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, p, A, B, m 및 n 은 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅲ) 으로 나타내는 에스테르체는, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅱ) 로 나타내는 화합물을, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, 아세톤 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅳ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 수산화리튬 등의 존재하, 에탄올, 메탄올 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

합성 방법 2

상기 일반식 (Ⅰ) 에서, Y-(C)_n(R⁵)(R⁶) 이 에틸렌인 경우

(식 중, R⁰² 는 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, X, p, A, B 및 m 은 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅵ) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅴ) 로 나타내는 화합물을 브롬화수소산과 아질산나트륨 등에 의해 디아조화한 후, 아크릴산알킬을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅵ) 으로 나타내는 화합물을 트리에틸아민 등의 염기의 존재하, 메탄올 등의 알코올 중에서, 가열 환류함으로써 얻을 수 있다.

(c) 일반식 (ⅷ) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물로부터 상기 합성 방법 1 (b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

(d) 일반식 (ⅸ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅷ) 로 나타내는 화합물을 하이드라진 일수화물 등에 의해 환원시킴으로써 얻을 수 있다.

합성 방법 3

상기 일반식 (Ⅰ) 에서, Y ＝ NR⁸ 인 경우

(식 중, Z² 는 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타내고, R⁰³ 은 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X, p, A, B, m 및 n 은 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅹⅱ) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅹ) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅹⅰ) 로 나타내는 화합물을 수소화나트륨의 존재하, DMF 등의 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅹⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅹⅱ) 로 나타내는 화합물로부터 상기 합성 방법 1 (b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

합성 방법 4

상기 일반식 (Ⅱ) 에서, A¹ ＝ 산소 원자이고, (C)r(R¹³)(R¹⁴) ＝ 에틸렌인 경우

(식 중, R⁰⁴ 는 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹ 및 s 는 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅹⅵ) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅹⅳ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (ⅹⅴ) 로 나타내는 화합물을 나트륨메톡사이드의 존재하, THF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅹⅵ) 으로 나타내는 화합물을 팔라듐-탄소의 존재하, 수소화 환원 반응에 제공함으로써 얻을 수 있다.

(c) 일반식 (ⅹⅷ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물로부터 상기 합성 방법 1 (b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

합성 방법 5

상기 일반식 (Ⅱ) 에서, A¹ ＝ NHOH 인 경우

(식 중, R⁰⁵ 는 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹, r 및 s 는 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅹⅹ) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅹⅸ) 로 나타내는 화합물에 하이드록시아민염산염을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅹⅹ) 으로 나타내는 화합물로부터 상기 합성 방법 1 (b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

합성 방법 6

상기 일반식 (Ⅱ) 에서, A¹ ＝ CH₂ 인 경우

(식 중, R⁰⁶ 은 에틸기 등의 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Y¹, Q¹, r 및 s 는 상기와 동일하다)

(a) 일반식 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물은, 일반식 (ⅹⅹⅱ) 로 나타내는 화합물에 THF 등의 용매 중, 나트륨아미드의 존재하, 브롬화트리메틸포스포늄과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

(b) 일반식 (ⅹⅹⅳ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물로부터 상기 합성 방법 1 (b) 에 기재된 방법과 동일한 방법으로 얻을 수 있다.

또한, 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은, 상기의 합성 방법 외에, 후기의 합성 실시예, 그리고 특허문헌 1 ∼ 10 에 기재된 합성 방법 등을 참고로 하여 제조할 수 있다.

다음으로, 본 발명 화합물예를 이하에 나타낸다.

대표 화합물예 1

(식 중, R¹¹, R¹², A¹, Q¹, Y¹, R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 표 1 ∼ 3 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 2

(식 중, R¹¹, R¹², A¹, Q¹, Y¹ 및 s 는 표 4 ∼ 6 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 3

(식 중, R¹¹, R¹², r, A¹, Q¹, Y¹, R¹⁵및 R¹⁶ 은 표 7, 8 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 4

(식 중, X, R¹, R², A, Q, Y, n, R⁵ 및 R⁶ 은 표 9, 10 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 5

(식 중, X, R¹, R², A, Q, Y, n, R⁵ 및 R⁶ 은 표 11 ∼ 13 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 6

(식 중, X, R¹, R², A, Q, Y, n, R⁵ 및 R⁶ 은 표 14, 15 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 7

(식 중, X, R¹, R², A, Q, Y, s, R⁵ 및 R⁶ 은 표 16, 17 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 8

(식 중, R²¹, R²², t, Q², Y², u, R²⁵ 및 R²⁶ 은 표 18, 19 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 9

(식 중, X, R¹, R², Q, Y, u, R⁵ 및 R⁶ 은 표 20, 21 에 기재된 바와 같음)

대표 화합물예 10

(식 중, X, R¹, R², m, Q, Y, n, R⁵ 및 R⁶ 은 표 22, 23 에 기재된 바와 같음)

상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은, 상기의 제조 방법, 후기 실시예 1 ∼ 21 에 기재된 방법, 그리고 상기의 특허문헌 1 ∼ 4 에 기재된 방법 등과 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해 서술한다.

본 발명 화합물의 PPAR 활성화 작용은, 이하와 같이 측정하였다.

CV-1 세포에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100 × 4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 (pCMX-β-GAL) 발현 플라스미드를 도입하였다. 트랜스펙션 시약 Lipofectamin 2000 (Invitrogen) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, GW-590735 (PPARα 선택적 agonist), Rosiglitazone (PPARγ 선택적 agonist), GW-501516 (PPARδ 선택적 agonist) 로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100 ％ 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하였다 (실시예 29).

표 24 로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 나타냈다. 또, 표 26 으로부터 알 수 있는 바와 같이 실시예 22 ∼ 28 에 기재된 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 갖는 것이 밝혀졌다 (실시예 31).

또한, 표 25 로부터 알 수 있는 바와 같이 실시예 19 및 21 에 기재된 본 발명 화합물은 GW-501516 에 비하여 높은 PPARδ 선택성을 갖고 있는 것이 판명되었다 (실시예 30).

따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물은, 우수한 PPARδ 활성화 작용을 갖는 점에서, 당뇨병, 혈당 강하제, 비만, 신드롬 X, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥 경화증, 심부전, 심근증, 비알코올성 지방간염, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 질환, 폐암, 유방암, 결장암, 대장암, 난소암 등의 악성 종양, 알츠하이머병, 염증성 질환 등의 예방, 혹은 치료제로서 기대된다.

본 발명 화합물은, 인간에 대하여 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.

제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.

이들의 조제에는, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기에서, 부형제로는 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등을, 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.

투여량은 통상적으로 성인에게 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1 ㎎ ∼ 100 ㎎, 경구 투여로 1 일 1 ㎎ ∼ 2000 ㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감시킬 수 있다.

다음으로, 실시예를 예로 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

실시예

참고예 1

(1) 3-메틸벤조티오펜-2-카르복실산메틸

질소 분위기하에서 55 ％ 수소화나트륨 (390 ㎎, 9.69 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (7 ㎖) 및 무수 디메틸술폭사이드 (20 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 티오글리콜산메틸 (0.64 ㎖) 을 첨가하였다. 발포 종료를 확인 후, 실온에서 15 분 교반하고, 2-플루오로아세토페논 (0. 89 ㎖, 6.46 m㏖) 의 무수 디메틸술폭사이드 용액 (5 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 아세트산에틸로부터 재결정하여, 표제 화합물 (533 ㎎, 수율 36 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(2) 3-메틸벤조티오펜-2-메탄올

질소 분위기하에서 수소화리튬알루미늄 (103 ㎎, 2.72 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (4.4 ㎖) 에 현탁시키고, 빙랭하에서 상기에서 얻은 3-메틸벤조티오펜-2-카르복실산메틸 (560 ㎎, 2.72 m㏖) 의 무수 THF 용액 (1 ㎖) 을 적하하고, 동온에서 45 분간 교반한 후, 추가로 실온에서 5 분 교반하였다. 다시 얼음물에서 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 (483 ㎎, 수율 99 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

실시예 1

2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산

(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로판-1-온

참고예 1 에서 얻은 3-메틸벤조티오펜-2-메탄올 (480 ㎎, 2.69 m㏖) 을 벤젠 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 염화티오닐 (0.24 ㎖, 3.2 m㏖) 의 벤젠 용액 (3.5 ㎖) 을 적하하여 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 2-클로로메틸-3-메틸벤조티오펜 (548 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다. 계속해서, 질소 분위기하에서 55 ％ 수소화나트륨 (123 ㎎, 3.07 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (18 ㎖) 에 현탁 후, 빙랭하에서 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산에틸 (870 ㎎, 2.79 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 20 분 후, 상기의 2-클로로메틸-3-메틸벤조티오펜 (548 ㎎, 2.79 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (5 ㎖) 을 15 분에 걸쳐 적하하고, 25 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축, 잔류물에 아세트산 (18 ㎖) 및 농염산 (4 ㎖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 20 시간 가열 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (4 : 1, v/v) 유분 (流分) 으로부터 표제 화합물 (790 ㎎, 수율 95 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(2) 2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산에틸

상기에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로판-1-온 (200 ㎎, 0.644 m㏖) 및 탄산칼륨 (178 ㎎, 1.29 m㏖) 을 아세톤 (6.4 ㎖) 에 현탁시키고 빙랭하에서, 브로모아세트산에틸 (0.14 ㎖, 1.3 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 3 시간 가열 환류한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (5 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (223 ㎎, 수율 87 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산

상기에서 얻은 2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산에틸 (220 ㎎, 0.555 m㏖) 을 에탄올 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (70 ㎎, 1.7 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 얼음물 및 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물 (120 ㎎, 수율 59 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 59 ％

실시예 2

2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산

(1) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸

실시예 1 (1) 에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로판-1-온 (200 ㎎, 0.645 m㏖) 및 탄산칼륨 (445 ㎎, 3.22 m㏖) 을 2-부타논 (6.4 ㎖) 에 현탁시키고 빙랭하에서, 2-브로모이소부티르산에틸 (0.48 ㎖, 3.2 m㏖) 을 천천히 첨가하였다. 20 시간 가열 환류한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (7 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (198 ㎎, 수율 72 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산

상기에서 얻은 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸 (198 ㎎, 0.466 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (87 ㎎, 수율 47 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

담황색 아모르퍼스

수율 47 ％

실시예 3

2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산

(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온

특허 (WO2005077926) 에 따라 합성한 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일메탄올 (930 ㎎, 3.78 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (400 ㎎, 수율 31 ％) 을 갈색 결정으로서 얻었다.

(2) 2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸

상기에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (200 ㎎, 0.529 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (217 ㎎, 수율 88 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(3) 2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산

상기에서 얻은 2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸 (217 ㎎, 0.467 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (156 ㎎, 수율 77 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 77 ％

실시예 4

2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산

(1) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸

실시예 3 (1) 에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (200 ㎎, 0.529 m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (211 ㎎, 수율 81 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산

상기에서 얻은 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸 (211 ㎎, 0.428 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (162 ㎎, 수율 81 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

황색 유상물

수율 81 ％

실시예 5

2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산

(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온

특허 (WO2005077926) 에 따라 합성한 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-메탄올 (906 ㎎, 3.68 m㏖) 및 3-(4-벤질옥시-3-메틸페닐)-3-옥소프로피온산에틸 (1.14 g, 3.65 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (680 ㎎, 수율 49 ％) 을 갈색 분말로서 얻었다.

(2) 2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸

상기에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (200 ㎎, 0.529 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (214 ㎎, 수율 87 ％) 을 황갈색 결정으로서 얻었다.

상기에서 얻은 2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸 (214 ㎎, 0.461 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (146 ㎎, 수율 73 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 73 ％

실시예 6

2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산

(1) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸

실시예 5 (1) 에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (200 ㎎, 0.529 m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (252 ㎎, 수율 97 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산

상기에서 얻은 2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산에틸 (252 ㎎, 0.512 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (170 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 72 ％

실시예 7

3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

(1) 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

특허 (WO07119887) 에 따라 합성한 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (89 ㎎, 0.41 m㏖) 을 질소 분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 몰레큘러시브스 (3A 파우더, 250 ㎎) 를 첨가하였다. 빙랭하에서 0.5 M 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액 (1.0 ㎖, 0.49 m㏖) 을 첨가한 후, 10 분간 빙랭하에서 교반하였다. 계속해서 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (100 ㎎, 0.410 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (1.7 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 빙랭하에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 1 N 염산 수용액을 첨가하여 중화 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물로 세정한 후, 유기층을 분리 채취, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산으로 재결정하여, 표제 화합물 (87 ㎎, 수율 48 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(2) 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (85 ㎎, 0.19 m㏖) 을 메탄올 (1 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시킨 후, 10 ％ 팔라듐탄소 (17 ㎎) 를 첨가하고, 계 내를 상압하에서 수소 치환하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (5 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (38 ㎎, 수율 44 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

(3) 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (38 ㎎, 0.085 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (24 ㎎, 수율 65 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 65 ％

실시예 8

3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

(1) 3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

특허 (WO2005077926) 에 따라 합성한 3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (185 ㎎, 0.716 m㏖) 및 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (156 ㎎, 0.715 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (186 ㎎, 수율 57 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (186 ㎎, 0.406 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (100 ㎎, 수율 53 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

(3) 3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (100 ㎎, 0.216 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (5) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (55 ㎎, 수율 57 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 57 ％

실시예 9

3-[2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산

(1) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-온

질소 분위기하에서 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.30 ㎖, 2.1 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 까지 냉각시키고, n-부틸리튬의 테트라하이드로푸란 용액 (1.65 ㎖, 1.50 ㏖/ℓ) 을 적하하였다. 동온에서 15 분 교반한 후, n-부틸알데히드 (0.18 ㎖, 2.5 m㏖) 의 THF 용액 (2 ㎖) 을 적하하였다. 추가로 동온에서 30 분 교반한 후, 아세트산 (1 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 추가로 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취한 후, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄올을 얻었다.

계속해서, 얻어진 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄올 및 몰레큘러시브스 3A 분말 (750 ㎎) 을 염화메틸렌에 현탁시키고, 클로로크롬산피리디늄 (887 ㎎, 4.12 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반 후, 디에틸에테르 (20 ㎖) 및 실리카 겔 (Wako-gel, C-300HG, 2 g) 을 첨가하고 추가로 실온에서 10 분간 교반하였다. 유리 필터를 사용하여 반응 혼합물을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (6 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (323 ㎎, 수율 67 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(2) 3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-온 (320 ㎎, 1.37 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (230 ㎎, 수율 56 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) [3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올

상기에서 얻은 3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸 (230 ㎎, 0.761 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (126 ㎎, 수율 60 ％) 을 얻었다.

(4) 3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드

상기에서 얻어진 [3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올 (126 ㎎, 0.459 m㏖) 및 몰레큘러시브스 3A 분말 (250 ㎎) 을 염화메틸렌 (2.3 ㎖) 에 현탁시킨 후, 클로로크롬산피리디늄 (198 ㎎, 0.919 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반 후, 디에틸에테르 (20 ㎖) 및 실리카 겔 (Wako-gel, C-300HG, 2 g) 을 첨가하고 추가로 10 분간 교반하였다. 유리 필터를 사용하여 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 여과액의 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 (112 ㎎, 수율 90 ％) 을 갈색 결정으로서 얻었다.

(5) 3-[4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

상기에서 얻은 3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (112 ㎎, 0.411 m㏖) 및 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (90 ㎎, 0.41 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (107 ㎎, 수율 55 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(6) 3-[4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (85 ㎎, 0.18 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (22 ㎎, 수율 20 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(7) 3-[4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (38 ㎎, 80 μ㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (14 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 66 ％

실시예 10

3-[2-메틸-4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산

(1) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄-1-온

1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (200 ㎎, 0.823 m㏖) 및 발레르알데히드 (0.05 ㎖, 0.8 m㏖) 를 사용하고, 실시예 9 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (114 ㎎, 수율 97 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]펜탄-1-온 (246 ㎎, 1.05 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (241 ㎎, 수율 38 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(3) [3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올

상기에서 얻은 3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸 (240 ㎎, 0.759 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (100 ㎎, 수율 46 ％) 을 얻었다.

(4) 3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드

상기에서 얻어진 [3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올 (100 ㎎, 0.347 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 (4) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (88 ㎎, 수율 89 ％) 을 담갈색 유상물로서 얻었다.

(5) 3-[4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

상기에서 얻은 3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (88 ㎎, 0.31 m㏖) 및 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (67 ㎎, 0.31 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (77 ㎎, 수율 51 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(6) 3-[4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (77 ㎎, 0.16 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (43 ㎎, 수율 55 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(7) 3-[4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (43 ㎎, 0.088 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (32 ㎎, 수율 77 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 77 ％

실시예 11

3-[2-메틸-4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산

(1) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸부탄올

질소 분위기하에서 브롬화이소부틸마그네슘테트라하이드로푸란 용액 (6.25 ㎖, 2.0 M) 에 디에틸에테르 (50 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.0 g, 10 m㏖) 의 에테르 용액 (18 ㎖) 을 적하하였다. 실온에서 45 분간 교반 후, 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액 및 1 M 염산을 첨가하고 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리 채취, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (10 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (601 ㎎, 수율 23 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸부탄-1-온

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸부탄올 (600 ㎎, 2.40 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (596 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸부탄-1-온 (596 ㎎, 2.40 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (501 ㎎, 수율 66 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) [3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올

상기에서 얻은 3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸 (500 ㎎, 1.58 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (380 ㎎, 수율 83 ％) 을 얻었다.

(5) 3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드

상기에서 얻어진 [3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올 (280 ㎎, 0.971 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 (4) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (250 ㎎, 수율 90 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

(6) 3-[4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

상기에서 얻은 3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (250 ㎎, 0.873 m㏖) 및 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (191 ㎎, 0.875 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (250 ㎎, 수율 71 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(7) 3-[4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (235 ㎎, 0.483 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (42 ㎎, 수율 14 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(8) 3-[4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (40 ㎎, 81 μ㏖) 을 사용하고, 실시예 4 (5) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (25 ㎎, 수율 64 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 64 ％

실시예 12

3-[2-메틸-4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산

(1) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판올

브롬화이소프로필마그네슘테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖, 0.78 M) 을 사용하고, 실시예 11 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (1.46 g, 수율 40 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판-1-온

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판올 (1.46 g, 6.18 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (1.1 g, 수율 76 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(3) 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸

상기에서 얻은 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판-1-온 (1.1 g, 4.7 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (820 ㎎, 수율 58 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(4) [3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올

상기에서 얻은 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르복실산메틸 (720 ㎎, 2.38 m㏖) 을 사용하고, 참고예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (611 ㎎, 수율 94 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(5) 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드

상기에서 얻어진 [3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]메탄올 (300 ㎎, 1.09 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 (4) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (215 ㎎, 수율 72 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(6) 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸

상기에서 얻은 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (215 ㎎, 0.790 m㏖) 및 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (172 ㎎, 0.788 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (259 ㎎, 수율 69 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(7) 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

상기에서 얻어진 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (213 ㎎, 0.451 m㏖) 을 사용하고, 실시예 7 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (151 ㎎, 수율 70 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(8) 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (80 ㎎, 0.17 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (60 ㎎, 수율 77 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 77 ％

실시예 13

3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산

(1) 3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

실시예 12 (7) 에서 얻은 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (70 ㎎, 0.15 m㏖) 을 에탄올 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 하이드록시아민염산염 (11 ㎎, 0.16 m㏖) 및 아세트산나트륨 (14.5 ㎎, 0.176 m㏖) 의 수용액 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 1 시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 아세트산에틸을 사용하여 재결정하여, 표제 화합물 (55 ㎎, 수율 57 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

(2) 3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (41 ㎎, 수율 70 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 70 ％

실시예 14

3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산

(1) 3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸

질소 분위기하에서 브롬화트리메틸포스포늄 (84 ㎎, 0.24 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 현탁시키고, 나트륨아미드 (12 ㎎, 0.31 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반 후, 실시예 12 (7) 에서 얻은 3-[4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (75 ㎎, 0.16 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (1 ㎖) 을 적하하였다. 실온에서 22 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (7 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (27 ㎎, 수율 36 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산

상기에서 얻은 3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (27 ㎎, 57 μ㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (27 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

황색 유상물

수율 ＞ 99 ％

실시예 15

4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산

(1) 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온

3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-메탄올 (1.0 g, 3.6 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (820 ㎎, 수율 57 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(2) 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산에틸

상기에서 얻은 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (600 ㎎, 1.48 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (727 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(3) 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]

-2-메틸페녹시아세트산

상기에서 얻은 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (43 ㎎, 수율 65 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 65 ％

실시예 16

[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

(1) 4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸

실시예 15 (2) 에서 얻은 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (400 ㎎, 0.812 m㏖) 을 사용하고, 실시예 13 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (316 ㎎, 수율 77 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) 4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

상기에서 얻은 4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (60 ㎎, 0.12 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (36 ㎎, 수율 64 ％) 을 회백색 결정으로서 얻었다.

회백색 결정

수율 64 ％

실시예 17

4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산

(1) 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸

실시예 15 (2) 에서 얻은 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (70 ㎎, 0.14 m㏖) 및 메톡시아민염산염 (13 ㎎, 0.16 m㏖) 을 사용하고, 실시예 13 (1) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (74 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산

상기에서 얻은 4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (74 ㎎, 0.14 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (20 ㎎, 수율 29 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 29 ％

실시예 18

4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

(1) 4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸

실시예 16 (1) 에서 얻은 4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (90 ㎎, 0.18 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (1.8 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 수소화나트륨 (12 ㎎, 0.27 m㏖) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 브롬화벤질 (0.03 ㎖, 0.3 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 72 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (7 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (25 ㎎, 수율 24 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

상기에서 얻은 4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (25 ㎎, 42 μ㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (13 ㎎, 수율 55 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

백색 결정

수율 55 ％

실시예 19

[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산

(1) 2-클로로메틸-3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜

실시예 12 (4) 에서 얻은 3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-메탄올 (878 ㎎, 3.20 m㏖) 을 벤젠 (27 ㎖) 에 용해시킨 후, 빙랭하에서 염화티오닐 (0.28 ㎖, 3.8 m㏖) 의 벤젠 용액 (5 ㎖) 을 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (10 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (655 ㎎, 수율 70 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

(2) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드

N-(3,5-디메틸벤조이소옥사졸-6-일)아세트아미드 (381 ㎎, 1.87 m㏖) 를 무수 테트라하이드로푸란 (15 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하, -78 ℃ 에서 2 M 의 LDA (2.3 ㎖, 4.6 m㏖) 를 30 분에 걸쳐 적하하였다. 동온에서 30 분 교반 후, 상기에서 얻은 2-클로로메틸-3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜 (655 ㎎, 2.24 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (5 ㎖) 을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 동 조건하에서 2 시간 교반한 후, 실온으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (1 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (426 ㎎, 수율 50 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(3) 6-아미노-3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸

상기에서 얻은 N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드 (326 ㎎, 0.708 m㏖) 를 1 N 염산 (3 ㎖) 및 아세트산 (7 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, 23 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 4 N 수산화나트륨을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (2 : 1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (201 ㎎, 수율 68 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.

(4) 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-6-하이드록시-5-메틸벤조이소옥사졸

상기에서 얻은 6-아미노-3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸 (100 ㎎, 0.239 m㏖) 을 25 ％ 황산 (2 ㎖) 에 현탁시키고 빙랭하에서, 아질산나트륨 (25 ㎎, 0.36 m㏖) 의 수용액 (1 ㎖) 을 적하한 후, 30 분간 교반하였다. 이 반응 용액을 120 ℃ 로 가열한 75 ％ 황산 (1.5 ㎖) 에 5 분에 걸쳐 적하하고, 동온에서 1 시간 가열하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (5 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (20 ㎎, 수율 20 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(5) 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시아세트산에틸

상기에서 얻은 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-6-하이드록시-5-메틸벤조이소옥사졸 (20 ㎎, 0.048 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (2) 와 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (14 ㎎, 수율 60 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

(6) 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시아세트산

상기에서 얻은 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시아세트산에틸 (14 ㎎, 28 μ㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (3 ㎎, 수율 23 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 23 ％

실시예 20

N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신

(1) 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-6-메틸아미노벤조이소옥사졸

N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드 (100 ㎎, 0.217 m㏖) 를 무수 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 에 용해시킨 후, 빙랭하에서 60 ％ 수소화나트륨 (10 ㎎, 0.26 m㏖) 을 첨가하였다. 동 조건하에서 10 분간 교반 후, 요오드화메틸 (0.027 ㎖, 0.43 m㏖) 을 첨가하였다. 추가로 동온에서 3 시간 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸아세트아미드의 갈색 유상물을 얻었다.

계속해서, 얻어진 N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸아세트아미드를 사용하고, 실시예 19 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (39 ㎎, 수율 42 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.

(2) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에틸에스테르

상기에서 얻은 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-6-메틸아미노벤조이소옥사졸 (39 ㎎, 90 μ㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (80 ㎕, 0.45 m㏖) 을 무수 디메틸포름아미드 (0.45 ㎖) 에 용해시킨 후, 브로모아세트산에틸 (50 ㎕, 0.45 m㏖) 을 첨가하고 110 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 클로로포름 (5 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (35 ㎎, 수율 75 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

(3) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신

상기에서 얻은 N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에틸에스테르 (35 ㎎, 68 μ㏖) 를 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (15 ㎎, 수율 45 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

담황색 결정

수율 45 ％

실시예 21

3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산

(1) 2-브로모-3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]프로피온산메틸

6-아미노-3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸 (150 ㎎, 0.358 m㏖) 을 메탄올 (1 ㎖)-아세톤 (2 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 48 ％ 브롬화수소산 (0.17 ㎖, 1.4 m㏖) 을 적하하고, 추가로 물 (1 ㎖) 에 용해시킨 아질산나트륨 (30 ㎎, 0.43 m㏖) 을 첨가하고 빙랭하에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 방치 후, 아크릴산메틸 (0.23 ㎖, 2.5 m㏖) 및 산화제일구리 (5 ㎎) 를 첨가하였다. 40 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (5 : 1, v/v) 유분으로부터, 표제 화합물 (135 ㎎, 수율 66 ％) 을 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-벤즈이소옥사졸-6-일]아크릴산메틸

상기에서 얻은 2-브로모-3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]프로피온산메틸 (135 ㎎, 0.238 m㏖) 을 메탄올 (1.2 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.48 m㏖) 을 첨가하였다. 19 시간 가열 환류 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 1 N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 표제 화합물 (104 ㎎, 수율 90 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.

(3) 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-벤즈이소옥사졸-6-일]아크릴산

상기에서 얻은 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-벤즈이소옥사졸-6-일]아크릴산메틸 (104 ㎎, 0.213 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 (3) 과 동일한 수법에 의해 표제 화합물 (75 ㎎, 수율 72 ％) 을 얻었다.

(4) 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산

상기에서 얻은 3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸-벤즈이소옥사졸-6-일]아크릴산 (75 ㎎, 0.15 m㏖) 을 메탄올 (0.8 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 일수화물 (0.15 ㎖, 3.1 m㏖) 을 첨가하였다. 4 시간 가열 환류한 후, 1 N 염산 수용액 및 얼음물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 표제 화합물 (57 ㎎, 수율 78 ％) 을 갈색 유상물로서 얻었다.

갈색 유상물

수율 78 ％

실시예 22

5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산

(1) 1-(2,4-디벤질옥시-5-메틸페닐)-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페논

1-(2,4-디벤질옥시-5-메틸페닐)에타논 (128 ㎎, 0.368 m㏖) 을 무수 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시킨 후, 빙랭하에서 0.5 M 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액 (0.9 ㎖, 0.44 m㏖) 을 첨가하였다. 10 분간 빙랭하에서 교반한 후, 3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-카르보알데히드 (100 ㎎, 0.368 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 용액 (1.7 ㎖) 을 천천히 첨가하였다. 빙랭하에서 2.5 시간 교반하고, 0.5 M 나트륨메톡사이드의 메탄올 용액 (2.2 ㎖, 1.1 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 17.5 시간, 추가로 3 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 얼음물욕 중에서 1 M 염산을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (154 ㎎, 수율 70 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(2) 1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)-3-[프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페논

상기에서 얻은 1-(2,4-디벤질옥시-5-메틸페닐)-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페논 (100 ㎎, 0.166 m㏖) 을 아세트산 (3 ㎖) 에 용해시키고, 농염산 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 도중에 아세트산 (1 ㎖), 농염산 (1 ㎖) 을 추가하고, 23 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 분리 채취하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (5/1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (66 ㎎, 94 ％) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(3) 1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)-3-[프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온

1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)-3-[프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로페논 (66 ㎎, 0.156 m㏖) 을 메탄올 (1.6 ㎖) 에 용해시키고, 5 ％ 팔라듐탄소 (13 ㎎) 를 첨가하고, 계 내를 상압하에서 수소 치환하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 클로로포름 : 메탄올 (100/1, v/v) 유분으로부터 엷은 갈색 결정을 얻었다. 얻어진 고체를 아세트산에틸, 헥산으로부터 재결정하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 (33 ㎎, 수율 51 ％) 을 미황색 결정으로서 얻었다.

(4) 5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸

1-(2,4-디하이드록시-5-메틸페닐)-3-[프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로판-1-온 (33 ㎎, 0.788 m㏖) 및 탄산세슘 (26 ㎎, 0.788 m㏖) 을 아세톤 (0.8 ㎖) 에 현탁시키고, 1 M 브로모아세트산에틸의 아세톤 용액 (79 μ) 을 첨가하였다. 실온에서 7 시간 교반한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 제공하고, 헥산 : 아세트산에틸 (6/1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (34 ㎎, 86 ％) 을 미황색 결정으로서 얻었다.

(5) 5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산

5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸 (15 ㎎, 0.0295 m㏖) 을 에탄올 (0.2 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 수산화리튬 일수화물 (3.7 ㎎, 0.0885 m㏖) 을 첨가하고 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 얼음물 및 1 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물 (9.7 ㎎, 수율 69 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

실시예 23

5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

(1) 5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸

실시예 22 (4) 에서 얻은 5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산에틸 (19 ㎎, 0.0381 m㏖) 을 에탄올 (0.4 ㎖) 에 용해시키고, 하이드록실아민염산염 (2.9 ㎎, 0.0419 m㏖) 및 아세트산나트륨 (3.8 ㎎, 0.0457 m㏖) 의 수용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하였다. 10 시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체를 클로로포름 및 헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물 (7.5 ㎎, 수율 38 ％) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(2) 5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산

상기에서 얻은 5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산에틸 (7.5 ㎎, 0.0143 m㏖) 을 에탄올 (0.2 ㎖) 및 물 (0.1 ㎖) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 수산화리튬 일수화물 (1.8 ㎎, 0.0429 m㏖) 을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 실온까지 공랭 후, 얼음물 및 1 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 (8.0 ㎎, 수율 ＞ 99 ％) 을 엷은 갈색 결정으로서 얻었다.

실시예 24

N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신

실시예 19 및 20 을 참고로 이하의 중간체 및 목적물을 얻었다.

(1) N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드

미황색 결정

수율 38 ％

(2) N-메틸-N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드

담황색 결정

수율 99 ％

(3) 5-메틸-6-메틸아미노-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸

자색 결정

수율 82 ％

(4) N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에틸에스테르

담등색 (淡橙色) 결정

수율 78 ％

(5) N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신

담황색 결정

융점 147 - 149 ℃

수율 88 ％

실시예 25

[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산

실시예 19 를 참고로 이하의 중간체 및 목적물을 얻었다.

(1) 6-아미노-5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸

등색 결정

수율 87 ％

(2) 6-하이드록시-5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸

등색 결정

수율 16 ％

(3) [5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산에틸

담황색 결정

수율 68 ％

(4) [5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산

담황색 결정

수율 99 ％

실시예 26

3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산

실시예 21 을 참고로 이하의 중간체 및 목적물을 얻었다.

(1) 2-브로모-3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산메틸

황색 유상물

수율 70 ％

(2) 3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]아크릴산메틸

담등색 결정

수율 94 ％

(3) 3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]아크릴산

미황색 결정

수율 97 ％

(4) 3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산

담황색 결정

수율 72 ％

실시예 27

2-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]프로피온산

실시예 19 를 참고로 이하의 중간체 및 목적물을 얻었다.

(1) 2-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]

-5-메틸벤조이소옥사졸 6-일옥시]프로피온산에틸

담황색 유상물

수율 26 ％

(2) 2-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]

-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]프로피온산

담황색 결정

융점 159 - 161 ℃

수율 98 ％

실시예 28

N-[3-[2-[3-이소프로필-6-( 트리플루오로메틸 ) 벤조티오펜 -2-일]에틸] 벤조이소옥사졸 -6-일]-N- 메틸글리신

실시예 19 를 참고로 이하의 중간체 및 목적물을 얻었다.

(1) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]아세트아미드

담황색 결정

수율 37 ％

(2) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸아세트아미드

황색 유상물

수율 66 ％

(3) 3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-6-메틸아미노벤조이소옥사졸

엷은 갈색 결정

수율 85 ％

(4) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에틸에스테르

담황색 결정

수율 74 ％

(5) N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신

담황색 결정

융점 153 - 156 ℃

수율 96 ％

실시예 29

약리 실험 (PPAR 활성화 작용의 측정)

Ⅰ. 시험 방법

트랜스펙션

시험 화합물의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다. CV-1 세포 (ATCC (American type culture collection)) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100 × 4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 (pCMX-β-GAL) 발현 플라스미드 (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771 - 774) 를 도입하였다. 트랜스펙션 시약 Lipofectamin 2000 (Invitrogen) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, GW-590735 (PPARα 선택적 agonist), Rosiglitazone (PPARγ 선택적 agonist), GW-501516 (PPARδ 선택적 agonist) 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100 ％ 로 하여 상대적인 리간드 활성을 산출하였다. 실시예 화합물은 강력한 PPARδ 혹은 PPARα 활성화 작용을 나타냈다.

실시예 화합물의 PPAR 활성

PPAR 활성 : 대조약을 100 ％ 로 하였을 때의 시험 화합물의 상대값을 계산하고, 그 상대값이 50 ％ 를 나타내는 시험 화합물의 농도를 EC₅₀ (μM) 으로서 산출하였다.

α : GW-590735 10^-6 M

γ : Rosiglitazone 10^-5 M

δ : GW-501516 10^-7 M

표 24 로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 나타냈다.

실시예 30

약리 실험 (PPAR 활성화 작용의 측정)

실시예 29 와 동일한 시험 방법을 사용하여, 실시예 19 및 21 에 기재된 화합물 그리고 GW-501516 의 EC₅₀ (μM) 을 측정하였다.

PPAR 활성 (EC ₅₀ (μM))

표 25 로부터 알 수 있는 바와 같이 실시예 19, 21 에 기재된 본 발명 화합물은, GW-501516 에 비해 PPARδ 선택성이 높은 것이 밝혀졌다.

실시예 31

약리 실험 (PPAR 활성화 작용의 측정)

실시예 29 와 동일한 시험 방법을 사용하여, 본 발명 화합물의 PPAR 활성을 측정하였다.

PPAR 활성의 측정

표 26 으로부터 알 수 있는 바와 같이 실시예 22 ∼ 28 에 기재된 본 발명 화합물은 우수한 PPARδ 활성화 작용을 갖는 것이 밝혀졌다.

Claims

다음의 일반식 (Ⅰ),

(식 중, R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
X 는 산소 원자, 황 원자 또는 NR⁷ 을 나타내고,
여기서, R⁷ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8), 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,
Y 는 산소 원자, 황 원자, NR⁸ 또는 결합수 (手) 를 나타내고,
여기서, R⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,
p 는 0 또는 1 을 나타내고,
A 는 산소 원자, CH₂, N-NH₂ 또는 N-OR⁹ 를 나타내고,
여기서, R⁹ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
B 는 p 가 1 일 때, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 벤젠 고리를 나타내고,
그리고 B 는, p 가 0 일 때, 치환기로서 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는, 인돌 고리, 벤조푸란 고리, 벤즈이소옥사졸 고리 또는 1,2-벤조이소티아졸 고리에서 선택되는 축합 고리를 나타낸다.
단, Y 는 B 의 벤젠 고리 부분과 결합하고, -(C(R³)(R⁴))m- 은 B 의 축합 고리의 3 위치에 결합하고 있다.
m 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
그리고, n 은 0 ∼ 5 의 정수를 나타낸다.
단, n 이 0 일 때, Y 는 결합수이다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
다음의 일반식 (Ⅱ),

(식 중, R¹¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R¹² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y¹ 은 산소 원자, 황 원자, NR¹⁸ 또는 결합수를 나타내고,
여기서, R¹⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,
A¹ 은 산소 원자, CH₂, N-NH₂ 또는 N-OR¹⁹ 를 나타내고,
여기서, R¹⁹ 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
Q¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
r 은 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
그리고, s 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R¹¹ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R¹² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R¹³ 및 R¹⁴ 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
R¹⁵ 및 R¹⁶ 이 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
Y¹ 이 산소 원자, N (탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기) 또는 결합수인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
A¹ 이 산소 원자, CH₂, N-OH 또는 N(O-벤질기) 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
Q¹ 이 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서,
r 이 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 되는 염.
제 2 항에 있어서,
s 가 1 또는 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
다음의 일반식 (Ⅲ),

(식 중, R²¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기, 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소환기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
R²² 는 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
R²³, R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶ 은 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기를 나타내고,
Y² 는 산소 원자, 황 원자, NR²⁸ 또는 결합수를 나타내고,
여기서, R²⁸ 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기 또는 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기를 나타내고,
Q² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 3 ∼ 7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 2 ∼ 8 의 아실기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 또는 아르알킬기 (아릴 부분의 탄소수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소수는 1 ∼ 8) 를 나타내고,
t 는 1 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
그리고 u 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다)
으로 나타내는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R²¹ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R²² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R²³ 및 R²⁴ 가 수소 원자인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R²⁵ 및 R²⁶ 이 동일하거나 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
Y² 가 산소 원자, N (탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기) 또는 결합수인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
Q² 가 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
t 가 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
u 가 1 또는 2 인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시아세트산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-(3-메틸벤조티오펜-2-일)프로피오닐]페녹시]프로피온산,
2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산,
2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산,
2-메틸-2-[2-메틸-4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시]프로피온산,
3-[4-[3-[3-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산,
3-[4-[3-[3-에틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산,
3-[2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산,
3-[2-메틸-4-[3-[3-부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산,
3-[2-메틸-4-[3-[3-이소부틸-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산,
3-[2-메틸-4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]프로피온산,
3-[4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페닐]프로피온산,
3-[4-[1-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산,
4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페녹시아세트산,
4-[1-하이드록시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산,
4-[3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]-1-메톡시이미노프로필]-2-메틸페녹시아세트산,
4-[1-벤질옥시이미노-3-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산,
[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산,
N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤즈이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신 및
3-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산에서 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
5-하이드록시-2-메틸-4-[3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로피오닐]페녹시아세트산,
5-하이드록시-4-[1-하이드록시이미노-3-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]프로필]-2-메틸페녹시아세트산,
N-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신,
[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일옥시]아세트산,
3-[5-메틸-3-[2-[3-프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]프로피온산,
2-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]-5-메틸벤조이소옥사졸-6-일옥시]프로피온산 및
N-[3-[2-[3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)벤조티오펜-2-일]에틸]벤조이소옥사졸-6-일]-N-메틸글리신에서 선택되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 PPAR 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방제.
제 24 항에 있어서,
PPAR 에 매개되는 질환이, 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL and/or non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백 이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경 변성 질환, 탈수성 (脫髓性) 질환, 다발성 경화증, 부신 백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 췌염 그리고 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 치료 및/또는 예방제.
제 24 항에 있어서,
PPAR 에 매개되는 질환이 다양한 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 치료 및/또는 예방제.