TWI440633B - Activator of Activated Receptors for Peroxisome Producers - Google Patents

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TWI440633B
TWI440633B TW098112508A TW98112508A TWI440633B TW I440633 B TWI440633 B TW I440633B TW 098112508 A TW098112508 A TW 098112508A TW 98112508 A TW98112508 A TW 98112508A TW I440633 B TWI440633 B TW I440633B
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Description

過氧化體增生劑活性化受體之活性化劑
本發明係關於過氧化體增生劑活性化受體(PPAR)之活性化劑。
已知過氧化體增生劑活性化受體(peroxisome proliferator activated receptor:PPAR)至今大致分為3種亞型，稱為PPARα、PPARγ及PPARδ。(非專利文獻1:proc. Natl. Acad. Sci. USA,91,p7335-7359,1994)
接著，關於至今種種化合物，揭示有關於PPAR各亞型之轉錄活性化作用、進而關於血糖降低、脂質代謝改善作用等的報告。
例如，關於下式，
所表示之GW-501516(GSK)，目前，作為脂質代謝改善劑之開發持續進行中。(專利文獻1：WO 01/000603)
又，亦有關於將GW-501516之噻唑環取代為苯並噻吩環或苯並呋喃環的下述一般式所表示之化合物之專利申請。(專利文獻2：WO 2005/077926)
另外，本發明者們發現下述一般式、
所表示之化合物(專利文獻3：WO 2006/090920)、以及下述專利文獻4～10之化合物等具有PPAR之轉錄活性化作用，正提出專利申請。
專利文獻4：WO 02/014291
專利文獻5：WO 02/076957
專利文獻6：WO 03/016291
專利文獻7：WO 03/033493
專利文獻8：WO 2007/004733
專利文獻9：WO 2007/119887
專利文獻10：WO 2008/016175
後述一般式(I)所表示之本發明化合物與專利文獻2之化合物的相異點在於，專利文獻2之化合物，連結苯並噻吩環與苯氧基乙酸之連接部分之伸烷基鏈係以硫原子或氧原子(X2 )中斷，而本發明化合物無該中斷。
又，本發明化合物與GW-501516之相異處在於，例如與專利文獻2相同之連接部分的相異與本發明化合物中相當苯並噻吩環等縮合環之位置，在GW-501516係具噻唑環。
又，上述專利文獻3～10之化合物與本發明化合物，相異處在於，專利文獻3中A為吡唑、噻吩、呋喃及吡咯等單環，相同地專利文獻4～10之化合物在相當專利文獻3之A部分為單環，而本發明化合物為苯並噻吩環等縮合環。
而，本發明化合物與上述公知文獻之化合物有構造上明確之差異。
本發明之目的在於提供具過氧化體增生劑活性化受體之活性化作用的下述一般式(I)、(II)或(III)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽。
亦即，本發明係關於下述一般式(I)、
(式中，R1 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，R2 為氫原子、碳數1～8之烷基、碳數2～8之烯基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，R3 、R4 、R5 及R6 可相同或相異，表示氫原子、碳數1～8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，X為氧原子、硫原子或NR7 ，在此，R7 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)、碳數2～8之醯基或碳數2～8之烯基，Y為氧原子、硫原子、NR8 或鍵結鍵，在此，R8 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基或碳數2～8之烯基，p為0或1，A為氧原子、CH2 ，N-NH2 或N-OR9 ，在此，R9 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基、碳數2～8之烯基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，B在p為1時，為可具有選自鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)者作為取代基之苯基，接著B在p為0之時，表示可具選自鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)者作為取代基之吲哚環、苯並呋喃環、1，2-苯並異噁唑環或1,2-苯並異噻唑環所選出的縮合環。
但，Y與B之苯環部分鍵結，-(C(R3 )(R4 ))m-鍵結於B之縮合環的第3位置。
m為1～4之整數，接著，n為0～5之整數。
但，n為0時，Y為鍵結鍵。)
所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽。
又，本發明係關於下述一般式(II)、
(式中，R11 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，R12 為氫原子、碳數1～8之烷基、碳數2～8之烯基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，R13 、R14 、R15 及R16 可相同或相異，表示氫原子、碳數1～8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，Y1 為氧原子、硫原子、NR18 或鍵結鍵，在此，R18 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基或碳數2～8之烯基，A1 為氧原子、CH2 ，N-NH2 或N-OR19 ，在此，R19 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基、碳數2～8之烯基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，Q1 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，r為1～4之整數，接著，s為1～5之整數。)
所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽。
又，本發明係關於下述一般式(III)、
(式中，R21 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，R22 為氫原子、碳數1～8之烷基、碳數2～8之烯基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，R23 、R24 、R25 及R26 可相同或相異，表示氫原子、碳數1～8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，Y2 為氧原子、硫原子、NR28 或鍵結鍵，在此，R28 為氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、碳數2～8之醯基或碳數2～8之烯基，Q2 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1～8之烷基、3～7員環之環烷基、碳數2～8之烯基、碳數2～8之炔基、碳數1～8之烷氧基、以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基、以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基、碳數2～8之醯基、碳數6～10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，t為1～4之整數，接著u為1～5之整數。)
所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽。
又，本發明係關於含上述一般式(I)、(II)或(III)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分之過氧化體增生劑活性化受體δ之活性化劑。
進一步，本發明係關於含上述一般式(I)、(II)或(III)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分之與PPAR相關的疾病之治療及/或預防劑。
實施發明之最佳形態
接著詳細說明本發明。
上述一般式(I)中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數1～8之烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R1 、R2 、R7 、R8 、R9 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數2～8之烯基，可舉例如乙烯基或烯丙基等。
R1 及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數2～8之炔基，可舉例如炔丙基等。
R1 及B之可具有苯基或縮合環的取代基的3～7員環之環烷基，可舉例如環丙基、環戊基或環己基等。
R1 及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數1～8之烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等。
R1 及B之可具有苯基或縮合環的取代基的鹵素原子，可舉例如氟原子、氯原子、或溴原子等。
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基的以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或t-丁基等，較佳為三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
R1 、R2 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基的以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等，較佳為乙氧基乙基等。
R1 及B之可具有苯基或縮合環的取代基的以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或t-丁氧基等，較佳為三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基或2-氟乙基氧基等。
R1 、R2 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數6～10之芳基，可舉例如苯基等，R1 、R2 、R7 、R8 、R9 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基之碳數2～8之醯基，可舉例如乙醯基。
R1 之5或6員環之雜環基，可舉例如吡啶基等。
R1 、R2 以及B之可具有苯基或縮合環的取代基的以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以環丙基、環戊基或環己基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R1 、R2 、R7 、R9 及B之可具有苯基或縮合環的取代基的芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，可舉例如苄基或苯乙基等。
R1 之以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以吡啶基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R1 (除氫原子外)及B之可具有苯基或縮合環的取代基亦可存在1～3個相同或相異者。
又，R1 可為二甲基胺基或二乙基胺基等之碳數2～12之二烷基胺基，R2 可為環丙基、環戊基或環己基等3～7員環之環烷基。
R1 以氫原子以外之基或原子為佳，R2 以碳數2～6之烷基為佳。
上述一般式(II)中R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R18 、R19 及Q1 之碳數1～8之烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R11 、R12 、R18 、R19 及Q1 之碳數2～8之烯基，可舉例如乙烯基或烯丙基等。
R11 及Q1 之碳數2～8之炔基，可舉例如炔丙基等。
R11 及Q1 的3～7員環之環烷基，可舉例如環丙基、環戊基或環己基等。
R11 及Q1 之碳數1～8之烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等。
R11 及Q1 的鹵素原子，可舉例如氟原子、氯原子、或溴原子等。
R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R18 、R19 及Q1 之以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或t-丁基等，較佳為三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
R11 、R12 及Q1 之以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等，較佳為乙氧基乙基等。
R11 及Q1 之以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或t-丁氧基等，較佳為三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基或2-氟乙基氧基等。
R11 、R12 及Q1 之碳數6～10之芳基，可舉例如苯基等。
R11 、R12 、R18 、R19 及Q1 之碳數2～8之醯基，可舉例如乙醯基。
R11 之5或6員環之雜環基，可舉例如吡啶基等。
R11 、R12 及Q1 之以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以環丙基、環戊基或環己基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R11 、R12 、R19 及Q1 的芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，可舉例如苄基或苯乙基等。
R11 之以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以吡啶基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R11 (除氫原子外)及Q1 亦可存在1～3個相同或相異者。
上述一般式(III)中R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 、R28 及Q2 之碳數1～8之烷基，可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R21 、R22 、R28 及Q2 之碳數2～8之烯基，可舉例如乙烯基或烯丙基等。
R21 及Q2 之碳數2～8之炔基，可舉例如炔丙基等。
R21 及Q2 之3～7員環之環烷基，可舉例如環丙基、環戊基或環己基等。
R21 及Q2 之碳數1～8之烷氧基，可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等。
R21 及Q2 的鹵素原子，可舉例如氟原子、氯原子、或溴原子等。
R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 、R28 及Q2 之以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或t-丁基等，較佳為三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
R21 、R22 及Q2 之以碳數1～8之烷氧基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、i-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等，較佳為乙氧基乙基等。
R21 及Q2 之以鹵素原子取代之碳數1～8之烷氧基，可舉例如經1～3個的氟原子、氯原子或溴原子等鹵素原子取代之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或t-丁氧基等，較佳為三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基或2-氟乙基氧基等。
R21 、R22 及Q2 之碳數6～10之芳基，可舉例如苯基等R21 、R22 、R28 及Q2 之碳數2～8之醯基，可舉例如乙醯基。
R21 之5或6員環之雜環基，可舉例如吡啶基等。
R21 、R22 及Q2 之以3～7員環之環烷基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以環丙基、環戊基或環己基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R21 、R22 及Q2 的芳烷基(芳基部分之碳數為6～10，伸烷基部分之碳數為1～8)，可舉例如苄基或苯乙基等。
R21 之以5或6員環之雜環基取代之碳數1～8之烷基，可舉例如以吡啶基等取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、i-丁基、t-丁基、戊基或己基等。
R21 (除氫原子外)及Q2 亦可存在1～3個相同或相異者。
進一步，本發明化合物以接著例示之化合物為佳。
(1)在上述一般式(II)，為R11 係氫原子、碳數1～8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(2)在上述一般式(II)，為R12 係碳數1～8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(3)在上述一般式(II)，為R13 及R14 係氫原子的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(4)在上述一般式(II)，為R15 及R16 可為相同或相異之氫原子或碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(5)在上述一般式(II)，為Y1 係氧原子、N(碳數1～8之烷基)或鍵結的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(6)在上述一般式(II)，為A1 係氧原子、CH2 、N-OH或N(O-苄基)的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(7)在上述一般式(II)，為Q1 係碳數1～8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(8)在上述一般式(II)，為r係2的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(9)在上述一般式(II)，為s係1或2的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(10)在上述一般式(III)，為R21 係氫原子、碳數1～8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(11)為R22 係碳數1～8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(12)為R23 及R24 係氫原子的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(13)為R25 及R26 可為相同或相異之氫原子或碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(14)為Y2 係氧原子、N(碳數1～8之烷基)或鍵結的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(15)為Q2 係碳數1～8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1～8之烷基的化合物或其藥理學所容許之鹽。
(16)如請求項12之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中t為2。
(17)如請求項12之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，u為1或2。
(18)選自2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸、2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸、2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸、3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、3-[2-甲基-4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸、3-[4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸、3-[4-[1-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸、4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞胺基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、4-[1-苄氧基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸、N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸及3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]丙酸之化合物或其藥理學所容許之鹽。
(19)選自5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸、5-羥基-4-[1-羥基亞胺基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸、N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸、[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸、3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙酸、2-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]丙酸及N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸之化合物或其藥理學所容許之鹽。
上述一般式(I)、(II)或(III)所表示之化合物的藥理學所容許之鹽可舉例如鈉、鉀、鋰等鹼金屬鹽等。
在本發明化合物中，亦有存在光學活性體或順、反之幾何異構物等之情形，但皆包含於本發明。
接著上述一般式(I)及一般式(II)所表示之本發明化合物的合成路徑如以下表示。
合成方法1
上述一般式(I)中，Y=氧原子時
(式中，Z1 為溴原子等鹵素原子，R01 為乙基等低級烷基，接著R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、X、p、A、B、m及n同前述)
(a)一般式(iii)所表示之酯體可藉由令一般式(i)所表示之化合物與一般式(ii)所表示之化合物在碳酸鉀等鹼的存在下、丙酮等與反應無關的溶劑中反應而得到。
(b)一般式(iv)所表示之本發明化合物可藉由使一般式(iii)所表示之化合物在氫氧化鋰等存在下、乙醇、甲醇等與反應無關的溶劑中反應而得到。
合成方法2
上述一般式(I)中，Y-(C)n (R5 )(R6 )為乙烯時
(式中，R02 為乙基等低級烷基，接著R1 、R2 、R3 、R4 、X、p、A、B及m同前述)
(a)一般式(vi)所表示之化合物可藉由使一般式(v)所表示之化合物經氫溴酸與亞硝酸鈉等重氮化後，與丙烯酸烷基酯反應而得到。
(b)一般式(vii)所表示之化合物可藉由使一般式(vi)所表示之化合物在三乙基胺等鹼的存在下、甲醇等醇中，進行加熱迴流而得到。
(c)一般式(viii)所表示之化合物為從一般式(vii)所表示之化合物以與上述合成方法1(b)之方法同樣方法獲得。
(d)一般式(ix)所表示之本發明化合物可藉由使一般式(viii)所表示之化合物經肼一水和物等進行還原而得。
合成方法3
上述一般式(I)中，Y=NR8 之場合
(式中，Z2 為溴原子等鹵素原子，R03 為乙基等低級烷基，接著R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、X、p、A、B、m及n同前述)
(a)一般式(xii)所表示之化合物，可藉由使一般式(x)所表示之化合物與一般式(xi)所表示之化合物在氫化鈉存在下、DMF等溶劑中進行反應而得。
(b)一般式(xiii)所表示之本發明化合物可由一般式(xii)所表示之化合物以與上述合成方法1(b)之方法同樣方法獲得。
合成方法4
上述一般式(II)中，A1 =氧原子且(C)r(R13 )(R14 )=乙烯時
(式中，R04 為乙基等低級烷基，接著R11 、R12 、R15 、R16 、Y1 ，Q1 及s同前述)
(a)一般式(xvi)所表示之化合物，可藉由使一般式(xiv)所表示之化合物與一般式(xv)所表示之化合物在甲醇鈉存在下、THF等與反應無關的溶劑中反應而得。
(b)一般式(xvii)所表示之化合物，可藉由使一般式(xvi)所表示之化合物在鈀-碳存在下、進行氫化還原反應而得。
(c)一般式(xviii)所表示之本發明化合物可由一般式(xvii)所表示之化合物以與上述合成方法1(b)之方法同樣方法獲得。
合成方法5
上述一般式(II)中，A1 =NHOH時
(式中，R05 為乙基等低級烷基，接著R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、Y1 ，Q1 、r及s同前述)
(a)一般式(xx)所表示之化合物，可藉由使一般式(xix)所表示之化合物與羥基胺鹽酸鹽(hydroxylamine hydrochloride)反應而得。
(b)一般式(xxi)所表示之本發明化合物可由一般式(xx)所表示之化合物以與上述合成方法1(b)之方法同樣方法獲得。
合成方法6
上述一般式(II)中，A1 =CH2 時
(式中，R06 為乙基等低級烷基，接著R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、Y1 ，Q1 、r及s同前述)
(a)一般式(xxiii)所表示之化合物，可藉由使一般式(xxii)所表示之化合物在THF等溶劑中、氨基鈉(sodium amide)存在下，與溴化三甲基鏻反應而得。
(b)一般式(xxiv)所表示之本發明化合物可由一般式(xxiii)所表示之化合物以與上述合成方法1(b)之方法同樣方法獲得。
又，上述一般式(I)，(II)及(III)所表示之本發明化合物除參考上述合成方法以外，可參考後述合成實施例、以及專利文獻1～10之合成方法等來製造。
接著，本發明化合物例如以下所示。
(式中，R11 、R12 、A1 、Q1 、Y1 、R15 及R16 如表1～3)
(式中，R11 、R12 、A1 、Q1 、Y1 及s如表4～6)
(式中，R11 、R12 、r、A1 、Q1 、Y1 、R15 及R16 如表7，8)
(式中，X，R1 、R2 、A、Q、Y、n、R5 及R6 如表9，10)
(式中，X、R1 、R2 、A、Q、Y、n、R5 及R6 如表11～13)
(式中，X、R1 、R2 、A、Q、Y、n、R5 及R6 如表14，15)
(式中，X、R1 、R2 、A、Q、Y、s、R5 及R6 如表16、17)
(式中，R21 、R22 、t、Q2 、Y2 、u、R25 及R26 如表18，19)
(式中，X、R1 、R2 、Q、Y、u、R5 及R6 如表20，21)
(式中，X、R1 、R2 、m、Q、Y、n、R5 及R6 如表22、23)
上述一般式(I)、(II)及(III)所表示之本發明化合物，可使用與上述製造方法、後述實施例1～21之方法、以及前述專利文獻1～4之方法等同樣方法來製造。
接著說明有關本發明之藥理效果。
本發明化合物的PPAR活性化作用如以下般測定。
於CV-1細胞導入受體表現質體(pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ LBD)，螢光素酶表現質體(pUC8-MH100×4-TK-Luc)及β-半乳糖甘脢(pCMX-β-GAL)表現質體。使用轉染試藥Lipofectamin 2000(Invitrogen)進行基因導入後，在供試化合物存在下進行40小時培養。將可溶化細胞用於螢光素酶活性及β-GAL活性測定。螢光素酶活性以β-GAL活性校正，將以GW-590735(PPARα選擇的agonist),Rosiglitazone(PPAR γ選擇的agonist)，GW-501516(pPAR δ選擇的agonist)處理的細胞之螢光素酶活性值為100%，算出相對的配位基活性。(實施例29)
由表24可明白，本發明化合物顯示優異PPARδ活性化作用。又，由表26可明白，實施例22~28之本發明化合物具優異PPAR δ活性化作用。(實施例31)
進一步，由表25可明白，實施例19及21之本發明化合物與GW-501516相比具高PPAR δ選擇性。(實施例30)
而，本發明的一般式(I)、(II)及(III)所表示之化合物因具有優異PPAR δ活性化作用，期待用作糖尿病、血糖降低劑、肥胖、症狀X，高膽固醇血症、高脂蛋白血症等代謝異常疾病、高脂血症、動脈硬化症、心不全、心肌症、非酒精性脂肪肝炎、循環器系疾病、過食症、虛血性疾病、肺癌、乳癌、結腸癌、大腸癌、卵巢癌等惡性腫瘍、阿茲海默病、炎症性疾病等預防或治療劑。
本發明化合物，對於人可經一般經口投與或非經口投與之合適投與方法來投與。
為進行製劑化，可以製劑技術領域一般的方法製造錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸濁劑、注射劑、塞劑等劑型。
此等的調製可使用一般賦形劑、崩散劑、黏結劑、滑澤劑、色素、稀釋劑等。在此，賦形劑可舉例如乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖等，崩散劑，可舉例如澱粉、羧基甲基纖維素鈣(CMC-Ca)等，滑澤劑，可舉例如硬酯酸鎂、滑石粉等，黏結劑，可舉例如羥基丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等。
投與量在一般成人，注射劑型之有效成分的本發明化合物，1日約0.1mg～100mg，經口投與為1日1mg～2000mg，但可因年齡、症狀等而增減。
接著，舉實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於此等。
實施例
參考例1
(1)3-甲基苯並噻吩-2-羧酸甲酯
氮環境下，使55%氫化鈉(390mg、9.69mmol)懸濁於無水四氫呋喃(7mL)及無水二甲基亞碸(20mL)之混合溶劑，添加硫代乙醇酸甲酯(0.64mL)。確認發泡完畢後，在室溫進行15分攪拌，將2-氟乙醯苯(0.89mL、6.46mmol)之無水二甲基亞碸溶液(5mL)緩慢加入。在室溫進行1小時攪拌後，加入水以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥後於減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物以己烷及乙酸乙酯進行再結晶，而獲得標題化合物(533mg、產率36%)之白色結晶。
1 HNMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.78(3H，s)，3.93(3H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)。
(2)3-甲基苯並噻吩-2-甲醇
氮環境下，使氫化鋰鋁(103mg、2.72mmol)在無水四氫呋喃(4.4mL)中懸濁，冰冷下，滴下上述所得3-甲基苯並噻吩-2-羧酸甲酯(560mg、2.72mmol)之無水THF溶液(1mL)，同溫進行45分鐘攪拌後，再於室溫攪拌5分鐘。接著以冰水冷卻至0℃，滴入飽和氯化銨水溶液。使反應混合物用矽藻土過濾，以乙酸乙酯洗淨。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物(483mg、產率99%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.79(1H，t，J=6Hz)，2.39(3H，s)，4.91(2H，d，J=6Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.67(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.81(1H，dd，J=1Hz，8Hz)。
實施例1
2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙烷-1-酮
將參考例1所得之3-甲基苯並噻吩-2-甲醇(480mg、2.69mmol]溶於苯(10mL)，冰冷下、滴加入亞硫醯氯(0.24mL、3.2mmol)之苯溶液(3.5mL)。在室溫3小時攪拌後，將溶劑於減壓下餾去，於殘渣中獲得2-氯甲基-3-甲基苯並噻吩(548mg、產率＞99%]之黃色油狀物。
接著，氮環境下，使55%氫化鈉(123mg、3.07mmol)在無水四氫呋喃(18mL)中懸濁後，冰冷下，使3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧丙酸乙酯(870mg、2.79mmol)之無水四氫呋喃(5mL)溶液花10分鐘滴下。20分後，將上述2-氯甲基-3-甲基苯並噻吩(548mg、2.79mmol)之無水四氫呋喃溶液(5mL)花15分鐘滴下，進行25小時加熱迴流。放冷至室溫後，使反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣添加乙酸(18mL)及濃鹽酸(4mL)，在110℃進行進行20小時加熱攪拌。放冷至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水及水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後，使所得之殘渣以矽膠管柱層析法，以己烷：乙酸乙酯(4：1、v/v)比例，獲得標題化合物(790mg，產率95%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，3.31(4H，s)，5.36(1H，br s)，6.79(1H，d，J=8Hz)，7.28(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.34(1H，dt，J=1Hz，8Hz)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(3H，m)。
(2)2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸乙酯
將上述所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙烷-1-酮(200mg、0.644mmol)及碳酸鉀(178mg、1.29mmol)於丙酮(6.4mL)中懸濁，冰冷下，將溴乙酸乙酯(0.14mL、1.3mmol)緩慢加入。進行3小時加熱迴流後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，以己烷：乙酸乙酯(5：1，v/v)比例獲得標題化合物(223mg，產率87%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.29(3H，t，J=7Hz)，2.31(3H，s)，2.35(3H，s)，3.31(4H，s)，4.26(2H，q，J=7Hz)，4.70(2H，s)，6.70(1H，d，J=8Hz)，7.28(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.34(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.77(3H，m)。
(3)2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸
使上述所得之2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基乙酸乙酯(220mg、0.555mmol)於乙醇(2mL)及水(1mL)之混合溶劑中溶解，添加氫氧化鋰一水和物(70mg、1.7mmol)，進行1小時加熱迴流。放冷至室溫後，添加冰水及1M鹽酸使成酸性，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，使所得之殘留物經乙酸乙酯及己烷再結晶，而得到標題化合物(120mg、產率59%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率59%
FAB-MS(m/e)：369(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.31(3H，s)，2.35(3H，s)，3.31(4H，s)，4.76(2H，s)，6.73(1H，d，J=8Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.75(1H，d、J=8Hz)，7.7-7.9(2H，m)。
實施例2
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯
使實施例1(1)所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙烷-1-酮(200mg、0.645mmol)及碳酸鉀(445mg、3.22mmol)於2-丁酮(6.4mL)中懸濁，在冰冷下、使2-溴異酪酸乙酯(0.48mL、3.2mmol)緩慢加入。進行20小時加熱迴流後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(7：1，v/v)比例而獲得標題化合物(198mg，產率72%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.21(3H，t，J=7Hz)，1.64(6H，s)，2.25(3H，s)，2.35(3H，s)，3.30(4H，s)，4.22(2H，q，J=7Hz)，6.60(1H，d，J=8Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.34(1H，dt，J=1Hz，8Hz)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.70(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.75(1H，d，J=8Hz)，7.79(1H，d，J=2Hz)。
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸
使用上述所得之2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯(198mg、0.466mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(87mg、產率47%)之淡黃色非晶。
淡黃色非晶
產率47%
FAB-MS(m/e)：397(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.69(6H，s)，2.24(3H，s)，2.32(3H，s)，3.28(4H，m)，6.72(1H，d，J=8Hz)，7.25(1H，t，J=7Hz)，7.32(1H，t，J=7Hz)，7.58(1H，d，J=8Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.78(1H，m)。
實施例3
2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用依據專利(WO2005077926)合成之3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基甲醇(930mg、3.78mmol)，以與實施例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(400mg、產率31%)之茶色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.28(3H，s)，2.40(3H，s)，3.33(4H，s)，5.18(1H，br s)，6.80(1H，d，J=8Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.75(1H，d，J=8Hz)，7.79(1H，s)，7.84(1H，d，J=8Hz)，7.86(1H，s)。
(2)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯
使用上述所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，以與實施例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(217mg、產率88%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.29(3H，t，J=7Hz)，2.31(3H，s)，2.39(3H，s)，3.3-3.4(4H，s)，4.26(2H，q，J=7Hz)，4.70(2H，s)，6.70(1H，d，J=8Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.9(4H，m)。
(3)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
使用上述所得之2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯(217mg、0.467mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(156mg、產率77%)之白色結晶。
白色結晶
產率77%
FAB-MS(m/e)：437(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.31(3H，s)，2.39(3H，s)，3.33(4H，s)，4.77(2H，s)，6.74(1H，d，J=8Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.9(4H，m)。
IR(KBr，cm-1 )　：2954，2923，2800，2592，1772，1745，1670，1649，1601，1576，1508，1456，1436，1434，1421，1383，1350，1325，1300，1257，1227，1201，1173，1136，1132，1070，1063，1016，947,895,891,889,872,825,808,775,677,660.
實施例4
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯
使用實施例3(1)所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，以與實施例2(1)同樣手法而獲得標題化合物(211mg、產率81%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.21(3H，t，J=7Hz)，1.64(6H，s)，2.25(3H，s)，2.39(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，4.21(2H，q，J=7Hz)，6.60(1H，d，J=8Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.7-7.9(3H，m)。
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸
使用上述所得之2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯(211mg、0.428mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(162mg、產率81%)之黃色油狀物。
黃色油狀物
產率81%
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.68(6H，s)，2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，3.32(4H，s)，6.73(1H，d，J=8Hz)，7.48(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.73(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.79(1H，d，J=2Hz)，7.82(1H，d，J=8Hz)，7.85(1H，d，J=1Hz)。
實施例5
2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
(1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用依據專利(WO2005077926)合成之3甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醇(906mg、3.68mmol)及3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-氧丙酸乙酯(1.14g、3.65mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(680mg，產率49%)之茶色粉末。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.27(3H，s)，2.38(3H，s)，3.33(4H，s)，5.27(1H，br s)，6.80(1H，d，J=8Hz)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.77.9(2H，m)、8.02(1H，s)。
(2)2-甲基-4-[3-[3甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯
使用上述所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，以與實施例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(214mg、產率87%)之黃褐色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.30(3H，t，J=7Hz)，2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，3.34(4H，s)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.71(2H，s)，6.71(1H，d，J=8Hz)，7.58(1H，d，J=8Hz)，7.70(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.03(1H，s)。
(3)2-甲基-4-[3-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
使用上述所得之2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯(214mg、0.461mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(146mg、產率73%)之白色結晶。
白色結晶
產率73%
FAB-MS(m/e)：437(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.31(3H，s)，2.39(3H，s)，3.34(4H，s)，4.77(2H，s)，6.74(1H，d，J=8Hz)，7.56(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.9(2H，m)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2913，2592，1772，1745，1676，1643，1601，1578，1506，1425，1421，1408，1385，1352，1331，1277，1257，1203，1161，1130，1114，1099，1080，887，871，823，815，721.
實施例6
2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸
(1)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯
使用實施例5(1)所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(200mg、0.529mmol)，以與實施例2(1)同樣手法而獲得標題化合物(252mg、產率97%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.21(3H，t，J=7Hz)，1.65(6H，s)，2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，3.3-3.4(4H，m)，4.22(2H，q，J=7Hz)，6.60(1H，d，J=8Hz)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.78(1H，s)，8.01(1H，s)。
(2)2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸
使用上述所得之2-甲基-2-[2-甲基-4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基]丙酸乙酯(252mg、0.512mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(170mg、產率72%)之白色結晶。
白色結晶
產率72%
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.68(6H，s)，2.27(3H，s)，2.38(3H，s)，3.33(4H，s)，6.75(1H，d，J=8Hz)，7.56(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.68(1H，d，J=8Hz)，7.73(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.81(1H，d，J=2Hz)，8.01(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3072，2997，2927，2563，1712，1672，1603，1581，1502，1413，1406，1385，1352，1323，1279，1257，1159，1120，813.
實施例7
3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
將依據專利(WO07119887)合成之3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(89mg、0.41mmol)在氮環境下，於無水四氫呋喃(2mL)中溶解，加入分子篩(3A粉末、250mg)。在冰冷下，加入0.5M甲醇鈉之甲醇溶液(1.0mL、0.49mmol)後，10分鐘在冰冷下，進行攪拌。接著，使3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(100mg、0.410mmol)之無水四氫呋喃溶液(1.7mL)緩慢加入。冰冷下進行4小時攪拌後，於反應混合物加入1N鹽酸水溶液進行中和後，以矽藻土進行過濾。使濾液以水洗淨後，取出有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘留物以乙酸乙酯及己烷再結晶，獲得標題化合物(87mg、產率48%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.55(3H，s)，2.61(3H，s)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.42(1H，d，J=15Hz)，7.62(1H，d，J=8Hz)，7.68(1H，d，J=8Hz)，7.83(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J=16Hz)，8.08(1H，s)，8.21(1H，d，J=15Hz)。
(2)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使上述所得之3-[4-[3-(3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(85mg、0.19mmol)於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)溶解後，加入10%鈀碳(17mg)，使系內在常壓下進行氫取代。在室溫進行1小時攪拌後，將反應混合物以矽藻土過濾，使濾液減壓下進行濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(5：1、v/v)比例而獲得標題化合物(38mg、產率44%)之淡黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.60(2H，t，J=8Hz)，2.98(2H，t，J=8Hz)，3.35(4H，s)，3.68(3H，s)，7.22(1H，d，J=8Hz)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.68(1H，s)，7.71(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(1H，m)，8.02(1H，s)。
(3)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(38mg、0.085mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(24mg、產率65%)之白色結晶。
白色結晶
產率65%
FAB-MS(m/e)：435(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.66(2H，t，J=8Hz)，2.99(2H，t，J=8Hz)，3.35(4H，s)，7.24(1H，d，J=8Hz)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.74(1H，d，J=8Hz)，7.75(1H，s)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3419，3180，2916，2661，1722，1662，1604，1570，1456，1413，1408，1354，1327，1259，1230，1157，1112，1082，1068，1066，962，879，827，771，721，644，605.
實施例8
3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用依據專利(WO2005077926)合成之3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(185mg、0.716mmol)及3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(156mg、0.715mmol)，以與實施例7(1)同樣手法而獲得標題化合物(186mg、產率57%)之黃色結晶。
1 HNMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.31(3H，t，J=7Hz)，2.55(3H，s)，3.09(2H，q，J=7Hz)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.43(1H，d，J=15Hz)，7.62(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(3H，m)，8.00(1H，d，J=16Hz)，8.08(1H，s)，8.20(1H，d，J=15Hz)。
(2)3-[4-[3-[3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述所得之3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(186mg、0.406mmol)，以與實施例7(2)同樣手法而獲得標題化合物(100mg、產率53%)之淡黃色結晶。
1 HNMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.24(3H，t，J=7Hz)，2.37(3H，s)，2.60(2H，t，J=8Hz)，2.88(2H，q，J=7Hz)，2.99(2H，t，J=8Hz)，3.36(4H，s)，3.68(3H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(3H，m)，8.03(1H，s)。
(3)3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[3-[3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(100mg、0.216mmol)，以與實施例1(5)同樣手法而獲得標題化合物(55mg、產率57%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　57%
FAB-MS(m/e)：449(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.24(3H，t，J=7Hz)，2.38(3H，s)，2.67(2H，t，J=7Hz)，2.88(2H，q，J=7Hz)，3.00(2H，t，J=7Hz)，3.36(4H，s)，7.25(1H，d，J=7Hz)，7.56(1H，d，J=7Hz)，7.7-7.8(3H，m)，8.03(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3035，2968，2929，2634，1709，1682，1608，1436，1429，1409，1363，1328，1280，1259，1223，1219，1159，1115，1081，1053，883，815.
實施例9
3-[2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁-1-酮
氮環境下，使1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(0.30mL、2.1mmol)於無水四氫呋喃(6mL)中溶解，冷卻至-78℃，滴入n-丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.65mL、1.50mol/L)。在同溫進行15分攪拌後，滴入n-丁基醛(0.18mL，2.5mmol)之THF溶液(2mL)。進一步在同溫進行30分攪拌後，加入乙酸(1mL)之四氫呋喃溶液(2mL)，升溫至室溫後，進一步加入水。取出有機層後，將水層以醚進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，得到1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁醇。
接著，使所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁醇及分子篩3A粉末(750mg)於二氯甲烷中懸濁，加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(887mg、4.12mmol)。在室溫進行16小時攪拌後，添加二乙基醚(20mL)及矽膠(Wako-gel、C-300HG、2g)，進一步在室溫進行10分鐘攪拌。使用玻璃濾器將反應混合物過濾，並使濾液之溶劑減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(6：1、v/v)比例而獲得標題化合物(323mg、產率67%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.00(3H，t，J=7Hz)，1.7-1.8(2H，m)，2.97(2H，t，J=7Hz)，7.42(1H，d，J=10Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.95(1H，t，J=8Hz)。
(2)3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯
使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]丁-1-酮(320mg、1.37mmol)，以與參考例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(230mg、產率56%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.03(3H，t，J=7Hz)，1.71(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.95(3H，s)，7.63(1H，d，J=8Hz)，7.95(1H，d，J=8Hz)，8.12(1H，s)。
(3)[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇
使用上述所得之3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯(230mg、0.761mmol)，以與參考例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(126mg、產率60%)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz )：δ=0.98(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，1.89(1H，t，J=6Hz)，2.84(2H，t，J=7Hz)，4.96(2H，d，J=6Hz)，7.58(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J=8Hz)，8.10(1H，s)。
(4)3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛
將上述所得之[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇(126mg、0.459mmol)及分子篩3A粉末(250mg)於二氯甲烷(2.3mL)中懸濁後，加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(198mg、0.919mmol)。在室溫進行40分鐘攪拌後，添加二乙基醚(20mL)及矽膠(Wako-gel、C-300HG、2g)，進一步進行10分鐘攪拌。使用玻璃濾器，將反應混合物過濾，使殘渣以二乙基醚洗淨。將所得之濾液的溶劑減壓下餾去，得到標題化合物(112mg、產率90%)之茶色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.04(3H，t，J=7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，3.26(2H，t，J=7Hz)，7.65(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，d，J=8Hz)，8.17(1H，s)，10.34(1H，s)。
(5)3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述所得之3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(112mg、0.411mmol)及3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(90mg、0.41mmol)，以與實施例7(1)同樣手法而獲得標題化合物(107mg、產率55%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.01(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.55(3H，s)，3.04(2H，t，J=7Hz)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.42(1H，d，J=15Hz)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.85(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，8.00(1H，d，J=16Hz)，8.08(1H，s)，8.18(1H，d，J=15Hz)。
(6)3-[4-(3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述所得之3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(85mg、0.18mmol)，以與實施例7(2)同樣手法而獲得標題化合物(22mg、產率20%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.00(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.37(3H，s)，2.61(2H，t，J=7Hz)，2.83(2H，t，J=7Hz)，2.99(2H，t，J=7Hz)，3.36(4H，s)，3.68(3H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(3H，m)，8.02(1H，s)。
(7)3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(38mg、80μmol)，以與實施例7(3)同樣手法而獲得標題化合物(14mg、產率66%)之白色結晶。
白色結晶
產率66%
FAB-MS(m/e)：463(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.00(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.38(3H，s)，2.67(2H，t，J=8Hz)，2.84(2H，t，J=8Hz)，3.00(2H，t，J=8Hz)，3.36(4H，m)，7.25(1H，d，J=7Hz)，7.55(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.7-7.8(3H，m)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2964，2927，1712，1693，1683，1608，1428，1409，1365，1330，1305，1276，1259，1220，1159，1114，1081，883，817，721，433，422.
實施例10
3-[2-甲基-4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]戊-1-酮使用1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(200mg、0.823mmol)及正戊醛(0.05mL、0.8mmol)，以與實施例9(1)同樣手法而獲得標題化合物(114mg、產率97%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.99(2H，td，J=3Hz，7Hz)，7.42(1H，d，J=10Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.94(1H，t，J=8Hz)。
(2)3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯
使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]戊-1-酮(246mg、1.05mmol)，以與實施例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(241mg、產率38%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(3H，t，J=7Hz)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，3.31(2H，t，J=7Hz)，3.95(3H，s)，7.63(1H，d，J=8Hz)，7.95(1H，d，J=8Hz)，8.12(1H，s)。
(3)[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇使用上述所得之3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯(240mg、0.759mmol)，以與實施例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(100mg、產率46%)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=8Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.88(1H，t，J=5Hz)，2.86(2H，t，J=8Hz)，4.96(2H，d，J=5Hz)，7.58(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J=8Hz)，8.10(1H，s)。
(4)3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛
使用上述所得之[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇(100mg、0.347mmol)，以與實施例9(4)同樣手法而獲得標題化合物(88mg、產率89%)之淡褐色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(3H，t，J=7Hz)，1.4-1.5(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，3.28(2H，t，J=7Hz)，7.65(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，d，J=8Hz)，8.17(1H，s)，10.34(1H，s)。
(5)3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述所得之3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(88mg、0.31mmol)及3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(67mg、0.31mmol)，以與實施例7(1)同樣手法而獲得標題化合物(77mg、產率51%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.96(3H，t，J=7Hz)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.55(3H，s)，3.06(2H，t，J=7Hz)，3.85(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.42(1H，d，J=15Hz)，7.61(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.84(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J=16Hz)，8.08(1H，s)，8.18(1H，d，J=15Hz)。
(6)3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述所得之3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(77mg、0.16mmol)，以與實施例7(2)同樣手法而獲得標題化合物(43mg、產率55%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.37(3H，s)，2.61(2H，t，J=7Hz)，2.85(2H，t，J=8Hz)，2.99(2H，t，J=8Hz)，3.36(4H，s)，3.68(3H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.71(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.02(1H，s)。
(7) 3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[3-[3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(43mg、0.088mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(32mg、產率77%)之白色結晶。
白色結晶
產率　77%
FAB-MS(m/e)：477(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.38(3H，s)，2.66(2H，t，J=7Hz)，2.85(2H，t，J=8Hz)，3.00(2H，t，J=8Hz)，3.36(4H，s)，7.25(1H，d，J=7Hz)，7.55(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.6-7.8(3H，m)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 ) ：2956，2927，2861，2360，2341，1712，1681，1608，1569，1428，1411，1365，1328，1278，1257，1214，1157，1114，1083.
實施例11
3-[2-甲基-4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁醇
氮環境下，於溴化異丁基鎂四氫呋喃溶液(6.25mL、2.0M)加入二乙基醚(50mL)，於此，滴下2-氟-4-(三氟甲基)苯醛(2.0g、10mmol)之醚溶液(18mL)。在室溫進行45分鐘攪拌後，進行冰冷，添加飽和氯化銨水溶液及1M鹽酸，再將水層以醚進行萃取。取出有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(10：1，v/v)比例而獲得標題化合物(601mg，產率23%)之黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(3H，d，J=7Hz)，0.99(3H，d，J=7Hz)，1.4-1.6(1H，m)，1.6-1.9(2H，m)，1.89(1H，d，J=4Hz)，5.1-5.2(1H，m)，7.28(1H，d，J=10Hz)，7.43(1H，d，J=8Hz)，7.63(1H，d，J=8Hz)。
(2)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁-1-酮
使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁醇(600mg、2.40mmol)，以與實施例9(1)同樣手法而獲得標題化合物(596mg、產率>99%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.99(6H，d，J=7Hz)，2.2-2.4(1H，m)，2.87(2H，dd，J=3Hz，7Hz)，7.41(1H，d，J=10Hz)，7.49(1H，d，J=8Hz)，7.92(1H，t，J=8Hz)。
(3)3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯
使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基丁-1-酮(596mg、2.40mmol)，以與參考例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(501mg、產率66%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(6H，d，J=7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，3.22(2H，d，J=7Hz)，3.94(3H，s)，7.62(1H，d，J=8Hz)，7.95(1H，d，=8Hz)，8.12(1H，s)。
(4)[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇
使用上述所得之3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯(500mg、1.58mmol)，以與參考例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(380mg、產率83%)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(6H，d，J=7Hz)，1.90(1H，t，J=6Hz)，1.9-2.1(1H，m)，2.72(2H，d，J=7Hz)，4.96(2H，d，J=6Hz)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.76(1H，d，J=8Hz)，8.10(1H，s)。
(5)3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛
使用上述所得之[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇(280mg、0.971mmol)，以與實施例9(4)同樣手法而獲得標題化合物(250mg、產率90%)之淡黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.02(6H，d，J=7Hz)，2.0-2.2(1H，m)，3.14(2H，d，J=7Hz)，7.65(1H，d，J=8Hz)，7.99(1H，d，J=8Hz)，8.17(1H，s)，10.31(1H，s)。
(6)3-[4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述所得之3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(250mg、0.873mmol)及3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(191mg、0.875mmol)，以與實施例7(1)同樣手法而獲得標題化合物(250mg、產率71%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.98(6H，d，J=7Hz)，1.9-2.1(1H，m)，2.55(3H，s)，2.93(2H，d，J=7Hz)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.41(1H，d，J=15Hz)，7.60(1H，d，J=8Hz)，7.68(1H，d，J=8Hz)，7.83(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，7.99(1H，d，J=16Hz)，8.08(1H，s)，8.16(1H，d，J=15Hz)。
(7)3-[4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述所得之3-[4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(235mg、0.483mmol)，以與實施例7(2)同樣手法而獲得標題化合物(42mg、產率14%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(6H，d，J=7Hz)，1.9-2.1(1H，m)，2.38(3H，s)，2.61(2H，t，J=8Hz)，2.73(2H，d，J=7Hz)，2.99(2H，d，J=8Hz)，3.36(4H，s)，3.68(3H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.54(1H，d，J=8Hz)，7.6-7.8(3H，m)，8.02(1H，s)。
(8)3-[4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[3-[3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(40mg、81μmol)，以與實施例4(5)同樣手法而獲得標題化合物(25mg、產率64%)之白色結晶。
白色結晶
產率　64%
FAB-MS(m/e)：477(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.97(6H，d，J=7Hz)，1.9-2.1(1H，m)，2.38(3H，s)，2.67(2H，t，J=7Hz)，2.73(2H，d，J=7Hz)，3.00(2H，t，J=7Hz)，3.36(4H，s)，7.25(1H，d，J=7Hz)，7.54(1H，d，J=8Hz)，7.70(1H，d，J=8Hz)，7.75(1H，d，J=8Hz)，7.77(1H，s)，8.02(1H，s)。
實施例12
3-[2-甲基-4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯基]丙酸
(1)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醇
使用溴化異丙基鎂四氫呋喃溶液(30mL、0.78M)，以與實施例11(1)同樣手法而獲得標題化合物(1.46g，產率40%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.89(3H，d，J=7Hz)，0.98(3H，d，J=7Hz)，1.92(1H，d，J=5Hz)，1.9-2.1(1H，m)，4.81(1H，t，J=5Hz)，7.28(1H，d，J=10Hz)，7.43(1H，d，J=8Hz)，7.60(1H，t，J=8Hz)。
(2)1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙醇(1.46g、6.18mmol)，以與實施例9(1)同樣手法而獲得標題化合物(1.1g、產率76%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.20(6H，d，J=7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，7.41(1H，d，J=10Hz)，7.50(1H，d，J=8Hz)，7.86(1H，d，J二8Hz)。
(3)3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯使用上述所得之1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烷-1-酮(1.1g、4.7mmol)，以與參考例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(820mg、產率58%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.50(6H，d，J=7Hz)，3.94(3H，s)，4.4-4.6(1H，m)，7.59(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，8.12(1H，s)，8.21(1H，d，J=8Hz)。
(4)[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇
使用上述所得之3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-羧酸甲酯(720mg、2.38mmol)，以與參考例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(611mg、產率94%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.45(6H，d，J=7Hz)，1.95(1H，t，J=5Hz)，3.4-3.5(1H，m)，4.98(2H，d，J=5Hz)，7.55(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.95(1H，d，J=8Hz)，8.09(1H，s)。
(5)3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛
使用上述所得之[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]甲醇(300mg、1.09mmol)，以與實施例9(4)同樣手法而獲得標題化合物(215mg、產率72%)之白色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.61(6H，d，J=7Hz)，3.9-4.1(1H，m)，7.62(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，8.15(1H，d，J=8Hz)，8.16(1H，s)，10.47(1H，s)。
(6)3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯
使用上述所得之3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(215mg、0.790mmol)及3-(4-乙醯基-2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(172mg、0.788mmol)，以與實施例7(1)同樣手法而獲得標題化合物(259mg、產率69%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.53(6H，d，J=7Hz)，2.55(3H，s)，3.7-3.8(1H，m)，3.84(3H，s)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.42(1H，d，J=15Hz)，7.58(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，7.8-7.9(2H，m)，8.00(1H，d，J=16Hz)，8.05(1H，d，J=8Hz)，8.07(1H，s)，8.30(1H，d，J=15Hz)。
(7)3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
使用上述所得之3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯醯基]-2-甲基苯基]丙烯酸甲酯(213mg、0.451mmol)，以與實施例7(2)同樣手法而獲得標題化合物(151mg、產率70%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.46(6H，d，J=7Hz)，2.37(3H，s)，2.61(2H，t，J=8Hz)，2.99(2H，t，J=8Hz)，3.35(4H，s)，3.4-3.6(1H，m)，3.68(3H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.73(1H，d，J=8Hz)，7.76(1H，s)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，s)。
(8)3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸使用上述所得之3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(80mg、0.17mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(60mg、產率77%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　77%
FAB-MS(m/e)：463(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.46(6H，d，J=7Hz)，2.38(3H，s)，2.67(2H，t，J=8Hz)，3.00(2H，t，J=8Hz)，3.35(4H，s)，3.4-3.6(1H，m)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.74(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.76(1H，s)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3033，2973，2929，2630，1708，1679，1608，1569，1428，1409，1365，1328，1280，1259，1220，1159，1116，1083，1056，1010，941，885，838，815，784，723，673.
實施例13
3-[4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸
(1)3-[4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
將實施例12(7)所得之3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(70mg、0.15mmol)於乙醇(1.5mL)中溶解，加入羥基胺鹽酸鹽(11mg、0.16mmol)及乙酸鈉(14.5mg、0.176mmol)之水溶液(1mL)。進行1小時加熱迴流後，冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。使所得之殘渣用己烷及乙酸乙酯進行再結晶，而得到標題化合物(55mg、產率57%)之淡黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.44(6H，d，J=7Hz)，2.32(3H，s)，2.59(2H，t，J=8Hz)，2.96(2H，t，J=8Hz)，3.1-3.3(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.69(3H，s)，7.16(1H，d，J=8Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(2)3-[4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(60mg、0.12mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(41mg、產率70%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　70%
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.43(6H，d，J=7Hz)，2.32(3H，s)，2.68(2H，t，J=7Hz)，2.98(2H，t，J=7Hz)，3.1-3.2(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，7.20(1H，d，J=8Hz)，7.31(1H，s)，1.33(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3072，2964，2927，2869，1702，1616，1535，1506，1454，1409，1380，1326，1278，1230，1162，1110，1089，1068，1014，981，892，846，806，755，730，671，611.
實施例14
3-[4-[1-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸
(1) 3-[4-[1-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯
氮環境下，使溴化三甲基鏻(84mg、0.24mmol)於無水四氫呋喃(4mL)中懸濁，加入氨基鈉(12mg、0.31mmol)。在室溫進行30分鐘攪拌後，滴下實施例12(7)所得之3-[4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(75mg、0.16mmol)之無水四氫呋喃溶液(1mL)。在室溫進行22小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下將溶劑餾去後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(7：1，v/v)比例而獲得標題化合物(27mg、產率36%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.41(6H，d，J=7Hz)，2.34(3H，s)，2.61(2H，t，J=8Hz)，2.86(2H，t，J=8Hz)，2.96(2H，t，J=8Hz)，3.04(2H，t，J=8Hz)，3.2-3.4(1H，m)，3.70(3H，s)，5.08(1H，s)，5.32(1H，s)，7.13(1H，d，J=8Hz)，7.22(1H，d，J=8Hz)，7.23(1H，s)，7.51(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)。
(2)3-(4-[1-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸
使用上述所得之3-[4-[1-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]乙烯基]-2-甲基苯基]丙酸甲酯(27mg、57μmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(27mg、產率>99%)之黃色油狀物。
黃色油狀物
產率>99%
FAB-MS(m/e)：461(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.41(6H，d，J=7Hz)，2.35(3H，s)，2.67(2H，t，J=7Hz)，2.86(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，2.98(2H，t，J=7Hz)，3.03(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，3.2-3.4(1H，m)，5.08(1H，s)，5.32(1H，s)，7.15(1H，d，J=8Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.52(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)。
實施例15
4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使用3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醇(1.0g、3.6mmol)，以與實施例1(1)同樣手法而獲得標題化合物(820mg、產率57%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.46(6H，d，J=7Hz)，2.28(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，3.4-3.6(1H，m)，5.31(1H，brs)，6.81(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.74(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.79(1H，s)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，s)。
(2)4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用上述所得之1-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(600mg、1.48mmol)，以與實施例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(727mg、產率>99%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.28(3H，t，J=7Hz)，1.45(6H，d，J=7Hz)，2.31(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.24(2H，q，J=7Hz)，4.69(2H，s)，6.70(1H，d，J=8Hz)，7.51(1H，d，J=8Hz)，7.78(1H，d，J=8Hz)，7.80(1H，s)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，s)。
(3)4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述所得之4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(70mg、0.14mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(43mg、產率65%)之白色結晶。
白色結晶
產率65%
FAB-MS(m/e)：465(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.46(6H，d，J=7Hz)，2.32(3H，s)，3.2-3.4(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.77(2H，s)，6.75(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.9(2H，m)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.02(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2964，2927，2792，2584，1749，1670，1600，1581，1506，1427，1402，1365，1328，1278，1245，1184，1159，1132，1116，1083，1056，1012，887，813，723，682.
實施例16
4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用實施例15(2)所得之4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(400mg、0.812mmol)，以與實施例13(1)同樣手法而獲得標題化合物(316mg、產率77%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.30(3H，t，J=7Hz)，1.44(6H，d，J=7Hz)，2.29(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.4-3.5(1H，m)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.66(2H，s)，6.70(1H，d，J=8Hz)，7.38(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.42(1H，s)，7.52(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(2)4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述所得之4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(60mg、0.12mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(36mg、產率64%)之灰白色結晶。
灰白色結晶
產率　64%
FAB-MS(m/e)：480(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.42(6H，d，J=7Hz)，2.27(3H，s)，3.1-3.2(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，4.76(2H，s)，6.76(1H，d，J=8Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：3471，2969，2931，2875，1751，1720，1606，1581，1508，1452，1432，1405，1324，1278，1253，1228，1199，1164，1145，1118，1081，1056，970，883，821，723.
實施例17
4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞胺基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞胺基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使用實施例15(2)所得之4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(70mg、0.14mmol)及甲氧基胺鹽酸鹽(13mg、0.16mmol)，以與實施例13(1)同樣手法而獲得標題化合物(74mg、產率>99%)之黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.29(3H，t，J=7Hz)，1.44(6H，d，J=7Hz)，2.29(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.99(3H，s)，4.26(2H，q，J=7Hz)，4.65(2H，s)，6.68(1H，d，J=8Hz)，7.38(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.46(1H，s)，7.52(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(2)4-[3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞胺基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述所得之4-(3-(3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]-1-甲氧基亞胺基丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(74mg、0.14mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(20mg、產率29%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　29%
FAB-MS(m/e)：494(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.44(6H，d，J=7Hz)，2.28(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.99(3H，s)，4.71(2H，s)，6.73(1H，d，J=8Hz)，7.41(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.47(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)。
實施例18
4-[1-苄氧基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)4-[1-苄氧基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使實施例16(1)所得之4-[1-羥基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(90mg、0.18mmol)於無水四氫呋喃(1.8mL)中溶解，在冰冷下，加入氫化鈉(12mg、0.27mmol)。進行10分鐘攪拌後，加入溴化苄基酯(0.03mL、0.3mmol)。在室溫72小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下將溶劑餾去後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(7：1，v/v)比例而獲得標題化合物(25mg，產率24%)之無色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.30(3H，t，J=7Hz)，1.31(6H，d，J=7Hz)，2.29(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.2-3.4(1H，m)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.65(2H，s)，5.22(2H，s)，6.69(1H，d，J=8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.40(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.47(1H，d，J=2Hz)，7.50(1H，d，J=8Hz)，7.90(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，s)。
(2)4-[1-苄氧基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使用上述所得之4-[1-苄氧基亞胺基-3-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(25mg、42μmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(13mg、產率55%)之白色結晶。
白色結晶
產率55%
FAB-MS(m/e)：570(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.30(6H，d，J=7Hz)，2.29(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，3.2-3.4(1H，m)，4.71(2H，s)，5.22(2H，s)，6.73(1H，d，J=8Hz)，7.3-7.4(5H，m)，7.42(1H，dd，J=2Hz，8Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.90(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，s)。
實施例19
[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸
(1)2-氯甲基-3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩
使實施例12(4)所得之3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醇(878mg、3.20mmol)於苯(27mL)溶解後，在冰冷下，滴下亞硫醯氯(0.28mL、3.8mmol)之苯溶液(5mL)。在室溫3小時攪拌後，使溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(10：1，v/v)比例而獲得標題化合物(655mg、產率70%)之淡黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.50(6H，d，J=7Hz)，3.4-3.6(1H，m)，4.87(2H，s)，7.56(1H，d，J=8Hz)，8.01(1H，d，J=8Hz)，8.78(1H，s)。
(2)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]乙醯胺
使N-(3，5-二甲基苯並異噁唑-6-基)乙醯胺(381mg、1.87mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中懸濁，氮環境下，在-78℃將2M之LDA(2.3mL、4.6mmol)花費30分鐘滴下。在同溫30分攪拌後，使上述所得之2-氯甲基-3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩(655mg、2.24mmol)之無水四氫呋喃溶液(5mL)花費30分鐘滴下。同條件下進行2小時攪拌後，回復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物進行矽膠管住層析，以己烷：乙酸乙酯(1：1，v/v)比例而獲得標題化合物(426mg，產率50%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.34(6H，d，J=7Hz)，2.24(3H，s)，2.26(3H，br s)，3.31(2H，t，J=8Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.46(2H，t，J=8Hz)，7.09(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.54(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)，8.40(1H，br s)。
(3)6-胺基-3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑
使上述所得之N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]乙醯胺(326mg、0.708mmol)於1N鹽酸(3mL)及乙酸(7mL)之混合溶液中溶解，進行23小時加熱迴流。冷卻至室溫後，加入4N氫氧化鈉後以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物進行矽膠管住層析，己烷：乙酸乙酯(2：1，v/v)比例而獲得標題化合物(201mg，產率68%)褐色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.36(6H，d，J=7Hz)，2.15(3H，s)，3.26(2H，t，J=8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.99(2H，br s)，6.74(1H，s)，7.09(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(4)3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯並異噁唑
使上述所得之6-胺基-3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑(100mg、0.239mmol)於25%硫酸(2mL)中懸濁，在冰冷下，滴下亞硝酸鈉(25mg，0.36mmol)之水溶液(1mL)後，進行30分鐘攪拌。使此反應溶液於加熱至120℃之75%硫酸(1.5mL)中花5分鐘滴下，在同溫進行1小時加熱。放冷至室溫後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水及水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物進行矽膠管住層析，以己烷：乙酸乙酯(5：1，v/v)之比例獲得標題化合物(20mg，產率20%)之黃色結晶。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.36(6H，d，J=7Hz)，2.23(3H，s)，3.2-3.5(5H，m)，6.94(1H，s)，7.37(1H，s)，7.53(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(5)3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基乙酸乙酯
使用上述所得之3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-6-羥基-5-甲基苯並異噁唑(20mg、0.048mmol)，以與實施例1(2)同樣手法而獲得標題化合物(14mg、產率60%)之黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.26(3H，t，J=7Hz)，1.35(6H，d，J=7Hz)，2.27(3H，s)，3.2-3.5(5H，m)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.71(2H，s)，6.72(1H，s)，7.18(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.18(1H，s)。
(6)3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基乙酸
使用上述所得之3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基乙酸乙酯(14mg、28μmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(3mg、產率23%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　23%
FAB-MS(m/e)：478(M+1)1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.36(6H，d，J=7Hz)，2.27(3H，s)，3.30(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.46(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，4.78(2H，s)，6.87(1H，s)，7.23(1H，d，J=8Hz)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
實施例20
N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
(1)3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-6-甲基胺基苯並異噁唑
使N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]乙醯胺(100mg、0.217mmol)於無水二甲基甲醯胺(1mL)中溶解後，冰冷下添加60%氫化鈉(10mg、0.26mmol)。同條件下進行10分鐘攪拌後，加入碘化甲酯(0.027mL、0.43mmol)。進一步在同溫3小時進行攪拌後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。於殘渣獲得N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基乙醯胺之褐色油狀物。
接著，使用所得之N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基乙醯胺，以與實施例19(3)同樣手法而獲得標題化合物(39mg、產率42%)褐色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.37(6H，d，J=7Hz)，2.11(3H，s)，2.95(3H，s)，3.25(2H，t，J=8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.03(1H，br s)，6.59(1H，s)，7.06(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(2) N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸乙基酯
使上述所得之3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-6-甲基胺基苯並異噁唑(39mg、90μmol)及二異丙基乙基胺(80μL、0.45mmol)於無水二甲基甲醯胺(0.45mL)中溶解後，加入溴乙酸乙酯(50μL、0.45mmol)，在110℃進行21小時攪拌。放冷至室溫後，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並餾去溶劑。使所得之殘留物進行矽膠管住層析，以己烷：氯仿(5：1、v/v)之比例，獲得標題化合物(35mg、產率75%)之黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.30(3H，t，J=7Hz)，1.35(6H，d，J=7Hz)，2.28(3H，s)，2.94(3H，s)，3.29(2H，dd，J=5Hz，8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.45(2H，dd，J=5Hz，8Hz)，3.77(2H，s)，4.25(2H，q，J=7Hz)，7.19(1H，s)，7.20(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(3)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
使用上述所得之N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸　乙基酯(35mg、68μmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(15mg、產率45%)之淡黃色結晶。
淡黃色結晶
產率　45%
FAB-MS(m/e)：491(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.35(6H，d，J=7Hz)，2.30(3H，s)，2.91(3H，s)，3.31(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.46(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，3.80(2H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
實施例21
3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]丙酸
(1)2-溴-3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]丙酸甲酯
使6-胺基-3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑(150mg、0.358mmol)於甲醇(1mL)-丙酮(2mL)中溶解，冰冷下，滴下48%氫溴酸(0.17mL、1.4mmol)，進一步加入於水(1mL)中溶解之亞硝酸鈉(30mg、0.43mmol)後，在冰冷下，2小時攪拌。放置至室溫後，加入丙烯酸甲酯(0.23mL、2.5mmol)及氧化亞銅(5mg)。在40℃進行30分鐘攪拌後，使溶劑減壓餾去。乙酸乙酯中溶解，以飽和小蘇打水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物進行矽膠管住層析，己烷：乙酸乙酯(5：1、v/v)比例，獲得標題化合物(135mg、產率66%)之黃色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.33(6H，dd，J=1Hz，7Hz)，2.33(3H，s)，3.3-3.4(4H，m)，3.47(2H，dd，J=5Hz，8Hz)，3.57(1H，dd，J=5Hz，8Hz)，3.75(3H，s)，4.42(1H，dd，J=7Hz，8Hz)，7.23(1H，s)，7.37(1H，s)，7.52(1H，dd，J=1Hz，8Hz)，7.92(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(2)3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯並異噁唑-6-基]丙烯酸甲酯
使上述所得之2-溴-3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]丙酸甲酯(135mg、0.238mmol)於甲醇(1.2mL)中溶解，加入三乙基胺(70μL、0.48mmol)。19小時加熱迴流後，添加飽和氯化銨水溶液及1N鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。於殘渣獲得標題化合物(104mg、產率90%)褐色油狀物。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.35(6H，d，J=7Hz)，2.41(3H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.48(2H，dd，J=5Hz，8Hz)，3.83(3H，s)，6.44(1H，d，J=16Hz)，7.27(1H，s)，7.53(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，s)，7.93(1H，d，J=8Hz)，7.99(1H，d，J=16Hz)，8.05(1H，s)。
(3)3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯並異噁唑-6-基]丙烯酸
使用上述所得之3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯並異噁唑-6-基]丙烯酸甲酯(104mg、0.213mmol)，以與實施例1(3)同樣手法而獲得標題化合物(75mg、產率72%)。
l HNMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.35(6H，d，J=7Hz)，2.42(3H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.49(2H，dd，J=5Hz，8Hz)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.28(1H，s)，7.53(1H，d，J=8Hz)，7.74(1H，s)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，d，J=16Hz)。
(4)3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基]丙酸
使上述所得之3-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯並異噁唑-6-基]丙烯酸(75mg、0.15mmol)於甲醇(0.8mL)中溶解，加入肼一水和物(0.15mL、3.1mmol)。4小時加熱迴流後，加入1N鹽酸水溶液及冰水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。於殘渣中獲得標題化合物(57mg、產率78%)褐色油狀物。
褐色油狀物
產率　78%
FAB-MS(m/e)：476(M+1)
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.35(6H，d，J=7Hz)，2.32(3H，s)，2.71(2H，t，J=7Hz)，3.07(2H，t，J=7Hz)，3.32(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.47(2H，dd，J=7Hz，8Hz)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.36(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2975，2929，1702，1436，1328，1303，1259，1234，1213，1162，1153，1116，1083，883，869，815，721，418.
實施例22
5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
(1)1-(2，4-二苄氧基-5-甲基苯基)-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯酮
使1-(2，4-二苄氧基-5-甲基苯基)乙酮(128mg、0.368mmol)於無水四氫呋喃(2mL)中溶解後，冰冷下，加入0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(0.9mL、0.44mmol)。10分鐘在冰冷下，進行攪拌後，使3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-甲醛(100mg、0.368mmol)之無水四氫呋喃溶液(1.7mL)緩慢加入。在冰冷下，攪拌2.5小時，並追加0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(2.2mL、1.1mmol)，在室溫17.5小時，進一步進行3小時加熱迴流。冷卻至室溫後，在冰水浴中加入1M鹽酸進行中和，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，使所得之固體以己烷洗淨，獲得標題化合物(154mg、產率70%)之黃色結晶。
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.98(3H，t，J=7Hz)，1.67(2H，q，J=7Hz)，2.25(3H，s)，2.98(2H，t，J=7Hz)，5.13(4H，s)，6.56(1H，s)，7.3-7.4(4H，m)，7.4-7.5(6H，m)，7.55(1H，d，J=9Hz)，7.61(1H，d，J=15Hz)，7.72(1H，s)，7.78(1H，d，J=9Hz)，7.96(1H，s)，8.01(1H，d，J=15Hz)。
(2)1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯酮
使上述所得之1-(2，4-二苄氧基-5-甲基苯基)-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯酮(100mg、0.166mmol)於乙酸(3mL)中溶解，加入濃鹽酸(1mL)。途中，追加乙酸(1mL)、濃鹽酸(1mL)，進行23小時加熱迴流。冷卻至室溫，加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。用乙酸乙酯進行萃取，取出有機層。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，己烷：乙酸乙酯(5/1、v/v)比例而獲得標題化合物(66mg、94%)之黃色結晶。
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.01(3H，t，J=7Hz)，1.7-1.8(2H，m)，2.27(3H，s)，3.05(2H，t，J=7Hz)，6.41(1H，s)，7.36(1H，s)，7.45(1H，d，J=15Hz)，7.60(1H，d，J=9Hz)，7.84(1H，d，J=9Hz)，8.08(1H，s)，8.21(1H，d，J=15Hz)，8.20(1H，s)。
(3)1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮
使1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烯酮(66mg、0.156mmol)於甲醇(1.6mL)中溶解，加入5%鈀碳(13mg)，使系內在常壓下進行氫取代。在室溫3小時進行攪拌後，將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法，以氯仿：甲醇(100/1、v/v)之比例而獲得薄茶色結晶。使所得之固體經乙酸乙酯、己烷再結晶，進行過濾。使濾液在減壓下濃縮，而獲得標題化合物(33mg、產率51%)之微黃色結晶。
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.01(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.16(3H，s)，2.82(2H，t，J=7Hz)，3.34(4H，s)，6.35(1H，s)，7.46(1H，s)，7.56(1H，d，J=9Hz)，7.71(1H，d，J=9Hz)，8.04(1H，s)，12.45(1H，s)。
(4)5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯
使1-(2，4-二羥基-5-甲基苯基)-3-[丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙烷-1-酮(33mg、0.788mmol)及碳酸銫(26mg、0，788mmol)於丙酮(0.8mL)懸濁，添加1M溴乙酸乙酯的丙酮溶液(79μ)。在室溫7小時攪拌後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下使溶劑餾去，使所得之殘渣使用膠體滲透層析法，以己烷：乙酸乙酯(6/1、v/v)比例而獲得標題化合物(34mg、86%)之微黃色結晶。
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.01(3H，t，J=7Hz)，1.31(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.19(3H，s)，2.83(2H，t，J=7Hz)，3.34(4H，s)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.66(2H，s)，6.25(1H，s)，7.47(1H，s)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.71(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)，12.54(1H，s)。
(5)5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸
使5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯(15mg、0.0295mmol)於乙醇(0.2mL)及水(0.1mL)之混合溶劑懸濁，添加氫氧化鋰一水和物(3.7mg、0.0885mmol)，進行1小時加熱迴流。冷卻至室溫後，添加冰水及1N鹽酸，使成酸性，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，使所得之固體經乙酸乙酯及己烷進行再結晶，而獲得標題化合物(9.7mg、產率69%)之淡黃色結晶。
FAB-MS(m/e)：481(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.00(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.19(3H，s)，2.83(2H，t，J=7Hz)，3.35(4H，s)，4.73(2H，s)，6.29(1H，s)，7.48(1H，s)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.72(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，s)，12.53(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2964，2929，2870，2584，2359，1751，1637，1574，1498，1460，1427，1375，1327，1279，1238，1215，1159，1115，1082，1049，980，910，883，814，762，719，685，652.
實施例23
5-羥基-4-[1-羥基亞胺基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
(1)5-羥基-4-[1-羥基亞胺基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯
使實施例22(4)所得之5-羥基-2-甲基-4-[3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙醯基]苯氧基乙酸乙酯(19mg、0.0381mmol)於乙醇(0.4mL)中溶解，加入羥基胺鹽酸鹽(2.9mg、0.0419mmol)及乙酸鈉(3.8mg、0.0457mmol)之水溶液(0.3mL)。10小時加熱迴流後，冷卻至室溫，添加水，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，使所得之固體經氯仿及己烷進行再結晶，而獲得標題化合物(7.5mg、產率38%)之白色結晶。
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.99(3H，t，J=7Hz)，1.31(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.19(3H，s)，2.80(2H，t，J=7Hz)，3.19(4H，s)，4.27(2H，q，J=7Hz)，4.64(2H，s)，6.34(1H，s)，6.97(1H，s)，7.15(1H，s)，7.56(1H，d，J=9Hz)，7.72(1H，d，J=9Hz)，8.06(1H，s)，11.04(1H，br s)。
(2)5-羥基-4-[1-羥基亞胺基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸
使上述所得之5-羥基-4-[1-羥基亞胺基-3-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]丙基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(7.5mg、0.0143mmol)於乙醇(0.2ml)及水(0.1ml)之混合溶劑中懸濁，加入氫氧化鋰一水和物(1.8mg、0.0429mmol)，進行1小時加熱迴流。以空氣冷卻至室溫後，添加冰水及1N鹽酸使成酸性，以乙酸乙酯進行萃取。取出有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物(8.0mg、產率＞99%)之薄茶色結晶。
FAB-MS(m/e)：496(M+1)1 H-NMR(CD3 OD，400MHz)：δ=1.00(3H，t，J=7Hz)，1.6-1.7(2H，m)，2.07(3H，s)，2.82(2H，t，J=7Hz)，3.19(4H，s)，4.63(2H，s)，6.31(1H，s)，7.10(1H，s)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.80(1H，d，J=8Hz)，8.12(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2958，2931，2871，2353，2322，1732，1628，1581，1504，1404，1350，1325，1267，1194，1171，1153，1117，1080，1057，976，941，879，818，769，719，667.
實施例24
N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
參考實施例19及20得到以下中間體及目的物。
(1)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]乙醯胺
微黃色結晶
產率38%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.94(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.22(3H，s)，2.26(3H，s)，2.67(2H，t，J=7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，7.09(1H，br s)，7.16(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.67(1H，d，J=8Hz)，8.06(1H，s)，8.40(1H，br s)。
(2)N-甲基-N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]乙醯胺
淡黃色結晶
產率　99%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，1.75(3H，s)，2.19(3H，s)，2.68(2H，t，J=7Hz)，3.20(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，7.35(2H，d，J=8Hz)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.67(1H，d，J=8Hz)，8.06(1H，s)。
(3)5-甲基-6-甲基胺基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑
紫色結晶
產率82%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.10(3H，s)，2.72(2H，t，J=7Hz)，2.95(3H，d，J=3Hz)，3.2-3.5(4H，m)，4.02(1H，br s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.54(1H，d，J=9Hz)，7.68(1H，d，J=9Hz)，8.05(1H，s)。
(4)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸乙基酯
淡橙色結晶
產率78%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.26(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.28(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，2.94(3H，s)，3.1-3.5(4H，m)，3.78(2H，s)，4.1-4.2(2H，m)，7.20(2H，s)，7.55(1H，d，J=9Hz)，7.68(1H，d，J=9Hz)，8.05(1H，s)。
(5)N-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
淡黃色結晶
融點147-149℃
產率88%
FAB-MS(m/e)：491(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.30(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，2.92(3H，s)，3.3-3.5(4H，m)，3.80(2H，s)，7.24(2H，d，J=8Hz)，7.56(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，8.06(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2958，2931，2873，1738，1622，1516，1489，1466，1441，1406，1369，1322，1257，1171，1105，1078，1061，991，943，876，845，822，793，719，702，669，656.
實施例25
[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸
參考實施例19而獲得以下中間體及目的物。
(1)6-胺基-5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑
橙色結晶
產率87%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=8Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.14(3H，s)，2.71(2H，t，J=8Hz)，3.2-3.5(4H，m)，3.99(2H，s)，6.75(1H，s)，7.08(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.68(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(2) 6-羥基-5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑
橙色結晶
產率16%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.23(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，5.35(1H，s)，6.93(1H，s)，7.16(1H，s)，7.55(1H，d，J=9Hz)，7.68(1H，d，J=9Hz)，8.05(1H，s)。
(3)[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸乙酯
淡黃色結晶
產率68%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.31(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.27(3H，s)，2.72(2H，t，J=7Hz)，3.3-3.5(4H，m)，4.28(2H，q，J=7Hz)，4.71(2H，s)，6.82(1H，s)，7.20(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(4)[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基氧基]乙酸
淡黃色結晶
產率　99%
FAB-MS(m/e)：478(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.26(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，4.78(2H，s)，6.87(1H，s)，7.20(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
實施例26
3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙酸
參考實施例21而獲得以下中間體及目的物。
(1)2-溴-3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙酸甲酯
黃色油狀物
產率70%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.94(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.32(3H，s)，2.68(2H，t，J=7Hz)，3.3-3.6(6H，m)，3.75(3H，s)，4.42(1H，t，J=7Hz)，7.23(1H，s)，7.37(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.67(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
(2)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙烯酸甲酯
淡橙色結晶
產率94%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.40(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，3.3-3.5(4H，m)，3.84(3H，s)，6.44(1H，d，J=16Hz)，7.25(1H，s)，7.55(1H，d，J=9Hz)，7.68(1H，d，J=9Hz)，7.70(1H，s)，8.00(1H，d，J=16Hz)，8.06(1H，s)。
(3)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙烯酸
微黃色結晶
產率97%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.95(3H，t，J=8Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.41(3H，s)，2.70(2H，t，J=8Hz)，3.3-3.5(4H，m)，6.47(1H，d，J=16Hz)，7.26(1H，s)，7.55(1H，d，J=9Hz)，7.68(1H，d，J=9Hz)，7.73(1H，s)，8.06(1H，s)，8.07(1H，d，J=16Hz)。
(4)3-[5-甲基-3-[2-[3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]丙酸
淡黃色結晶
產率72%
FAB-MS(m/e)：476(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=0.94(3H，t，J=7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，2.32(3H，s)，2.70(2H，t，J=7Hz)，2.71(2H，t，J=7Hz)，3.07(2H，t，J=7Hz)，3.3-3.5(4H，m)，7.24(1H，s)，7.37(1H，s)，7.55(1H，d，J=8Hz)，7.69(1H，d，J=8Hz)，8.05(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2964，2929，2376，2349，1705，1624，1516，1458，1437，1406，1360，1327，1257，1217，1155，1113，1082，1057，957，883，868，843，818，719，673，648.
實施例27
2-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]丙酸參考實施例19而獲得以下中間體及目的物。
(1)2-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]丙酸乙酯
淡黃色油狀物
產率26%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.26(3H，t，J=7Hz)，1.36(6H，d，J=7Hz)，1.68(3H，d，J=7Hz)，2.26(3H，s)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.22(2H，q，J=7Hz)，4.81(1H，q，J=7Hz)，6.79(1H，s)，7.20(1H，s)，7.52(1H，d，J=9Hz)，7.93(1H，d，J=9Hz)，8.05(1H，s)。
(2)2-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基]丙酸
淡黃色結晶
融點159-161℃
產率98%
FAB-MS(m/e)：492(M+1)
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.35(6H，d，J=7Hz)，1.74(3H，d，J=7Hz)，2.25(3H，s)，3.29(2H，dd，J=6，8Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.45(2H，dd，J=6，8Hz)，4.88(1H，q，J=7Hz)，6.85(1H，s)，7.21(1H，s)，7.52(1H，d，J=8Hz)，7.92(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2964，2927，2854，2359，1726，1622，1604，1518，1448，1375，1329，1300，1275，1244，1151，1119，1082，1045，1003，931，881，814，721，673.
實施例28
N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
參考實施例19而獲得以下中間體及目的物。
(1)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]乙醯胺
淡黃色結晶
產率37%
1 H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ=1.28(6H，d，J=7Hz)，2.15(3H，s)，3.3-3.4(1H，m)，3.37(2H，t，J=7Hz)，3.49(2H，t，J=7Hz)，7.24(1H，dd，J=1，8Hz)，7.52(1H，dd，J=1，8Hz)，7.55(1H，d，J=8Hz)，8.00(1H，d，J=8Hz)，8.10(2H，s)。
(2)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基乙醯胺
黃色油狀物
產率66%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.37(6H，d，J=7Hz)，1.91(3H，br s)，3.32(3H，s)，3.3-3.4(1H，m)，3.39(2H，dd，J=6，7Hz)，3.51(2H，dd，J=6，7Hz)，7.12(1H，d，J=8Hz)，7.42(1H，d，J=1Hz)，7.52(1H，dd，J=1，8Hz)，7.57(1H，d，J=8Hz)，7.93(1H，d，J=8Hz)，8.04(1H，s)。
(3)3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]-6-甲基胺基苯並異噁唑
薄茶色結晶
產率85%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.37(6H，d，J=7Hz)，2.90(3H，s)，3.26(2H，dd，J=7，8Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.44(2H，dd，J=7，8Hz)，4.17(1H，br s)，6.52(1H，dd，J=2，9Hz)，6.57(1H，d，J=2Hz)，7.23(1H，d，J=9Hz)，7.51(1H，d，J=9Hz)，7.92(1H，d，J=9Hz)，8.04(1H，s)。
(4)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸乙基酯
淡黃色結晶
產率74%
1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.25(3H，t，J=7Hz)，1.38(6H，d，J=7Hz)，3.15(3H，s)，3.27(2H，dd，J=7，9Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.45(2H，dd，J=7，9Hz)，4.13(2H，s)，4.19(2H，q，J=7Hz)，6.66(1H，dd，J=1，9Hz)，6.69(1H，d，J=1Hz)，7.34(1H，d，J=9Hz)，7.52(1H，dd，J=1，9Hz)，7.93(1H，d，J=9Hz)，8.04(1H，s)。
(5)N-[3-[2-[3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基]乙基]苯並異噁唑-6-基]-N-甲基甘胺酸
淡黃色結晶
融點153-156℃
產率96%
FAB-MS(m/e)：477(M+1)1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=1.38(6H，d，J=7Hz)，3.15(3H，s)，3.25(2H，dd，J=7，8Hz)，3.3-3.4(1H，m)，3.45(2H，dd，J=7，8Hz)，4.19(2H，s)，6.67(1H，dd，J=1，9Hz)，6.71(1H，d，J=1Hz)，7.36(1H，d，J=9Hz)，7.51(1H，d，J=9Hz)，7.92(1H，d，J=9Hz)，8.03(1H，s)。
IR(KBr，cm-1 )：2972，2871，2395，2350，1747，1626，1520，1477，1404，1371，1327，1259，1246，1211，1178，1161，1113，1080，1059，976，955，881，817，723，642，615。
實施例29
藥理實驗(PPAR活性化作用之測定)
I.試驗方法
轉染
將試驗化合物的PPAR活性化作用如以下測定。於C V-1細胞(ATCC(American type culture collection))導入受體表現質體(pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ LBD)，螢光素酶表現質體(pUC8-MH100×4-TK-Luc)及β-半乳糖甘脢(pCMX-β-GAL)表現質體(Kliewer,S.A.et.al.,(1992)Nature,358:771-774)。使用轉染試藥Lipofectamin2000(Invitrogen)進行基因導入後，在供試化合物存在下進行40小時培養。使可溶化細胞用於螢光素酶活性及β-GAL活性測定。螢光素酶活性以β-GAL活性進行校正，將以GW-590735(PPARα選擇的agonist),Rosiglitazone(PPARγ選擇的agonist)，GW-501516(PPARδ選擇的agonist)處理的細胞之螢光素酶活性值定為100%，算出相對的配位基活性。實施例化合物顯示強力PPARδ或PPARα活性化作用。
實施例化合物的PPAR活性
PPAR活性：計算出以對照藥為100%時的試驗化合物的相對值，算出其相對值為50%之試驗化合物的濃度作為EC50 (μM)。
α：GW-590735 10- 6M
γ：Rosiglitazone 10-5 M
δ：GW-501516 10-7 M
由表24可明白，本發明化合物有優異PPAR δ活性化作用。
實施例30
藥理實驗(PPAR活性化作用之測定)
使用與實施例29同樣試驗方法，測定實施例19及21之化合物以及GW-501516之EC50 (μM)。
PPAR活性(EC50 (μM))
由表25可明白，實施例19，21之本發明化合物與GW-501516相比，PPARδ選擇性高。
實施例31
藥理實驗(PPAR活性化作用之測定)
使用與實施例29同樣試驗方法，測定本發明化合物的PPAR活性。
PPAR活性之測定
α　GW-590735:10-6 M
γ　Rosiglitazone:10-5 M
δ　GW-501516:10-7 M
由表26可明白，實施例22～28之本發明化合物具優異PPARδ活性化作用。

Claims (26)

  1. 一種以下述一般式(I)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽，其特徵在於： (式中，R1 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1~8之烷基，R2 為氫原子、碳數1~8之烷基、碳數2~8之烯基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，R3 、R4 、R5 及R6 可相同或相異，表示氫原子、碳數1~8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基， X為硫原子，Y為氧原子、硫原子、NR8 或鍵結鍵，在此，R8 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基或碳數2~8之烯基，p為0或1，A為氧原子、CH2 ，N-NH2 或N-OR9 ，在此，R9 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基、碳數2~8之烯基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，B在p為1時，為可具有選自鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)者作為取代基之苯基，接著B在p為0之時，為由可具有選自鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、 以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)者作為取代基的吲哚環、苯並呋喃環、苯並異噁唑環、或1，2-苯並異噻唑環所選出的縮合環，但，Y與B之苯環部分鍵結，、(C(R3 )(R4 ))m-鍵結於B之縮合環的第3位置，m為1~4之整數，接著，n為0~5之整數，但，n為0時，Y為鍵結鍵)。
  2. 一種下述一般式(II)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽，其特徵在於： (式中，R11 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基 部分之碳數為1~8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1~8之烷基，R12 為氫原子、碳數1~8之烷基、碳數2~8之烯基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，R13 、R14 、R15 及R16 可相同或相異，表示氫原子、碳數1~8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基，Y1 為氧原子、硫原子、NR18 或鍵結鍵，在此，R18 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基或碳數2~8之烯基，A1 為氧原子、CH2 ，N-NH2 或N-OR19 ，在此，R19 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基、碳數2~8之烯基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，Q1 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1 ~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，r為1~4之整數，接著，s為1~5之整數)。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R11 為氫原子、碳數1~8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R12 為碳數1~8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R13 及R14 為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R15 及R16 可為相同或相異之氫原子或碳數1~8之烷基。
  7. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，Y1 為氧原子、N(碳數1~8之烷基)或鍵結鍵。
  8. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，A1 為氧原子、CH2 、N-OH或N(O-苄基)。
  9. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容 許之鹽，其中，Q1 為碳數1~8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  10. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，r為2。
  11. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，s為1或2。
  12. 一種下述一般式(III)所表示之化合物或其藥理學所容許之鹽，其特徵在於： (式中，R21 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、5或6員環之雜環基、芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)或以5或6員環之雜環基取代之碳數1~8之烷基，R22 為氫原子、碳數1~8之烷基、碳數2~8之烯基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵 素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，R23 、R24 、R25 及R26 可相同或相異，表示氫原子、碳數1~8之烷基、或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基，Y2 為氧原子、硫原子、NR28 或鍵結鍵，在此，R28 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、碳數2~8之醯基或碳數2~8之烯基，Q2 為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、胺基、碳數1~8之烷基、3~7員環之環烷基、碳數2~8之烯基、碳數2~8之炔基、碳數1~8之烷氧基、以3~7員環之環烷基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基、以碳數1~8之烷氧基取代之碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷氧基、碳數2~8之醯基、碳數6~10之芳基、或芳烷基(芳基部分之碳數為6~10，伸烷基部分之碳數為1~8)，t為1~4之整數，接著u為1~5之整數)。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R21 為氫原子、碳數1~8之烷基、以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R22 為碳數1~8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  15. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R23 及R24 為氫原子。
  16. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，R25 及R26 可為相同或相異之氫原子或碳數1~8之烷基。
  17. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，Y2 為氧原子、N(碳數1~8之烷基)或鍵結鍵。
  18. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，Q2 為碳數1~8之烷基或以鹵素原子取代之碳數1~8之烷基。
  19. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，t為2。
  20. 如申請專利範圍第12項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其中，u為1或2。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自2-甲基-4-〔3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基〕苯氧基乙酸、2-甲基-2-〔2-甲基-4-〔3-(3-甲基苯並噻吩-2-基)丙醯基〕苯氧基〕丙酸、 2-甲基-4-〔3-〔3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯氧基乙酸、2-甲基-2-〔2-甲基-4-〔3-〔3-甲基-5-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯氧基〕丙酸、2-甲基-4-〔3-〔3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯氧基乙酸、2-甲基-2-〔2-甲基-4-〔3-〔3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯氧基〕丙酸、3-〔4-〔3-〔3-甲基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕-2-甲基苯基〕丙酸、3-〔4-〔3-〔3-乙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕-2-甲基苯基〕丙酸、3-〔2-甲基-4-〔3-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯基〕丙酸、3-〔2-甲基-4-〔3-〔3-丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯基〕丙酸、3-〔2-甲基-4-〔3-〔3-異丁基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯基〕丙酸、3-〔2-甲基-4-〔3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯基〕丙酸、3-〔4-〔1-羥基亞胺基-3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙基〕-2-甲基苯基〕丙酸、3-〔4-〔1-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕乙烯基〕-2-甲基苯基〕丙酸、 4-〔3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕-2-甲基苯氧基乙酸、4-〔1-羥基亞胺基-3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙基〕-2-甲基苯氧基乙酸、4-〔3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕-1-甲氧基亞胺基丙基〕-2-甲基苯氧基乙酸、4-〔1-苄氧基亞胺基-3-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙基〕-2-甲基苯氧基乙酸、〔3-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基〕乙酸、N-〔3-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕-5-甲基苯並異噁唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸及3-〔3-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕-5-甲基苯並異噁唑-6-基〕丙酸。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學所容許之鹽，其係選自5-羥基-2-甲基-4-〔3-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙醯基〕苯氧基乙酸、5-羥基-4-〔1-羥基亞胺基-3-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕丙基〕-2-甲基苯氧基乙酸、N-〔5-甲基-3-〔2-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕苯並異噁唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸、〔5-甲基-3-〔2-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕苯並異噁唑-6-基氧基〕乙酸、 3-〔5-甲基-3-〔2-〔3-丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕苯並異噁唑-6-基〕丙酸、2-〔3-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕-5-甲基苯並異噁唑-6-基氧基〕丙酸及N-〔3-〔2-〔3-異丙基-6-(三氟甲基)苯並噻吩-2-基〕乙基〕苯並異噁唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸。
  23. 一種過氧化體增生劑活性化受體δ之活性化劑，其特徵係含有申請專利範圍1~22中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
  24. 一種經由PPAR的疾病之治療及/或預防劑，其特徵係含有申請專利範圍1~22中任一項之化合物或其藥理學所容許之鹽作為有效成分。
  25. 如申請專利範圍第24項之治療及/或預防劑，其中，與PPAR相關之疾病係高脂血症、脂質異常症、高膽固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白異常症、低脂蛋白元A-I血症、粥狀動脈硬化症、動脈硬化性疾病、冠動脈性疾病、腦血管疾病、末梢血管疾病、代謝症候群、症狀X、包含內臟脂肪型肥胖之肥胖、糖尿病、高血糖、胰島素抵抗性、糖耐量異常、高胰島素血症、糖尿病性合併症、心不全、心肌梗塞、心肌症、高血壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿茲海默病、神經改性疾病、脫髓鞘疾病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失養症(ALD)、皮膚炎、乾癬、痤瘡、皮膚老化、發毛異常、炎症、關節 炎、氣喘、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、庫隆氏病、胰臟炎以及包含結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌及肺癌之癌。
  26. 如申請專利範圍第24項之治療及/或預防劑，其中，與PPAR相關之疾病係種種脂質異常症、代謝症候群、包含內臟脂肪型肥胖之肥胖、粥狀動脈硬化症及其關聯疾病或糖尿病。
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