WO2009128558A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 - Google Patents

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WO2009128558A1
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WO
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carbon atoms
alkyl group
substituted
benzothiophene
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佐久間詔悟
高橋理恵
中村英生
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日本ケミファ株式会社
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR).
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • P PAR Peroxisome proliferator activate dreceptor
  • Patent Document 3 WO 2 0 0 6/0 9 0 9 20
  • Patent Document 4 to 10 have a PP AR transcriptional activation effect: Has filed a patent application.
  • Patent Document 4 WO 0 2/0 1 4 2 9 1
  • Patent Document 5 WO 0 2/0 7 6 9 5 7
  • Patent Document 6 WO 0 3/0 1 6 2 9 1
  • Patent Document 7 WO 0 3/0 3 3 4 9 3
  • Patent Document 8 WO 2 0 0 7/0 0 4 7 3 3
  • Patent Document 9 WO 2 0 0 7/1 1 9 8 8 7
  • Patent Document 10 WO 2 00 8/0 1 6 1 7
  • the compound of the present invention represented by the following general formula (I) and the compound described in Patent Document 2 are those in which the compound described in Patent Document 2 is a benzothiophene ring. Whereas the alkylene chain in the linker part connecting phenoxyacetic acid with phenoxyacetic acid is interrupted by a sulfur atom or oxygen atom (X 2 ) The present compounds have the difference that they do not have such interruptions.
  • the difference between the compound of the present invention and GW-5 0 1 5 1 6 is the difference in the linker part similar to that of Patent Document 2 and the position corresponding to the condensed ring such as the benzothiophene ring in the compound of the present invention.
  • 1 5 1 6 includes having a thiazole ring.
  • the compounds described in Patent Documents 3 to 10 and the compounds of the present invention are as follows.
  • A is a monocycle such as pyrazole, thiophene, furan, pyrrole, etc.
  • the part corresponding to A in Patent Document 3 is a single ring, whereas the compound of the present invention has a difference that it is a condensed ring such as a benzothiophene ring.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I), (II) or (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has an activation effect on a peroxisome proliferator-activated receptor. There is to do. That is, the present invention provides the following general formula (I),
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyan group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3 to 7-membered cycloalkyl group, or a carbon number of 2 to 8 alkenyl group, C2-C8 alkynyl group, C1-C8 alkoxy group, C1-C8 alkyl group substituted with 3- to 7-membered cycloalkyl group, Substituted with halogen atom Alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms A C1-C8 alkyl group substituted with an alkoxy group, a C8-C8 alkoxy group substituted with a halogen atom, a C2-C8 acyl group, a C6-C10 aryl group A 5- or 6-membered heterocyclic group, an a
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered ring alkyl group, a halogen atom
  • An aryl group or an aralkyl group (the carbon number of the aryl part is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene part is 1 to 8),
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 7 ;
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and alkylene The carbon number of the moiety is 1 to 8), an acyl group having 2 to 8 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms,
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 8 or a bond
  • R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms. Represents a Noreke-Nore group,
  • A represents an oxygen atom, CH 2 , N—NH 2 or N—OR 9 ;
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • a kenyl group or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene moiety is 1 to 8)
  • B is a halogen atom as a substituent when p is 1, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 membered rings, or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • B is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a C1-C8 alkyl group, a 3- to 7-membered cycloalkyl group, a C2-C8 substituent when p is 0 Alkenyl group, C2-C8 alkynyl group, C1-C8 alkoxy group, C1-C8 alkyl group substituted with 3- to 7-membered cycloalkyl group, Substituted with halogen atom An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and 2 to 8 carbon atoms An aryl group of 6 to 10 carbon atoms, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon
  • Y is bonded to the benzene ring portion of B, and one (C (R 3 ) (R 4 )) m— is bonded to the 3-position of the condensed ring of B.
  • N represents an integer of 0 to 5.
  • R 11 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrogen group, an amino group, a cyan group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3- to 7-membered cycloalkyl group, carbon An alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered ring alkyl group, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom A 2 to 8 carbon acyl group, a 6 to 10 carbon ary
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, a halogen atom
  • An aryl group or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene part is 1 to 8),
  • R 13 , R 14 , R 15, and R 16 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, or a C 1-8 alkyl substituted with a halogen atom. Represents an alkyl group,
  • Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 1 8 or a bond
  • R 18 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkenyl having 2 to 8 carbon atoms.
  • a 1 represents an oxygen atom, CH 2 , N—NH 2 or N—OR 19 ,
  • R 19 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • a alkenyl group or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene moiety is 1 to 8),
  • Q 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom an acyl group having 2 to 8 carbon atoms
  • carbon number 6 represents an aryl group of ⁇ 10, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene portion is 1 to 8)
  • r represents an integer of 1 to 4
  • R 2 1 is hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, Xia amino group, a carboxyl group, an alkyl group of 1-8 carbon atoms, 3-7 membered cycloalkyl Le group ring carbon atoms
  • R 2 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, halogen An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 6 to 10 carbon atoms An aryl group or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10 and the carbon number of the alkylene part is 1 to 8),
  • R 2 3 , R 2 4 , R 2 5 and R 2 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a 1 to 8 carbon atom substituted with a halogen atom. Represents an alkyl group,
  • Y 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 2 8 or a bond
  • R 2 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkenyl having 2 to 8 carbon atoms. Represents a group,
  • Q 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 members, a alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms.
  • An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 6 to 6 carbon atoms 10 represents an aryl group, or an aralkyl group (wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms), t represents an integer of 1 to 4,
  • U represents an integer of 1 to 5.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • a peroxisome proliferator-activated receptor comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I), ( ⁇ ) or (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It relates to an activator of ⁇ .
  • the present invention relates to the treatment of a disease mediated by PPAR containing the compound represented by the above general formula (I), (II) or (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. And / or prophylactic agents.
  • I 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and B may have a uniphenyl group or a condensed ring.
  • the group having 1 to 8 carbon atoms in the group include a methinole group, an ethyl group, a propinole group, an isopropinole group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms as the substituent that the R 1 and B phenyl groups or the condensed ring may have include a propargyl group.
  • Examples of the 3 to 7-membered cycloalkyl group which may be possessed by the R 1 and B phenyl groups or the condensed ring include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms as the substituent which the phenyl group of R 1 and B or the condensed ring may have include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, i one Examples thereof include a butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • Examples of the halogen atom of the substituent that the phenyl group or condensed ring of R 1 and B may have include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and carbon substituted with a halogen atom of the substituent which the phenyl group or condensed ring of B may have
  • the alkyl group having 1 to 8 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms which may be included in the phenyl group or condensed ring of R 1 , R 2 and B include a methoxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atom of the substituent of R 1 and B or the substituent that the condensed ring may have includes 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine
  • a methoxy group substituted with a halogen atom such as an atom, ethoxy group, propoxy group, isopropyloxy group, butyloxy group or t-butyloxy group, and the like, preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, Examples thereof include 2-chloroethyloxy group, 2-bromoethyloxy group, 2-fluoroethyloxy group and the like.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of the substituent which the condensed ring which R 1 , R 2 and B or the condensed ring may have include a phenyl group and the like.
  • R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , and the B phenyl group or condensed acyl ring that the condensed ring may have include a acetyl group.
  • Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of R 1 include a pyridyl group.
  • R 1 , R 2 , and the phenyl group of B or the substituent that the condensed ring may have 3 to
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 7-membered cycl group alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a pentyl group, or a hexyl group, Examples thereof include a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group of R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group substituted with a pyridyl group or the like. Group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
  • substituents that may be present in the phenyl group or condensed ring of R 1 (excluding a hydrogen atom) and B may be the same or different.
  • R 1 may be a C 2-12 dialkylamino group such as a dimethylamino group or a jetylamino group
  • R 2 may be a 3- to 7-membered ring such as a cyclopropyl group, a cyclopentanol group, or a hexyl group.
  • R 1 is preferably a group or atom other than a hydrogen atom
  • R 2 is preferably an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 1 e , R 18 , R 19 and the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of Q 1 examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 1 , R 1 2 , R 1 8 , R 19 and Q 1 include a bur group or an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 11 and Q 1 include a propargyl group.
  • Examples of the 3- to 7-membered cycloalkyl group represented by R 11 and Q 1 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl pentyl group, and a cyclohexyl hexyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 1 and Q 1 include a methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group or Examples include a hexyloxy group.
  • halogen atoms for R 1 1 and Q 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • a trifluoromethyl group a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, or a 2-fluoroethyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 11 , R 12 and Q 1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group.
  • I_butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, etc., methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group Or a hexyl group etc. are mentioned, Preferably an ethoxychetyl group etc. are mentioned.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom of R 11 and Q 1 a methoxy group substituted with a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms, ethoxy Group, propoxy group, isopropyloxy group, butyloxy group or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-bromoethyloxy group or 2- Examples include a fluorethyloxy group.
  • a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms, ethoxy Group, propoxy group, isopropyloxy group, butyloxy group or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-bromo
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of R 11 , R 12 and Q 1 include a phenol group.
  • Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of R 11 include a pyridyl group.
  • the alkyl group of 1 to 8 include a methyl group substituted with a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, Examples thereof include a pentyl group or a hexyl group.
  • R 1 1 , R 1 2 , R 19 and Q 1 aralkyl groups include a benzyl group or a phenethyl group, etc. Is mentioned.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group of R 11 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopyl pill group, and a butyl group that are substituted with a pyridyl group or the like. Group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
  • R 1 1 (excluding a hydrogen atom) and Q 1 may be the same or different from one to three.
  • R 2 1 , R 2 2 , R 2 3 , R 2 4 , R 2 5 , R 2 6 , R 2 8 and the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of Q 2 are methyl.
  • cycloalkyl group of 3 to 7-membered ring of R 2 1 and Q 2 cyclopropyl group, cyclohexyl group and the like to the consequent opening pentyl or consequent opening.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 2 1 and Q 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i_butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, or Examples include a hexyloxy group.
  • halogen atom of R 2 1 and Q 2 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • R 2 1 , R 2 2 , R 2 3 , R 2 4 , R 2 5 , R 2 6 , R 2 8 and the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atom of Q 2 include 1 Up to 3 fluorine atoms, a methyl group substituted with a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group, preferably trifluoro Examples thereof include a romethyl group, a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-promoethyl group, and a 2-fluoroethyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 2 1 , R 2 2 and Q 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group. , I-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, tert-butyl group, pentyl group Group or hexyl group, and the like, and preferably an ethoxetyl group and the like.
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom of R 2 1 and Q 2 a methoxy group substituted with a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atom, chlorine atom or bromine atom, ethoxy Group, propoxy group, isopropyloxy group, butyoxy group or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-bromoethyloxy group or 21 Examples include a fluorethyloxy group.
  • a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atom, chlorine atom or bromine atom, ethoxy Group, propoxy group, isopropyloxy group, butyoxy group or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-bromoethyloxy group or
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of R 2 1 , R 2 2 and Q 2 include a phenyl group.
  • Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 2 1 , R 2 2 , R 2 8 and Q 2 include an acetyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group of R 2 1 , R 2 2 and Q 2 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. And methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
  • R 2 1 , R 2 2 and Q 2 aralkyl groups (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10
  • alkylene moiety having 1 to 8 carbon atoms include a benzyl group and a phenethyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group of R 2 1 include a methyl group, an ethyl group, a 'propyl group, an isopyl pill group, substituted with a pyridyl group, etc. Examples thereof include a butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, and hexyl group.
  • R 2 1 (excluding a hydrogen atom) and Q 2 may be the same or different from one to three. Furthermore, as the compound of the present invention, the following compounds are preferred.
  • R 12 is a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted with a halogen atom, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salt.
  • R 15 and R 16 may be the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein, in the general formula (II), A 1 is an oxygen atom, CH 2 , N—OH or N (O—benzyl group).
  • r is 2, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salt.
  • R 2 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a pharmacological thereof, in the general formula (III) Acceptable salt.
  • R 2 2 is an alkyl group or a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is an alkyl group having a halogen atom carbon atoms substituted with 1-8 of 1-8 carbon atoms.
  • R 2 5 and R 26 may be the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • t is 2, or the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 12
  • the compound of the present invention may contain optically active compounds, cis and trans geometric isomers and the like, and any of them is included in the present invention.
  • optically active compounds cis and trans geometric isomers and the like, and any of them is included in the present invention.
  • Z 1 represents a halogen atom such as a bromine atom
  • R. 1 represents a lower alkyl group such as an ethyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, p, A, B, m and n are the same as above
  • the ester represented by the general formula (iii) is obtained by combining the compound represented by the general formula (i) and the compound represented by the general formula (ii) with the presence of a base such as potassium carbonate. Below, it can be obtained by reacting in a solvent not involved in the reaction such as aceton.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (iv) reacts with the compound represented by the general formula (iii) in a solvent such as ethanol or methanol in the presence of lithium hydroxide or the like. Can be obtained.
  • R. 2 represents a lower alkyl group such as an ethyl group, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, p, A, B and m are the same as above)
  • the compound represented by the general formula (V i) is obtained by diazotizing the compound represented by the general formula (V) with hydrofluoric acid and sodium nitrite, and then reacting the alkyl atylate. Can be obtained at
  • the compound represented by the general formula (V ii) is obtained by heating the compound represented by the general formula (V i) in the presence of a base such as triethylamine in an alcohol such as methanol. It can be obtained by flowing.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (i X) can be obtained by reducing the compound represented by the general formula (V i i i) with hydrazine monohydrate or the like.
  • Z 2 represents a halogen atom such as a bromine atom
  • R. 3 represents a low atom such as an ethyl group. Represents a secondary alkyl group, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , X, p, A, B, m and n are the same as above
  • the compound represented by the general formula (X ii) is obtained by mixing the compound represented by the general formula (X) and the compound represented by the general formula (xi) in a solvent such as DMF in the presence of sodium hydride. It can obtain by making it react.
  • R ° 4 represents a lower alkyl group such as an ethyl group, and R 1 1 , R 1 2 R ⁇ . R ⁇ . Y ⁇ Q 1 and s are the same as above)
  • the compound represented by the general formula (XV i) is a compound represented by the general formula (X i V). Can be obtained by reacting a compound represented by general formula (xv) with a solvent such as THF in the presence of sodium methoxide.
  • the compound represented by the general formula (x vi i) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (x vi i) to a hydrogenation reduction reaction in the presence of one carbon of palladium.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (X V i i i) can be obtained from the compound represented by the general formula (X V i i) by a method similar to the method described in the synthesis method 1 (b).
  • RQ 5 represents a lower alkyl group such as an ethyl group
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , Y 1 , Q 1 , r And s are the same as above
  • the compound represented by the general formula ( XX ) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (Xix) with hydroxyamine hydrochloride.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (XX iv) can be obtained from the compound represented by the general formula (X. X iii) by a method similar to the method described in the synthesis method 1 (b). it can.
  • the compounds of the present invention represented by the above general formulas (I), (II) and (III) include the synthesis methods described later, synthesis examples described later, synthesis methods described in Patent Documents 1 to 10, and the like. Can be produced with reference to FIG. Next, examples of the compound of the present invention are shown below.
  • the compounds of the present invention represented by the above general formulas (I), (II) and (III) are prepared by the above-described production methods, the methods described in Examples 1 to 21 described later, and the patent documents 1 to 4 described above. It can be produced using a method similar to the method 4 and the like. Next, the pharmacological effect of the present invention will be described.
  • the PPAR activation action of the compound of the present invention was measured as follows.
  • Receptor expression plasmid (p SG 5— GAL 4—h P PAR or ⁇ or ⁇ LBD), luciferase expression plasmid (p UC 8 _ MH 1 0 0 X 4 -TK-L uc ) And —galactosidase (p CMX_ / 3— GAL) expression plasmids were introduced. After gene transfer using the transfer reagent L i pof e ctamin 200 (Invitrogen), the cells were cultured for 40 hours in the presence of the test compound. Solubilized cells were used to measure luciferase activity and / 3-GAL activity.
  • the luciferase activity was corrected by; 3— GAL activity, and GW—5 9 0 7 3 5 (P PAR a selective agonist), Rosiglitazone (P PAR 7 selective agonist), GW-5 0 1 5 1 6 (P Relative ligand activity was calculated assuming that the luciferase activity of cells treated with PAR ⁇ selective agonist) was 100%. (Example 2 9)
  • the compound of the present invention showed an excellent PPAR ⁇ activation effect. Further, as is clear from Table 26, it was revealed that the compounds of the present invention described in Examples 22 to 28 have excellent PPAR ⁇ activation activity. (Example 3 1) Further, as is clear from Table 25, the compounds of the present invention described in Examples 19 and 21 have higher P PAR ⁇ selectivity than GW-500 1 5 16. Turned out to be.
  • Example 30 Therefore, since the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) of the present invention have an excellent P PAR ⁇ activation action, diabetes, hypoglycemic agent, Obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, nonalcoholic steatohepatitis, cardiovascular disease, bulimia, Expected to be a prophylactic or therapeutic agent for ischemic diseases, lung cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer, and other malignant tumors, Alzheimer's disease, inflammatory diseases and the like.
  • diabetes hypoglycemic agent
  • Obesity Obesity
  • syndrome X hypercholesterolemia
  • metabolic disorders such as hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, nonalcoholic steatohepatitis, cardiovascular disease, bulimia
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • it can be produced into a uniform lj type such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes, diluents, etc. are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose etc. are used as excipients, starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC—Ca) etc.
  • binders include magnesium stearate and talc.
  • binders include hydroxypropylcellulose (HP C), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • HP C hydroxypropylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone

Abstract

次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｘは、硫黄原子他を表し、　Ｙは酸素原子、結合手他を表し、　ｐは０又は１を表し、　Ａは酸素原子、ＣＨ２、Ｎ−ＮＨ２他を表し、　Ｂはｐが１の時、置換基を有していても良いベンゼン環を表し、Ｂは、ｐが０の時、置換基を有していても良いベンズイソキサゾール環他から選択される縮合環を表す。ｍは１～４の整数を表し、そして、ｎは０～５の整数を表す。）　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰＰＡＲの活性化剤として使用する。

Description

明 細 書 発明の名称
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （P PAR) の活性化剤に関す る。
背景技術
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （p e r o x i s om e p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r ： P PAR) ίまこれまで、 大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PAR (¾、 P P AR y 及び P PAR S と称せられている。 （非特許文献 l : P r o c . N a t l . A c a d. S c i . USA, 9 1， p 73 3 5— 7 3 5 9， 1 9 94)
そして、 これまで種々の化合物について、 P P AR各サブタイプの転写活性化 作用、 さらには血糖降下、 脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。 たとえば、 次式、
Figure imgf000003_0001
で表される GW— 5 0 1 5 1 6 (G S K) については、 現在、 脂質代謝改善剤と して開発が進行中である旨の報告がなされている。 （特許文献 l : WO 0 1 / 0 0 0 6 0 3)
また、 GW- 5 0 1 5 1 6のチアゾール環をベンゾチォフエン環ゃベンゾフラ ン環に置き換えた次の一般式で表される化合物に関する特許も出願されている。
Figure imgf000004_0001
一方、 本発明者らは、 次の一般式、
Figure imgf000004_0002
で表される化合物 （特許文献 3 ： WO 2 0 0 6/0 9 0 9 2 0) 、 並びに次の 特許文献 4〜 1 0記載の化合物等が P P ARの転写活性化作用を有することを見 出し特許出願している。
特許文献 4 ： WO 0 2 / 0 1 4 2 9 1
特許文献 5 ： WO 0 2 / 0 7 6 9 5 7
特許文献 6 ： WO 0 3 / 0 1 6 2 9 1
特許文献 7 ： WO 0 3 / 0 3 3 4 9 3
特許文献 8 ： WO 2 0 0 7 / 0 0 4 7 3 3
特許文献 9 ： WO 2 0 0 7 / 1 1 9 8 8 7
特許文献 1 0 ： WO 2 00 8 / 0 1 6 1 7 後記一般式 （ I ) で表される本発明化合物と特許文献 2記載の化合物とは、 特 許文献 2記載の化合物がベンゾチオフ-ン環とフエノキシ酢酸とを結ぶリンカー 部分のアルキレン鎖が、 硫黄原子や酸素原子 （X2 ) で中断されているのに対し 、 本発明化合物ではかかる中断を有しないことの相違を有する。
また、 本発明化合物と GW— 5 0 1 5 1 6 との相違は、 特許文献 2 と同様なリ ンカ一部分の相違と本発明化合物におけるベンゾチォフェン環等の縮合環に相当 する位置に GW— 5 0 1 5 1 6では、 チアゾール環を有することが挙げられる。 また、 上記特許文献 3〜 1 0記載の化合物と本発明化合物とは、 特許文献 3で は Aはピラゾール、 チオフ.ェン、 フラン及びピロール等の単環であり、 同じく特 許文献 4〜1 0記載の化合物も、 特許文献 3の Aに相当する部分が単環であるの に対し、 本発明化合物はベンゾチォフェン環等の縮合環であることの相違を有す る。
従って、 本発明化合物と上述した公知文献記載の化合物とは構造上の明確な相 違を有する。
発明の開示
本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下 記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ I I I ) で表される化合物又はその薬理学的に 許容される塩を提供することにある。 即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ 基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル 基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8 のアルコキシ基、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1 ~8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数丄〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0の ァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素 数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複 素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2 ~ 8のアルケニル基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で 置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アル キレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R3 、 R4 、 R5 及び R6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基 を表し、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子又は NR7 を表し、
ここで、 R 7 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8) 、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8のアルケニル基を表し、
Yは酸素原子、 硫黄原子、 NR8 又は結合手を表し、
ここで、 R8 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2 ~ 8のァ ノレケ-ノレ基を表し、
は 0又は 1を表し、
Aは酸素原子、 CH2 ， N— NH2 又は N— OR9 を表し、
ここで、 R9 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 2〜 8のアル ケニル基、 又はァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン 部分の炭素数は 1〜8) を表し、 Bは pが 1 の時、 置換基としてハロゲン原子、.水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のァ ノレケニル基、 炭素数 2〜 8のァノレキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラ ルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) から選択されるものを有していても良いベンゼン環を表し、
そして Bは、 pが 0の時、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又 はァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数 は 1〜8 ) から選択されるものを有していても良い、 インドール環、 ベンゾフラ ン環、 1， 2—べンズイソキサゾール環又は 1， 2—べンゾイソチアゾール環か ら選択される縮合環を表す。
但し、 Yは Bのベンゼン環部分と結合し、 一 （C ( R 3 ) ( R 4 ) ) m—は B の縮合環の 3位に結合している。
mは：！〜 4の整数を表し、
そして、 nは 0〜5の整数を表す。
但し、 nが 0の時、 Yは結合手である。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 また、 本発明は、 次の一般式 （ I I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 アミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環.のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2 ~ 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0 のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭 素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の 複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
R 1 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基 、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R 1 3 、 R 1 4 、 R 1 5 及び R 1 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子 、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基を表し、
Y 1 は酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 8 又は結合手を表し、
ここで、 R 1 8 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8の アルケニル基を表し、 A1 は酸素原子、 CH2 ， N-NH2 又は N— OR1 9 を表し、
ここで、 R1 9 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 2〜 8のァ ルケニル基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレ ン部分の炭素数は 1〜 8) を表し、
Q1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 ：!〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァ リール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜8) を表し、 rは 1〜 4の整数を表し、
そして、 sは 1〜5の整数を表す。 )
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 また、 本発明は、 次の一般式 （ I I I ) 、
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0 のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭 素数は 6〜1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の 複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 2 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2'〜 8のアルケニル基 、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R 2 3 、 R 2 4 、 R 2 5 及び R 2 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子 、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基を表し、
Y 2 は酸素原子、 硫黄原子、 N R 2 8 又は結合手を表し、
ここで、 R 2 8 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8の アルケニル基を表し、
Q 2 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァ リ一ル部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、 tは 1〜 4の整数を表し、
そして uは 1〜 5の整数を表す。 ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) 、 （ Γ Ι ) 又は （ I I I ) で表される化合 物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルォキシソーム 増殖剤活性化受容体 δの活性化剤に関する。
さらにまた、 本発明は上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ I I I ) で表される 化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する P PARに媒 介される疾患の治療および/または予防剤に関する。
発明を実施するための最良の形態 次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において、 I 1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R 8 、 R9 並びに Bのフユニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数 1 〜 8のァノレキル基としては、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピノレ基、 イソプロピノレ基 、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げ ら る。
R1 、 R2 、 R7 、 R8 、 R 9 並びに Bのフエニル基又は縮合環が有していて も良い置換基の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビニル基又はァリル基等 が挙げられる。 ,
R 1 及び Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数 2〜 8 のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が挙げられる。
R 1 及び Bのフヱニル基又は縮合環が有していても良い置換基の 3〜 7員環の シクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基又はシクロへ キシル基等が挙げられる。
R 1 及び Bのフヱニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数 1〜8 のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又は へキシルォキシ基等が挙げられる。 R 1 及び Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置換基のハロゲン原子 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等が挙げられる。
R 1 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8 、 R 9 並びに Bのフエニル 基又は縮合環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等 のハロゲン原子により置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル 基、 クロロメチノレ基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基又は 2—フノレオ 口ェチル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 並びに Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素 数 1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i —ブト キシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等で置換され たメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基 、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられ、 好ましくはエトキシ ェチル基等が挙げられる。
R 1 及び Bのフヱニル基又は縮合環が有していても良い置換基のハ口ゲン原子 で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素 原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメ トキシ基、 ェトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基又は tーブチルォキ シ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、 クロロメチルォキ シ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2一ブロモェチルォキシ基又は 2—フルォロ ェチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 並びに Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素 数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基等が挙げられる
R 1 、 R 2 、 R 7 、 R 8 、 R 9 並びに Bのフエニル基又は縮合環が有していても 良い置換基の炭素数 2〜 8のァシル基としては、 ァセチル基が挙げられる。
R 1 の 5若しくは 6員環の複素環基としては、 ピリジル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 並びに Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 シ ク口プロピル基、 シク口ペンチル基又はシク口へキシル基等で置換されたメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i一ブチル基、 tーブ チル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R1 、 R2 、 R7 、 R9 及び Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置 換基のァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭 素数は 1〜8) としては、 ベンジル基又はフエネチル基等が挙げられる。
R 1 の 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基と しては、 ピリジル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一プチル基、 ペンチル基又はへキシル基等 が挙げられる。
R 1 (水素原子を除く） 及び Bのフエニル基又は縮合環が有していても良い置 換基は、 同一又は異なったものが 1〜 3個存在していても良い。
また R1としてはジメチルアミノ基又はジェチルアミノ基等の炭素数 2〜 1 2 のジアルキルアミノ基でも良く、 R2としてはシクロプロピル基、 シクロペンチ ノレ基又はシク口へキシル基等の 3〜 7員環のシク口アルキル基であっても良い。
R 1は水素原子以外の基又は原子が好ましく、 R 2は炭素数 2〜 6のアルキル 基が好ましい。 上記一般式 （ I I ) において R 1 1 、 R 1 2 、 R1 3 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 e 、 R1 8 、 R1 9 及び Q1 の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t—ブチル 基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R1 1 , R1 2 , R1 8 , R1 9 及び Q1 の炭素数 2〜 8のアルケニル基として は、 ビュル基又はァリル基等が挙げられる。
R1 1 及び Q1 の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が 挙げられる。
R 1 1 及び Q1 の 3〜 7員環のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基 、 シク口ペンチル基又はシク口へキシル基等が挙げられる。 R 1 1 及び Q 1 の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 tーブ トキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
R1 1 及び Q1 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子 等が挙げられる。
R1 1 , R1 2 、 R1 3 、 R1 4 、 R1 5 、 R1 6 、 R1 8 、 R1 及び Q 1 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜3個のフ ッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基又は t一ブチル基等が挙 げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメ.チル基、 2—クロ口ェチル 基、 2 _ブロモェチル基又は 2 -フルォロェチル基等が挙げられる。
R1 1 、 R1 2 及び Q1 の炭素数 1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 i _ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又は へキシルォキシ基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が 挙げられ、 好ましくはェトキシェチル基等が挙げられる。
R 1 1 及び Q1 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基とし ては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により 置換されたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブ チルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ チルォキシ基、 クロロメチルォキシ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2—ブロモ ェチルォキシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 1 、 R 1 2 及び Q 1 の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエ-ル基 等が挙げられる
！^1 1 、 ！^1 2 、 ！^1 8 、 ]^1 9 及び Q1 の炭素数 2〜 8のァシル基としては 、 ァセチル基が挙げられる。
R 1 1 の 5若しくは 6員環の複素環基としては、 ピリジル基等が挙げられる。
R 1 1 、 R 1 2 及び Q1 の 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基又はシクロ へキシル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げら れる。
R1 1 、 R1 2 、 R1 9 及び Q1 のァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6 〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) としては、 ベンジル基又はフエネ チル基等が挙げられる。
R 1 1 の 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基 としては、 ピリジル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基 等が挙げられる。
R 1 1 (水素原子を除く） 及び Q1 は、 同一又は異なったものが 1〜 3個存在 していても良い。 上記一般式 （ I I I ) において R 2 1 、 R2 2 、 R2 3 、 R2 4 、 R2 5 、 R 2 6 、 R2 8 及び Q2 の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i 一プチル基、 t _ブチル基、 ぺ ンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R2 1 、 R2 2 、 R2 8 及び Q2 の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビ ニル基又はァリル基等が挙げられる。
R 2 1 及び Q2 の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が 挙げられる。
R 2 1 及び Q2 の 3〜 7員環のシクロアルキル基としては、 シクロプロピル基 、 シク口ペンチル基又はシク口へキシル基等が挙げられる。
R2 1 及び Q2 の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i _ブトキシ基、 tーブ トキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
R2 1 及ぴ Q2 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原 子等が挙げられる。 R2 1 、 R2 2 、 R2 3 、 R2 4 、 R2 5 、 R2 6 、 R2 8 及び Q2 のハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原子 、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基又は t一ブチル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2— プロモェチル基又は 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
R2 1 、 R2 2 及び Q2 の炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 i —ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又 はへキシルォキシ基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等 が挙げられ、 好ましくはェトキシェチル基等が挙げられる。
R 2 1 及び Q2 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基とし ては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により 置換されたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブ チルォキシ基又は t一ブチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ チルォキシ基、 クロロメチルォキシ基、 2—クロ口ェチルォキシ基、 2—ブロモ ェチルォキシ基又は 2一フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。
R2 1 、 R2 2 及び Q2 の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基 等が挙げられる
R2 1 、 R2 2 、 R2 8 及び Q2 の炭素数 2〜 8のァシル基としては、 ァセチ ル基が挙げられる。
R2 1 の 5若しくは 6員環の複素環基と しては、 ピリジル基等が挙げられる。
R2 1 、 R 2 2 及び Q2 の 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基又はシクロ へキシル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げら れる。
R2 1 、 R2 2 及び Q2 のァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で 、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8) としては、 ベンジル基又はフエネチル基等 が挙げられる。
R 2 1 の 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基 としては、 ピリジル基等で置換されたメチル基、 ェチル基、'プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 i —ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基 等が挙げられる。
R2 1 (水素原子を除く） 及び Q2 は、 同一又は異なったものが 1 ~ 3個存在 していても良い。 さらに、 本発明化合物としては、 次に示す化合物が好ましい。
(1 ) 上記一般式 （ I I ) で、 R1 1 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
(2) 上記一般式 （ I I ) で、 R1 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン 原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
(3) 上記一般式 （ I I ) で、 R1 3 及び R1 4 が水素原子である化合物又はそ の薬理学的に許容される塩。
(4) 上記一般式 （ I I ) で、 R1 5 及び R1 6 が同一又は異なっていても良く 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩。
(5) 上記一般式 （ I I ) で、 Y1 が酸素原子、 N (炭素数 1〜 8のアルキル基 ) 又は結合手である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(6) 上記一般式 （ I I ) で、 A1 が酸素原子、 CH2 、 N— OH又は N (O— ベンジル基） である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(7) 上記一般式 （ I I ) で、 Q1 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容 される塩。
(8) 上記一般式 （ I I ) で、 rが 2である化合物又はその薬理学的に許容され る塩。
(9) 上記一般式 （ I I ) で、 sが 1又は 2である化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
( 1 0) 上記一般式 （ I I I ) で、 R2 1 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
( 1 1) R2 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
( 1 2) R2 3 及び R2 4 が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容され る塩。
( 1 3) R2 5 及び R2 6 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(1 4) Y2 が酸素原子、 N (炭素数 1〜8のアルキル基） 又は結合手である化 合物又はその薬理学的に許容される塩。
( 1 5) Q2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 ：!〜 8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(1 6) tが 2である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩
( 1 7) uが 1又は 2である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩。
(1 8) 2—メチルー 4 - [3— (3—メチルベンゾチォフェン一 2—ィノレ) プ 口ピオニル] フエノキシ酢酸、
2—メチノレ一 2 - [2—メチノレー 4一 [3— (3—メチルベンゾチ才フェン一 2 一ィル） プロピオニル] フエノキシ] プロピオン酸、
2—メチル _ 4一 [3— [3—メチルー 5— (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸、
2—メチルー 2一 [ 2—メチルー 4一 [ 3一 [ 3—メチルー 5— ( ト リ フルォロ メチノレ） ベンゾチォフェン _ 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] フエノキシ] プロピオン 酸、 2—メチル一4— [3— [ 3—メチノレー 6 - (ト リ フノレオロメチル） ベンゾ チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸、 2ーメチルー 2— [ 2 ーメチノレー 4一 [3— [3—メチノレー 6— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチオフ ヱンー 2—ィル] プロピオニル] フヱノキシ] プロピオン酸、 3— [4一 [3— [ 3—メチノレー 6 - (ト リ フルォロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロ ピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸、 3 - [4一 [3— [3—ェチ ノレ一 6— （ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエ二ノレ] プロピオン酸、 3— [2—メチノレ _4一 [3— [3—プ 口ピノレー 6— (トリ フルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ二 ノレ] フエニル] プロピオン酸、 3— [2—メチノレ一 4一 [3— [3—ブチノレ一 6 一 （ ト リ フノレオロメチ^/) ベンゾチォフェン一 2—イ^^] プロピオ二ノレ] フエ二 ル] プロピオン酸、 3― [2—メチルー 4一 [3— [3—イソブチルー 6 _ (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ-ノレ] フエ二ノレ] プ ロピオン酸、 3— [2—メチル一4— [ 3 - [3—イ ソプロピル一 6— (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] フエ二ノレ] プロピ オン酸、. 3— [4— [1—ヒ ドロキシィ ミノ一 3— [3—ィソプロピル一 6 - ( ト リ フノレオ口メチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチルフ ェニル] プロピオン酸、 3— [4— [1— [2— [3—イソプロピル一 6— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ビュル] 一 2—メチ ノレフエ二ノレ] プロピオン酸、 4 - [ 3 - [ 3—イ ソプロ ピノレ一 6— ( ト リ フルォ ロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] _ 2—メチノレフエノキ シ酢酸、 4一 [ 1—ヒ ドロキシイ ミノー 3— [3—イソプロピル一 6— （ト リ フ ノレ才ロメチル) ベンゾチォフェン— 2—ィル] プロピル] _ 2—メチノレフエノキ シ酢酸、 4一 [3— [3—イソプロピル _ 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ ォフェン一 2—ィル] — 1—メ トキシィミノプロピル] 一 2—メチルフエノキシ 酢酸、 4一 [ 1一べンジルォキシイミノー 3— [3—イ ソプロピル一 6 _ (トリ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン— 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチルフエノ キシ酢酸、 [3— [2— [ 3 _イソプロピル一 6 _ (ト リ フルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィル] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィ ルォキシ] 酢酸、 N— [ 3 - [2— [3—イソプロピル一 6— （ト リ フルォロメ チル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] — 5—メチルベンズイ ソキサゾ一 ルー 6—ィノレ] 一 N—メチノレグリシン及ぴ 3 _ [ 3— [ 2— [ 3—イ ソプロピル — 6— （ ト リ フルォロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] _ 5—メ チルベンゾィソキサゾールー 6一ィル] プロピオン酸から選ばれる化合物又はそ の薬理学的に許容される塩。
( 1 9) 5—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4 _ [ 3 - [ 3—プロピル一 6— (トリ フルォロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエノキシ酢酸 、 5—ヒ ドロキシ一 4— [ 1 ーヒ ドロキシィ ミノ一 3 _ [ 3—プロピル一 6— ( トリ フノレ,ォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 _ィル] プロピル] 一 2—メチルフ エノキシ酢酸、 N— [ 5—メチル一 3— [ 2— [3—プロピル一 6— （ト リ フル ォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾィソキサゾーノレ一 6 —ィル] 一 —メチノレグリ シン、 [ 5—メチノレー 3— [ 2― [ 3 _プロピノレー 6 - (トリ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾィ ソキ サゾールー 6—ィルォキシ] 酢酸、 3— [ 5—メチルー 3 _ [ 2— [ 3—プロピ ルー 6— (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾ イソキサゾール _ 6—ィル] プロピオン酸、 2— [ 3— [ 2 - [ 3—イ ソプロピ ルー 6— (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] — 5— メチルベンゾィ ソキサゾールー 6—ィルォキシ] プロピオン酸及び iV— [ 3 - [ 2— [ 3—イ ソプロピノレ一 6 - (トリ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2 _ ィル] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ルー 6—ィノレ] 一 T —メチルグリ シンから選 ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ I I I ) で表される化合物の薬理学的に許 容される塩としては、 例えばナトリ ウム、 カリ ウム、 リチウム等のアル力リ金属 塩等が挙げられる。
本発明化合物には、 光学活性体やシス、 トランスの幾何異性体等が存在する場 合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 （ I ) 及び一般式 （ I I ) で表される本発明化合物の合成スキ ムを以下に示す 合成方法
上記一般式 （ I ) で、 Y=酸素原子の場合
Figure imgf000021_0001
CO (Π〕
Figure imgf000021_0002
加水分解
Figure imgf000021_0003
(式中、 Z 1 は、 臭素原子等のハロゲン原子を表し、 R。 1 は、 ェチル基等の低 級アルキル基を表し、 そして R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 X、 p、 A 、 B、 m及び nは前記と同じ）
(a) —般式 （ i i i ) で表されるエステル体は、 一般式 （ i ) で表される化合 物と一般式 （ i i ) で表される化合物とを、 炭酸カリ ウム等の塩基の存在下、 ァ セトン等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。 (b) 一般式 （ i v) で表される本発明化合物は、 一般式 （ i i i ) で表される 化合物を水酸化リチウム等の存在下、 エタノール、 メタノール等の反応に関与し ない溶媒中で反応させることで得ることができる。 合成方法 2
上記一般式 （ I ) で、 Y— (C) n (R5 ) (R6 ) がエチレンの場合
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(式中、 R。 2 は、 ェチル基等の低級アルキル基を表し、 そして R1 、 R2 、 R 3 、 R4 、 X、 p、 A、 B及び mは前記と同じ）
( a ) 一般式 （V i ) で表される化合物は、 一般式 （V ) で表される化合物を臭 化水素酸と亜硝酸ナトリゥム等によりジァゾ化した後、 アタリル酸アルキルを反 応させることで得ることができる。
( b ) 一般式 （V i i ) で表される化合物は、 一般式 （V i ) で表される化合物 をトリエチルァミン等の塩基の存在下、 メタノール等のアルコール中で、 加熱還 流することで得ることができる。
( c ) 一般式 （V i i i ) で表される化合物は、 一般式 （V i i ) で表される化 合物から上記合成方法 1 (b) 記載の方法と同様な方法で得ることができる。
( d ) 一般式 （ i X ) で表される本発明化合物は、 一般式 （V i i i ) で表され る化合物をヒ ドラジン一水和物等により還元することで得ることができる。 合成方法 3
上記一般式 （ I ) で、 Y = NR8の場合
Figure imgf000024_0001
加水分解
Figure imgf000024_0002
(式中、 Z 2 は、 臭素原子等のハロゲン原子を表し、 R。 3 は、 ェチル基等の低 級アルキル基を表し、 そして R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R8 、 X、 p、 A、 B、 m及び nは前記と同じ）
( a ) 一般式 （X i i ) で表される化合物は、 一般式 （X ) で表される化合物と 一般式 （x i ) で表される化合物を水素化ナトリウムの存在下、 DMF等の溶媒 中で反応させることで得ることができる。
( b ) 一般式 （X i i i ) で表される本発明化合物は、 一般式 （X i i ) で表さ れる化合物から上記合成方法 1 ( b ) 記載の方法と同様な方法で得ることができ る。 合成方法 4
上記一般式 （ I I ) で、 A1 =酸素原子で、 （C) r (R13) (R14) =ェチ レンの場合
Figure imgf000026_0001
(xiv)
Figure imgf000026_0002
坯兀
加水分解
Figure imgf000026_0003
(式中、 R° 4 は、 ェチル基等の低級アルキル基を表し、 そして R1 1 、 R1 2 R ^ . R^ . Y^ Q1 及び sは前記と同じ）
( a ) 一般式 （X V i ) で表される化合物は、 一般式 （X i V ) で表される化合 物と〜般式 （x v) で表される化合物をナトリ ウムメ トキシドの存在下、 THF 等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。
(b ) 一般式 （x v i i ) で表される化合物は、 一般式 （x v i ) で表される化 合物をパラジウム一炭素の存在下、 水素化還元反応に付することで得ることがで きる。
( c ) 一般式 （X V i i i ) で表される本発明化合物は、 一般式 （X V i i ) で 表される化合物から上記合成方法 1 (b ) 記載の方法と同様な方法で得ることが できる。
5
式 （ I I ) で、 A1 =NHOHの場合
°5
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
加水分解
Figure imgf000028_0003
(xxi)
(式中、 RQ 5 は、 ェチル基等の低級アルキル基を表し、 そして R1 1 、 R1 2 , R1 3 , R1 4 , R1 5 , R1 6 , Y1 , Q1 , r及び sは前記と同じ）
( a ) 一般式 (X X) で表される化合物は、 一般式 ( X i x ) で表される化合物 にヒ ドロキシアミン塩酸塩を反応させることで得ることができる。
( b ) 一般式 （x x i ) で表される本発明化合物は、 一般式 （X X ) で表される 化合物から上記合成方法 1 (b) 記載の方法と同様な方法で得ることができる。 合成方法 6
上記一般式 （ I I ) で、 A1 =CH2 の場合
Figure imgf000029_0001
加水分解
Figure imgf000029_0002
(XX IV) (式中、 R° 6 は、 ェチル基等の低級アルキル基を表し、 そして R1 1 、 R1 2 , R1 3 , R1 4 R1 5 ^ R1 6 , Y1 , Q1 , r及び sは前記と同じ）
( a ) 一般式 （X X i i i ) で表される化合物は、 一般式 （X X i i ) で表され る化合物に THF等の溶媒中、 ナトリ ウムアミ ドの存在下、 臭化トリメチルホス ホニゥムと反応させることで得ることができる。
( b ) 一般式 （X X i v ) で表される本発明化合物は、 一般式 （X. X i i i ) で 表される化合物から上記合成方法 1 ( b ) 記載の方法と同様な方法で得ることが できる。 なお、 上記一般式 （ I ) , ( I I ) 及び （ I I I ) で表される本発明化合物は 、 上記の合成方法の他、 後記の合成実施例、 並びに特許文献 1〜 1 0記載の合成 方法等を参考にして製造することができる。 次に、 本発明化合物例を以下に示す
代表化合物例 1
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
【表 3】
Figure imgf000032_0002
代表化合物例 2
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1 1 、 R1 2 、 A1 、 Q1 、 Y1 及ぴ sは表 4〜 6記載のとおり）
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
【表 6】
Figure imgf000033_0002
代表化合物例 3
Figure imgf000034_0001
(式中、 R1 1 、 R1 2 、 r、 A1 、 Q 1 、 Y 1 、 R 1 5 及ぴ R1 6 は表 7， 8記載のとおり）
Figure imgf000034_0002
【表 8】
Figure imgf000035_0002
代表化合物例 4
Figure imgf000035_0001
(式中、 X， R1 、 R2 、 A、 Q、 Y、 η、 R 5 及び R6 は表 9， 1 0記載の とおり） 【表 9】
Figure imgf000036_0001
【表 1 0】
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
(式中、 X、 R 1 、 R 2 、 A、 Q、 Y、 η、 R 5 及ぴ R 6 は表 1 1〜 1 3記載 のとおり）
【表 1 1】
Figure imgf000037_0002
【表 1 2】
Figure imgf000037_0003
【表 1 3】
Figure imgf000038_0002
代表化合物例 6
Figure imgf000038_0001
(式中、 X、 R1 、 R2 、 A、 Q、 Y、 η、 R5 及び R6 は表 1 4, 1 5記載 のとおり） 【表 1 4】
Figure imgf000039_0001
【表 1 5】
Figure imgf000039_0002
代表化合物例 Ί
Figure imgf000040_0001
(式中、 X、 R1 , R2 、 A、 Q、 Y、 s、 R 5 及び R6 は表 1 6、 1 7記載の とおり）
【表 1 6】
Figure imgf000040_0002
P T/JP2009/057946
【表 1 7】
Figure imgf000041_0002
代表化合物例 8
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
【表 1 9】
Figure imgf000042_0002
Mib合物例 9
Figure imgf000043_0001
(式中、 X、 R1 , R2 、 Q、 Y、 u、 R5 及び R6 は表 2 0， 2 1記載のとお り）
【表 2 0】
Figure imgf000043_0002
【表 2 1】
Figure imgf000044_0002
代表化合物例 1 0
Figure imgf000044_0001
(式中、 X、 R1 , R2 、 m、 Q、 Y、 n、 R 5 及び R6 は表 2 2、 2 3 のとおり） 【表 22】
Figure imgf000045_0001
【表 23】
Figure imgf000045_0002
上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及ぴ （ I I I ) で表される本発明化合物は、 上記 の製造方法、 後記実施例 1〜21記載の方法、 並びに前記の特許文献 1〜 4記載 4 の方法等と同様な方法を用いて製造することができる。 次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P PAR活性化作用は、 以下のように測定した。
C V- 1細胞に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GAL 4— h P PARひ o r γ o r δ L B D ) ， ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （ p U C 8 _ MH 1 0 0 X 4 -TK-L u c ) 及び —ガラク トシダーゼ (p CMX_ /3— GAL) 発 現プラスミ ドを導入した。 トランスフエクシヨン試薬 L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化 合物存在下で 4 0時間培養した。 可溶化細胞をルシフヱラーゼ活性及び /3— G A L活性測定に用いた。 ルシフェラーゼ活性は ;3— G A L活性で補正し， GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR a選択的 a g o n i s t) , R o s i g l i t a z o n e (P PAR 7選択的 a g o n i s t ) , GW- 5 0 1 5 1 6 (P PAR δ選択 的 a g o n i s t ) で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を 1 0 0 %として， 相対的なリガンド活性を算出した。 （実施例 2 9)
表 24から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR δ活性化作用を示し た。 また、 表 2 6から明らかなように実施例 2 2〜 2 8記載の本発明化合物は優 れた P PAR δ活性化作用を有することが明らかになった。 （実施例 3 1 ) さらに、 表 2 5から明らかなように実施例 1 9及ぴ 2 1記載の本発明化合物は 、 GW- 5 0 1 5 1 6に比べ高い P PAR δ選択性を有していることが判明し た。 （実施例 3 0) 従って、 本発明の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III) で表される化合物は、 優れた P PAR δ活性化作用を有することから、 糖尿病、 血糖降下剤、 肥満、 シ ンドローム X, 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂 血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋症、 非アルコール性脂肪肝炎、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガン、 卵巣ガン等の悪性 腫瘍、 アルツハイマー病、 炎症性疾患等の予防、 あるいは治療剤として期待され る。 本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。 製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の斉 lj型に製造することができる。 これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン (P V P) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 日約 0 , l mg〜 1 0 0mg， 経口投与で 1 日 l m g〜2 0 0 0mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 ， 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 参考例 1
( 1 ) 3—メチルベンゾチォフェン一 2一力ルボン酸メチノレ 窒素雰囲気下、 5 5%水素化ナトリウム （3 9 0mg、 9. 6 9 mm o 1 ) を 無水テトラヒ ドロフラン （7mL) 及ぴ無水ジメチルスルホキシド （20mL) の混合溶媒に懸濁させ、 チォグリコール酸メチル （0. 64mL) 加えた。 発泡 終了を確認後、 室温で 1 5分攪拌し、 2—フルォロアセトフヱノン （0. 8 9m L、 6. 4 6 mm o 1 ) の無水ジメチルスルホキシド溶液 （5'm L) をゆっく り と加えた。 室温で 1時間攪拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をへキサン及び酢酸ェチルより再結晶し、 表題化合物 （ 5 3 3 m g、 収率 3 6 %) を白色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH ζ ) ·· δ =
2. 7 8 ( 3 H， s ) ，
3. 9 3 ( 3 H , s ) ,
7. 4一 7 · 5 ( 2 H， m) ，
7. 8— 7. 9 ( 2 H, m) .
( 2 ) 3—メチノレベンゾチォフェン一 2—メタノーノレ 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （1 0 3 m g、 2. 7 2 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （4. 4 m L) に懸濁させ、 氷冷下、 上記で得た 3—メチノレベンゾチォフェン _ 2 _カルボン酸メチノレ （ 5 6 0 m g、 2. 7 2 m m o 1 ) の無水 TH F溶液 （ l m L) を滴下し、 同温で 4 5分間攪拌した後、 さ らに室温で 5分攪拌した。 再び氷水にて 0 °Cに冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を滴下した。 反応混合物をセライ ト濾過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去し 、 表題化合物 （4 8 3 m g、 収率 9 9 %) を白色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 a , 4 0 O MH z ) ： δ
1 . 7 9 ( 1 H， t， J = 6 Η ζ ) ,
2. 3 9 ( 3 Η， s ) ,
4. 9 1 ( 2 Η, d , J = 6 Η ζ ) ,
7. 3 - 7. 4 ( 2 Η， m) ,
7. 6 7 ( 1 Η, d d , J = 1 Η ζ , 8 Η ζ ) ,
7. 8 1 ( 1 Η， d d , J = 1 Η ζ , 8 Η ζ ) . 実施例 1
2—メチノレ一 4一 [ 3 - ( 3—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル) プロピオ ニル] フ ノキシ酢酸
( 1 ) 1 — ( 4—ヒ ドロキシ一 3—メチルフエ二ノレ） 一 3 — （3—メチルベンゾ チォフェン一 2 —ィノレ） プロパン一 1 一オン 参考例 1で得た 3一メチルベンゾチォフェン一 2—メタノール （4 8 0 m g、 2. 6 9 mm o 1 ) をベンゼン （1 0 m L) に溶解させ、 氷冷下、 塩化チォニル ( 0. 2 4 m L、 3. 2 mm o 1 ) のベンゼン溶液 （ 3 . 5 m L) を滴下し加え た。 室温で 3時間攪拌後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 2—クロロメチルー 3— メチルベンゾチォフェン （5 4 8 m g、 収率 > 9 9 %) を黄色油状物として得た 。 続いて、 窒素雰囲気下、 5 5 %水素化ナトリウム （ 1 2 3 m g、 3. 0 7 m m o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （ 1 8 m L) に懸濁後、 氷冷下で 3— （ 4一 ベンジノレオキシー 3—メチノレフエ二ゾレ） _ 3—ォキソプロピオン酸ェチノレ （ 8 7 0 m g、 2. 7 9 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン （ 5 m L) 溶液を 1 0分 間かけて滴下した。 2 0分後、 上記の 2—クロロメチルー 3—メチルベンゾチォ フェン （5 4 8 m g、 2. 7 9 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶 ί夜 （、5 m L) を 1 5分間かけて滴下し、 2 5時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応混 合物を減圧下で濃縮、 残渣に酢酸（1 8 m L)及び濃塩酸（4 m L)を加え、 1 1 0 °Cで 2 0時間加熱撹拌した。 室温まで放冷後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 、 飽和食塩水及び水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去後、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン： 酢酸ェチル （4 ： 1、 v / v ) 流分より表題化合物（ 7 9 0 m g , 収率 9 5 %)を 黄色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
2. 2 7 ( 3 Η, s ) ，
2. 3 5 ( 3 Η, s ) , 3. 3 1 (4H， s)
5. 3 6 ( 1 H， b r s ) ，
6. 7 9 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 2 8 ( 1 H, d d ， J = 1 H z， 8 H z ) ,
7. 3 4 ( 1 H, d t, J = 1 H z , 8 H z ) ,
7. 6 1 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ，
7 · 7一 7. 8 ( 3 H ， m) .
(2) 2—メチノレー 4一 [ 3 - ( 3—メチルベンゾチォフェン一 2—ィノレ） プロ ピオニル] フエノキシ酢酸ェチル 上記で得た 1一 （4ーヒ ドロキシー 3—メチルフエニル） 一 3— （3—メチルベ ンゾチォフェン一 2—ィル） プロパン一 1一オン（2 0 0mg、 0. 644 mm o 1 )及び炭酸力リ ウム （ 1 7 8m g、 1. 2 9 mm o 1 ) をアセ トン （6. 4 m L) に懸濁し氷冷下で、 ブロモ酢酸ェチル （0. 1 4mL、 1. 3 mm o 1 ) をゆっく り加えた。 3時間加熱還流した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン ：酢酸ェチル （5 ： 1 , v/ v) 流分より表 題化合物（22 3 m g , 収率 8 7%)を無色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
1. 2 9 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ，
2. 3 1 ( 3 Η， s )
2. 3 5 ( 3 Η, s )
3. 3 1 (4Η, s )
4. 2 6 ( 2 Η, q， J = 7 H z) ,
4. 7 0 ( 2 Η, s ) ，
6. 7 0 ( 1 Η， d, J = 8 H z ) ,
7. 2 8 (1 Η， d d J = 1 H z， 7. 3 4 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 8 H z ) ，
7. 6 1 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
7. 7 7 ( 3 H, m) .
.( 3 ) 2—メチルー 4一 [ 3 — （3—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル） プロ ピオニル] フエノキシ酢酸 上記で得た 2—メチルー 4一 [ 3— （ 3—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル ) プロピオ二ノレ] フエノキシ酢酸ェチノレ （ 2 2 0 m g、 0. 5 5 5 mm o 1 ) を エタノール （2 m L) 及ぴ水 （l m L) の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム一 水和物 （7 0 m g、 1 . 7 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温まで放 冷した後、 氷水及び 1 M塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去して得られた残留物を酢酸ェチル及びへキサンより再結晶し、 表題化合物 （ 1 2 0 m g、 収率 5 9 %) を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 5 9 %
F AB一 MS ( mZ e ) ： 3 6 9 (M +
1 H NMR ( CD C 1 3 ' 4 0 OMH
2. 3 1 ( 3 H ， s )
2. 3 5 ( 3 H ， s )
3. 3 1 ( 4 H ， s )
4. 7 6 ( 2 H ， s )
6. 7 3 ( 1 H , d , J H z ) ，
7. 2 ― 7. 4 ( 2 H , m)
7. 6 1 ( 1 H ， d， J = 8 H z ) ，
7. 7 5 ( 1 H , d、 J = 8 H z ) ，
7. 7一 7. 9 ( 2 H m) 実施例 2
2—メチルー 2 — [ 2—メチノレー 4一 [ 3— （ 3—メチノレベンゾチォフェン一
2—ィル） プロピオニル] フヱノキシ] プロピオン酸
( 1 ) 2—メチル一 2— [ 2—メチル一 4一 [ 3 — ( 3—メチルベンゾチォフエ ンー 2—イ^^) プロピオ二 Λ^] フエノキシ] プロピオン酸ェチノレ 実施例 1 ( 1 ) で得た 1 _ ( 4—ヒ ドロキシー 3—メチルフエニル） 一 3 — （
3—メチノレベンゾチォフェン一 2—ィル） プロパン一 1 —オン ( 2 0 0 m g、 0 . 6 4 5 mm o 1 ) 及ぴ炭酸力リ ウム （4 4 5 m g、 3 . 2 2 mm o 1 ) を 2— ブタノン （ 6. 4 m L) に懸濁し氷冷下で、 2—プロモイソ酪酸ェチル （0. 4 8 m L、 3. 2 mm o 1 ) をゆっく り加えた。 2 0時間加熱還流した後、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去後、 得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン ：酢酸ェチル ( 7 : 1， v / v ) 流分より表題化合物（1 9 8 m g， 収率 7 2 %)を淡黄色油状物 として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 0 OMH z ) δ
1 . 2 1 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,
1 . 6 4 ( 6 H， s )
2. 2 5 ( 3 H， s )
2. 3 5 ( 3 H， s ) ？
3. 3 0 ( 4 H, s )
4. 2 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
6. 6 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 2 ― 7. 3 ( 1 H , m ) ，
7. 3 4 ( 1 H, d t， J = = 1 H z , 8 H z ) ,
7. 6 1 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
7. 7 0 ( 1 H， d d ， J = 2 H z , 8 H z ) ， 7 - 75 (1 H， d , J = 8 H z) ，
7. 79 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ·
(2) 2—メチルー 2— [2—メチルー 4一 [3— （ 3—メチルベンゾチォフエ ンー 2—ィル） プロピオニル] フヱノキシ] プロピオン酸 上記で得た 2—メチル一 2 - [2—メチルー 4一 [3— （3—メチルベンゾ チォフェン一 2—ィル） プロピオニル] フエノキシ] プロピオン酸ェチル （1 9 8mg、 0. 4 6 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同様の手法により表題 化合物 （8 7m g、 収率 4 7 %) を淡黄色アモルファスとして得た。
淡黄色ァモルファス
収率 4 7 %
F AB一 MS mZ e ) ： 3 9 7 (M +
1 H NMR (CDC 1 ， 4 0 OMH
1. 6 9 (6 H， s )
2. 2 4 (3 H， s )
2. 3 2 (3 H， s ) ，
3. 2 8 (4 H, m)
6. 7 2 (1 H， d, J = 8 H z) ，
7. 2 5 (1 H, t , J = 7 H z) ，
7. 3 2 (1 H, t , J = 7 H z) ，
7. 5 8 (1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 6一 7. 8 (2 H, m)
7. 7 8 (1 H， m,) 実施例 3
2—メチル一4一 [3— 「3—メチルー 5— （トリフルォロメチル） ベンゾチ 才フェン一 2—ィル Ί プロピオニル] _フエノキシ酢酸 ( 1 ) 1— (4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル） 一 3— [3—メチルー 5 (ト リ フゾレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロパン一 1一オン 特許 （WO 2 0 0 5 0 7 7 9 26) に従い合成した 3—メチルー 5 _ (トリフ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレメタノール ( 9 3 0 m g、 3. 7 8 mm o 1 )' を用い、 実施例 1 (1) と同様の手法により表題化合物 （ 4 0 0 m g 、 収率 3 1 %) を茶色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 00 MH z ) ： δ =
2 8 3 Η; s )
2 0 3 Η: s )
3 3 4 Η: s )
5 8 1 Η: b r s ) ，
6 0 1 Η: d， J = 8 H z ) ，
7 9 1 Η: d， J = 8 H z) ，
7 5 1 Η: d , J = 8 H z ) ,
7 9 1 Η: s )
7 4 1 Η: d， J = 8 H z )
7 6 1 Η. s )
(2) 2ーメチルー 4一 [3— [ 3—メチルー 5一 (ト リ フルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] フエノキシ酢酸ェチノレ 上記で得た 1一 （4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエ-ル） 一 3 _ [3—メチル 一 5— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパン一 1ーォ ン （200m g、 0. 5 29 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (2) と同様の手法に より表題化合物 （2 1 7m g、 収率 8 8 %) を白色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 00 MH z ) ： δ =
1. 2 9 (3 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,
2. 3 1 ( 3 Η, s ) ， 2. 3 9 ( 3 H， s ) ，
3. 3一 3. 4 ( 4 H, s ) ，
4. 2 6 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
4. 7 0 ( 2 H, s ) ，
6. 7 0 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ,
7. 4 9 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
7. 7一 7. 9 ( 4 H， m) .
( 3 ) 2—メチルー 4— [ 3 — [ 3—メチルー 5— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸 上記で得た 2—メチルー 4一 [ 3— [ 3 —メチルー 5 — （トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2 _ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸ェチル （2 1 7 m g、 0. 4 6 7 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法により表題化 合物 （ 1 5 6 m g、 収率 7 7 %) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 7 7 %
F A B— MS (m/ e ) : 4 3 7 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 O MH z ) ： δ =
2. 3 1 (3H， s ) ，
2. 3 9 (3H， s ) ，
3. 3 3 (4 H, s ) ，
4. 7 7 ( 2 H, s ) ，
6. 7 4 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 4 9 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ,
7. 7 ― 7. 9 ( 4 H， m) .
I R (K B r , c m— 1 ) ： 2 9 5 4 , 2 9 2 3 , 2 8 0 0 , 2 5 9 2 , 1 7 7 2， 1 7 4 5 , 1 6 7 0 , 1 6 4 9 , 1 6 0 1， 1 5 7 6 , 1 5 0 8 , 1 4 5 6 ， 1 4 3 6, 1 4 3 4, 1 42 1 , 1 3 8 3， 1 3 5 0， 1 3 2 5， 1 3 0 0,
1 2 5 7, 1 2 2 7 , 1 2 0 1， 1 1 7 3, 1 1 3 6， 1 1 3 2 ？ 1 0 7 0， 1
0 6 3, 1 0 1 6 94 7 ， 8 9 5 Ϊ 8 9 1， 8 8 9， 8 7 2 ？ 8 2 5， 8 0 8
， 7 7 5 , 6 7 7 6 6 0 実施例 4
2—メチル ― 2一 [2 メチルー 4一 [3— [3ーメチル一 5 ― (ト リ フルォ ロメチル） _ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエノキシ I プロピオ
(1) 2—メチル一 2— [2—メチルー 4— [3— [3—メチル一 5— (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフエン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] プロ ピオン酸ェチル 実施例 3 (1 ) で得た 1一 ( 4—ヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル) - 3 - [ 3—メチノレー 5— (ト リ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロノ ン一 1一オン （2 0 0m g、 0. 5 2 9 mm o 1 ) を用い、 実施例 2 ( 1 ) と同 様の手法により表題化合物 （2 1 1 mg、 収率 8 1 %) を淡黄色油状物として得 た。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 00 MH z ) ： δ
1 . 2 1 (3 H, t， J = 7 H z) ,
1 . 6 4 (6 H, s ) j
2 . 2 5 (3 H, s )
2 . 3 9 (3 H, s )
3 . 2 3. 4 ( 4 H J m ) ，
4 . 2 I (2 H, q， J 7H z) ,
6 . 6 0 (1 H， d， J ： 8 H z ) ,
7 . 4 9 ( 1 H， d， J 8 H z ) ，
7 . 6 9 ( 1 H, d d I = 2 H z , 8 H z ) ， 7. 7 - 7. 9 ( 3 H, m) .
( 2 ) 2—メチル一 2— [ 2 —メチル一 4一 [ 3一- [ 3—メチルー 5— （トリフ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ-ノレ] フエノキシ] プロ ピオン酸 上記で得た 2—メチルー 2 — [ 2—メチルー 4一 [ 3 — [ 3—メチル一 5 — ( トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ-ル] フエノキシ ] プロピオン酸ェチル （2 1 1 m g、 0. 4 2 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法により表題化合物 （1 6 2 m g、 収率 8 1 %) を黄色油状物と して得た。 '
黄色油状物
収率 8 1 %
F AB一 MS km / e ) 4 6 5 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 ？ 4 0 0 MH z ) ： δ
1 . 6 8 ( 6 H, s )
2 · 2 5 ( 3 H， s ) ，
2. 3 8 ( 3 H， s )
3. 3 2 (4 H, s )
6. 7 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 4 8 ( 1 H, d d J 1 H z， 8 H z ) ，
7. 7 3 ( 1 H, d d ， J 2 H z， 8 H z ) ,
7. 7 9 ( 1 H， d， J 2 H z ) ，
7. 8 2 ( 1 H, d , J 8 H z ) ，
7. 8 5 ( 1 H, d， 二
J 1 H z ) - 実施例 5
2—メチルー 4 — [ 3 - 「3ニ チルー 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ ォフェン一 2—ィル] プ口ピオ-ル] フエ ,キシ酢酸 ( 1 ) 1一 （4ーヒ ドロキシー 3—メチルフエ二ノレ） 一 3— [3—メチノレー 6— (ト リ ブノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロノ ン一 1 —オン 特許 (WO 20 05 0 7 7 9 2 6) に従い合成した 3一メチルー 6 - (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—メタノール ( 9 0 6 m g、 3. 6 8 mm o 1 ) 及び 3 - (4—ベンジノレオキシ一 3—メチルフエ二ノレ) 一 3—ォキソプロ ピオン酸ェチル （ 1. 1 4 g、 3. 6 5 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同 様の手法により表題化合物（6 8 0 mg， 収率 4 9%)を茶色粉末として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 » 4 0 0 MH
2. 2 7 (3 H, s ) ，
2. 3 8 (3 H, s ) ，
3. 3 3 (4 H, s) ，
5. 2 7 (1 H, b r s) ？
6. 8 0 (1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 5 7 (1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 6 9 (1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 7一 7. 9 (2H, m) ヽ
8. 0 2 ( 1 H, s ) .
( 2 ) 2—メチノレ一 4一 [3— [3—メチル一 6— (ト リ フルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエノキシ酢酸ェチノレ 上記で得た 1一 (4ーヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル) 一 3 _ [3—メチル - 6 - (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパン一 1—ォ ン （20 0m g、 0. 5 2 9 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (2) と同様の手法に より表題化合物 （2 1 4m g、 収率 8 7%) を黄褐色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) ： δ =
1. 3 0 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) ， 2. 3 2 ( 3 H， s )
2. 4 0 ( 3 H, s )
3. 3 4 ( 4 H， s )
4. 2 7 ( 2 H， q， J = 7 H z )
4. 7 1 ( 2 H， s )
6. 7 1 ( 1 H, d , J = 8 H z)
7. 5 8 ( 1 H, d , J = 8 H z )
7. 7 0 ( 1 H， d， J = 8 H z )
7. 7一 7. 8 (2 H, m)
8. 0 3 ( 1 H， s )
( 3) 2—メチルー 4— [ 3 — [ 3—メチノレー 5— （トリフノレオロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸 上記で得た 2—メチル一 4— [ 3— [ 3—メチル _ 6— （トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸ェチル （2 1 4 m g、 0. 4 6 1 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3) と同様の手法により表題化 合物 （1 4 6 m g、 収率 7 3 %) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 7 3 %
F AB ― MS (m/ e ) ： 4 3 7 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 ， 4 0 0 MH z ) ： δ
2. 3 1 (3H, s ) ,
2. 3 9 ( 3 H, s )
3. 3 4 (4 H， s )
4. 7 7 ( 2 H, s ) ，
6. 7 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 5 6 ( 1 H， d d J = 1 H z , 8 H z ) ,
7. 6 9 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ， Ί . 7 - 7. 9 ( 2 H， m) ，
8. 0 2 ( 1 H, s ) .
I R (KB r c m 1 ) 2 9 1 3 2 5 9 2， 1 7 7 2 1 7 4 5 1 6 7
6 1 64 3 1 6 0 1， 1 5 7 8 1 5 0 6 ， 1 4 2 5 1 4 2 1 1 4 0 8
1 3 8 5 1 3 5 2 ， 1 3 3 1 ， 1 2 7 7 1 2 5 7 1 2 0 3 1 1 6 1
1 1 3 0 , 1 1 1 4 1 0 9 9, 1 0 8 0 , 8 8 7 ， 8 7 1 8 2 3 ， 8 1 5
7 2 1. 実施例 6
2—メチル一 2— 「2—メチル_4 _ [ 3 - 「3—メチルー 6— （ト リ フルォ ロメチル） _ベンゾチォフェン一 2—ィル] _プロピオ-ル] フエノキシ] プロピオ
(1 ) 2—メチル一 2— [2—メチル一 4— [3— [3—メチル一 6— (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] フエノキシ] プロ ピオン酸ェチル 実施例 5 (1 ) で得た 1一 （4ーヒ ドロキシ一 3 _メチルフエニル） 一 3— [ 3—メチズレ一 6— (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパ ンー 1一オン （2 0 0mg、 0. 5 2 9 mm o 1 ) を用い、 実施例 2 ( 1 ) と同 様の手法により表題化合物 （ 2 5 2m g、 収率 9 7%) を淡黄色油状物として得 た。
1 H NMR ( CDC 4 0 0 MH z ) ： δ
1. 2 1 ( 3 H ， t , V 11 ζ； .
1. 6 5 ( 6 H ， s )
2. 2 5 ( 3 H ， s )
2. 3 8 ( 3 H ， s)
3. 3— 3 · 4 (4 Η, m) 4 ; 2 2 ( 2 H, q， J = 7 H z ) ，
6. 6 0 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 5 6 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ，
7. 6一 7. 8 ( 2 H， m) ,
7. 7 8 ( 1 H, s ) ，
8 . 0 1 ( 1 H， s ) .
( 2 ) 2—メチルー 2 - [ 2—メチル一 4一 [ 3 - [ 3 —メチル _ 6— （ト リ フ ルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] プロ ピオン酸 上記で得た 2—メチルー 2 _ [ 2—メチル一 4一 [ 3 一 [ 3 —メチルー 6 — ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ ] プロピオン酸ェチノレ ( 2 5 2 m g , 0. 5 1 2 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法により表題化合物 （ 1 7 0 m g、 収率 7 2 %) を白色結晶とし て得た。
白色結晶
収率 7 2 %
F AB MS (m / e ) 4 6 5 (M+ l )
1 H \ VI R (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ
1 . 6 8 ( 6 H， s ) ，
2. 2 7 ( 3 H, s ) ，
2. 3 8 ( 3 H, s ) ，
3. 3 3 (4 H, s ) ，
6. 7 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 5 6 ( 1 H, d d， J = 1 H z , 8 H z ) ，
7. 6 8 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 7 3 ( 1 H, d d , J = 2 H z， 8 H z ) ,
7 · 8 1 ( 1 H, d , J 二 2 H z ) ， 8. 0 1 ( 1 H, s )
1 R (KB r , c m— 1 ) ： 3 0 72, 2 9 9 7, 2 9 2 7, 2 5 6 3， 1 7 1 2, 1 6 7 2, 1 6 0 3 , 1 5 8 1 , 1 5 0 2, 1 4 1 3, 1 40 6 , 1 3 8 5 ， 1 3 5 2, 1 3 2 3, 1 2 7 9, 1 2 5 7， 1 1 5 9， 1 1 2 0, 8 1 3. 実施例 7
3 - [4一 [3— 「 3 _メチル一 6— （トリフノレオロメチル） ベンゾチォフエ ン一 2—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエ二ノレ] プロピオン酸
(1 ) 3― [ 4― [3— [ 3—メチルー 6 - (トリフルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィノレ] プロぺノィノレ] 一 2—メチノレフェニノレ] アクリル酸メチノレ 特許 （WO 0 7 1 1 9 8 8 7) に従い合成した 3— （4—ァセチルー 2—メチ ルフエニル） アタリル酸メチル （ 8 9 m g、 0. 4 1 mm o 1 ) を窒素雰囲気下 、 無水テトラヒ ドロフラン （2mL) に溶解し、 モレキュラーシーブス （3 Aパ ウダ一、 2 5 0 m g ) を加えた。 氷冷下で 0. 5 Mナト リ ゥムメ トキシドのメタ ノール溶液 （1. 0mL、 0. 4 9 mm o 1 ) を加えた後、 1 0分間氷冷下で撹 拌した。 続いて 3—メチル一 6— （トリ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 一カルボアルデヒ ド （1 00m g、 0. 4 1 0 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフ ラン溶液 （1. 7 mL) をゆっく り と加えた。 氷冷下 4時間撹拌したのち、 反応 混合物に 1 N塩酸水溶液を加え中和後、 セライ トろ過した。 ろ液を水で洗浄した 後、 有機層を分取、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残留物を酢酸ェチル及びへキサンにて再結晶し、 表題化合物 （8 7m g、 収率 4 8 %) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ =
2. 5 5 ( 3 H， s ) ，
2. 6 1 ( 3 H， s ) ，
3. 84 ( 3 H, s ) , 6. 4 7 ( 1 H, d, J = 1 6 H z ) ，
7. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 5 H z ) ,
7. 6 2 ( 1 H, d， J = 8 H z) ,
7. 6 8 ( 1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 8 3 ( 1 H, d, J = 8 H z) ,
7. 8一 7. 9 (2 H m)
7. 9 9 ( 1 H, d， J = 1 6 H z ) ,
8. 0 8 ( 1 H, s )
8. 2 1 ( 1 H, d， J = 1 5 H z ) .
( 2) 3一 [4 -一 [ 3一 [ 3ーメチル- (トリ フノレオロメチノレ） ベンゾチォ フェン一 2一ィル] プ ピオニル] 一 上記で得られた 3— [4 - [ 3 - [ 3—メチル一 6— (トリフルォロメチル) ベ ンゾチォフェン一 2—ィル] プロぺノィノレ] 一 2一メチルフエニル] アタ リノレ酸 メチル （8 5 m g、 0. 1 9 m m o 1 ) をメタノール （ 1 mL) 及びテトラヒ ド 口フラン （ l mL) に溶解した後、 1 0 %パラジウム炭素 （1 7m g ) を加え、 系内を常圧下で水素置換した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応混合物をセライ ト ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 へキサン ：酢酸ェチル （ 5 ： 1、 v/v) 流分より表題化合物 （3 8 m g、 収率 4 4%) を淡黄色結晶として得た。
1 H NMR (CD C l 3 ， 4 0 0MH z ) δ =
2. 3 7 ( 3 Η, s ) ，
2. 3 9 ( 3 Η, s )
2. 6 0 ( 2 Η, t , J = 8 H z ) ,
2. 9 8 ( 2 Η, t， J = 8 H z ) ，
3. 3 5 (4 Η, s )
3. 6 8 ( 3 Η， s )
7. 2 2 ( 1 Η， d , J = 8 H z ) , 7 - 5 7 ( 1 H， d , J = 8 H z )
7. 6 8 ( 1 H， s ) ，
7. 7 1 ( 1 H， d， J = 8 H z )
7. 7 - 7. 8 ( 1 H， m) ,
8. 0 2 ( 1 H， s ) -
( 3 ) 3 — [ 4 — [ 3 — [ 3—メチル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフェニノレ] プロピオン酸 上記で得た 3— [ 4 - [ 3一 [ 3—メチル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾ チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸メ チル （3 8 rn g、 0. 0 8 5 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法に より表題化合物 （2 4 m g、 収率 6 5 %) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 6 5 %
F AB一 MS (m / e ) ： 4 3 5 (M +
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 0 OMH δ =
2. 3 7 ( 3 H, s ) ，
2. 3 9 ( 3 H， s ) ϊ
2. 6 6 ( 2 H, t， J = 8 H z ) ，
2. 9 9 ( 2 H， t， J = 8 H z ) ，
3. 3 5 ( 4 H， s )
7. 2 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 5 7 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 6 9 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ，
7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 7 5 ( 1 H, s ) J
8. 0 2 ( 1 H, s ) I R ( K B r , c m— 1 ) : 3 4 1 9， 3 1 8 0， 2 9 1 6, 2 6 6 1 , 1 7 2 2, 1 6 6 2, 1 6 04， 1 5 70, 1 4 5 6 , 1 4 1 3 , 1 40 8 , 1 3 5 4 , 1 3 2 7, 1 2 5 9, 1 2 3 0, 1 1 5 7, 1 1 1 2, 1 0 8 2, 1 0 6 8 , 1 06 6， 9 6 2, 8 7 9 , 8 2 7, 7 7 1 , 7 2 1 , 6 44， 6 0 5. 実施例 8
3 - [4一 「3— [3—ェチル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフエ ンー 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸
(1) 3 - [ 4 - [ 3一 [ 3ーェチノレー 6 - (トリフルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィノレ] プロぺノィル] 一 2—メチルフエ二ノレ] ァクリノレ酸メチル 特許 （WO 2 0 0 5 0 7 7 9 26) に従い合成した 3—ェチルー 6— （トリフ ルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—カルボアルデヒ ド ( 1 8 5 m g、 0. 7 1 6 mm o 1 ) 及び 3— ( 4一ァセチルー 2—メチルフエ-ル） アタ リル酸メチ ル （1 5 6mg、 0. 7 1 5 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 1 ) と同様の手法に より表題化合物 （1 8 6 m g、 収率 5 7%) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (CDC l 3 ， 4 00MH z) ： δ =
1. 3 1 ( 3 Η, t， J = 7 H z )
2. 5 5 ( 3 Η, s )
3. 0 9 ( 2 Η, q， J = 7 H z )
3. 8 4 ( 3 Η, s )
6. 4 7 ( 1 Η， d， J = 1 6 H z ) ，
7. 4 3 ( 1 Η, d， J = 1 5 H z ) ，
7. 6 2 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) ，
7. 6 9 ( 1 Η， d, J = 8 H z) ？
7. 8一 7. 9 (3 H m)
8. 0 0 ( 1 Η, d， J = 1 6 H z ) ,
8. 0 8 ( 1 Η, s ) 2 0 (1 H， d , J = 1 5 H z )
2 ) 3― [4一 [3— [ 3—メチノレー 6一 (トリ フノレオロメチル） ベンゾチォ ェンー 2—ィル Ί プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸メチル 上記で得られた 3— [4一 [ 3— [3—ェチルー 6— （トリ フルォロメチル） ベ ンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロぺノィル] 一 2—メチノレフェニル] アタ リノレ酸 メチル （ 1 8 6 mg、 0. 4 0 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 2 ) と同様の手 法により表題化合物 （1 0 Om g、 収率 5 3 %) を淡黄色結晶として得た。
1 Η NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH δ =
1. 2 4 ( 3 Η, t， J = 7 H z) ，
2. 3 7 ( 3 Η, s )
2. 6 0 ( 2 Η, t， J = 8 H z) ，
2. 8 8 ( 2 Η， q， J = 7 H z) ，
2. 9 9 ( 2 Η, t , J = 8 H z) ，
3. 3 6 (4 Η， s) 9
3. 6 8 ( 3 Η' s ) J
7. 2 3 ( 1 Η' d， J = 8 H z) ，
7. 5 6 ( 1 Η, d， J = 8 H z) ，
7. 7一 7. 8 ( 3 H m) ，
8. 0 3 (1 Η, s )
(3) 3一 [ 4一 [ 3一 [3—ェチノレー 6 _ (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィル] プロピオニル] — 2—メチルフエニル] プロピオン酸 上記で得た 3— [4— [3— [3—ェチルー 6— （トリ フルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] 一 2—メチノレフェニル] プロピオン酸 メチル （1 0 0mg、 0. 2 1 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (5) と同様の手 法により表題化合物 （5 5m g、 収率 5 7%) を淡黄色結晶として得た。 淡黄色結晶
収率 5 7 %
F AB一 MS (m / e ) ： 4 4 9 (M +
1 H NMR (CD C 1 3 ' 4 0 0 MH
1 . 2 4 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ，
2. 3 8 ( 3 H， s ) 3
2. 6 7 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ，
2. 8 8 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ，
3. 0 0 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ,
3. 3 6 (4 H, s ) J
7. 2 5 ( 1 H， d， J = 7 H z ) ，
7. 5 6 ( 1 H, d， J = 7 H z ) ，
7. 7 ― 7. 8 ( 3 H ？ m)
8. 0 3 ( 1 H, s )
1
I R (K B r , c m ) ： 3 0 3 5 , 2 9 6 8 , 2 9 2 9 , 2 6 3 4 , 1 7 0
9， 1 6 8 2 ， 1 6 0 8 ， 1 4 3 6， 1 4 2 9 , 1 4 0 9， 1 3 6 3， 1 3 2 8
, 1 2 8 0 , 1 2 5 9 J 1 2 2 3， 1 2 1 9， 1 1 5 9 , 1 1 1 5 , 1 0 8 1 ,
1 0 5 3 , 8 8 3， 8 1 5. 実施例 9
3 - [ 2 -メチル一 4一 「3一 [ 3 —プロピル一 6一 （トリフルォロメチル） ベンゾチ才フェン一 2 ィル] プロピオニル， フエ二ル] プロピオン酸
( 1 ) 1 - [ 2 —フルオロー 4一 （トリ フルォロメチル） フエニル」 ブタン一 一オン 窒素雰囲気下、 1一ブロモ一 2 _フルオロー 4— (トリフルォロメチル） ベ ゼン （0. 3 0 m L、 2. 1 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン ( 6 m L) 溶解し、 一 7 8°Cまで冷却し、 n _ブチルリチウムのテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 6 5mL、 1. 5 0 m o 1 /L) を滴下した。 同温で 1 5分攪拌した後、 n —プチルアルデヒ ド （0. 1 8 mL， 2. 5 mm o 1 ) の THF溶液 （ 2 mL) を滴下した。 さらに同温で 3 0分攪拌した後、 酢酸 （l mL) のテ トラヒ ドロフ ラン溶液 （2mL) を加え、 室温まで昇温した後、 さらに水を加えた。 有機層を 分取した後、 水層をエーテルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 1一 [2—フルオロー 4 - ( ト リ フルォロメチル) フエ二ノレ] ブタノールを得た。
続いて、 得られた 1一 [ 2一フルオロー 4― ( ト リ フルォロメチル) フエニル] ブタノール及ぴモレキュラーシーブス 3 A粉末 （ 7 5 0 mg) を塩化メチレンに 懸濁し、 クロロクロム酸ピリジニゥム （8 8 7mg、 4. 1 2 mm o 1 ) を加え た。 室温で 1 6時間攪拌後、 ジェチルエーテル （2 0mL) 及びシリカゲル （W a k o— g e l、 C— 3 00 HG、 2 g) を加えてさらに室温で 1 0分間撹拌し た。 グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ： 酢 酸ェチル （6 ： 1、 v / V ) 流分より表題化合物 （ 3 2 3 m g、 収率 6 7 %) を 白色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 a , 40 0 MH z ) ： δ =
1. 0 0 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) ，
1. 7 ― 1. 8 ( 2 H ϊ m) ,
2. 9 7 ( 2 Η, t , J = H z ) ,
7. 4 2 ( 1 Η, d, J = 1 0 H z )
7. 4 9 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) ，
7. 9 5 ( 1 Η, t , J = 8 H z ) .
(2) 3—プロピノレー 6 - ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—力ノレ ボン酸メチル 上記で得た 1一 [2—フルオロー 4一 (トリフルォロメチル) フエニル] ブタ ンー 1一オン （ 3 2 0m g、 1. 3 7 mm o 1 ) を用い、 参考例 1 ( 1 ) と同様 の手法により表題化合物 （2 3 0m g、 収率 5 6 %) を無色油状物として得た。 1 H NMR (CD C 1 。 ， 4 0 0 MH z ) ： δ =
1. 0 3 ( 3 Η， t， J = 7 H z )
1. 7 1 ( 2 Η， m)
3. 2一 3. 4 ( 2 Η ， m) ？
3. 9 5 ( 3 Η， s ) ？
7. 6 3 ( 1 Η, d, J = 8 H z )
7. 9 5 ( 1 Η， d， J = 8 H z )
8. 1 2 ( 1 Η， s )
(3) [ 3—プロピノレ一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2—ィ ノレ] メタノ一ノレ 上記で得た 3—プロピル一 6 - (トリ フルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2 —カルボン酸メチル （2 3 0 m g、 0. 7 6 1 mm o 1 ) を用い、 参考例 1 ( 2 ) と同様の手法により表題化合物 （1 2 6 m g、 収率 6 0 %) を得た。
1 H NMR ( C D C 1 , 4 0 0 MH z ) ： δ
0. 9 8 ( 3 H ， t , J 7 H z ) ,
1. 6 ― 1. 7 ( 2 H ： ) ，
1. 8 9 ( 1 H ， t， J = 6 H z ) ,
2. 8 4 ( 2 H ， t , J 7 H z ) ,
4. 9 6 ( 2 H ， d， J 6 H z ) ，
7. 5 8 ( 1 H ， d d = 1 H z , 8 H z ) ，
7. 7 7 ( 1 H ， d , J = 8 H z ) ，
8. 1 0 ( 1 H ， s )
(4) 3 _プロピノレー 6 - ( ト リ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—力ノレ ボアルデヒ ド 上記で得られた [ 3—プロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォフエ ンー 2—ィル] メタノ一ノレ （ 1 2 6m g、 0. 4 5 9 mm o 1 ) 及びモレキユラ ーシーブス 3 A粉末 （2 5 0 m g) を塩化メチレン （2. 3mL) に懸濁させた 後、 クロ口クロム酸ピリジニゥム （1 9 8m g、 0. 9 1 9 mm o 1 ) を加えた 。 室温で 40分間攪拌後、 ジェチルエーテル （2 0mL) 及びシリカゲル （Wa k o— g e l、 C一 3 0 0HG、 2 g ) を加えさらに 1 0分間撹拌した。 グラス フィルターを用いて反応混合物をろ過し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄した。 得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 （1 1 2m g、 収率 9 0%) を 茶色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 40 OMH z ) ： δ =
1 . 0 4 ( 3 Η ， t， J = 7 H z)
1 . 7 ― 1. 9 (2H, m) ？
3 . 2 6 ( 2 Η , t , J = 7 H z)
7 . 6 5 (1 Η ， d, J = 8 H z)
8 . 0 1 ( 1 Η , d, J = 8 H z)
8 . 1 7 (1 Η , s ) ，
1 0. 3 4 ( 1 H, s )
(5) 3 - [ 4一 [3— [ 3—プロピノレ一 6― ( ト リ フルォロメチノレ) ベンゾチ 才フェン— 2—ィル] プロぺノィル] 一 2—メチルフエニル] アクリル酸メチル 上記で得た 3—プロピル— 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2— カルボアルデヒ ド （1 1 2ra g、 0. 4 1 1 mm o 1 ) 及び 3 _ ( 4—ァセチル 一 2—メチルフエ-ノレ） ァクリノレ酸メチル （ 9 0 m g、 0. 4 1 mm o 1 ) を用 い、 実施例 7 (1) と同様の手法により表題化合物 （1 0 7m g、 収率 5 5 %) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 0 1 ( 3 H, t， J = 7 Η ζ ) ,
1. 6— 1. 8 ( 2 Η, m) ， 2. 5 5 ( 3 H, s ) ，
3. 0 4 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ，
3. 8 4 ( 3 H， s ) ，
6. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 6 H z )
7. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 5 H z )
7. 6 1 ( 1 H, d， J = 8 H z )
7. 6 9 ( 1 H, d， J = 8 H z )
7. 8 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 8一 7. 9 ( 2 H m)
8. 0 0 ( 1 H, d, J = 1 6 H z )
8. 0 8 ( 1 H, s ) J
8. 1 8 ( 1 H, d， J = 1 5 H z )
( 6) 3― [4一 [ 3— [ 3—プロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチ ォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸メチ ノレ 上記で得られた 3 _ [4 - [ 3— [ 3—プロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロぺノィノレ] 一 2—メチノレフェニノレ] アタ リノレ 酸メチル （8 5 m g、 0. 1 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 (2) と同様の手法 により表題化合物 （2 2 m g、 収率 2 0 %) を無色油状物として得た。
1 H NMR ( C D C 1 4 0 0 MH
1. 0 0 ( 3 H ， t , J = 7 H z ) ，
1. 6 — 1. 7 ( 2 H m)
2. 3 7 ( 3 H ， s ) ？
2. 6 1 ( 2 H ， t， J = 7 H z ) ，
2. 8 3 ( 2 H , t， J = 7 H z ) ,
2. 9 9 ( 2 H ， t， J = 7 H z ) ，
3. 3 6 (4 H ， s ) 3. 6 8 ( 3 H, s )
7， 2 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 5 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 7一 7. 8 ( 3 H m) ，
8. 0 2 ( 1 H， s )
( 7 ) 3— [ 4 - [ 3— [ 3—プロピル _ 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチ 才フェン一 2 —ィノレ] プロピオニル] 一 2—メチルフエ二ノレ] プロピオン酸 上記で得た 3— [ 4— [ 3— [ 3—プロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベ ンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフェニノレ] プロピオン 酸メチル （3 8 m g、 8 0 μ m o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 3 ) と同様の手法によ り表題化合物 （1 4 m g、 収率 6 6 %) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 6 6 %
F AB一 MS ( vsx/ e ) ： 4 6 3 (M +
1 H NMR (C D C 1 4 0 OMH
1 . 0 0 ( 3 H , t， J = 7 H z ) ，
1 . 6一 1 . 7 ( 2 H , m)
2. 3 8 ( 3 H ， s )
2. 6 7 ( 2 H ， t , J = 8 H z ) ，
2. 8 4 ( 2 H , t， J = 8 H z ) ，
3. 0 0 ( 2 H ， t， J = 8 H z ) ，
3. 3 6 (4 H ， m
7. 2 5 ( 1 H ， d , J = 7 H z ) ，
7. 5 5 ( 1 H ， d d J = 2 H z， 8
7. 7一 7. 8 ( 3 H ， m)
8. 0 2 ( 1 H ， s ) I R (K B r , c m— ： 2 9 64, 2 9 2 7 1 7 1 2, 1 6 9 3 , 1 6 8 3， 1 6 0 8, 1 4 2 1 40 9, 1 3 6 5， 1 3 3 0， 1 3 0 5， 1 2 7 6
' 1 25 9, 1 2 2 0 1 5 9, 1 1 1 4， 1 08 1 , 8 8 3, 8 1 7, 7 2 1. 43 3. 4 2 2. 実施例 1 0
ー丄 2ーメチルー 4一 [3— [3—ブチル一 6— （トリフルォロメチル） ベ ンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二 Λ-] フエ二ノレ] プロピオン酸
(1) 1一 [2—フノレオロー 4— (トリフノレオロメチル） フエニル] ペンタン一 1一オン
1ーブロモー 2—フノレオロー 4— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゼン （2 0 0m g、 0. 8 2 3 mm o 1 ) 及びバレルアルデヒ ド （0. 0 5mL、 0. 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 9 (1) と同様の手法により表題化合物 （1 1 4mg、 収率 9 7%) を淡黄色油状物として得た。
H NMR CC D C 1 3 , 4 00 MH z ) ： δ =
0. 9 5 (3 H, t， J = 7 Η ζ ) ,
1. 3一 1. 5 ( 2 H m ) ,
1. 6 ― 1. 8 ( 2 H mノ ，
2. 9 9 (2 H, t d J = 3 H z , 7 H z ) ,
7. 4 2 ( 1 H, d, J = 1 0 H z ) ,
7. 4 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 9 4 (1 H, t , J = 8 H z ) .
(2) 3一プチノレ一 6 (トリフルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—力ノレボ ン酸メチル 上記で得た 1一 一フルオロー 4— (トリフルォロメチル） フエ二ノレ] ぺ ンタン一 1—オン （24 6m g、 1. 0 5 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 1 ) と 同様の手法により表題化合物 （24 1 m g、 収率 3 8 %) を淡黄色油状物として 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 > 40 OMH z ) ： δ =
0. 9 7 (3 Η, t， J = 7 H z) ，
1. 4 1. 5 ( 2 Η ， m) ,
1. 6 1. 7 ( 2 Η m) ，
3. 3 1 ( 2 Η， t， J = 7 H z) ，
3. 9 5 (3 Η, s ) ，
7. 6 3 ( 1 Η, d, J = 8 H z) ，
7. 9 5 ( 1 Η， d, J = 8 H z) ，
8. 1 2 ( 1 Η， s )
(3) [ 3—ブチノレー 6一 ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ
] メタノール 上記で得た 3—ブチル一 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 - カルボン酸メチル （24 0m g、 0. 7 5 9 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様の手法により表題化合物 （1 0 0 mg、 収率 4 6 %) を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 0 0 MH
0. 9 5 (3 H， t， J = 8 H z) ，
1. 3 ― 1. 5 ( 2 H ？ m) ,
1. 5 ― 1. 7 ( 2 H m) ，
1. 8 8 ( 1 H， t , J = 5 H z) ，
2. 8 6 ( 2 H, t , J = 8 H z) ，
4. 9 6 ( 2 H, d, J = 5 H z) ，
7. 5 8 ( 1 H， d d J J = 1 H z， 8
7. 7 7 ( 1 H, d, J = 8 H z) ，
8. 1 0 ( 1 H, s ) (4) 3—ブチル— 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2—カルボ アルデヒ ド 上記で得られた [3—ブチルー 6 - (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン 一 2—ィル] メタノール （ 1 0 0mg、 0. 34 7 mm o 1 ) を用い、 実施例 9 (4) と同様の手法により表題化合物 （8 8mg、 収率 8 9 %) を淡褐色油状物 として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 4 0 OMH z ) ： δ =
0 . 9 7 ( 3 Η , t , J = 7 H z)
1 . 4 ― 1. 5 (2H, m)
1 . 7一 1. 8 (2 H， m) J
3 . 2 8 ( 2 Η ， t， J = 7 H z)
7 . 6 5 ( 1 H ， d， J = 8 H z)
8 . 0 1 ( 1 Η ， d, J = 8 H z)
8 . 1 7 (1 Η ， s ) ,
1 0. 3 4 (1 H， s )
(5) 3 - [4一 [3— [ 3ーブチル— 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィル] プロぺノィル] — 2—メチルフエニル] アクリル酸メチル 上記で得た 3—ブチル— 6一 (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2— 力ノレボアノレデヒ ド （ 8 8 m g、 0. 3 1 mm o 1 ) 及び 3— （ 4—ァセチノレー 2 一メチルフエニル） アタリル酸メチル （ 6 7 m g、 0. 3 1 mm o 1 ) を用レヽ、 実施例 7 ( 1) と同様の手法により表題化合物 （7 7m g、 収率5 1 %) を黄色 結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ =
0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ ) ，
1. 4 - 1. 5 ( 2 Η， m) ， 1 . 6一 1 7 ( 2 H m)
2. 5 5 3 H， s ) ，
3. 0 6 2 H, t， J = 7 H z ) ,
3. 8 5 3 H, s )
6. 4 7 1 H, d， J = 1 6 H z ) ，
7. 4 2 1 H, d , J = 1 5 H z ) ,
7. 6 1 1 H， d , J = 8 H z ) ,
7. 6 9 1 H， d， J = 8 H z ) ,
7. 8 4 1 H' d， J = 8 H z ) ,
7. 8一 7 9 ( 2 H ？ m) y
7. 9 9 1 H， d， J = 1 6 H z ) ，
8. 0 8 1 H, s )
8. 1 8 1 H, d， J = 1 5 H z ) .
( 6 ) 3 ― [ 4 - - [ 3 ― [ 3 —プチ/レー
フェン 2一ィル] プ Πピオニル] 一 2 上記で得られた 3 - [ 4 - [ 3 — [ 3—ブチルー 6 - (トリフルォロメチル) ベンゾチ才フェン一 2 ―ィル] プロぺノィル」 一 2—メチノレフェニノレ] アタ リノレ 酸メチル （7 7 m g、 0 . 1 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 2 ) と同様の手法 により表題化合物 （4 3 m g、 収率 5 5 %) を白色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 Η ζ ) ,
1 . 3 - 1 . 5 ( 2 H ) ，
1 . 5 - 1 . 7 ( 2 H m) ，
2. 3 7 ( 3 H， s ) J
2. 6 1 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ，
2. 8 5 ( 2 H, t， J = 8 H z ) ,
2. 9 9 ( 2 H, t ' J = 8 H z ) , 3. 3 6 (4 H， s )
3. 6 8 (3 H, s )
7. 2 3 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 7 1 ( 1 H， d, J = 8 H z) ，
7. 7 ― 7. 8 ( 2 H m) ，
8. 0 2 ( 1 H， s )
(7) 3— [4— [3— [3—プチルー 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフエ二ノレ] プロピオン酸 上記で得た 3— [4 - [3— [3—プチルー 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフエニル] プロピオン酸 メチル （4 3 m g、 0. 0 8 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同様の手法 により表題化合物 （3 2mg、 収率 7 7%) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 7 7 %
F AB ― MS ( m/ e ) ： 4 7 7 (M+ 1 )
1 H NMR ( C D C 1 4 0 OMH z )
0. 9 5 (3 H , t J = 7 H z) ，
1. 3 ― 1. 5 (2 H ？ m) ，
1. 5 ― 1. 7 (2 H m) ？
2. 3 8 (3 H , s )
2. 6 6 (2 H , t J = 7 H z) ，
2. 8 5 (2 H ， t J = 8 H z) ，
3. 0 0 (2 H ， t J = 8 H z) ,
3. 3 6 (4 H , s ) ？
7. 2 5 ( 1 H ， d J = 7 H z) ，
7. 5 5 ( 1 H ， d d J = 1 H z , 8 H z 7. 6 - 7. 8 ( 3 H, m)
8. 0 2 ( 1 H， s ) .
I R (K B r , c m— 1 ) ： 2 9 5 6, 2 9 2 7, 2 8 6 1 , 2 3 6 0, 2 34 1 , 1 7 1 2, 1 6 8 1 , 1 6 0 8， 1 5 6 9， 1 4 2 8, 1 4 1 1， 1 3 6 5 1 3 2 8， 1 2 7 8 , 1 2 5 7, 1 2 1 4, 1 1 5 7, 1 1 1 4， 1 0 8 3. 実施例 1 1
3 - [ 2—メチノレ一4 _ [ 3 - [3—イソプチノレ一 6 _ (トリフ/レオロメチノレ ) ベンゾチォフェン一 2—ィル Ί プロピオ二ノレ Ί フエニル] プロピオン酸
( 1 ) 1― [2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル） フエニル] 一 3—メチ ノレブタノ一ノレ 窒素雰囲気下、 臭化イソブチルマグネシウムテトラヒ ドロフラン溶液 （6. 2 5 mし、 2. 0 M) にジェチノレエーテノレ (5 0 m L) を加え、 そこに 2—フノレオ口
- 4 - (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （ 2. 0 g、 1 0 mm o 1 ) の エーテル溶液 （1 8mL) を滴下した。 室温で 4 5分間攪拌後、 氷冷し、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液及ぴ 1 M塩酸を加えて水層をエーテルで抽出した。 有機層 を分取、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン ：酢酸ェチル （1 0 : 1， vZv) 流 分より表題化合物（6 0 1 m g， 収率 2 3 %)を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CDC 1 3 ) 40 0MH z) δ =
0. 9 7 (3 H， d， J = 7 H z ) ,
0. 9 9 (3 H， d , J = 7 H z ) ,
1. 4一 1. 6 ( 1 H， m) ,
1. 6 - 1. 9 ( 2 H, m) ,
1. 8 9 (1 H, d, J = 4 H z ) , 5. 2 ( 1 H, m) ，
( 1 H, d， J = 1 0 H z )
(1 H， d， J = 8 H z) ，
(1 H, d , J = 8 H z ) .
(2) 1 - [2—フルオロー 4一 (トリ フルォロメチノレ) フエニル] 一 3—メチ ノレブタンー 1—オン 上記で得た 1一 [2—フルオロー 4一 (トリフルォロメチル) フエニル] - 3 一メチノレブタノール （6 0 0m g、 2. 4 0 mm o 1 ) を用い、 実施例 9 ( 1 ) と同様の手法により表題化合物 （5 9 6 m g、 収率 > 9 9 %) を無色油状物とし て得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH
0. 9 9 ( 6 H, d, J二 7 H z ) ,
2. 2一 2. 4 ( 1 H, m ) ，
2. 8 7 ( 2 H， d d， J = 3 H z， 7
7. 4 1 (1 H， d, J = 1 0 H z ) ，
7. 4 9 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ,
7. 9 2 ( 1 H， t， J = 8 H z ) .
(3) 3—イソプチル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2 _力 ルボン酸メチル 上記で得た 1一 [ 2—フルオロー 4一 (トリフルォロメチル） フエニル」 一 3 ーメチノレブタンー 1—オン ( 5 9 6 m g、 2. 40 mm o 1 ) を用レヽ、 参考例 1 ( 1 ) と同様の手法により表題化合物 （5 0 1 mg、 収率 6 6%) を無色油状物 として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) ： δ =
0. 9 7 (6 H， d , J = 7 H z ) ， 2. 0― 2. 2 (1 H， m) ，
3. 2 2 (2H, d， J = 7 H z )
3. 9 4 (3H, s ) ，
7. 6 2 ( 1 H， d， J = 8 H z )
7. 9 5 ( 1 H， d, = 8 H z) ,
8. 1 2 ( 1 H, s) .
(4) [3—イソブチル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2— ィノレ] メタノ—ノレ 上記で得た 3—イソブチルー 6 _ (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン _ 2—力ルボン酸メチル （ 5 0 0 m g.、 1. 5 8 mm o 1 ) を用い、 参考例 1 ( 2) と同様の手法により表題化合物 （ 3 8 0 m g、 収率 8 3 %) を得た。
1 H NMR (C D C 1 ， 0 C
0. 9 5 (6 H, J = 7 U z)
1. 9 0 (1 H, t , J = 6 H z)
1. 9一 2. 1 (1 Η m) ,
2. 7 2 (2 H, d， J = 7 H z)
4. 9 6 (2 H, d， J = 6 H z)
7. 5 7 (1 H, d， J = 8 H z)
7. 7 6 (1 H, d， J = 8 H z)
8. 1 0 (1 H, s )
(5) 3—イソブチノレー 6一 (トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—力 ルボアルデヒ ド 上記で得られた [3—イソブチルー 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチオフ ェンー 2 _ィル] メタノール （2 8 0m g、 0. 9 7 1 mm o 1 ) を用い、 実施 例 9 (4) と同様の手法により表題化合物 （2 5 0mg、 収率 9 0 %) を淡黄色 結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) δ =
1 . 0 2 ( 6 Η ， d， J = 7 H z)
2 . 0 ― 2 . 2 (1 H m)
3 . 1 4 ( 2 Η ， d, J = 7 H z)
7 . 6 5 ( 1 Η , d， J = 8 H z)
7 . 9 9 ( 1 Η ， d, J = 8 H z)
8 . 1 7 ( 1 Η ， s )
1 0. 3 1 ( 1 H， s )
(6) 3一 [4— [ 3一 [3—イソブチル _ 6— （トリフルォロメチル） ベンゾ チォフェン一 2—ィル] プロぺノィル] — 2—メチルフエニル] アクリル酸メチ ル 上記で得た 3—ィソブチルー 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2一カルボアルデヒ ド （2 5 0m g、 0. 8 7 3 mm o 1 ) 及び 3 _ (4ーァセ チルー 2—メチルフエニル） アタリル酸メチル （ 1 9 1 mg、 0. 8 7 5 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 (1) と同様の手法により表題化合物 （2 5 0 mg、 収率 7 1 %) を黄色結晶として得た。 '
1 H NMR (C D C 1 a , 40 0 MH z ) ： δ =
0. 9 8 ( 6 Η, d, J = 7 H z )
1. 9 ― 2. 1 (1 Η m) ,
2. 5 5 (3 Η， s )
2. 9 3 (2 Η, d, J = 7 H z )
3. 8 4 ( 3 Η， s )
6. 4 7 ( 1 Η, d, J = 1 6 H z ) ，
7. 4 1 ( 1 Η， d, J = 1 5 H z ) ，
7. 6 0 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) ？
7. 6 8 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) 7. 8 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 8 ― 7 9 ( 2 H， m) ,
7. 9 9 ( 1 H, d , J = 1 6 H z )
8. 0 8 ( 1 H, s ) ，
8. 1 6 ( 1 H, d , J = 1 5 H z )
( 7) 3— [4一 [ 3— [ 3—イソブチノレー 6— （トリ フルォロメチノレ） ベンゾ チォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] 一 2—メチノレフエ二ノレ] プロピオン酸メ チル 上記で得られた 3— [4― [ 3— [ 3—イソブチルー 6 _ (トリフルォロメチ ノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロぺノィル] 一 2—メチノレフェニル] ァク リル酸メチル （2 3 5 m g、 0. 4 8 3 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 2 ) と同 様の手法により表題化合物 （4 2 m g、 収率 1 4 %) を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 4 0 OMH
0. 9 7 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ，
1. 9 ― 2. 1 ( 1 H m)
2. 3 8 ( 3 H, s ) J
2. 6 1 ( 2 H, t， J = 8 H z ) ,
2. 7 3 ( 2 H, d , J = 7 H z ) ，
2. 9 9 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ，
3. 3 6 (4 H, s ) ，
3. 6 8 ( 3 H, s )
7. 2 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 5 4 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7 , 6 ― 7. 8 ( 3 H m)
8. 0 2 ( 1 H, s )
(8) 3 - [4一 [ 3— [ 3ーィソブチルー 6— (トリフルォロメチル） ベンゾ チォフェン一 2—ィル] プロピオニル] _ 2 _メチルフエニル] プロピオン酸 上記で得た 3— [4— [3— [3—イソブチル一 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—イ^ /] ·プロピオ二 — 2—メチノレフエニ^^] プロピオ ン酸メチル （4 0 m g、 8 1 /z m o 1 ) を用い、 実施例 4 (5) と同様の手法に より表題化合物 （2 5m g、 収率 64%) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 64 %
FAB— MS (mZe) : 4 7 7 (M+ 1 )
1 Η NMR (CDC 1 4 00¾ ： z ) ： δ =
0. 9 7 (6 H, d， J = 7 H z) ,
1. 9 ― 2. 1 ( 1 H m)
2. 3 8 ( 3 H， s )
2. 6 7 ( 2 H, t， J = 7 H z) ，
2. 7 3 ( 2 H, d, J = 7 H z) ，
3. 0 0 ( 2 H, t， J = 7 H z) ，
3. 3 6 (4 H, s )
7. 2 5 ( 1 H, d， J = 7 H z) ，
7. 5 4 ( 1 H, d, J = 8 H z) ，
7. 7 0 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 7 5 ( 1 H， d， J = 8 H z) ，
7. 7 7 ( 1 H, s )
8. 0 2 ( 1 H， s ) 実施例 1 2
3— [2—メチル一4— [3— [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチ ル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ-ルっ フエニル Ί プロピオン酸
( 1) 1― [ 2一フルオロー 4― (トリ フルォロメチル) フエニル] 一 2—メチ ノレプロ/ ノ一ノレ 臭化イソプロピルマグネシゥムテトラヒ ドロフラン溶液 (3 0mL、 0
) を用い、 実施例 1 1 (1) と同様の手法により表題化合物（1. 4 6
40 %)を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 , 40 OMH z ) ： δ =
0. 8 9 (3 Η, d, J = 7 H z) ,
0. 9 8 (3 Η, d, J = 7 H z) ,
1. 9 2 (1 Η， d， J = 5 H z) ,
1. 9一 2. 1 (1 H m)
4. 8 1 (1 Η， t , J = 5 H z) ,
7. 2 8 (1 Η, J = 1 0 H z )
7. 4 3 (1 Η, d, J = 8 H z) ,
7. 6 0 ( 1 Η' t， J = 8 H z) .
( 2 ) 1 - [ 2―フルォロ一 4一 (トリフルォロメチル) フエニル] 一 2—メチ ノレプロノ ンー 1一オン 上記で得た 1一 [ 2—フルオロー 4一 (トリフルォロメチル） フエニル] - 2 —メチノレプロパノー/レ ( 1. 4 6 g、 6. 1 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 9 ( 1
) と同様の手法により表題化合物 （1. 1 έ 収率 7 6 %) を淡黄色油状物とし て得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH z) δ =
1. 2 0 (6 H， d , J = 7 H z ) ，
3. 3 - 3. 5 ( 1 H, m) ，
7. 4 1 (1 H， d , J = 1 0 H z ) ，
7. 5 0 (1 H， d , J = 8 H z ) ，
7. 8 6 ( 1 H, d， J = 8 H z ) . ( 3 ) 3 _イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2— 力ノレボン酸メチノレ 上記で得た 1 _ [ 2—フルオロー 4一 (トリフルォロメチル） フエニル] - 2 一メチノレプロパン一 1 —オン （ 1 . 1 g、 4. 7 mm o 1 ) を用レヽ、 参考例 1 ( 1 ) と同様の手法により表題化合物 （8 2 0 m g、 収率 5 8 %) を淡黄色油状物 として得た。
1 H NMR ( C D C 1 , 4 0 0 MH z ) ： δ
1 . 5 0 ( 6 H ， d， J = 7 H z ) ，
3. 9 4 ( 3 H , s ) ，
4. 4一 4. 6 ( 1 H m) ,
7. 5 9 ( 1 H ， d d J = 1 H z , 8 H z ) ，
8 . 1 2 ( 1 H ， s )
8. 2 1 ( 1 H ， d , J = 8 H z ) .
( 4) [ 3—イソプロピル一 6 - (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 ーィノレ] メタノール 上記で得た 3—イソプロピル一 6 _ (トリフルォロメチル) ベンゾチォフエン - 2一力ルボン酸メチル （7 2 0 m g、 2. 3 8 mm o 1 ) を用い、 参考例 1 ( 2 ) と同様の手法により表題化合物 （6 1 l m g、 収率 9 4 %) を淡黄色油状物 として得た。
1 H NMR (C D C 1 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 4 5 ( 6 Η, d J 7 H z ) ,
1 . 9 5 ( 1 Η, t J = 5 H z ) ,
3 . 4 ― 3. 5 ( 1 H m ) ，
4. 9 8 ( 2 Η， d J 二 5 H z ) ,
7. 5 5 ( 1 Η， d d J = 1 H z，
7. 9 5 ( 1 Η， d ？ J 8 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H, s ) .
(5) 3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2— カルボアルデヒ ド 上記で得られた [ 3—イソプロピル一 6一 (トリフルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィノレ] メタノール ( 3 0 0 m g、 1. 0 9 mm o 1 ) を用い、 実施 例 9 (4) と同様の手法により表題化合物 （2 1 5mg、 収率7 2 %) を白色結 晶として得た。
1 H NMR (CDC 1 3 ， 40 OMH z ) ： δ
I . 6 1 ( 6 Η, d , J = 7 Η ζ ) ,
3. 9 - 4. 1 ( 1 Η， m) ,
7. 6 2 ( 1 Η, d d， J = l H z， 8 H z) ,
8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 8 H z) ，
8. 1 6 ( 1 Η， s ) ，
1 0. 4 7 ( 1 H, s ) .
(6) 3 - [ 4一 [3— [ 3—イソプロピル一 6 - (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロぺノィノレ] _ 2—メチノレフェニノレ] アタリノレ酸メ チル 上記で得た 3—イソプロピル一 6 _ (ト リフルォロメチル) ベンゾチォフェン 一 2—カルボアルデヒ ド （2 1 5 mg、 0. 7 9 0 mm o 1 ) 及ぴ 3— （ 4ーァ セチルー 2—メチルフエニル） アクリル酸メチル （ 1 7 2 m g、 0. 7 8 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 1 ) と同様の手法により表題化合物 （2 5 9 m g、 収 率 6 9%) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 40 OMH z ) ： δ
1 . 5 3 (6 Η, d , J = 7 Η ζ ) ,
2. 5 5 ( 3 Η, s ) ， 3. 7― 3. 8 ( 1 H m)
3. 8 4 3 H， s )
6. 4 7 1 H, d， J = 1 6 H z ) ,
7. 4 2 1 H， d， J = 1 5 H z ) ,
7. 5 8 1 H, d d J J = 1 H z , 8 H z )
7. 6 9 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 8 ― 7 . 9 ( 2 H m)
8. 0 0 1 H, d , J = 1 6 H z ) ，
8. 0 5 1 H, d , J = 8 H z) ,
8. 0 7 1 H， s )
8. 3 0 1 H, d， J = 1 5 H z ) .
( 7) 3 [4 - - [ 3 [ 3ーィソプロピル- ゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸 メチル 上記で得られた 3— [4— [ 3— [ 3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメ チ Λ^) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロぺノィノレ] — 2—メチノレフエ二ノレ] 了 クリル酸メチル （2 1 3 m g、 0. 4 5 1 mm o 1 ) を用い、 実施例 7 ( 2 ) と 同様の手法により表題化合物 （ 1 5 1 m g、 収率 7 0 %) を黄色結晶として得た
1 H NMR ( C D C 1 3 ， 4 0 0 MH
1. 4 6 ( 6 H ， d , J = 7 H z ) ，
2. 3 7 ( 3 H ， s ) f
2. 6 1 ( 2 H ， t， J = 8 H z ) ，
2. 9 9 ( 2 H ， t， J = 8 H z ) ，
3. 3 5 (4 H ' s ) ，
3. 4一 3. 6 ( 1 H, m) ,
3. 6 8 ( 3 H ， s ) J 7. 2 3 (1 H， J = 8 H z ) ，
7. 5 2 ( 1 H， J = 8 H z ) ，
7. 7 3 ( 1 H, J = 8 H z ) ,
7. 7 6 ( 1 H，
7. 9 4 ( 1 H, J = 8 H z ) ,
8. 0 2 ( 1 H,
(8) 3— [4— [3— [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ Ί プロピオニル] 一 2—メチノレフエ二ノレ] プロピオン酸 上記で得た 3— [ 4一 [3— [3—イソプロピル一 6— ( トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフエ二ノレ] プロピ オン酸メチル （ 80 m g、 0. 1 7 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の 手法により表題化合物 （6 0 m g、 収率 7 7%) を淡黄色結晶として得た。 淡黄色結晶
収率 7 7 %
F A B ― MS ( m/ e ) 4 6 3 (M+ l )
1 H NMR ( C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ
1. 4 6 ( 6 H ， d J = 7 H z) ，
2. 3 8 ( 3 H , s )
2. 6 7 ( 2 H , t J 8 H z) ，
3. 0 0 ( 2 H , t J 8 H z) ，
3. 3 5 (4 H , s ) j
3. 4一 3. 6 (1 H j ) ，
7. 2 5 ( 1 H ， d J = 8 H z) ,
7. 5 2 ( 1 H ， d d J = 2 H z， 8 H z ) ，
7. 7 4 ( 1 H ， d d J = 2 H z， 8 H z ) ，
7. 7 6 ( 1 H ， s )
7. 9 4 ( 1 H ， d j J = 8 H z) ， 8. 0 2 ( 1 H, s )
I R (K B r , c m— 1 ) ： 3 0 3 3 , 2 9 7 3， 2 9 2 9， 2 6 3 0， 1 7 0
8， 1 6 7 9 , 1 6 0 8, 1 5 6 9， 1 4 2 8， 1 40 9 , 1 3 6 5 , 1 3 2 8
, 1 2 8 0， 1 2 5 9， 1 2 20, 1 1 5 9, 1 1 1 6， 1 0 8 3， 1 0 5 6, 1 0 1 0， 9 4 1 , 8 8 5, 8 3 8, 8 1 5, 7 84, 7 2 3, 6 7 3. 実施例 1 3
3— [4一 「1—ヒ ドロキシイ ミノー 3 _ [ 3 _イソプロピル一 6 _ (ト リ フ ルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 _ィル] プロピル] 一 2—メチルフエニル ] プロピオン酸
( 1 ) 3 - [4 - [ 1—ヒ ドロキシイミ ノー 3— [3—イ ソプロピル一 6— (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] 一 2—メチノレフェ 二ノレ] プロピオン酸メチル 実施例 1 2 ( 7) で得た 3— [4— [3— [3—イソプロピル一 6— (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン— 2—ィル] プロピオ二ノレ] 一 2—メチノレフェ 二ノレ] プロピオン酸メチル （ 70 m g、 0. 1 5 mm o 1 ) をエタノール （ 1. 5 m L) に溶解し、 ヒ ドロキシァミン塩酸塩 （ 1 1 m g、 0. 1 6 mm o 1 ) 及 び酢酸ナトリウム （1 4. 5 mg、 0. 1 7 6 mm o 1 ) の水溶液 （ 1 mL) を 加えた。 1時間加熱還流した後、 室温まで冷却し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサン及び酢酸ェチルを用いて再結晶し 、 表題化合物 （5 5m g、 収率 5 7%) を淡黄色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) ： δ
1 . 44 (6 H， d , J = 7 H z ) ,
2. 3 2 ( 3 H， s ) ，
2. 5 9 (2H， t， J = 8 H z ) , 2. 9 6 (2 H， t , J = 8 H z ) ，
3. 1一 3. 3 (4 H, m) ，
3. 4一 3. 5 ( 1 H， m) ,
3. 6 9 (3 H, s ) ，
7. 1 6 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 3一 7. 4 ( 2 H， m) ，
7. 5 2 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 9 4 (1 H, d， J = 8 H z ) ,
8. 0 4 (1 H, s ) -
(2) 3— [4一 [1ーヒ ドロキシィミノ _ 3— [3—イソプロピル一 6— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィ /レ] プロ ピノレ] 一 2—メチノレフエ ニル] プロピオン酸 上記で得た 3— [4— [ 1ーヒ ドロキシィミノ一 3 _ [3—イソプロピル一 6 一 （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピル] _ 2—メチ ノレフエニル] プロピオン酸メチル （ 6 0 m g、 0. 1 2 mm o 1 ) を用レヽ、 実施 例 1 (3) と同様の手法により表題化合物 （4 1 m g、 収率 7 0%) を淡黄色結 晶として得た。
淡黄色結晶
収率 7 0 %
F AB -MS ( m/ e ) ： 4 7 8 (M +
1 H NMR ( CDC 1 ， 4 0 OMH
1. 4 3 ( 6 H ， d， J = 7 H z ) ，
2. 3 2 ( 3 H ， s )
2. 6 8 ( 2 H ， t， J = 7 H z ) ，
2. 9 8 ( 2 H ， t , J = 7 H z ) ,
3. 1 - 3. 2 (4 Η ？ m)
3. 4一 3. 5 ( 1 Η ， m) 7. 20 ( 1 H, d, J = 8 H z) ，
7. 3 1 ( 1 H， s )
1. 3 3 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
7. 5 2 ( 1 H， d, J = 8 H z) ，
7. 94 ( 1 H, d， J = 8 H z) ，
8. 0 3 ( 1 H， s ) •
I R (KB r , c m— 1 ) ： 3 0 7 2, 2 9 6 4 2 9 2 7, 2 8 6 9 , 1 7 0
2 , 1 6 1 6 ， 1 5 3 5 , 1 5 06， 1 4 54 ？ 1 4 0 9， 1 3 8 0， 1 3 2 6
, 1 2 7 8 1 2 3 0 , 1 1 6 2 , 1 1 1 0， 1 0 8 9， 1 0 6 8， 1 0 1 4，
9 8 1， 8 9 2, 8 4 6 , 8 0 6 , 75 5, 7 3 0 6 7 1 , 6 1 1. 実施例 1 4
3 - [ 4 ― [1一 [2— [3一イソプロピル一 6一 (ト リ フルォロメチル） ベ ンゾチオフェンー 2一ィル] ェチノレ] ビュル] 2 メチノレフエ二ノレ] プロピオ
(1) 3— [4一 [1一 [2— [3—イ ソプロピル一 6— (ト リ フルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ビニル] — 2—メチノレフエニル] プロ ピオン酸メチル 窒素雰囲気下、 臭化トリメチルホスホニゥム （8 4m g、 0. 24 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （4mL) に懸濁させ、 ナトリウムアミ ド （1 2m g 、 0. 3 1 mm o 1 ) を加えた。 室温で 3 0分間攪拌後、 実施例 1 2 (7) で得 た 3— [4— [ 3— [ 3—イ ソプロピル一 6 - (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチ 才フェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエニル] プロピオン酸メチ ル （7 5 mg、 0. 1 6 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 m L) を 滴下した。 室温で 2 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下で溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 、キサン ：酢酸ェチル ( 7 : 1 , vZ v
2 7 m g 、 収率 3 6 %) を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (CDC 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ = -
1. 4 1 ( 6 H, d， J = 7 Η ζ ) ，
2. 34 ( 3 H， s ) ，
2. 6 1 ( 2 H， t , J = 8 Η ζ ) ，
2. 8 6 ( 2 H, t , J = 8 Η ζ ) ,
2. 9 6 ( 2 H， t， J = 8 Η ζ ) ，
3. 04 ( 2 H, t， J = 8 Η ζ ) ，
3. 2 - 3. 4 (1 H ϊ m) ,
3. 7 0 ( 3 H， s ) J
5. 0 8 (1 H, s )
5. 3 2 (1 H， s )
7. 1 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 2 2 (1 H， d, J = 8 H z ) ，
7. 2 3 ( 1 H, s ) J
7. 5 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
7. 9 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
8. 0 3 (1 H, s ) .
(2) 3 - [4一 [ 1一 [2— [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] ビュル] 一 2—メチノレフエニル] プロ ピオン酸 上記で得た 3— [4— [ 1 - [2— [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロ メチノレ） ベンゾチォフェン一 2 _ィル] ェチノレ] ビニノレ] 一 2—メチルフエ二ノレ ] プロピオン酸メチル （2 7mg、 5 7 μ m o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同 様の手法により表題化合物 （2 7m g、 収率 > 9 9%) を黄色油状物として得た 黄色油状物
収率 > 9 9 %
F AB一 MS (m/ e) 4 6 1 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 400 MH z ) ： δ
1. 4 1 ( 6 H, d ， J 7 H z) ，
2. 3 5 ( 3 H， s ) ,
2. 6 7 ( 2 H, t ， J = 7 H z) ,
2. 8 6 ( 2 H, d d， J = 7 H z , 8 H z ) ，
2. 9 8 ( 2 H， t ， J = 7 H z) ,
3. 0 3 ( 2 H, d d， J = 7 H z， 8 H z ) ，
3. 2一 3. 4 (1 H， m )
5. 0 8 ( 1 H， s ) ,
5. 3 2 ( 1 H, s ) ，
7. 1 5 ( 1 H， d ， J 8 H z) ,
7. 2一 7. 3 (2 H, m )
7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 1 H z , 8 H z ) ，
7. 9 3 ( 1 H, d ， J = 8 H z) ,
8. 0 3 ( 1 H, s ) - 実施例 1 5
4一 [3— [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォフエ ン一 2—ィル， プロピオニル] — 2 _メチルフエノキシ酢酸
( 1) 1一 (4—ヒ ドロキシ一 3—メチルフエニル) - 3 - [ 3—イソプロピル - 6 - ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパン一 1ーォ ン
3—イソプロピル一 6一 ( 1、リフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2—メタ ノール （1. 0 g、 3. 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (1) と同様の手法によ り表題化合物 （8 2 0mg、 収率 5 7%) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 4 6 ( 6 Η, d J = 7 H z )
2. 2 8 ( 3 Η, s )
3. 2 ― 3 4 (4 H m) ，
3. 4 ― 3 6 (1 H m) ,
5. 3 1 ( 1 Η, b r s ) ，
6. 8 1 ( 1 Η, d J = 8 H z )
7. 5 2 ( 1 H' d J = 8 H z )
7. 7 4 ( 1 Η， d d J = 2 H z
7. 7 9 ( 1 Η, s )
7. 9 4 ( 1 Η, d j J = 8 H z )
8. 0 2 ( 1 Η， s )
(2) 4 _ [ 3 - [3 イソプロピノレー 6— (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチ才 フェン - 2—ィル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ酢酸ェチル 上記で得た 1一 （4—ヒ ドロキシー 3—メチルフエニル） _ 3— [3—イソプ ロピノレ _ 6— (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパン一 1一オン （6 0 0m g、 1. 4 8 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (2) と同様の手 法により表題化合物 （ 7 2 7 m g、 収率〉 9 9 %) を淡黄色油状物として得た。 1 H NMR (C D C 1 , 4 0 OMH z ) ： δ
1 . 28 (3 H， t , J = 7 H z) ,
1. 45 (6 Η, d, J二 7 Η ζ) ，
2. 3 1 ( 3 H, s ) ,
3. 2— 3. 4 (4 Η， m) ,
3. 4一 3. 5 ( 1 Η, m) ,
4. 24 (2Η， q , J = 7 Η ζ ) ， 4. 6 9 ( 2 H， s )
6. 7 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 5 1 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ，
7. 7 8 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 8 0 ( 1 H, s )
7. 9 3 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
8. 0 1 ( 1 H， s )
( 3) 4 - [ 3— [ 3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2 _ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸 上記で得た 4一 [ 3— [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸ェチル ( 7 0 m g、 0. 1 4mm o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3) と同様の手法により表題 化合物 （4 3 m g、 収率 6 5 %) を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 6 5 %
FAB— MS (m/ e ) : 4 6 5 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) : δ =
1. 4 6 (6 H, d， J = 7 H z ) ，
2. 3 2 (3 H, s ) ，
3. 2 ― 3. 4 (4 H, m)
3. 4 ― 3. 5 ( 1 H, m)
4. 7 7 ( 2 H, s ) ，
6. 7 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 5 2 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 7 7. 9 ( 2 H， m)
7. 9 -1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
8. 0 2 ( 1 H, s ) . I R (K B r , c m— 1 ) ： 2 9 64, 2 9 2 7, 2 7 9 2， 2 5 8 4, 1 74
9 , 1 6 70， 1 6 0 0， 1 5 8 1， 1 5 0 6， 1 42 7, 1 4 0 2 , 1 3 6 5 ， 1 3 2 8， 1 2 78, 1 24 5, 1 1 8 4， 1 1 5 9 , 1 1 3 2， 1 1 1 6， 1 0 8 3， 1 0 5 6, 1 0 1 2, 8 8 7, 8 1 3， 7 2 3, 6 8 2. 実施例 1 6 . -
4 - [ 1—ヒ ドロキシイミノー 3— 「3—イソプロピル一 6— （トリフルォロ メチル) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
( 1 ) 4 - [1ーヒ ドロキシイミノー 3— [ 3—ィソプロピル一 6— (トリフル ォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチノレフエノキシ 酢酸ェチル 実施例 1 5 (2) で得た 4 - [ 3— [ 3—イソプロピル一 6 - (トリフルォ ロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] — 2—メチノレフエノキ シ酢酸ェチル （400mg、. 0. 8 1 2 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 3 ( 1 ) と 同様の手法により表題化合物 （3 1 6m g、 収率 7 7%) を淡黄色油状物として 得た。
1 H NMR (C D C 1 3 > 4 0 0 MH z
1. 3 0 (3 H, t， J = 7 H z ) ，
1. 4 4 (6 H， d, J = 7 H z ) ，
2. 2 9 (3 H， s )
3. 0 ― 3. 2 (4 H m) ，
3. 4 ― 3. 5 ( 1 H m)
4. 2 7 (2 H， q， J = 7 H z ) ，
4. 6 6 (2 H， s )
6. 7 0 (1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 3 8 (1 H， d d ， J = 2 H z , 8 H z ) ， 7. 4 2 ( 1 H， s ) ，
7. 5 2 (1 H， d d, J = 2 H z , 8 H z) ,
7. 94 (1 H， d , J = 8 H z ) ，
8. 04 ( 1 H, s ) .
(2) 4 - [ 1—ヒ ドロキシイ ミノー 3 _ [ 3—イ ソプロピル一 6— （ト リ フル ォロメチノレ) ベンゾチォフエン一 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチノレフエノキシ 酢酸 上記で得た 4— [ 1ーヒ ドロキシィミノー 3 _ [ 3—イソプロピル一 6— (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピル] 一 2—メチノレフェ ノキシ酢酸ェチル （ 6 0 m g、 0. 1 2 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同 様の手法により表題化合物 （3 6m g、 収率 64%) を灰白色結晶として得た。 灰白色結晶
収率 64 %
F AB一 MS ( mZ e j ： 4 8 0 (M +
1 H NMR ( CD C 1 3 ' 4 0 0 MH
1. 4 2 ( 6 H , d, J = 7 H z ) ，
2. 2 7 ( 3 H ， s ) ,
3. 1 ― 3. 2 (4 H, m)
3. 3 ― 3. 5 ( 1 H， m)
4. 7 6 ( 2 H ， s ) ，
6. 7 6 ( 1 H , d, J = 8 H z ) ,
7. 2 ― 7. 4 (2H, m) ？
7. 5 2 (1 H ， d， J = 8 H z ) ,
7. 9 4 (1 H ， d， J = 8 H z ) ，
8. 0 3 (1 H ， s ) .
I R (KB r , c m— 1 ) ： 3 47 1 , 2 9 6 9, 2 9 3 1 , 28 7 5 , 1 7 5 1， 1 7 2 0 , 1 6 0 6 , 1 5 8 1， 1 5 0 8 , 1 4 5 2， 1 4 3 2 , 1 4 0 5 , 1 3 2 4 , 1 2 7 8 , 1 2 5 3 , 1 2 2 8， 1 1 9 9， 1 1 6 4 , 1 1 4 5 , 1 1 1 8 , 1 0 8 1 , 1 0 5 6， 9 7 0 , 8 8 3， 8 2 1， 7 2 3. 実施例 1 7 '
4 - C 3 - [ 3 _イソプロピル一 6— (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフエ ン一 2—ィル] — 1 ーメ トキシィミノプロピル] _ 2—メチルフエノキシ酢酸
( 1 ) 4一 [ 3 — [ 3 _イソプロピノレ一 6— （トリ フノレオロメチノレ） ベンゾチォ フェン一 2—ィル] — 1 ーメ トキシィミノプロピル] — 2—メチルフエノキシ酢 酸ェチル 実施例 1 5 ( 2 ) で得た 4— [ 3 — [ 3—イソプロピル一 6— （トリフルォ 口メチル) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキ シ酢酸ェチル （ 7 0 m g、 0. 1 4 mm o 1 ) 及びメ トキシァミン塩酸塩 （ 1 3 m g、 0. 1 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 3 ( 1 ) と同様の手法により表題化 合物 （7 4 m g、 収率 > 9 9 %) を黄色油状物として得た。
1 H NMR ( C D C 1 ， 4 0 0 MH
1 . 2 9 ( 3 H , t J = 7 H z ) ，
1 . 4 4 ( 6 H ， d ？ J = 7 H z ) ，
2. 2 9 ( 3 H ， s ) j
3. 0一 3. 2 (4 H m)
3. 3 ― 3. 5 ( 1 H m)
3. 9 9 ( 3 H , s )
4. 2 6 ( 2 H ， q J = 7 H z ) ，
4. 6 5 ( 2 H )
6. 6 8 ( 1 H ， d J = 8 H z ) ，
7. 3 8 ( 1 H , d d J = 1 H z， 8
7. 4 6 ( 1 H ， s ) 7. 5 2 ( 1 H d d , J = l H z， 8 H z) ,
7. 94 ( 1 H d, J = 8 H z ) ，
8. 04 ( 1 H s) .
(2) 4一 [3— [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィル] — 1ーメ トキシィミノプロピル] 一 2—メチルフエノキシ酢 酸 上記で得た 4一 [ 3 - [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィル] 一 1ーメ トキシィミノプロピル] 一 2—メチルフエノ キシ酢酸ェチル （ 74 m g、 0. 1 4 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同様 の手法により表題化合物 （2 0m g、 収率 2 9 %) を淡黄色結晶として得た。 淡黄色結晶
収率 2 9 %
FAB—MS (m/e) : 4 9 4 (M+ 1 )
1 H NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ
1 . 44 (6Η， d， J = 7 Η ζ ) ，
2 2 8 ( 3 Η s) ，
3 0一 3. 2 (4Η， m) ,
3 3一 3. 5 ( 1 Η， m) ,
3 9 9 ( 3 Η s) ，
4 7 1 ( 2 Η s) ，
6 7 3 ( 1 Η d , J = 8 H z )
7 4 1 ( 1 Η d d , J = 2 H z 8 H z ) ,
7 4 7 ( 1 Η s) ，
7 5 2 ( 1 Η d， J = 8 H z )
7 9 4 ( 1 Η d , J = 8 H z )
8 0 3 ( 1 Η s) - 実施例 1 8
4 - Γ 1 一ベンジルォキシィ ミノー 3— [ 3—イソプロピル一 6— （ト リ フル ォロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ Ί プロピノレ] — 2—メチノレフエノキシ 酢酸
( 1 ) 4一 [ 1 一べンジルォキシイ ミノー 3— [3—イ ソプロピル一 6— （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピノレ] 一 2—メチノレフエノ キシ酢酸ェチル 実施例 1 6 ( 1 ) で得た 4一 [ 1 ーヒ ドロキシイミノー 3 _ [ 3—イ ソプロピ ルー 6— (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロ ピル] 一 2 一メチルフエノキシ酢酸ェチル （ 9 0 m g、 0. 1 8 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （ 1 . 8 mL) に溶解し、 氷冷下で水素化ナトリウム （1 2 m g、 0 . 2 7 mm o 1 ) を加えた。 1 0分間攪拌した後、 臭化べンジル （ 0. 0 3 mL 、 0. 3 mm o 1 ) を加えた。 室温で 7 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去後、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル ( 7 : 1 , Vノ V ) 流分より表題化合物（2 5 m g, 収率 2 4 %)を無色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 0 C
1. 3 0 ( 3 H, t， J = 7 H z )
1 . 3 1 (6 H, d， J = 7 H z)
2. 2 9 ( 3 H， s ) ，
3. 0一 3. 2 (4 H, m) ，
3. 2一 3. 4 ( 1 H, m) ，
4. 2 7 (2 H, q， J = 7 H z )
4. 6 5 ( 2 H, s ) ,
5. 2 2 (2 H, s ) ,
6. 6 9 ( 1 H, d， J = 8 H z ) 7. 3― 7. 4 5 H， m) ,
7. 4 0 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z ) ,
7. 4 7 ( 1 H， d , J = 2 H z ) ,
7. 5 0 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
7. 9 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
8. 0 1 ( 1 H， s ) .
( 2 ) 4— [ 1—べンジルォキシイミノー 3 — [ 3—イソプロピル一 6 _ (トリ フノレオロメチル） ベンゾチォフェン _ 2—ィノレ] プロピル] 一 2—メチノレフエノ キシ酢酸 上記で得た 4一 [ 1一ベンジルォキシィミノ _ 3 — [ 3—イソプロピル一 6— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] 一 2—メチノレ フヱノキシ酢酸ェチル （2 5 m g、 4 2 μ m o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同 様の手法により表題化合物 （1 3 m g、 収率 5 5 %) を白色結晶として得た。 白色結晶
収率 5 5 %
F AB ― MS ( mZ e ) ： 5 7 0 (M +
1 H NMR ( C D C 1 3 ' 4 0 OMH
1 . 3 0 ( 6 H ， d ， J = 7 H z ) ，
2. 2 9 ( 3 H , s ) ，
3. 0一 3 • 2 ( 4 H, m)
3. 2 3 4 ( 1 H, m)
4. 7 I ( 2 H , s ) ，
5. 2 2 ( 2 H , s ) ，
6 · 7 3 ( 1 H , d ， J = 8 H z ) ，
7. 3 ― 7 • 4 ( 5 H, m)
7 · 4 2 ( 1 H ， d d , J = 2 H z， 8
7. 4 ― 7 6 ( 2 H, m) ， 7. 9 0 ( 1 H
8. 0 1 ( 1 H 実施例 1 9
「3— 「2— [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチオフ ェン _ 2—イノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6一イノレオキシ 1酢酸
(1 ) 2—クロロメチノレ一 3—イソプロピル一 6— (トリフノレオロメチル) ベン ゾチォフエン 実施例 1 2 (4) で得た 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—メタノール (8 78 m g、 3. 2 0 mm o 1 ) をベンゼン (
2 7 mL) に溶解させた後、 氷冷下で塩化チォニル （0. 2 8 mL、 3. 8 mm o 1 ) のベンゼン溶液 （5 mL) を滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン ：酢酸ェチル （ 1 0 : 1， vZv) 流分より表題化合物 （6 5 5 m g、 収率
7 0%) を淡黄色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 00MH z) ： δ
1 . 5 0 (6 H， d , J = 7 Η ζ ) ，
3. 4一 3. 6 ( 1 Η, m) ,
4. 8 7 ( 2 Η, s ) ，
7. 5 6 (1 Η, d， J = 8 Η ζ ) ，
8. 0 1 (1 Η， d , J = 8 Η ζ ) ，
8. 7 8 ( 1 Η， s ) .
(2) Ν- [3— [ 2一 [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ _ 6—ィ ル] ァセトアミ ド N— （3， 5—ジメチルベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィル） ァセトアミ ド （3 8 1 m g、 1 . 8 7 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （1 5 xnL) に懸濁さ せ、 窒素雰囲気下、 一 7 8°Cにて 2 Mの L DA ( 2. 3 mL、 4. 6 mm o 1 ) を 3 0分かけて滴下した。 同温で 3 0分撹拌後、 上記で得た 2—クロロメチルー 3—イソプロピノレ一 6— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン ( 6 5 5 m g 、 2. 2 4 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （5 m L) を 3 0分かけて 滴下した。 同条件下で 2時間撹拌した後、 室温に戻し、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液及び齚酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリ ゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ： 酢酸ェチル （ 1 : 1， v / v ) 流分よ り表題化合物 （4 2 6 m g , 収率 5 0 %) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 3 4 ( 6 Η, d , J = 7 H z )
2. 2 4 ( 3 Η, s )
2. 2 6 ( 3 Η, b r s )
3. 3 1 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
3. 3一 3 . 4 ( 1 H m) J
3. 4 6 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
7. 0 9 ( 1 Η, b r s )
7. 1 9 ( 1 Η， s )
7. 5 4 ( 1 Η, d， J = 8 H z )
7. 9 3 ( 1 Η, d， J = 8 H z )
8. 0 5 ( 1 Η， s )
8. 4 0 ( 1 Η, b r s )
( 3 ) 6一アミノー 3 — [ 2 — [ 3—イソプロピル一 6 ― (トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ 上記で得た N— [ 3 - [ 2 - [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6—ィル] ァセトアミ ド （3 2 6m g、 0. 7 0 8 mm o 1 ) を 1 N塩酸 （ 3 m L) 及び酢酸 （ 7niL) の混合溶液に溶解し、 2 3時間加熱還流した。 室温まで 冷却後、 4 N水酸化ナトリ ウムを加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し 、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 へキサン ：酢酸 ェチル （2 : 1， v/ v) 流分より表題化合物 （20 1 mg， 収率 6 8 %) を褐 色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1 4 0 OMH
1. 3 6 ( 6 H, d， J二 7 H z) ，
2. 1 5 ( 3 H, s )
3. 2 6 ( 2 H, t , J二 8 H z) ，
3. 3 ― 3 5 (1 H m)
3. 4 ― 3 5 ( 2 H m) ，
3. 9 9 ( 2 H, b r s )
6. 7 4 ( 1 H， s )
7. 0 9 ( 1 H， s )
7. 5 2 ( 1 H， d， J = 8 H z) ，
7. 9 3 ( 1 H， d， J = 8 H z) ，
8. 0 5 ( 1 H， s )
(4) 3一 [2— [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] ェチル] — 6—ヒ ドロキシ一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ノレ 上記で得た 6—アミノー 3— [ 2― [ 3—イソプロピル一 6 - (トリフルォロ メチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチルベンゾィソキサゾ ール （1 0 0m g、 0. 2 3 9 mm o 1 ) を 2 5 %硫酸 （ 2 m L) に懸濁させ氷 冷下で、 亜硝酸ナトリウム （2 5m g， 0. 3 6 mm o 1 ) め水溶液 （ 1 m L ) を滴下した後、 3 0分間撹拌した。 この反応溶液を 1 2 0°Cに加熱した 7 5 %硫 酸 （1. 5mL) に 5分かけて滴下し、 同温で 1時間加熱した。 室温まで放冷後 、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水及び水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ：酢酸ェチノレ （5 : 1 ， v/v) 流分より、 表題化合物 （2 0 m g , 収率 2 0 %) を黄色結晶として得 た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH ζ ) ·· δ =
1. 3 6 ( 6 Η, d， J = 7 H z)
2. 2 3 (3 Η, s )
3. 2一 3. 5 ( 5 H , m) ，
6. 9 4 ( 1 Η, s )
7. 3 7 ( 1 Η, s ) · ，'
7. 5 3 ( 1 Η, d， J = 8 H z)
7. 9 3 ( 1 Η, d, J = 8 H z)
8. 0 4 ( 1 Η, s )
(5) 3 - [ 2 - [ 3—イソプロピル一 6 - (トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—イノレオキ シ酢酸ェチル 上記で得た 3 _ [2— [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] _ 6—ヒ ドロキシ一 5—メチノレべンゾイソキ サゾール （20mg、 0. 048 mm o 1 ) を用い、 実施例 1 (2) と同様の手 法により表題化合物 （1 4m g、 収率 6 0%) を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 2 6 (3H， t， J = 7 H z ) ，
1. 3 5 ( 6 H, d， J = 7 H z ) , 2. 2 7 (3 H， s )
3. 2一 3. 5 ( 5 H , m) ,
4. 2 7 ( 2 H， Q , J = 7 H z)
4. 7 1 ( 2 H, s )
6. 7 2 ( 1 H, s)
7. 1 8 (1 H, s )
7. 5 2 ( 1 H， d, J = 8 H z)
7. 9 3 (1 H, d, J = 8 H z)
8. 1 8 (1 H, s )
(6) 3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6 _ (トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィル] ェチノレ] 一 5—メチルべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—イノレオキ 、シ酢酸 上記で得た 3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィ /レ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィ ルォキシ酢酸ェチル （ 1 4 m g、 2 8 m o 1 ) を用い、 実施例 1 (3) と同様 の手法により表題化合物、 3 m g、 収率 2 3 %) を淡黄色結晶として得た。 淡黄色結晶
収率 2 3 %
F AB -MS (m/e) : 4 7 8 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 0 MH z ) ： δ
1. 3 6 (6 H， d, J = 7 H z ) ，
2. 2 7 ( 3 H， s ) ，
3. 3 0 ( 2 H, d d , J = 7 H z , 8 H z) ,
3. 3一 3. 5 ( 1 H, m) ，
3. 4 6 ( 2 H, d d , J = 7H z , 8 H z ) ,
4. 7 8 ( 2 H， s ) ，
6. 8 7 ( 1 H， s ) ， 7. 2 3 (1 H, d， J = 8 H z) ,
7. 5 2 (1 H, d, J = 8 H z) ，
7. 9 3 (1 H, d, J = 8 H z) ，
8. 0 5 (1 H, s ) 実施例 2 0
N- [ 3 - [2— [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ， ェチノレ] _ 5—メチノレベンズィソキサゾーノレ一 6ーィノレ 1 一 N—メチルダリ シン
( 1 ) 3 - [2— [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル> ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチルー 6—メチルァミノべンゾイソキサゾ ール
N— [ 3 - [ 2 - [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチノレ） ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] ァセトアミ ド （ 1 0 0m g、 0. 2 1 7 mm b 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド
(l mL) に溶解した後、 氷冷下 6 0 %水素化ナトリウム （1 0m g、 0. 2 6 mm o 1 ) を加えた。 同条件下で 1 0分間攪拌後、 ヨウ化メチル （0. 0 2 7m L、 0. 43 mm o 1 ) を加えた。 さらに同温で 3時間攪拌した後、 水を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣に N— [3 - [2 - [3 Tソ プロピノレー 6— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチルベンゾィソキサゾール一 6ーィノレ] 一 N—メチルァセトアミ ドの褐 色油状物を得た。
続いて、 得られた N— [3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメ チノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ルー 6—ィル] 一 N—メチルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 9 (3) と同様の手 法により表題化合物 （3 9m g、 収率 4 2%) を褐色油状物として得た。 1 H NMR (CD C 1 3 > 4 0 0 Iv
1. 3 7 ( 6 H, d， J = 7 H z ) ，
2. 1 1 (3 H， s )
2. 9 5 (3 H, s )
3. 2 5 ( 2 H， t , J = 8 H z ) ，
3. 3一 3. 5 ( 1 H m)
3. 4一 3. 5 ( 2 H m)
4. 0 3 ( 1 H, b r s )
6. 5 9 ( 1 H, s )
7. 0 6 ( 1 H, s )
7. 5 2 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 9 3 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ，
8. 0 4 ( 1 H， s )
( 2) N— [ 3一 [ 2一 [ 3 —イソプロピル一 6— (ト リ フルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレベンズイソキサゾ一ノレ _ 6—ィ ノレ Ί _N—メチノレグリシン ェチルエステノレ 上記で得た 3— [ 2— . [ 3—イソプロピル _ 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレ一 6—メチノレア ミノベンゾィ ソ キサゾール （ 3 9 m g、 9 0 m o 1 ) 及びジィソプロピルェチルァミン （ 8 0 μ L, 0. 4 5 mm o 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド （0. 4 5 m L ) に溶解 させた後、 プロモ酢酸ェチル （5 0 L、 0. 4 5 mm o 1 ) を加え、 1 1 0 °C で 2 1時間撹拌した。 室温まで放冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し溶媒を留去した 。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ： ク ロロホルム （ 5 ： 1、 v/v) 流分より、 表題化合物 （3 5 m g、 収率 7 5 %) を黄色油状物として得た。
1 H NMR (CD C l 3 ， 4 0 0MH z ) : δ = 1 . 3 0 ( 3 H, t， J 7 H z ) ,
1 . 3 5 ( 6 H， d , J = 7 H z ) ,
2. 2 8 ( 3 H, s ) ，
2. 9 4 ( 3 H， s )
3. 2 9 ( 2 H, d d J = 5 H z，
3. 3一 3 • 5 ( 1 H m ) ，
3. 4 5 ( 2 H, d d j J = 5 H z ,
3. 7 7 ( 2 H， s )
4. 2 5 ( 2 H, q , J 二 7 H z ) ,
7. 1 9 ( 1 H, s )
7. 2 0 ( 1 H， s )
7. 5 2 ( 1 H， d , J 8 H z ) ,
7. 9 3 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
8. 0 5 ( 1 H, s )
( 3 ) N— [ 3 — [ 2— [ 3—イソプロピル _ 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチルベンズイソキサゾ一ルー 6 —ィ ノレ] — N—メチノレグリシン 上記で得た N— [ 3— [ 2 — [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチノレ ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレベンズィソキサゾーノレ一 6ーィノレ] 一 N—メチルダリシン ェチノレエステノレ （ 3 5 m g、 6 8 μ m o 1 ) を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法により表題化合物 （1 5 m g、 収率 4 5 % ) を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 4 5 %
F AB— MS (m/ e ) : 4 9 1 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 a , 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 3 5 ( 6 H, d， J = 7 H z ) , 2. 3 0 3 H， s )
2. 9 1 3 H, s )
3. 3 1 2 H， d d J = 7 H z , 8 H z
3. 3一 3 4 ( 1 H m) ,
3. 4 6 2 H， d d 】 = 7H z , 8 H z
3. 8 0 2 H, s )
7. 2 ― 7 3 ( 2 H m) ，
7. 5 2 1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 9 3 1 H, d， J = 8 H z ) ,
8. 0 5 1 H, s ) 実施例 2 1
3 - [3— [ 2 - [ 3ーィソプロピル一 6— (トリフルォロメチノレ) ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ； 1 ェチル] — 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6—ィノレ] プロピオン酸
(1 ) 2—ブロモ一 3— [3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6— (トリフルォロ メチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレベンズイソキサゾ 一ノレ一 6—ィル] プロピオン酸メチノレ
6—アミノー 3 _ [2— [3—イソプロピル一 6 _ (トリフルォロメチル） ベ ンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズイ ソキサゾ一ノレ ( 1 5 Om g、 0. 3 5 8 mm o 1 ) をメタノール （l mL) —アセトン （ 2mL) に 溶解し、 氷冷下、 4 8%臭化水素酸 （0. 1 7mL、 1. 4 mm o 1 ) を滴下し て、 さらに水 （ 1 mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム （3 0m g、 0. 4 3 mm o 1 ) を加えて氷冷下で 2時間撹拌した。 室温まで放置後、 アクリル酸メチル （ 0. 2 3 mL, 2. 5 mm o 1 ) および酸化第一銅 （ 5 m g ) を加えた。 4 0 °C で 3 0分間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ.トリゥムで乾燥して減圧下溶媒を留 去した。 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサ ン ：酢酸ェチル （ 5 ： 1 、 v /v) 流分より、 表題化合物 （ 1 3 5 m g、 収率 6 6 %) を黄色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 ， 4 0 OMH z ) ： δ
1 . 3 3 ( 6 H, d d J = 1 H z， 7 H z ) ,
2. 3 3 ( 3 H, s )
3. 3一 3 4 ( 4 H m ) ，
3. 4 7 ( 2 H, d d J = 5 H z， 8 H z ) ,
3. 5 7 ( 1 H, d d J = 5 H z， 8 H z ) ,
3. 7 5 ( 3 H, s )
4. 4 2 ( 1 H, d d J = 7 H z , 8 H z ) ,
7 · 2 3 ( 1 H, s )
7. 3 7 ( 1 H， s )
7. 5 2 ( 1 H, d d J = 1 H z , 8 H z ) ,
7. 9 2 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
8. 0 5 ( 1 H， s )
( 2 ) 3 - [ 3 - [ 2 - [ 3 _ィソプロピル一 6 _ (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチグレーべンズイソキサゾ一ノレ _ 6 — ィル] アタ リル酸メチル 上記で得た 2—プロモー 3 — [ 3— [ 2 - [ 3 —イソプロピル一 6 — (トリフ ルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] — 5 —メチルベンズイソ キサゾ一ノレ _ 6—ィノレ] プロピオン酸メチノレ （ 1 3 5 m g、 0. 2 3 8 mm o 1 ) をメタノール （ 1 . 2 m L) に溶解し、 ト リェチルァミン （ 7 0 し、 0. 4 8 mm o 1 ) を加えた。 1 9時間加熱還流後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液及び 1 N塩酸を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣に表題化合 物 （ 1 0 4 m g、 収率 9 0 %) を褐色油状物として得た。 1 H NMR (c D C 1 40 OMH
1. 3 5 ( 6 H， d， J二 7 H z) ,
2. 4 1 ( 3 H, s ) ，
3. 3一 3 4 ( 3 H m )
3. 4 8 ( 2 H， d d J = 5 H z， 8
3. 8 3 ( 3 H, s )
6. 4 4 ( 1 H, d， J =： 1 6 H z) ,
7. 2 7 ( 1 H, s )
7. 5 3 ( 1 H， d, J ― 8 H z) ,
7. 6 9 ( 1 H， s )
7. 9 3 ( 1 H, d， J 8 H z) ,
7. 9 9 ( 1 H, d, J 1 6 H z ) ,
8. 0 5 ( 1 H, s )
(3) 3 - [ 3 - [2— [ 3—ィ ソプロピル一 6— (ト リフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチ /レーべンズイ ソキサゾ一ノレ一 6 _ ィル] アタリル酸 上記で得た 3— [3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6 _ ( トリフルォロメチル ) ベンゾチォフェン一 2 _ィル] ェチル] 一 5—メチノレーべンズィ ソキサゾーノレ 一 6—ィル] アタリル酸メチル （1 04mg、 0. 2 1 3 mm o 1 ) を用い、 実 施例 1 (3) と同様の手法により表題化合物 （7 5m g、 収率 7 2%) を得た。
1 H NMR ( C D C 1 , -1 O 0 MH z ) ： δ
1. 3 5 ( 6 H ， d， J = 7H z) ,
2. 4 2 ( 3 H ， s )
3. 3 — 3. 4 ( 3 H ？ m ) ，
3. 4 9 ( 2 H , d d J = 5 H z， 8 H z ) ，
6. 4 7 ( 1 H , d， J 1 6 H z ) ,
7. 2 8 ( 1 H ， s ) ， 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ，
7. 7 4 ( 1 H， s )
7. 9 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
8. 0 5 ( 1 H， s )
8. 0 9 ( 1 H， d, J = 1 6 H z )
(4) 3— [3— [2— [3—イソプロピル一 6— （トリフノレオロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィル] ェチノレ] _ 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィ ル] プロピオン酸 上記で得た 3— [3— [2 - [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル ) ベンゾチオフェンー 2—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレーべンズィソキサゾール' 一 6—ィノレ] アタリノレ酸 （ 7 5 m g、 0. 1 5 mm o 1 ) をメタノール ( 0. 8 m L) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （0. 1 5mL、 3. 1 mm o 1 ) を加え た。 4時間加熱還流した後、 1 N塩酸水溶液及び氷水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥 して減圧下溶媒を留去した。 残渣に表題化合物 （5 7m g、 収率 7 8 %) を褐色 油状物として得た。
褐色油状物
収率 7 8 %
F A B -MS (mZ e) : 4 7 6 (M+ 1 )
1 H NMR (C D C 1 a , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 3 5 (6 H, d ， J = 7 H z) ,
2. 3 2 (3 H, s ) ，
2. 7 1 (2 H, t ， J 7 H z ) ,
3. 0 7 (2H， t ， J 7 H z) ,
3. 3 2 (2H, d d, J = 7 H z , 8 H z)
3. 3一 3. 5 (1 H, m ) ，
3. 4 7 (2 H, d d， J = 7 H z , 8 H z) 7. 2 5 ( 1 H， d , J = 8 H z )
7. 3 6 ( 1 H, s ) ϊ
7. 5 2 ( 1 H, d， J = 8 H z )
7. 9 3 ( 1 H， d， J = 8 H z )
8. 0 4 ( 1 H, s )
I R (K B r， c m" 1 ) : 2 9 7 5 , 2 9 2 9 , 1 7 0 2 , 1 4 3 6 , 1 3 2 8， 1 3 0 3， 1 2 5 9， 1 2 3 4 , 1 2 1 3 , 1 1 6 2， 1 1 5 3 , 1 1 1 6 ， 1 0 8 3 , 8 8 3 , 8 6 9 , 8 1 5 , 7 2 1 , 4 1 8. 実施例 2 2
5—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4一 [ 3 — [ 3—プロピル一 6— （トリフルォ ロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ二ノレ] フエノキシ酢酸
( 1 ) 1 - ( 2 , 4—ジベンジルォキシ一 5—メチノレフエ二ノレ） — 3 _ [ 3—プ 口ピノレ一 6一 (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル]プロぺノン
1 — ( 2， 4—ジペンジノレオキシ一 5—メチノレフエ二ノレ） エタノン （ 1 2 8 m g、 0. 3 6 8 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （2 m L) に溶解したあと 、 氷冷下 0. 5 Mナトリウムメ トキサイ ドのメタノール溶液 （0. 9 m L、 0. 4 4 mm o 1 ) を加えた。 1 0分間氷冷下で撹拌した後、 3—プロピル一 6— ( トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 _カルボアルデヒ ド ( 1 0 0 m g、 0. 3 6 8 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （1 . 7 m L) をゆっく り と加えた。 氷冷下で 2. 5時間撹拌し、 0. 5 Mナトリ ウムメ トキサイ ドのメタ ノール溶液 （2. 2 m L、 1 . l mm o l ) を追加し、 室温で 1 7 · 5時間、 さ らに 3時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 氷水浴中で 1 M塩酸を加えて中 和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた固体をへキサンで洗浄し 、 表題化合物 （ 1 5 4 m g、 収率7 0 %) を黄色結晶として得た。 -NMR (C D C 1 3；, 4 0 0 MH z
0. 9 8 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,
1 . 6 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
2. 2 5 ( 3 H, s ) ，
2. 9 8 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,
5. 1 3 (4 H, s )
6. 5 6 ( 1 H, s ) J
7. 3 ― 7. 4 ( 4 H m) ，
7. 4 ― 7. 5 ( 6 H m)
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ,
7. 6 1 ( 1 H, d , J = 1 5 H z ) ,
7. 7 2 ( 1 H， s )
7. 7 8 ( 1 H' d， J = 9 H z ) ,
7. 9 6 ( 1 H， s )
8. 0 1 ( 1 H, d， J = 1 5 H z ) .
( 2 ) 1 - ( 2， 4—ジヒ ドロキシー 5—メチルフエニル） 一 3— [プロピル一 6― (トリフルォロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロぺノオン 上記で得た 1一 （2， 4—ジベンジルォキシー 5—メチルフエニル） ー 3 — [ 3—プロピノレー 6— （トリフノレオロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ]プロ ぺノン （1 0 0 m g、 0. 1 6 6 mm o 1 ) を酢酸 （ 3 m L) に溶解し、 濃塩酸 ( l m L) を加えた。 途中、 酢酸 （l m L) 、 濃塩酸 （l m L) を追加し、 2 3 時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 水を加え、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を分取した。 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン ：酢酸ェチル （5 / 1、 V /v) 流分より表題化合物 （6 6 m g、 9 4 %) を黄色結晶として得た。
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ = 1. 0 1 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,
1. 7一 1. 8 (2 H , m ) ，
2. 2 7 ( 3 H, s )
3. 0 5 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ,
6. 4 1 ( 1 H， s )
7. 3 6 ( 1 H, s )
7. 4 5 ( 1 H， d， J = 1 5 H z ) ,
7. 6 0 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ,
7. 8 4 ( 1 H， d, J = 9 H z ) ，
8. 0 8 ( 1 H， s )
8. 2 1 ( 1 H, d , J = 1 5 H z ) ，
8. 2 0 ( 1 H， s )
(3) 1 一 （ 2， 4一ジヒ ドロキシー 5
6 (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2— プロパン一 1 —オン
1— (2， 4ージヒ ドロキシー 5—メチノレフエ二ノレ） 一 3— [プロピノレー 6— ( ト リ フノレオ口メチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロペオン ( 6 6 m g、 0. 1 5 6 mm o 1 ) メタノール （ 1. 6 mL) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 ( 1 3 m g) を加え、 系内を常圧下で水素置換した。 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物をセライ トろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムク口マ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム ： メタノール ( 1 0 0/ 1 , v/v) 流分より薄茶色結晶を得た。 得られた固体を酢酸ェチル、 へキサンより 再結晶し、 ろ過した。 ろ液を減圧下濃縮し、 表題化合物 （3 3 m g、 収率 5 1 % ) を微黄色結晶として得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： δ =
1. 0 1 ( 3 H， t , J = 7 Η ζ ) ，
1. 6— 1. 7 ( 2 Η, m) ，
2. 1 6 (3 Η， s ) ， 2. 8 2 ( 2 H， t， J = 7 H z ) ，
3 - 3 4 (4 H, s ) J
6 . 3 5 ( 1 H, s )
7 . 4 6 ( 1 H， s )
7 . 5 6 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ，
7 . 7 1 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ，
8 . 0 4 ( 1 H, s )
1 2. 4 5 ( 1 H, s )
( 4 ) 5 —ヒ ドロキシー 2—メチル一 4— [ 3 - [ 3 —プロピル一 6 — (トリフ ルォロメチル） ベンゾチォフエンー 2—ィル] プロピオ二ノレ] フエノキシ酢酸ェ チル
1 ― ( 2， 4—ジヒ ドロキシー 5—メチノレフエ二ノレ) 一 3 — [プロピノレ一 6 - ( トリフルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロパン一 1 一オン ( 3 3 m g、 0. 7 8 8 mm o 1 ) 及び炭酸セシウム （2 6 m g、 0， 7 8 8 mm o 1 ) をアセトン （0. 8 m L) に懸濁し、 1 Mブロモ酢酸ェチルのアセトン溶液 ( 7 9 μ ) を加えた。 室温で 7時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下で溶媒を留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ：酢酸ェチル （6 / 1、 ν/ ν ) 流分より表題化合物 （3 4 m g、 8 6 %) を微 黄色結晶として得た。
1 H-NMR (C D C 1 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 0 1 ( 3 H， t , J = 7 H z ) ,
1 . 3 1 ( 3 Η， t , J = 7 Η ζ ) ,
1 . 6 — 1 . 7 ( 2 Η, m) ，
2. 1 9 ( 3 Η， s ) ，
2. 8 3 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,
3. 3 4 ( 4 Η, s ) ， 4. 2 7 ( 2 H, q , J = 7 H z)
4 . 6 6 ( 2 H, s ) J
6 . 2 5 ( 1 H, s )
7 . 4 7 ( 1 H, s )
7 . 5 6 ( 1 H, d, J = 8 H z)
7 . 7 1 ( 1 H, d, J = 8 H z)
8 . 0 4 ( 1 H, s ) J
1 2. 54 (1 H， s )
(5) 5—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 4— [3— [3—プロピノレ一 6— (ト リ フ ルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸
5 _ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4一 [3— [ 3—プロピノレー 6 - (卜 リ フノレ才 ロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸ェチル (1 5m g、 0. 0 2 9 5 mm o 1 ) をエタノール （ 0. 2 m L) 及び水 （ 0. l mL) の混合溶媒に懸濁し、 水酸化リチウム一水和物 （3. 7m g、 0. 0 8 8 5mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 氷水及び 1 N塩 酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢 酸ェチル及びへキサンより再結晶し、 表題化合物 （9. 7m g、 収率 6 9%) を 淡黄色結晶として得た。
F AB -MS (m/e) : 4 8 1 (M+ 1 )
1 H-NMR (CDC 1 3 , 40 0 MH z) ： δ =
1. 0 0 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,
1. 6— 1. 7 ( 2 H, m) ,
2. 1 9 ( 3 H, s ) ，
2. 8 3 (2 H， t， J = 7 H z ) ,
3. 3 5 (4 H, s ) ,
4. 7 3 ( 2 H, s ) ， 6. 2 9 ( 1 H, s )
7 . 4 8 ( 1 H， s )
7 . 5 6 ( 1 H， d， J = 8 H z )
7 . 7 2 ( 1 H, d , J = 8 H z )
8 . 0 3 ( 1 H， s )
1 2. 5 3 ( 1 H, s )
I R (K B r， c m— 1)
2 9 6 4 , 2 9 2 9 , 2 8 7 0 , 2 5 8 4 2 3 5 9 ， 1 7 5 1， 1 6 3 7， 1
5 7 4， 1 4 9 8 , 1 4 6 0 , 1 4 2 7 1 3 7 5， 1 3 2 7 , 1 2 7 9， 1 2
3 8 , 1 2 1 5 , 1 1 5 9， 1 1 1 5 , 1 0 8 2， 1 0 4 9 , 9 8 0， 9 1 0，
8 8 3 , 8 1 4 , 7 6 2 ， 7 1 9 , 6 8 5 6 5 2. 実施例 2 3
5—ヒ ドロキシ _ 4 [ 1ーヒ ドロキシィ -へノー 3 ― [ 3—プロピル - 6 - ( ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフエン 2 ィル] プロピル] — 2—メチノレフ エノキシ酢酸
( 1 ) 5—ヒ ドロキシ一 4一 [ 1 ーヒ ドロキシィ ミ ノー 3 — [ 3—プロピノレー 6 - (トリ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] _ 2—メチ ノレフエノキシ酢酸ェチル 実施例 2 2 ( 4 ) で得た 5—ヒ ドロキシー 2—メチルー 4— [ 3 — [ 3—プロ ピル一 6— （ト リ フノレオロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオ-ノレ ] フヱノキシ酢酸ェチル （ 1 9 m g、 0. 0 3 8 1 mm o 1 ) をエタノール （ 0 . 4 m L) に溶解し、 ヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 （2. 9 m g、 0. 0 4 1 9 m m o 1 ) 及び酢酸ナトリウム （3. 8 m g、 0. 0 4 5 7 mm o 1 ) の水溶液 （ 0. 3 m L) を加えた。 1 0時間加熱還流した後、 室温まで冷却し、 水を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた固体をクロ口ホルム及びへキサ ンより再結晶し、 表題化合物 （7. 5m g、 収率 3 8 %) を白色結晶として得た
-NMR (C D C 1 3, 40 0 MH
0. 9 9 ( 3 H, t， J = 7 H z) ，
1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7 H z) ，
1. 6 ― 1. 7 ( 2 H , m ) ，
2. 1 9 ( 3 H, s ) ，
2. 8 0 ( 2 H, t， J = 7 H z) ，
3. 1 9 (4 H, s ) J
4. 2 7 ( 2 H, q , J = 7 H z) ，
4. 6 4 ( 2 H, s )
6. 3 4 ( 1 H, s )
6. 9 7 ( 1 H, s )
7. 1 5 ( 1 H, s )
7. 5 6 ( 1 H, d, J = 9 H z) ，
7. 7 2 ( 1 H, d, J = 9 H z) ，
8. 0 6 ( 1 H, s )
1 1 0 4 ( 1 H ， b r s )
(2) 5—ヒ ドロキシー 4 _ [1ーヒ ドロキシィミノー 3— [3—プロピル一 6 一 （トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチ ルフエノキシ酢酸 上記で得た 5—ヒ ドロキシ一 4— [1—ヒ ドロキシイミノー 3— [3—プロピ ノレ一 6— (ト リ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] 一 2 ーメチノレフエノキシ酢酸ェチノレ （ 7. 5 m g、 0. 0 1 4 3 mm o 1 ) をエタノ ール （0. 2m l ) 及び水 （0. 1 m l ) の混合溶媒に懸濁し、 水酸化リチウム 一水和物 （1. 8 mg、 0. 04 2 9 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温まで空冷後、 氷水及び 1 N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 表題化合物 （8. Omg、 収率 > 9 9 %) を薄茶色結晶として得 た。
FAB— MS (m/ e ) : 4 9 6 (M+ 1 )
XH-NMR (CD3〇D， 400MH z ) ： δ =
1. 0 0 (3 H， t , J = 7 H z ) ,
1 6— . 7 ( 2 H, m) ，
2 0 7 3 H: s ) ，
2 8 2 2 H; t , J = 7 H z ) ，
3 1 9 4 H: s )
4 6 3 2 H s )
6 3 1 1 H s )
7 1 0 1 H s )
7 5 7 1 H d， = 8 H z )
7 8 0 1 H d , = 8 H z )
8 1 2 1 H s )
I R (K B r c m一1)
2 9 5 8 2 9 3 1 ， 2 8 7 1 2 3 5 3 2 3 2 2 1 7 3 2, 1 6 2 8, 1
5 8 1， 1 5 0 4 1 4 0 4 1 3 5 0 1 3 2 5 2 6 7， 1 1 94, 1 1
7 1 ， 1 1 5 3 1 1 1 7 , 1 0 8 0, 1 0 5 7 9 6 , 94 1， 8 7 9， 8
1 8 ， 7 6 9 7 1 9， 6 6 7 実施例 24
N_ [ 5—メチル一 3— 「2— 「3—プロピノレ一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォフエン一 2—ィノレ」 ェチノレ] ベンゾイ ソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] _ N 一メチノレグリ シン ' 実施例 1 9および 2 0を参考に以下の中間体および目的物を得た。
( 1 ) N- [ 5—メチルー 3— [ 2 - [ 3—プロピル一 6— （トリフルォロメチ ノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ルー 6—ィノレ] ァセトアミ ド 微黄色結晶
収率 3 8 %
-NMR (C D C 1 3 ， 0 OMH
0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ，
1. 5 ― 1. 6 ( 2 H, m)
2. 2 2 ( 3 H, s ) ，
2. 2 6 ( 3 H, s ) ，
2. 6 7 ( 2 H, . t , J = 7 H z ) ，
3 2一 3. 5 (4 H, m)
7. 0 9 ( 1 H, b r s )
7. 1 6 ( 1 H, s ) ，
7. 5 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 6 7 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
8. 0 6 ( 1 H, s ) ，
8. 4 0 ( 1 H, b r s )
(2) —メチルー V— [ 5—メチル一 3— [ 2— [ 3—プロピル一 6— （トリ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2 _ィル] ェチル] ベンゾィソキサゾーノレ 一 6—ィル] ァセトアミ ド 淡黄色結晶
収率 9 9 %
1 H-NMR (C D C 1 a, 4 0 0MH z ) ： δ 0. 9 5 ( 3 H， t， J = 7 H z ) ，
1 . 5 ― 1 . 6 ( 2 H m)
1 . 7 5 ( 3 H， s )
2. 1 9 ( 3 H, s ) ,
2. 6 8 ( 2 H， t , J = 7 H z ) ，
3. 2 0 ( 3 H, s )
3. 3 ― 3. 4 ( 2 H m)
3, 4一 3. 5 ( 2 H m)
7. 3 5 ( 2 H， d， J = 8 H z ) ,
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
7. 6 7 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ，
8. 0 6 ( 1 H， s )
( 3 ) 5—メチルー 6—メチルアミノー 3 _ [ 2一 [ 3—プロピル一 6— (ト リ フノレオロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] ベンゾイソキサゾ一ノレ 紫色結晶
収率 8 2 %
X H -NMR (CD C 1 ； 5, 4 0 0 MH
0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ，
1 . 5一 1 . 6 ( 2 H, m) ，
2. 1 0 ( 3 H, s ) ，
2. 7 2 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ，
2. 9 5 ( 3 H, d， J = 3 H z ) ,
3. 2一 3. 5 (4 H, m) ，
4. 0 2 ( 1 H, b r s ) ，
6. 6 0 ( 1 H, s ) ，
7. 0 5 ( 1 H, s ) ，
7. 5 4 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 9 H z ) ，
8. 0 5 ( 1 H, s ) .
(4) N— [5—メチル一 3— [2— [ 3—プロピルし 6— （ ト リフルォロメチ ノレ） ベンゾチ才フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] — N—メチルダリシンェチルエステノレ 淡橙色結晶
収率 7 8 %
-NMR (C D C 1 ， 40 0 MH
0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z) ，
1. 2 6 ( 3 H, t， J = 7 U z) ，
1. 5一 1. 6 (2H, m) ,
2. 2 8 ( 3 H, s ) ，
2. 7 0 ( 2 H, t , J = 7 H z) ，
2. 9 4 ( 3 H, s ) ，
3. 1 ― 3. 5 (4 H, m) ，
3. 7 8 ( 2 H, s ) ，
4. 1 ― 4. 2 ( 2 H， m) ，
7. 2 0 ( 2 H, s ) ，
7. 5 5 (1 H， d, J = 9 H z) ，
7. 6 8 ( 1 H, d， J = 9 H z) ，
8. 0 5 ( 1 H, s ) .
(5) N— [5—メチルー 3— [2— [3—プロピル一 6 _ (トリフルォロメチ ノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ _ 6—ィノレ] 一 Nー チルダリ シン 淡黄色結晶 融点 1 4 7— 1 4 9 °C
収率 8 8 %
FAB -MS (m/e) : 4 9 1 (M+ 1 )
1 H-NMR (CDC 1 40 0MH z)
0. 9 5 ( 3 Η , t， J = 7H z)
1. 5— 1 . 6 ( 2 H, m) ，
2. 3 0 3 Η , s ) ,
2. 7 0 2 Η ， t， J = 7 H z )
2. 9 2 3 Η ， s ) ，
3. 3— 3 . 5 (4 H, m) ，
3. 8 0 2 Η ， s ) ,
7. 24 2 Η ， d, J = 8 H z ) ，
7. 5 6 1 Η ， d , J = 8 H z ) ？
7. 6 9 1 Η ， d, J = 8 H z)
8. 0 6 1 Η ， s ) .
I R (K B r , c m—1) ：
2 9 5 8 ？ 2 9 3 1， 2 8 7 3 , 1 7 3 8 , 1 6 2 2， 1 5 1 6， 1 4 8 9 ， 1
4 6 6 , 1 44 1， 1 4 0 6， 1 3 6 9， 1 3 2 2， 1 2 5 7, 1 1 7 1 , 1 1
0 5, 1 0 7 8 , 1 0 6 1， 9 9 1 ， 9 4 3 , 8 7 6， 8 4 5, 8 2 2, 7 9 3
， 7 1 9 7 0 2 , 6 6 9 , 6 5 6 実施例 2 5
[5 -メチル一 3— 「 2— [ 3—プロピル一 6 — (トリフルォロメチル） ベン ゾチオフェンー 2 _ィル] ェチル] ベンゾィソキサゾーノレ一 6—ィノレ才キシ ] 酢
実施例 1 9を参考に以下の中間体および目的物を得た。 ( 1 ) 6 _アミ ノー 5—メチル一 3 _ [ 2— [ 3—プロピル一 6— (トリ フルォ ロメチノレ） ベンゾチ才フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾィソキサゾーノレ
橙色結晶
収率 8 7 %
1 H-NMR ( C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
0. 9 5 (3 Η, t， J = 8 H z )
1. 5一 1. 6 ( 2 H, m) ，
2. 1 4 ( 3 Η, s ) ,
2. 7 1 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
3. 2 ― 3. 5 (4 H， m) ，
3. 9 9 ( 2 Η, s ) ，
6. 7 5 ( 1 Η, s ) ，
7. 0 8 ( 1 Η, s ) ，
7. 5 5 ( 1 Η, d, J = 8 H z )
7. 6 8 ( 1 Η, d， J = 8 H z )
8. 0 5 ( 1 Η, s ) .
( 2 ) 6—ヒ ドロキシ一 5—メチル一 3— [ 2— [ 3—プロピル一 6— (ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾィソキサゾーノレ
橙色結晶
収率 1 6 %
1 H-NMR (C D C 1 3； 4 0 0MH z )
0. 9 5 (3 H， t， J = 7 H z ) ,
1. 5— 1. 6 ( 2 H, m) ,
2. 2 3 ( 3 H， s ) ,
2. 7 0 (2 H, t， J = 7 H z ) ,
3. 2 - 3. 5 ( 4 H, m) ， 5. 3 5 ( 1 H, s )
6. 9 3 ( 1 H， s )
7. 1 6 ( 1 H， s )
7. 5 5 ( 1 H， d， J = 9 H z )
7. 6 8 ( 1 H， d , J = 9 H z )
8. 0 5 ( 1 H, s )
( 3 ) [ 5 —メチル一 3一 [ 2— [ 3 —プロピル一 6 - (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] ベンゾィソキサゾールー 6—ィルォキシ ] 酢酸ェチル 淡黄色結晶
収率 6 8 %
1 H-NMR (C D C 1 3， 4 0 0 MH z ) ： δ =
0. 9 5 3 Η, t， J = 7 H z ) ，
1 . 3 1 3 Η, t， J = 7 H z ) ，
1 . 5一 1 . 6 ( 2 H m) ？
2. 2 7 3 Η, s ) ，
2. 7 2 2 Η, t， J = 7 H z ) ,
3. 3 ― 3 . 5 (4 H m) y
4. 2 8 2 Η, q , J = 7 H z ) ，
4. 7 1 2 Η, s ) y
6. 8 2 1 Η, s ) j
7. 2 0 1 Η, s )
7. 5 5 1 Η， d， J = 8 H z ) ，
7. 6 9 1 Η， d , J = 8 H z ) ，
8. 0 5 1 Η, s )
(4 ) [ 5—メチルー 3 - [ 2一 [ 3—プロピル一 6 — (トリフルォロメチル) ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—イノレオキシ ] 酢酸 淡黄色結晶
収率 9 9 %
FAB— MS (mZ e ) : 4 7 8 (M+ 1 )
1 H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
0. 9 5 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) ，
1. 5一 1 6 ( 2 H m) ，
2. 2 6 ( 3 Η, s ) J
2. 7 0 ( 2 Η, t , J = 7 H z ) ，
3. 2一 3 5 ( 4 Η J m) ,
4. 7 8 ( 2 Η, s ) 7
6. 8 7 ( 1 Η, s ) J
7. 2 0 ( 1 Η, s ) Ϊ
7. 5 5 ( 1 Η, d , J = 8 H z ) ，
7. 6 9 ( 1 Η, d， J = 8 H z ) ，
8. 0 5 ( 1 Η, s ) 実施例 2 6
3 - [ 5—メチノレー 3 _ [ 2 - 「3—プロピノレー 6— （ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチノレ ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] プロ ピオン酸 実施例 2 1を参考に以下の中間体おょぴ目的物を得た。
( 1 ) 2 _ブロモ一 3— [ 5—メチル一 3— [ 2— [ 3—プロピル一 6— （ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] ベンゾイ ソキサゾール 一 6—ィル] プロピオン酸メチル 黄色油状物
収率 70 %
一 NMR (CD C 1 3 ， 40 0 MH
0. 94 (3 H, t , J = 7 H z) ，
1. 5 - 1. 6 ( 2 H m) ，
2. 3 2 ( 3 H, s )
2. 68 ( 2 H, t , J = 7 H z) ,
3. 3一 3. 6 ( 6 H m) ，
3. 75 ( 3 H， s )
4. 42 ( 1 H, t， J = 7 H z) ，
7. 23 ( 1 H, s )
7. 3 7 ( 1 H, s )
7. 5 5 ( 1 H， d, J = 8 H z) ，
7. 6 7 ( 1 H, d, J = 8 H z) ，
8. 0 5 ( 1 H, s )
(2) 3 - [ 5—メチルー 3— [ 2― [ 3—プロピノレ一 6— (トリフルォロメチ ル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] ェチル] ベンゾイソキサゾ一ルー 6—ィノレ] ァクリル酸メチル 淡橙色結晶
収率 94 %
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 0 0 MH z) ： δ
0. 9 5 (3H， t， J = 7 Η ζ ) ,
1. 5— 1. 6 ( 2 Η， m) ,
2. 4 0 ( 3 Η, s ) ，
2. 70 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) ·,
3. 3— 3. 5 ( 4 Η， m) , 3. 8 4 ( 3 H， s )
6. 4 4 ( 1 H， d， J = 1 6 H z ) ，
7. 2 5 ( 1 H, s ) J
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 9 H z ) ，
7. 6 8 ( 1 H， d， J = 9 H z )
7. 7 0 ( 1 H, s ) J
8. 0 0 ( 1 H， d， J = 1 6 H z ) ，
8. 0 6 ( 1 H, s )
( 3) 3一 [ 5—メチルー 3 — [ 2— [ 3—プロピル一 6 - (ト リ フルォロメチ ノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾイソキサゾ一ルー 6—ィノレ] アタリル酸 微黄色結晶
収率 9 7 %
-NMR (CD C 1 3， 0 0 MH z
0. 9 5 ( 3 H， t， J = 8 H z ) ,
1. 5 1. 6 ( 2 H m)
2. 4 1 ( 3 H， s )
2. 7 0 ( 2 H， t , J = 8 H z ) ,
3. 3一 3. 5 (4 H m)
6. 4 7 ( 1 H' d， J = 1 6 H z ) ,
7. 2 6 ( 1 H' s )
7. 5 5 ( 1 H， d, J = 9 H z ) ,
7. 6 8 ( 1 H， d， J = 9 H z ) ,
7. 7 3 ( 1 H， s )
8. 0 6 ( 1 H， s )
8. 0 7 ( 1 H， d， 1 = 1 6 H z ) . ( 4 ) 3 - [ 5—メチルー 3 — [ 2— [ 3—プロピル一 6 _ (トリフルォロメチ ノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] プロピオン酸 淡黄色結晶
収率 7 2 %
F AB— MS (m/ e ) : 4 7 6 (M+ 1 )
-NMR (C D C 1 4 0 0 MH
0. 9 4 ( 3 H， t , J = 7 H z ) ，
1 . 5一 1 . 6 ( 2 H, m)
2. 3 2 ( 3 H， s ) ，
2. 7 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ，
2. 7 1 ( 2 H, t， J = 7 H z ) ，
3. 0 7 ( 2 H， t , J = 7 H z ) ，
3 . 3一 3. 5 ( 4 H, m)
7. 2 4 ( 1 H， s ) ，
7. 3 7 ( 1 H, s ) ，
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 6 9 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ，
8 . 0 5 ( 1 H， s ) .
I R (K B r c m -1)
2 9 6 4 2 9 2 9 ， 2 3 7 6 , 2 3 4 9 1 7 0 5 , 1 6 2 4 , 1 5 1 6 ， 1
4 5 8 , 1 4 3 7 1 4 0 6 , 1 3 6 0， 1 3 2 7 , 1 2 5 7 , 1 2 1 7 , 1 1
5 5， 1 1 1 3 1 0 8 2 ， 1 0 5 7 , 9 5 7 , 8 8 3 , 8 6 8 , 8 4 3， 8 1
8 , 7 1 9 6 7 3 ， 6 4 8 . 実施例 2 7
2 - [ 3一 [ 2一 [ 3一イソプロピル一 6一 （トリフルォロメチル） ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ Ί 一 Fi—メチノレべンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレオ キシ] プロピオン酸 実施例 1 9を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1 ) 2 - [3— [ 2 - [ 3—ィソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6—ィ ルォキシ] プロピオン酸ェチル 淡黄色油状物
収率 26 %
XH-NMR (CDC 1 3 , 4 00 MH z ) ： δ =
1. 2 6 (3 Η, t， J = 7 H z) ，
1. 3 6 (6 Η, d， J = 7 H z) ，
1. 6 8 (3 Η, d， J = 7 H z) ，
2. 2 6 (3 Η, s ) J
3. 1 ― 3. 2 ( 2 H m)
3. 3 ― 3. 4 (1 H ， m)
3. 4 ― 3. 5 ( 2 H m)
4. 2 2 ( 2 Η, q , J = 7 H z) ，
4. 8 1 ( 1 Η, q， J = 7 H z) ，
6. 7 9 ( 1 Η, s )
7. 2 0 ( 1 Η, s )
7. 5 2 ( 1 Η, d， J = 9 H z) ，
7. 9 3 ( 1 Η, d, J = 9 H z) ,
8. 0 5 ( 1 Η， s )
(2) 2 - [3— [ 2 - [3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] 一 5—メチルベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィ ルォキシ] プロピオン酸 淡黄色結晶
融点 1 5 9— 1 6 1 °C
収率 9 8 %
F AB一 MS (m / e ) 4 9 2 (M+ 1
1 H-NMR (CD C 1 3 4 0 0 MH z )
1 . 3 5 ( 6 H， d， J 7 H z ) ，
1. 7 4 ( 3 H， d , J 二 7 H z ) ，
2. 2 5 ( 3 H， s ) ，
3. 2 9 ( 2 H， d d， J = 6 , 8 H z )
3. 3 ― 3. 4 ( 1 H, m )
3. 4 5 ( 2 H， d d， J = 6 , 8 H z )
4. 8 8 ( 1 H， q， J = 7 H z ) ，
6. 8 5 ( 1 H, s ) ，
7. 2 1 ( 1 H， s ) ，
7. 5 2 ( 1 H, d , J 二 8 H z ) ，
7. 9 2 ( 1 H, d , J 8 H z ) ，
8. 0 4 ( 1 H, s ) .
I R (KB r ， c m -1)
2 9 6 4, 2 9 2 7 ， 2 8 5 4 , 2 3 5 9 1 7 2 6 , 1 6 2 2 , 1 6 0 4， 1
5 1 8， 1 4 4 8 1 3 7 5 , 1 3 2 9， 1 3 0 0， 1 2 7 5， 1 2 4 4 , 1 1
5 1， 1 1 1 9， 1 0 8 2 ， 1 0 4 5 , 1 0 0 3， 9 3 1， 8 8 1 , 8 1 4， 7
2 1 , 6 7 3 • 実施例 2 8
N— [ 3 ― [ 2 ― [ 3一ィソプロピル一 6一 （トリフルォロメチル) ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ] 三チノ ] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] 一 —メテノレ ダリシン 実施例 1 9を参考に以下の中間体および目的物を得た。
( 1 ) N— [ 3 — [ 2 - [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] ァセ トァ ド、 淡黄色結晶
収率 3 7 %
-NMR (CD3 OD， 4 0 0 MH z )
1. 2 8 ( 6 H, d， J 7 Hz) ，
2. 1 5 ( 3 H, s ) ，
3. 3 ― 3. 4 ( 1 H， Ml ) ，
3. 3 7 ( 2 H, t， J 7 H z ) ,
3. 4 9 ( 2 H, t， J 7 H z ) ,
7. 2 4 ( 1 H, d d , I = 1 , 8 H z )
7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 1， 8 H z )
7. 5 5 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
8. 0 0 ( 1 H, d， J 8 H z ) ,
8. 1 0 ( 2 H, s ) .
( 2) N— [ 3 - [ 2 - [ 3 —イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] ― N—メ チルァセ トアミ ド 黄色油状物
収率 6 6 %
1 H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) ： δ = 1. 3 7 ( 6 H, d， J = 7 H z) ,
1. 9 1 ( 3 H, b r s) ，
3. 3 2 ( 3 H, s )
3. 3一 3. 4 (1 H m) ,
3. 3 9 ( 2 H, d d J = 6， 7 H z ) ，
3. 5 1 ( 2 H, d d J = 6， 7 H z ) ，
7. 1 2 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
7. 4 2 ( 1 H， d， J = 1 H z ) ，
7. 5 2 ( 1 H， d d J = 1 , 8 H z ) ,
7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ，
7 · 9 3 (1 H， d， J = 8 H z ) ，
8. 0 4 (1 H， s )
(3) 3一 [2 -一 [3一イソプロピノレ一 6 - フェン一 2—ィル] ェチル Ί 一 6—メチルァミ ノべンゾイ ソキサゾーノレ 薄茶色結晶
収率 8 5 %
1 H-NMR (C D C 1 a, 4 0 0MH z ) δ =
1. 3 7 ( 6 H， d J = 7 H z) ，
2. 9 0 ( 3 H, s )
3. 2 6 ( 2 H， d d ， J = 7 , 8 H z) ,
3. 3一 3 . 4 ( 1 H m) ,
3. 4 4 ( 2 H， d d J = 7 ' 8 H z) ，
4. 1 7 ( 1 H, b r s ) ，
6. 5 2 ( 1 H, d d J = 2 , 9 H z) ，
6. 5 7 ( 1 H, d ， J = 2 H z) ，
7. 2 3 ( 1 H， d J = 9 H z) ，
7. 5 1 ( 1 H, d ， J = 9 H z) ， 7. 9 2 ( 1 H， d , J = 9 H z ) ，
8. 0 4 ( 1 H， s ) .
(4) N— [ 3— [ 2 - [ 3 —イソプロピノレー 6— (トリフノレオロメチル） ベン ゾチ才フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] —TV—メ チルダリシンェチノレエステノレ 淡黄色結晶
収率 7 4 %
-NMR (C D C 1 3 4 0 0 MH z )
1. 2 5 ( 3 H, t , J 7 H z) ,
1. 3 8 ( 6 H, d， J = 7 H z ) ,
3. 1 5 ( 3 H, s ) ，
3. 2 7 ( 2 H, d d， J = 7 ， 9 H z )
3. 3一 3 • 4 ( 1 H， m ) ，
3. 4 5 ( 2 H, d d， J = 7 ， 9 H z )
4. 1 3 ( 2 H, s ) ，
4. 1 9 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ,
6. 6 6 ( 1 H, d d， J = 1 ， 9 H z )
6. 6 9 ( 1 H, d， J = 1 H z ) ，
7. 3 4 ( 1 H, d， J ： 9 H z ) ，
7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 1 ， 9 H z )
7. 9 3 ( 1 H, d， J 9 H z ) ，
8. 0 4 ( 1 H, s ) .
(5) N- [ 3— [ 2 - [ 3—イソプロピル一 6— (トリフルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] — —メ チルダリ シン 淡黄色結晶
融点 1 5 3— 1 5 6 °C
収率 9 6 %
FAB一 MS (m /e) 4 7 7 (M+ l )
1 H-NMR (CD C 1 4 0 0 MH z )
1. 3 8 ( 6 H, d, J 7 H z) ，
3. 1 5 ( 3 H, s ) ，
3. 2 5 ( 2 H, d d， J 7 ， 8 H z ) ,
3. 3一 3. 4 ( 1 H, m )
3. 4 5 ( 2 H, d d， J = 7 ， 8 H z ) ,
4. 1 9 ( 2 H, s ) ，
6. 6 7 ( 1 H, d d， J = 1 ， 9H z) ,
6. 7 1 ( 1 H, d， J = 1 H z) ，
7. 3 6 ( 1 H， d， J 9 H z) ，
7. 5 1 ( 1 H, d， J = 9 H z) ，
7. 9 2 ( 1 H， d， J = 9 H z ) ，
8. 0 3 ( 1 H， s ) -
I R (KB r , c m—1)
2 9 7 2 2 8 7 1 2 3 9 5 2 3 5 0 ， 1 7 4 7, 1 6 2 6 1 5 2 0，
4 7 7 1 4 0 4 1 3 7 1 1 3 2 7 ， 1 2 5 9 , 1 24 6 1 2 1 1 ， 1
7 8, 1 1 6 1 1 1 1 3 1 0 8 0 1 0 5 9 9 7 6, 9 5 5 8 8 1，
1 7, 7 2 3 6 4 2 6 1 5 実施例 2 9
薬理実験 （P PAR活性化作用の測定)
I . 試験方法
トランスフエクショ ン 試験化合物の P PAR活性化作用を以下のように測定した。 CV—：！細胞 （A TCC (Am e r i c a n t y e c u l t u r e c o l l e c t i o n ) ) に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GAL 4— h P PAR o; o r y o r δ L B D) ， ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （p UC 8— MH 1 0 0 X 4- TK一 L u c) 及び /3—ガラク トシダーゼ (p CMX— —GAL) 発現プラス ミ ド （K l i e w e r , S . A. e t . a 1 . ， （ 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 ： 7 7 1 - 7 74) を導入した。 トランスフエタション試薬 L i p o f e c t a m i n 2 00 0 ( I n v i t r o g e n) を用いて遺伝子導入を行った後 ， 供試化合物存在下で 40時間培養した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び β一 GAL活性測定に用いた。 ルシフェラーゼ活性は i3— GAL活性で補正し， GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR α選択的 a g o n i s t ) ， R o s i g l i t a z o n e (P P AR y選択的 a g o n i s t) , GW- 5 0 1 5 1 6 (P PAR δ選択的 a g o 11 i s t) で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を 1 00%と して， 相対的なリガンド活性を算出した。 実施例化合物は強力な P PAR δある いは P P AR α活性化作用を示した。 実施例化合物の P P A R活性
【表 2 4】
Figure imgf000139_0001
P P AR活性：対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物の相対値を計算し、 その 相対値が 5 0 %を示す試験化合物の濃度を E C5 Q ( M) として算出した。 a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M
y ： R o s i g l i t a z o n e 1 0 ' 5 M
δ GW- 5 0 1 5 1 6 1 0— 7 M 表 2 4から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR δ活性化作用を示した 実施例 3 0
薬理実験 （P P AR活性化作用の測定）
実施例 2 9 と同様な試験方法を用いて、 実施例 1 9及び 2 1記載の化合物並び に GW— 5 0 1 5 1 6の E C 5 n (μ Μ) を測定した。
P P A R活性 （E C 0 ( M) i
【表 2 5】
Figure imgf000140_0001
表 2 5から明らかなように実施例 1 9， 2 1記載の本発明化合物は、 GW— 5 0 1 5 1 6に比べ、 P P AR δ選択性が高いことが明らかになった。 実施例 3 1
薬理実験 （P P AR活性化作用の測定）
実施例 2 9と同様な試験方法を用いて、 本発明化合物の P P AR活性を測定し た。
P P A R活性の測定
【表 2 6】
Figure imgf000141_0001
a GW—590735:10—6M
y Rosiglitazone： 10"5M
δ GW- 501516:10— 7M 表 2 6から明らかなように実施例 2 2〜 2 8記載の本発明化合物は優れた P P AR δ活性化作用を有することが明らかになった。

Claims

請 求 の 範 囲
請求項 1
次の一般
Figure imgf000142_0001
(式中、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ 基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル 基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0の ァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素 数は 6〜1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複 素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で 置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アル キレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R 3、 R 4、 R 5 及ぴ R 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 を表し、
Xは、 酸素原子、 硫黄原子又は N R 7 を表し、
ここで、 R 7 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜8 ) 、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8のァノレケニル基を表し、
Yは酸素原子、 硫黄原子、 N R 8 又は結合手を表し、
ここで、 R 8 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8のァ ノレケニノレ基を表し、
pは 0又は 1を表し、
Aは酸素原子、 C H 2 , N - N H 2 又は N— O R 9 を表し、
ここで、 R 9 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 2〜 8のアル ケニル基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン 部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
Bは pが 1の時、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアル'キル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のァ ルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルコキシ基、 炭素数 2〜8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラ ルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) から選択されるものを有していても良いベンゼン環を表し、
そして Bは、 pが 0の時、 置換基としてハロゲン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 アミ ノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜8のブルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又 はァラルキル基 (ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数 は 1〜8 ) から選択されるものを有していても良い、 インドール環、 ベンゾフラ ン環、 ベンズイソキサゾール環、 又は 1， 2—べンゾイソチアゾール環から選択 される縮合環を表す。
但し、 Yは Bのベンゼン環部分と結合し、 一 （C ( R 3 ) ( R 4 ) ) m—は B の縮合環の 3位に結合している。
は 1〜 4の整数を表し、
そして、 nは 0〜 5の整数を表す。
但し、 nが 0の時、 Yは結合手である。 )
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 2
次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000144_0001
(式中、 R 1 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニ トロ基、 アミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0 のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭 素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の 複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
R 1 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基 、 3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R 1 3 、 R 1 4 、 R 1 5 及び R 1 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子 、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基を表し、
Y 1 は酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 8 又は結合手を表し、
ここで、 R 1 8 は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8の アルケニル基を表し、
A 1 は酸素原子、 C H 2 , N— N H 2 又は N— O R 1 9 を表し、
ここで、 R 1 9 は水素原子、 炭素数 1·〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 2〜 8のァ ルケニル基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレ ン部分の炭素数は 1〜8 ) を表し、
Q 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァ リール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、 rは 1 〜 4の整数を表し、
そして、 sは 1 〜 5の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 3
R 1 1 が水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換され た炭素数 1 〜 8のアルキル基である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
請求項 4
R 1 2 が炭素数 1 〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。' 請求項 5
R 1 3 及び R 1 4 が水素原子である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に 許容される塩。
請求項 6
R 1 5 及ぴ R 1 6 が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1 〜 8の アルキル基である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 7
Y 1 が酸素原子、 N (炭素数 1 〜 8のアルキル基） 又は結合手である請求項 2 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 8
A 1 が酸素原子、 C H 2 、 N— O H又は N ( O—べンジル基） である請求項 2 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 9
Q 1 が炭素数 1 〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1 〜 8 のアルキル基である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 請求項 1 0
rが 2である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 1 1
sが 1又は 2である請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 請求項 1 2
次の一般式 （ I I
Figure imgf000147_0001
(式中、 R 2 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 二.トロ基、 アミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0 のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭 素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の 複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 2 2 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基 、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 ァ ルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、
R 2 3 、 R 2 4 、 R 2 5 及び R 2 6 は同一又は異なっていても良く、 水素原子 、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基を表し、
Y 2 は酸素原子、 硫黄原子、 N R 2 8 又は結合手を表し、 ここで、 R 2 8 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8の ァノレケニノレ基を表し、
Q 2 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8の アルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭 素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシクロ アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭 素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 又はァラルキル基 （ァ リ ール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) を表し、 tは 1〜 4の整数を表し、
そして uは 1〜 5の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 1 3
R 2 1 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩。
請求項 1 4
R 2 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩 請求項 1 5
R 2 3 及び R 2 4 が水素原子である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩。
請求項 1 6
R 2 5 及び R 2 6 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜8 のアルキル基である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 請求項 1 7 Y 2 が酸素原子、 Ν (炭素数 1〜 8のアルキル基） 又は結合手である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 1 8
Q 2 が炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルキル基である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 請求項 1 9
tが 2である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
請求項 2 0 ,
uが 1又は 2である請求項 1 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩 請求項 2 1
2—メチノレ一 4一 [ 3— （ 3—メチルベンゾチォフェン一 2 —ィノレ） プロピオ ニル] フエノキシ酢酸、 ，
2—メチノレ一 2— [ 2—メチノレ一 4 - [ 3 一 ( 3—メチノレベンゾチォフェン一 2 一ィル） プロピオニル] フエノキシ] プロピオン酸、
2—メチノレー 4 - [ 3— [ 3—メチノレ一 5— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォ フェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸、
2—メチノレー 2— [ 2—メチノレー 4一 [ 3 - [ 3—メチル _ 5— （トリフノレオ口 メチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] プロピオン 酸、
2—メチノレー 4 - [ 3— [ 3—メチノレ一 6 - (トリフルォロメチノレ) ベンゾチォ フェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ酢酸、
2—メチノレ一 2 _ [ 2—メチノレー 4 _ [ 3— [ 3—メチノレ一 6 _ ( ト リ フノレオ口 メチル） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピオニル] フエノキシ] プロピオン 酸、
3 - [ 4— [ 3— [ 3—メチノレー 6 - (トリフルォロメチノレ) ベンゾチォフェン — 2—ィル] プロピオニル] 一 2—メチノレフエニル] プロピオン酸、
3― [ 4 - [ 3— [ 3—ェチノレ一 6 — ( ト リ フルォロメチノレ) ベンゾチォフェン 一 2ーィノレ] プロピオニル] 一 2—メチノレフェニル] プロピオン酸、 3 - [ 2—メチルー 4一 [ 3— [ 3—プロピル一 6 - ( ト リ フノレオロメチノレ） ベ ンゾチォフェン一 2 —ィノレ] プロピオ二ノレ] フエ二ノレ] プロピオン酸、
3— [ 2—メチルー 4一 [ 3 - [ 3—ブチノレー 6— （ト リ フルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオニル] フエ二ノレ] プロピオン酸、
3一 [ 2—メチルー 4 - [ 3— [ 3—イソブチル一 6— (ト リ フルォロメチル) ベンゾチォフェン _ 2 —ィノレ] プロピオニル] フエニル] プロピオン酸、
3 - [ 2—メチノレー 4 - [ 3— [ 3—ィ ソプロピノレー 6— (ト リ フノレオロメチノレ ) ベンゾチォフェン一 2 _ィル] プロピオニル] フエニル] プロピオン酸、 3— [ 4一 [ 1 ーヒ ドロキシイ ミノー 3— [ 3—イソプロピル一 6— （ ト リ フノレ ォロメチノレ） ベンゾチ才フェン— 2—ィノレ] プロピノレ] 一 2—メチノレフエ二ノレ] プロピオン酸、
3 - [ 4一 [ 1 一 [ 2 - [ 3 _イソプロピル一 6— (ト リ フルォロメチル) ベン ゾチォフェン一 2—イノレ] ェチル] ビュル] 一 2—メチノレフェニノレ] プロピオン 酸、
4 - [ 3 - [ 3 —イ ソプロピノレ一 6 - (ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン 一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] _ 2—メチノレフエノキシ酢酸、
4一 [ 1 —ヒ ドロキシィ ミ ノ一 3— [ 3—ィソプロピル一 6— ( ト リ フルォロメ チノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピル] 一 2—メチノレフエノキシ酢酸、 4一 [ 3— [ 3—イソプロピノレ一 6 - (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフェン — 2—ィル] — 1—メ トキシィ ミノプロピル] — 2 _メチルフエノキシ酢酸、 4一 [ 1 —ベンジルォキシィ ミノー 3— [ 3 _イソプロ ピル一 6 - (トリ フルォ ロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピル] — 2—メチルフエノキシ酢 酸、
[ 3— [ 2 - [ 3—ィソプロ ピル一 6 - (ト リ フルォロメチル） ベンゾチォフエ ンー 2—ィル] ェチル] 一 5 —メチルベンゾィソキサゾーノレ一 6 —イノレオキシ] 酢酸、
N— [ 3— [ 2— [ 3 _イソプロピル一 6— (ト リ フルォロメチル） ベンゾチ才 フェン一 2—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズィソキサゾーノレ一 6 —ィノレ] 一 N—メチルグリ シン及ぴ ' 3— [ 3— [2— [ 3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチォ フェン一 2—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] プ 口ピオン酸から選ばれる請求項 1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩 請求項 2 2
5—ヒ ドロキシー 2—メチル一 4— [ 3— [ 3—プロピル一 6 _ (トリフルォ ロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] プロピオ二ノレ] フエノキシ酢酸、
5—ヒ ドロキシー 4— [ 1ーヒ ドロキシイミノー 3— [ 3—プロピノレ - 6 - ( トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィル] プロピル] _ 2—メチノレフ ヱノキシ酢酸、
N— [ 5—メチルー 3— [ 2 - [ 3—プロピル一 6— (トリフルォロメチル） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] — N ーメチルダリシン、
[ 5—メチル一 3— [ 2 - [ 3 _プロピル一 6 - (トリフルォロメチル） ベン ゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィルォキシ] 酢 酸、
3 - [ 5—メチノレー 3一 [ 2— [ 3—プロピノレー 6— (トリフノレオロメチノレ） ベンゾチォフェン一 2—ィノレ] ェチル] ベンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] プロ ピオン酸、
2— [ 3— [ 2 - [ 3—イソプロピル _ 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ 才フェン一 2—ィル] ェチル] 一 5—メチルベンゾィソキサゾ一ルー 6—ィルォ キシ] プロピオン酸及ぴ
N— [ 3— [ 2— [ 3—イソプロピル一 6— （トリフルォロメチル） ベンゾチ ォフェン一 2—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] —i —メチノレ ダリシンから選ばれる請求項 1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 請求項 2 3
請求項 1〜 2 2の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を 効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤。
請求項 2 4 請求項 1〜 2 2の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する P P A Rに媒介される疾患の治療および/または予防 剤。
請求項 2 5
P P A Rに媒介される疾患が、 高脂血症、 脂質異常症、 高コレステロール血症 、 高 TG血症、 低 HDL血症、 高 LDL and/or non- HDL血症、 高 VLDL血症、 リポタンパ ク異常症、 低ァポリポタンパク A - 1血症、 ァテローム動脈硬化症、 動脈硬化性疾 患、 冠動脈性疾患、 脳血管障害、 末梢血管障害、 メタボリック · シンドローム、 シンドローム X、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 糖尿病、 高血糖、 インスリ ン抵抗 性、 耐糖能異常、 高インスリ ン血症、 糖尿病性合併症、 心不全、 心筋梗塞、 心筋 症、 高血圧、 脂肪肝、 非アルコール性脂肪肝炎、 血栓、 アルツハイマー病、 神経 変性疾患、 脱髄性疾患、 多発性硬化症、 副腎白質ジス トロフィー、 皮膚炎、 乾癬 、 にきび、 皮膚老化、 発毛異常、 炎症、 関節炎、 喘息、 過敏性腸症候群、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病、 滕炎並びに結腸癌、 大腸癌、 皮膚癌、 乳癌、 前立腺癌、 卵 巣癌及び肺がんを含む癌である請求項 2 4記載の治療および/または予防剤。 請求項 2 6
P P A Rに媒介される疾患が種々の脂質異常症、 メタボリ ック ' シンドローム 、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 ァテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖 尿病である請求項 2 4に記載の治療および/または予防剤。
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