CN88102373A - 苯并咪唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种以下通式的苯并咪唑衍生物，其中R1表示氢原子、具有1～6碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R2表示氢原子或具有1～3碳原子的低级链烷醇基团，R3表示氢原子、具有1～3碳原子的低级烷基或具有1～3碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基，A表示具有1～12个碳原子的链烯基，Y表示氧原子或硫原子；它们的酸式盐或碱式盐及其水合物。这是一种有用的抗过敏剂。
Description
本发明涉及某些新颖的具有强的和选择性的抗-白三烯（anti-Leukstriene）作用的、且能有效地预防或治疗变应性疾病如哮喘的苯并咪唑衍生物，还涉及它们的中间体及其制备方法。
更具体说，本发明涉及某些新颖的、化学式（Ⅰ）的苯并咪唑衍生物
其中R1表示氢原子、具有1～6个碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R2表示氧原子或具有1～3个碳原子的低级链烷酵基团（alkanoyl gloup），R3表示氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基。A表示具有1～12个碳原子的链烯基，该链烯基能被羟基或具有1～3个碳原子的低级烷基
（其中，R′和R″各为独立的氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或羟基，而n和m等于0、1、2或3）任意地取代，Y表示氧原子或硫原子;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物。
通过5-脂肪氧合酶途径的花生四烯酸的代谢物白三烯（白三烯C4、D4和E4）是SRS-A（过敏症的慢反应物）的组份，是直接型变应性疾病如支气管性气喘的重要介质。由于这一原因，能拮抗白三烯的药物可被用于治疗支气管性气喘。然而，通过内用能显示这些效果的药物还未为人们所知。
在先前的专利中，本发明者已经发现由通式（以下所描述）所表示的化合物对白三稀引起的支气管缩小具有强烈的抑制作用（日本专利公开61-186368，相应于欧洲专利申请0121806）
经过努力研究，本发明者发现由通式（Ⅰ）所表示的化合物对白三烯引起的支气管缩小具有很强的选择性的抑制作用。
由下列通式（Ⅰ）所表示的苯并咪唑衍生物，
其中R1表示氢原子、具有1～6个碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R2表示氢原子或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，R3表示氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基，A表示具有1～12个碳原子的链烯基，该链烯基可被羟基或具有1～3个碳原子的低级烷基即
（其中，R′和R″各为独立的氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或羟基，n和m等于0、1、2或3）任意地取代，Y表示氧原子或硫原子、它们的酸式盐或碱式盐及其水合物。
根据本发明，由通式（Ⅰ）所代表的化合物是通过如下途径进行制备的。
（1）通式（Ⅰ）中X为硫原子和R1为氢原子的化合物可通过使通式（Ⅲ）或（Ⅲ′）所表示的苯氧基烷基衍生物与通式（Ⅱ）的化合物进行反应来制备。典型地，它们可以在碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等的存在下，通过使苯氧基衍生物（Ⅲ）在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醇等之中与通式（Ⅱ）的化合物进行反应来制备。
其中R1和R3同上所述。
其中A和Y同上所述，Z表示离去基团
（2）通式（Ⅰ）中X为亚甲基的化合物也可通过使由通式（Ⅴ）所表示的苯氧基衍生物与通式（Ⅳ）所表示的化合物进行反应来制备。典型地，它们可在合适溶剂如甲醇、乙醇等的存在下使苯氧基衍生物（Ⅴ）与通式（Ⅳ）的化合物进行反应来制备，然后在搅拌条件下用碱性溶液如氢氧化钾、氢氧化钠等进行加热。
其中R1同上所述。
其中R2、A和Y同上所述，R4表示具有1～6个碳原子的低级烷基。
（3）通式（Ⅰ）中X为亚硫酰基的化合物可通过对通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物进行氧化来制备。典型地，它们可在合适溶剂如二氯甲烷、醇等的存在下使通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物与等量或过量弱氧化剂如间-氯过苯甲酸、过氧化氢等进行反应来制备。
（4）通式（Ⅰ）中X为磺酰基的化合物可通过对通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物进行氧化来制备。典型地，它们可通过使通式（Ⅰ）中X为硫原子的化合物与相同于（3）中的二倍或更过量的弱氧化剂进行反应来制备。
（5）通过使通式（Ⅰ）中R2为氢原子的酯化化合物，在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在过量碱例如吡啶三乙胺或4-二甲基氨基吡啶或仅仅为吡啶的存在下，与酰基剂如酰卤或酸酐进行反应来制备通式（Ⅰ）中R2为低级链烷醇基团的化合物。
其中R1、R2、R3、X、A和Y同上所述。
此外，由通式（Ⅰ）所代表的化合物可通过用酸或碱进行处理被转化成盐。这些酸可以是无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸等，或者是有机酸如甲磺酸、乳酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸等等。碱可以是碱金属如钠、钾等等。
由通式（Ⅴ）所表示的化合物是新的化合物，且可从通式（Ⅵ）所表示的化合物来制备。典型地，它们在合适溶剂中如乙醚等中并在搅拌的条件下通过使盐酸与通式（Ⅵ）的化合物和醇进行反应来制备。
其中R2、R4、A和Y同上所述。
其中R2、A和Y同上所述。
以下，本发明将在具体实施例的基础上得到说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸
30毫升乙醇中的2-巯基苯并咪唑-5-羧酸（3.25克）、3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基溴（2.00克）和氢氧化钾（1.27克）的混合物被回流4小时。然后，该反应混合物被注入到冰水中，用浓盐酸使之酸化，并用乙酸乙酯进行萃取。接着，在无水硫酸钠上对有机层进行干燥，再进行蒸发。此后用硅胶柱色谱分离法对所生成的残留物加以提纯，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（10∶2∶1）进行洗脱，用正己烷-乙酸乙酯进行再结晶之后就得到了一种浅黄色晶体的目的化合物（3.00克，67.1%），熔点为106～108℃
对C22H24N2O5S的分析（%）：计算（实测）;
C，61.67（61.76）;H，5.65（5.89）;N，6.54（6.26）
实施例2
2-[2-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）乙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸
30毫升N，N-二甲基甲酰胺中的2-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）乙基溴（2.71克）、2-巯基苯并咪唑-5-羧酸乙酯（2.00克）和无水碳化钾（1.49克）的混合物在80～90℃下被搅拌30分钟。然后，该反应混合物被倒入冰水中，用浓盐酸进行酸化，再用乙酸乙酯进行萃取。接着，用水洗涤有机层，在无水硫酸钠上进行干燥，再进行蒸发。此后，用硅胶柱色谱分离法对生成的残留物加以提纯，用二氯甲烷-乙酸乙酯（10∶1）进行洗脱，从而得到一种黄色油状的2-[2-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）乙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸乙酯（2.33克，58.5%）。
把上述酯（2.20克）加入到1N的氢氧化钠溶液（20毫升）中，然后该混合物被回流30分钟，接着注入到冰水中，用浓盐酸进行酸化，再用乙酸乙酯进行萃取。此后，用水洗涤有机层，在无水硫酸钠上进行干燥，再进行蒸发。接着，再用硅胶柱色谱分离法对所生成的残留物加以提纯，用二氯甲烷-甲醇（10∶1）进行洗脱，用正己烷-乙酸乙酯加以再结晶之后就得到了一种无色晶体的目的化合物（1.60克，77.1%），熔点为108～110℃。
对C21H22N2O5S的分析：计算（实测）;
C，60.86（60.65）;H，5.35（5.35）;N，6.76（6.61）
实施例3
2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-2-羟基丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸
按照与实施例2类似的方法用3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-1，2-环氧丙烷（1.91克）和2-巯基苯并咪唑-5-羧酸乙酯（1.70克）制备了2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-2-羟基丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸乙酯。获得的2.10克（58.1%）酯是一种黄色的油。按照与实施例2相同的方法再把该酯（2.10克）转化成目的化合物（870毫克，44.1%），它是一种浅黄色晶体，熔点为133～135℃。
对C22H24N2O6S的分析：计算值（实测）;
C，59.45（59.94）;H，5.44（5.60）;N，6.30（6.23）。
实施例4
2-[3-（3-乙酰氧基-4-乙酰基-2-丙基苯氧基）丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸
50毫升二氯甲烷中的2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸（1.50克）、三乙胺（4毫升）、乙酐（4毫升）和4-二甲氨基吡啶（100毫克）的混合物在0℃然后在室温下被搅拌达5小时。以后，往混合物中加入甲醇（4毫升），再进一步搅拌达30分钟，接着对该混合物进行蒸发。然后用水洗涤残留物，并使之溶解在乙醇中，再浓缩至干燥。用硅胶柱色谱分离法对该残留物加以提纯，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（10∶2∶1）进行洗脱，再用正己烷-氯仿对此作再结晶之后就获得了一种黄色晶体的目的产物（970毫克，58.2%），熔点为85～87℃。
对C24H26N2O2S·1/3H2O的分析：计算（实测）;
C，60.49（60.64）;H，5.64（5.78）;N，5.88（5.72）。
实施例5
2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基亚硫酰基）苯并咪唑-5-羧酸
往30毫升二氯甲烷和3毫升甲醇中的2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基硫代]苯并咪唑-5-羧酸（1.00克）的混合物（在冰-盐-水浴中受到搅拌）中小批量地加入低于0℃的间-氯过苯甲酸（80%，503毫克）。再搅拌15分钟后对该混合物进行蒸发，接着用硅胶柱色谱分离法提纯该残留物，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（10∶2∶1）进行洗脱，再用乙醇-水作再结晶之后就获得了一种无色晶体的目的化合物（540毫克，52.1%），熔点为173～175℃。
对C22H24N2O6S的分析：计算值（实测）;
C，59.45（59.61），H，5.44（5.46）;N，6.30（6.30）。
实施例6
2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基磺酰基]苯并咪唑-5-羧基
往30毫升二氯甲烷和3毫升甲醇中的2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙基硫代]苯丙咪唑-5-羧酸（1.08克）的混合物（在5～10℃下接受着搅拌）中小批量地加入间-氯过苯甲酸（80%，1.20克）。再搅拌15分钟之后对该混合物进行蒸发，接着用硅胶柱色谱分离法对所生成的残留物加以提纯，用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（10∶2∶1）进行洗脱，再用乙醇-水作再结晶之后就获得了一种无色晶体的目的化合物（890毫克，76.7%），熔点为212～215℃（分解）
对C22H24N2O7S的分析：计算值（实测）;
C，57.38（57.50）;H，5.25（5.27）;N，6.08（6.09）。
实施例7～31
按照与实施例1～6中相同的程序制备的其它新化合物被列在表1。
表1（2）
＊1：2/3H2O，＊2：1H2O，＊3：1HCl·1/2H2O，＊4：1Na·1/5H2O，＊5：1/3H2O，＊6：2草酸，＊7：E型，＊8：Z型，＊9：1HCl，＊10：6/5H2O
实施例32
5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）戊酰亚胺盐氢氯化物[5-（4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy）pentanimidate hydrochloride]
往30毫升乙醚中的5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）戊腈（5.5克）和乙醇（0.95毫升）的混合物（在冰-盐-水浴中接受冷却）中鼓入氯化氢达20分钟（0℃以下）。然后在同样的温度下，使所生成的溶液静置30分钟，并在冰箱中静置一夜。以后，在减压的条件下蒸发该混合物，并用无水乙醚对所生成的残留物进行研制，从而获得目的化合物（4.0克，81.1%），它是一种无色的晶体，熔点为104～105℃。
对C18H27NO4·HCl·1/2H2O的分析：计算（实测）;
C，58.93（58.75）;H，7.97（7.75）;N，3.82（4.02）。
实施例33～35
按照与实施例32中相同的程序制备的其它新化合物（实施例33～35）被列在表2
＊：1/8H2O
实施例26
2-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丁基]苯并咪唑-5-羧酸
40毫升乙醇中的5-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）戊酰、胺盐氢氯化物（3.0克）和3，4-二氨基苯甲酸乙酯（1.4克）的混合物在室温下被搅拌24小时。然后，向该混合物中加入氢氧化钠溶液（1.6克/30毫升水）并对所生成的混合物进行40分钟的回流。在减压下除去溶剂之后又把该混合物倒入冰水中，用浓盐酸进行酸化并用乙酸乙酯进行萃取。接着，用水洗涤有机层并在无水硫酸钠上对此进行干燥。以后蒸发该萃取物，用硅胶柱色谱分离法对生成的残留物进行提纯，再用二氯甲烷-乙醇（9∶1）加以洗脱就得到了目的化合物（2.0克，58.1%），它是一种非晶形粉末，熔点为98～100℃。
对C23H26N2O5的分析：计算（实测）;
C，67.30（67.14）;H，6.38（6.40）;N，6.82（6.85）。
实施例37～39
通过与实施例36中相同的程序制备的其它新化合物被列在表3中。
实施例40
2-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫）丁基硫代）苯并咪唑-5-羧酸
a）4-[4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫）丁基溴
在1小时内，往100毫升丙酮中的1，4-二溴丁烷（32.9克）、无水碳酸钾（5.25克）和碘化钾（1克）的正在回流的混合物中滴入20毫升丙酮中的2′-羟基-4′-巯基-3′-丙基乙酰苯（8.00克）之溶液，并接受2小时的回流。然后把混合物过滤掉，并把溶剂蒸发掉。接着，通过硅胶色谱分离法对所生成的残留物加以提纯，用苯进行洗脱之后就得到了目的化合物（6.90克，52.6%），它是一种黄色的油。
b）2-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫）丁基硫]苯并咪唑-5-羧酸乙酯
20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的2-巯基苯并咪唑-5-羧酸乙酯（1.29克）、无水碳酸钾（960毫克）的混合物在60～70℃下被搅拌30分钟。然后，在10分钟内往该混合物中滴入N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）和4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫代）丁基溴（2.00克）所组成的溶液，并在相同的温度下搅拌30分钟。接着把该混合物注入冰水中，用浓盐酸进行酸化，再用乙酸乙酯进行萃取。以后用水洗涤有机层并在无水硫酸钠上对此进行干燥，再进行蒸发。用硅胶柱色谱分离法对所生成的残留物加以提纯，再用二氯甲烷-乙酸乙酯进行洗脱之后就得到了目的化合物（2.53克，89.8%），它是一种浅黄色油。
c）2-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫）丁基硫]苯并咪唑-5-羧酸
30毫升水中的2-[4-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫）丁基硫代]苯并咪唑-5-羧酸乙酯（2.50克）、1，4-二噁烷（30毫升）和氢氧化钠（1.03克）的混合物在60℃下被搅拌2小时。然后，该混合物被注入冰水中，用浓盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯进行萃取。接着，用水对有机层进行洗涤，在无水硫酸钠上进行干燥，再进行蒸发。用硅胶柱色谱分离法加以提纯后再用二氯甲烷-甲烷（10∶1）进行洗脱，从而得到目的化合物（1.52克，64.5%），它是一种黄色晶体，熔点为90～95℃。
对C22H26N2O4S2的分析：计算（实测）;
C，60.24（60.01）;H，5.71（5.86）;N，6.11（5.93）
本发明的化合物对隔离了的豚鼠回肠的LTD显示了很强的中和作用。再者，值得指出的是在内服时显示了显著的作用。
体重约450克的雄性哈脱莱（Hartley）豚鼠被戊巴比妥钠（30毫克/公斤i.p.）麻醉。在人工通风的条件下，通过修正Konzett-Rossler的方法（J·Harvey等，药物方法杂志，9，147～155，1983）测定了横过肺压（transpulmonary pressure）的变化。用消炎痛（10毫克/公斤，静脉内注射）和心得安（1毫克/公斤，静脉内注射）治疗了动物。通过快速浓注白三烯D4（3微克/公斤，静脉内注射）获得了支气管收缩剂的反应。试验化合物被悬浮在5%的阿拉伯树胶溶液（Cum Arabic Solution）中，并在与白三烯D4作用之前的2小时口服。如表4所示，本发明的化合物以低于参比化合物的口服剂量抑制了支气管收缩剂的反应。
表4
实施例 剂量（毫克/公斤，p.o.） 抑制（%）
1 100 47.8
200 63.3
6 200 40.5
11 25 27.6
50 73.1
100 84.6
12 200 33.3
24 200 57.1
36 100 44.6
200 88.6
参考例1＊ 400 19.5
＊2-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-苯氧基）丙基磺酰基]苯并咪唑（日本专利公开61-186368的实施例11）
人们已悉知，FPL55712，一种典型的白三烯拮抗剂在口服时不显示任何效果（P.Sheard等;专论，过敏反应，第244-248页，S.Karger，1977）
FPL55712
7-[3-（4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）-2-羟基丙氧基]-4-氧代
-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸钠
相应地，本发明的化合物对那些白三烯起了重要作用的疾病如支气管性气喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、荨麻症也是有效的。
Claims (7)
1、一种由以下通式(Ⅰ)所表示的苯丙咪唑衍生物
其中R1表示氢原子、具有1～6个碳原子的低级烷基或二甲氨基丙基，R2表示氢原子或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，R3表示氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团，X表示硫原子、亚硫酰基、磺酰基、氨基或亚甲基，A表示具有1～12个碳原子的链烯基，该链烯基能被羟基或具有1～3个碳原子的低级烷基
(其中R′和R″各为独立的氢原子、具有1～3个碳原子的低级烷基或羟基，n和m等于0、1、2或3)任意地取代，Y表示氧原子或硫原子；它们的酸或碱的盐及其水化物。
2、一种由以下通式（Ⅰ）所表示的化合物的制备方法，
其中R1、R3、A和Y具有权利要求1中所规定的意义，R2表示氢原子而X表示硫原子;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物，该方法包括使以下通式（Ⅱ）所表示的化合物
（其中R1和R3具有权利要求1中所规定的意义）与以下通式（Ⅲ）所表示的化合物
或通式（Ⅲ′）所表示的化合物
（其中A和Y具有权利要求1中所规定的意义，Z表示离去基团）进行反应。
3、一种由以下通式（Ⅰ）所表示的化合物的制备方法
其中R1、R2、A和Y具有权利要求1中所规定的意义，R3表示氢原子而X表示亚甲基;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物，该方法包括使以下通式（Ⅳ）所表示的化合物
（其中R1具有权利要求1中所规定的意义）与以下通式（Ⅴ）所表示的化合物
（其中R2和A具有权利要求1中所规定的意义，R4表示具有1～6个碳原子的低级烷基）进行反应。
4、一种由以下通式（Ⅰ）所表示的化合物的制备方法
其中R1、R2、R3和A具有权利要求1中所规定的意义，X表示亚硫酰基或磺酰基，Y表示氧原子;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物，该方法包括对通式（Ⅰ）所表示的化合物进行氧化
其中R1、R2、R3和A具有权利要求1中所规定的意义，X表示硫原子而Y表示氧原子。
5、一种由以下通式（Ⅰ）所表示的化合物的制备方法
其中R1、R3、A、X和Y具有权利要求1中所规定的意义，R2表示具有1～3个碳原子的低级链烷醇基团;它们的酸式盐或碱式盐及其水合物，该方法包括使通式（Ⅰ）所表示的化合物
（其中R1、R3、A、X和Y具有权利要求1中所规定的意义，R2表示氢原子）与酸卤化物或酸酐进行反应。
6、一种由以下通式（Ⅴ）所表示的化合物
其中R2、A和Y具有权利要求1中所规定的意义，R4表示具有1～4个碳原子的低级烷基;以及它们的酸式盐。
7、一种由以下通式（Ⅴ）所表示的化合物
（其中R2、R4、A和Y具有权利要求6中所规定的意义）以及它们的酸式盐的制备方法包括使以下通式（Ⅵ）所表示的化合物
（其中R2、A和Y具有权利要求6中所规定的意义）与酒精氯化氢（alcoholic hydrogen chloride）进行反应。
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