HU204796B - Process for producing benzimidazole derivatives - Google Patents

Process for producing benzimidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU204796B
HU204796B HU903277A HU327790A HU204796B HU 204796 B HU204796 B HU 204796B HU 903277 A HU903277 A HU 903277A HU 327790 A HU327790 A HU 327790A HU 204796 B HU204796 B HU 204796B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
carbon atoms
indicates
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU903277A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903277D0 (en
Inventor
Kuniyoshi Masuzawa
Kyuya Okamura
Keigo Nishino
Mitsuo Ohashi
Katsuya Awanue
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HU903277D0 publication Critical patent/HU903277D0/hu
Publication of HU204796B publication Critical patent/HU204796B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás benzimidazol-szánnazékok előállítására. A találmány szerint előállított új benzimidazol-szánnazékok erős és szelektív anti-leukotrién hatással rendelkeznek, és felhasználhatók allergiás betegségek, így asztma kezelésére és megelőzésére. 5
A találmány tárgya közelebbről eljárás © általános képletű benzimidazol-szánnazékok előállítására, a képletben
X jelentésemetiléncsoport,
A jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport 10
A találmány szerinti eljárás kiterjed az © általános képletű benzimidazol-szánnazékok savas és bázisos sóinak és hidrátjaínak előállítására is.
A Ieukoüiének (a leukotrién C4, D4 és E4), amelyek az arachidonsavnak 5-Iipoxigenázon keresztül történő 15 lebomlásának termékei, az SRS-A (slow recting substance of anaphylaxis) alkotórészei, a közvetlen típusú allergiás betegségek, így bronchiális asztma fontos közvetítői. Ezért a leukotriéneket antagonizáló hatóanyagok felhasználhatók a bronchiális asztma kezeié- 20 sére. Ilyen hatású és belsőleg alkalmazható hatóanyagok azonban eddig nem ismertek.
Azt találtuk, hogy az © általános képletű új vegyületek erős és szelektív hatással rendelkeznek a leukotrién által kiváltott hőrgőszűkületre. 25
Azt találtuk továbbá, hogy az © általános képletű benzimidazol-szánnazékok, ezek savas és bázisos sói és hidrátjai előállíthatók, ha egy (Π) általános képletű fenoxi-alkil-származékot, a képletben
A jelentése a fenti, 30
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a kapott észter-származékokról az R1 csoportot eltá- 35 volítjnk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű fenoxi-alkil-származékot a ©I) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy más hasonló oldószerben reagál- 40 tatjuk, majd lúgos oldattal, például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy más lúg oldatával kevertetés közben forraljuk.
Az © általános képletű vegyületek kívánt esetben savval vagy bázissal kezelve sóvá alakíthatók. Savként alkalmazható szervetlen sav, például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav vagy hasonló sav, továbbá szerves sav, például metán-szulfonsav, laktonsav, ecetsav, citromsav, borkősav stb. Bázisként alkalmazható alkálifém-vegyület, például nátrium-, kálium- vagy hasonló vegyület
A ©) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, és előállíthatók a (IV) általános képletű vegyietekből, a képletben
A jelentése a fenti.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet hidrogén-kloriddal és alkohollal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például éterben vagy hasonló vegyületben, kevertetés közben.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be.
1. példa
2-[4-(4-Aceiil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butillbenz-imidazol-5-karbonsav
3,0 g etil-5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-imidát-hídroklorid és 1,4 g etil-3,4-diamino-benzoát elegyét 40 ml etanolban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,6 g nátrium-hidroxid 30 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 40 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metán/etanol 9:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. így 2,0 g (58,1%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában. Olvadáspont 98-100 °C.
Elemanalízis a C23H26N20s összegképlet alapján: számított C 67,30% H6,38% N6,82% talált C 67,14% H6,40% N6,85%.
2-4. példa
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket:
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek előállítása
Példa -X-A- Op.(°C) Kitermelés (%) Elemanalizis (számolt talált)
C H N
2. -(CH2)3- 216-219 60,7 66,65 66,41 6,10 6,09 7,Ó7 7,00
3. -(CH2)5- 99-102 27,8 67,91 67,90 6,65 6,64 6,60 6,54
4. -(CH2)ö- 87-89 33,5 68,47 68,19 6,90 6,93 6,39 6,29
HU 204 796 B
5. példa
Etil-5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánimidát-hidroklorid
5,5 g 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-valeronitril és 0,95 ml etanol 30 ml dietil-éterben felvett ele- 5 gyébe sós-jeges vizes fürdőn hűtve 0 °C alatti hőmérsékleten 20 percen keresztül hidrogén-kloridot vezetünk. A kapott oldatot 30 percen keresztül ugyanazon a hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson 10 bepároljuk, és a maradékot vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. így 4,0 g (81,1%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 104-105 °C.
Elemanalízis a C18H27NO4xN1/2H2O összegképlet alapján:
számított: C 58,93% H7,97% N3,82% talált C58,75% H7,75% N4,02%.
6-8. példák
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő a 2. táblázatban megadott vegyületeket
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek előállítása
Példa A Op. (°C) Kitermelés (%) Elemanalízis (számolt talált)
C H N
6. -(CH2)3- 95-97 91,2
103-105 88,7 66 99 8 15 3,74
7. -(CH2)5- 61,02 8,06 3,85
8.* -(CH2)ó- 93-95 84,5 61,88 61,84 8,37 8,30 3,61 3,68
Megjegyzés: * - 1/8 H2O
Az új hatóanyagok kiváló LTD4 antagonista hatással rendelkeznek izolált tengerimalac ileumon. A hatóanyagok különösen orális adagolás esetén hatékonyak.
Mintegy 450 g testtömegű hím Harüey tengerimalacokat 30 mg/kg i. p. nátrium-pentobarbitállal anasztetizálunk. A transzpulmonáris nyomás változását KonzettRössler módosított módszerével [J. Harvey és munkatársai: J. Pharmacol. Method. 9.147-155 (1983)] mesterséges lélegeztetés közben mérjük. Az állatokat 10 mg/kg i.
v. indometacinnal és 1 mg/kg i. v. propranolollal kezeljük. 3 pg/kg i. v. leukotrién D4 befecskendezésével hör30 gőszűkületi hatást váltunk ki. A vizsgált hatóanyagokat 5%-os gumiarábikum oldatban szuszpendáljuk és 2 órával a leukotrién D4 adagolása előtt orálisan adagoljuk. A 3. táblázatban megadott vizsgálati eredményekből látható, hogy az új hatóanyagok orális adagolások esetén ala35 csonyabb dózissal gátolják a hörgőszűkületet, mint az összehasonlító vegyület
3. táblázat
Hatóanyag példaszáma Dózis (mg/kg p.o.) Gátlóhatás (%)
1. 100 44,6
200 88,6
2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-szulfonil]-benzimidazol (a 186 368/86 sz. japán kőzrebocsátási irat 11. példája) 400 19,5
Közismert, hogy az EPL55712 (nátrium-7-[3-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-3-hidroxi-propoxi]-4oxo-8-propil-4H-l-benzopirán-2-karboxilát}, egy tipikus leukotrién antagonista, nem fejt ki hatást, ha orálisan adagolják [P. Sheard és munkatársai: Monogr. Alleigr. Allergy, 244-248, S. Karger (1977)].
Ennek megfelelően az új hatóanyagok jelentős szerepet játszanak leukotriénes betegségek, így bronchiális asztma, allergiás nátha, allergiás kötőhártya-gyulladás, csalánkiütés és hasonló betegségek kezelésében.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás (I) általános képletű benzimidazol-származékok, savas és bázisos sóik és hidrátjaik előállítására, a képletben
    X jelentése metiléncsoport,
    A jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
    A jelentése a tárgyi körben megadott,
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    HU 204796 Β egy (ΙΠ) általános képleté vegyülettel reagáltatunk, a a kapott észterszármazékról az R1 csoportot eltávolítképletben juk, és a kapott (I) általános képleté vegyületet kívánt
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, esetben sóvá vagy hidráttá alakítjuk.
    HOOCy?
HU903277A 1987-04-20 1988-04-19 Process for producing benzimidazole derivatives HU204796B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9681887 1987-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903277D0 HU903277D0 (en) 1990-10-28
HU204796B true HU204796B (en) 1992-02-28

Family

ID=14175161

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881997A HU201315B (en) 1987-04-20 1988-04-19 Process for the production of benzimidazole-derivatives
HU903277A HU204796B (en) 1987-04-20 1988-04-19 Process for producing benzimidazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881997A HU201315B (en) 1987-04-20 1988-04-19 Process for the production of benzimidazole-derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4942245A (hu)
EP (1) EP0287971B1 (hu)
KR (1) KR950014792B1 (hu)
CN (1) CN1025191C (hu)
AU (1) AU611144B2 (hu)
CA (1) CA1318676C (hu)
DE (1) DE3878578T2 (hu)
ES (1) ES2053607T3 (hu)
HU (2) HU201315B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE106393T1 (de) * 1987-11-17 1994-06-15 Zeneca Inc Imidate mit insektizider wirkung.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2369871A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Takashi Fujita .alpha.-substituted carboxylic acid derivatives
CN114716346B (zh) * 2020-12-15 2023-07-04 广西师范大学 一种4-硝基苯胺衍生物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4111976A (en) * 1977-12-27 1978-09-05 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of methyliminoisobutyrate hydrochloride
US4440935A (en) * 1981-07-20 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Bicycloimidazoles
DE3216722A1 (de) * 1982-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 4-halomethylbenzoesaeure-alkylester-imine und verfahren zu deren herstellung
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
PH22520A (en) * 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
JPS61186368A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR950014792B1 (ko) 1995-12-14
DE3878578D1 (de) 1993-04-01
CA1318676C (en) 1993-06-01
KR880012564A (ko) 1988-11-28
EP0287971A2 (en) 1988-10-26
EP0287971A3 (en) 1989-03-22
ES2053607T3 (es) 1994-08-01
AU611144B2 (en) 1991-06-06
HU903277D0 (en) 1990-10-28
DE3878578T2 (de) 1993-09-09
CN1025191C (zh) 1994-06-29
AU1473488A (en) 1988-10-20
HUT49590A (en) 1989-10-30
HU201315B (en) 1990-10-28
US4942245A (en) 1990-07-17
CN88102373A (zh) 1988-12-07
EP0287971B1 (en) 1993-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69332762T2 (de) Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
US7671080B2 (en) 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
US4803216A (en) Pyrazole-3-amines as anti-inflammatory agents
WO2007042669A2 (fr) DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl
EP0172096A1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0456835A1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
EP1940823A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0660138B2 (ja) ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2621588A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
HU204796B (en) Process for producing benzimidazole derivatives
CA2116881A1 (fr) Composes (aryl(alkyl)carbonyl)-heterocycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2491064A1 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US4585781A (en) Heterocyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee