CN87107975A - 治疗药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备结构式I，7(4H)-噻吩并(3，2-b)吡啶酮的方法，式I为：式中R是低级烷基，R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，或任选地由一个或两个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基等取代基取代的苯基。

Description

本发明涉及制备在心血管疾病的治疗中具有治疗作用的新的噻吩并吡啶酮的方法。
本发明提供制备如式Ⅰ所示的新的7（4H）-噻吩并〔3.2-b〕吡啶酮的方法，式Ⅰ为：
Figure 87107975_IMG9
其中R是低级烷基，R1是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，或者是由一个或两个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基等取代基任选地取代的苯基。
术语“低级”意指含有1至4个碳原子的基团。上述的基团中的任何烷基链可以是直链的，也可以是支链的。术语“卤素”较好是指氟、氯或溴。
取代基R是甲基，乙基，正或异丙基，或正，仲，异或叔丁基。特别好的取代基是甲基。
在式Ⅰ中，R1是氢;低级烷基，例如甲基或乙基;低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基卤素，例如氯或氟;三氟甲基;或由一个或两个选自低级烷基（如甲基），低级烷氧基（如甲氧基），三氟甲基，卤素（如氯）的取代基任选地取代的苯基。在苯环上任选的取代基较好的是在邻位或对位，邻位取代的效果更佳。R1最好是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或苯基。
式Ⅰ的化合物中较为实用的化合物如下：其中R是甲基，R1是氢，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或苯基。当R1是取代基时，它可以在噻吩并吡啶酮母核的2-位或3-位最好是在2-位。
在特别好的式Ⅰ的化合物中，R是甲基，R1是氢，2-甲基，2-氯，2-苯基或3-乙氧基，特别好的是氢。本发明的优选化合物为4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺。
式Ⅰ的化合物可以以无水或水合的形式存在。例如：4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺形成一种单水合物。
我们发现，式Ⅰ的化合物具有有价值的抗高血压作用。给高血压型哺乳动物服用该化合物后，该化合物呈现降血压作用。
如同下文所述，术语“活性化合物”意指通式Ⅰ的噻吩并吡啶酮。用于治疗用途时，活性化合物可以以口服，肠道，肠道外，或局部途径给药，最好是以口服形式给药。因此，治疗配方可以采用适于口服，直肠，肠道外或局部给药的任何已知的药物配方。适用于这种配方的药物上可以接受的载体为药剂学工业中所熟知的那些载体。配方中活性化合物的含量（重量）以0.1-90%为宜。本发明的配方一般制成单位剂量剂型。
适用于口服给药的配方为优选配方，即适于这种给药途径的已知剂型，例如：片剂，胶囊，糖浆，水性或油性悬浮液。
通过在标准的实验室动物身上进行试验，已证实了通式Ⅰ的化合物的治疗作用。这种试验包括;例如，给自发性高血压的大鼠品系服用该化合物。因此，式Ⅰ的化合物可用于降低高血压型哺乳动物的血压。
对于哺乳动物，包括人，内服给药的适宜剂量范围一般在0.1-25毫克/公斤/天之间，较常用的为0.5-10毫克/公斤/天，一次或分次给药均可。对于肠道外给药，适宜的剂量范围为0.01-5.0毫克/公斤/天，特别是0.05-2.5毫克/公斤/天。最好是口服给药。
由于式Ⅰ的化合物具有对小动脉和静脉血管壁的扩张作用的血管舒张作用。因此，这些化合物被指定用于治疗哺乳动物（包括人）之心力衰竭。适宜的剂量如前所述。
用氨与由式Ⅱ的酸得到的酰化剂反应可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅱ如下：
Figure 87107975_IMG10
其中R和R1定义如前述。
适宜的酰化剂包括从式Ⅱ的化合物得到的酯，如像甲酯或乙酯这样的低级烷基酯;酸酐;与其他酸（如：乙氧基甲酸）生成的混合酸酐;酰卤（如：酰氯）。依据反应条件，可将氨以气体的形式直接通入由式Ⅱ的酸制得的酰化剂与适宜的溶剂形成的溶液中，或使用氨在适宜的溶剂中所形成的溶液，适宜的溶剂包括：水或醇（如乙醇）。使用与本领域所熟知的制备酰胺工艺的类似方法，也可进行本反应，如：在加压下于密封容器中进行。
因此，适宜的酰化剂包括式ⅡA的酯，式ⅡA如下：
Figure 87107975_IMG11
其中R和R1定义如前述，A为低级烷基。
式Ⅱ和式ⅡA的某些化合物（其中R和R1的定义如前）为新化合物。
用本领域所熟知的方法从式Ⅱ酸可制得由式Ⅱ酸衍生的酰化剂，如：式Ⅱ酸与亚硫酰氯反应得到相应的酰氯。
由式Ⅱ的酸的低级烷基酯水解可制得式Ⅱ的酸。用本领域所熟知的方法可制得式Ⅱ的酸，相应的低级烷基酯和由此而衍生的其他酰化剂。例如，通式Ⅲ化合物经N-烷化可制得低级烷基酯，通式Ⅲ如下：
Figure 87107975_IMG12
式中R1的定义如前述，R2为低级烷基，最好是甲基或乙基，例如通过与卤代烷（如碘甲烷）或硫酸二烷基酯（如：硫酸二甲酯）反应。
通过式Ⅳ化合物的环化反应可制得式Ⅲ化合物，式Ⅳ如下：
Figure 87107975_IMG13
式中R1和R2定义如前，R3为氢或羧基，R4为低级烷基。例如，于200至280℃的温度范围内将该等化合物加热，例如，将该化合物与二苯醚的混合物加热回流即可完成式Ⅳ化合物的环化反应。
用式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物反应可以制得R3为羧基的式Ⅳ化合物，式Ⅴ为：
Figure 87107975_IMG14
式中R1定义如前，R3为羧基，式Ⅵ为：
Figure 87107975_IMG15
式中R2和R4定义如前，R5为低级烷基。例如，任选地在一种惰性溶剂（如：甲苯）存在下，将式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物加热得到式Ⅳ的化合物。式Ⅴ的化合物（其中R3是氢或羧基）与式Ⅵ的化合物反应可制得R3为氢的式Ⅵ的化合物。本领域训练有素的人员更乐意使用R3为羧基的式Ⅴ的化合物的盐，如其钠盐。在这种情况中，前述反应应该在酸（如：乙酸）存在下进行。
用本领域所熟知的方法可以制得R3为氢的式Ⅴ的化合物。通过已知的将羧酸酯转化成羧酸的方法，从式Ⅶ化合物可制得R3为羧基的式Ⅴ的化合物，式Ⅶ如下：
Figure 87107975_IMG16
式中R1定义如前述，R6是低级烷基。例如，将式Ⅶ的化合物与氢氧化钠水溶液一起加热，然后用酸（如：盐酸）处理即得。用本领域所熟知的方法可制得式Ⅶ的化合物。
用常规方法可制得式Ⅵ的化合物。
将式Ⅷ的化合物烷基化也可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅷ为：
Figure 87107975_IMG17
式中R1定义如前。与卤代烷（如：碘甲烷）或硫酸二烷基酯（如：硫酸二甲酯）反应即可进行烷基化。
氨与式Ⅲ的化合物或者与由式Ⅲ的化合物所得的酰化剂反应即可制得式Ⅷ的化合物。用本领域所熟知的方法即可由式Ⅲ化合物得到酰化剂。
用常规方法从式Ⅸ的化合物中除去基团Q也可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅸ如下：
Figure 87107975_IMG18
式中R和R1定义如前，Q是酰氨保护基，如任选地取代的二苯甲基，叔丁基，或任选地取代的苄基或苄基，如：甲氧基取代的苄基或苄基。例如，当Q为任选地取代的苄基时，将该化合物与甲磺酸加热即可将其除去。
通过用与本领域所熟知的方法所类似的方法，从式Ⅱ的化合物可制得式Ⅸ的化合物。例如，由苄胺与从式Ⅱ的化合物所得的酰化剂反应，或者由式Ⅱ的化合物与由苄氨和三氟化磷形成的复合物反应，可制得Q为苄基的式Ⅸ的化合物。
式Ⅹ的化合物在碱（如：甲醇钠）存在下环化，也可制得式Ⅸ的化合物，式Ⅹ如下：
Figure 87107975_IMG19
其中R，R1和Q定义如前。
通过使用如甲酸乙酸酐这样的甲酰化剂使式Ⅺ的化合物甲酰化，可制得式Ⅹ的化合物，式Ⅺ如下：
Figure 87107975_IMG20
式中R，R1和Q定义如前述。
式Ⅻ的化合物与式ⅩⅢ的化合物反应可制得式Ⅺ的化合物，或Ⅻ如下：
Figure 87107975_IMG21
其中R，R1和R6定义如前，式ⅩⅢ如下：
Figure 87107975_IMG22
式中Q定义如前，M是碱金属，特别是钠或锂。
通过本领域所熟知的方法，从式Ⅶ的化合物可制得式Ⅻ的化合物，例如，通过式Ⅶ的化合物与卤代烷（如碘甲烷）反应。
式ⅩⅣ的化合物与适宜的碱（如：丁基锂）反应，可制得式ⅩⅢ的化合物，式ⅩⅣ如下：
在酸（如：乙酸），或碱（如：哌啶）存在下，于惰性溶剂（如：甲苯）中，式Ⅺ的化合物与原甲酸三（低级烷基）酯，如原甲酸三乙酯反应，也可制得式Ⅸ的化合物。
在碱（如：甲醇钠）存在下，式ⅩⅤ的化合物环化也可制得式Ⅰ的化合物，或ⅩⅤ如下：
Figure 87107975_IMG23
式中，R1和R1定义如前。
用常规方法从式Ⅹ的化合物中除去基团Q，可制得式ⅩⅤ的化合物。例如，当Q是任选地取代的苄基时，将该化合物与甲磺酸加热便可将它除去。
在酸（如：乙酸）或碱（如：哌啶）存在下，于惰性溶剂（如：甲苯）中，式ⅩⅥ的化合物与原甲酸三（低级烷基）酯，如原甲酸甲酯反应，也可制得式Ⅰ的化合物，式ⅩⅥ如下：
Figure 87107975_IMG24
其中R和R1的定义如前。
式Ⅻ的化合物与式ⅩⅦ的化合物反应可制得式ⅩⅥ的化合物，式ⅩⅦ如下：
其中M是碱金属，特别是钠或锂。用乙酰胺与适当的碱，如丁基锂反应可制得式ⅩⅦ的化合物。
使用常规方法，由式Ⅺ的化合物中除去基团Q，也可以制得式ⅩⅥ的化合物，例如，当Q是任选地取代的苄基时，将该化合物与甲磺酸一起加热，便可除去Q。
式ⅩⅥ的化合物与适宜的甲酰化剂（如甲乙酸酐）反应可以转化成式ⅩⅤ的化合物。
通过本领域熟知的方法，例如：通过式ⅩⅧ的化合物的水合作用，从式ⅩⅧ的化合物也可制得式Ⅰ的化合物，式ⅩⅧ如下：
Figure 87107975_IMG26
式中R和R1定义如前。式ⅩⅧ的化合物与无机酸（如硫酸），或适宜的碱（如氢氧化钠水溶液）一起加热便可进行水合作用。
式ⅩⅨ的化合物经烷基化可制得式ⅩⅧ的化合物，例如通过与卤代烷（如碘甲烷）反应，式ⅩⅨ如下：
Figure 87107975_IMG27
式中R1定义如前。
由式ⅩⅩ的化合物环化可制得式ⅩⅨ的化合物，例如，用将该化合物于200-280℃的范围内加热（如在回流下煮该化合物与二苯醚的混合物）的方法，式ⅩⅩ如下：
Figure 87107975_IMG28
式中R1和R3的定义如前，R7是低级烷基。
用与前述将式ⅩⅧ的化合物转化成式Ⅰ的化合物相似的方法，可以将式ⅩⅨ的化合物转化成式Ⅷ的化合物。
将式Ⅴ的化合物与式ⅩⅪ的化合物反应可制得式ⅩⅩ的化合物，式ⅩⅪ如下：
Figure 87107975_IMG29
式中R7定义如前，R8是低级烷基。
按常规方法可制得式ⅩⅪ的化合物。
在碱（如甲醇钠）存在下，通过将式ⅩⅫ的化合物环化也可制得式ⅩⅧ的化合物，式ⅩⅫ如下：
Figure 87107975_IMG30
式中R和R1定义如前。
式ⅩⅩⅢ的化合物与适宜的氰化物（如氰化钠）反应，可制得式ⅩⅫ的化合物，式ⅩⅩⅢ如下：
式中R和R1定义如前，Ⅹ是卤素，如氯或溴。
式ⅩⅩⅣ的化合物与卤化剂（如磺酰氯、磺酰溴或N-溴丁二酰亚胺）反应，可制得式ⅩⅩⅢ的化合物，式ⅩⅩⅣ如下：
Figure 87107975_IMG32
式中R和R1的定义如前。
式ⅩⅩⅤ的化合物经烷基化作用例如，在适宜的碱（如氢化钠）存在下与卤代烷（如碘甲烷）反应即可制得式ⅩⅩⅣ的化合物，式ⅩⅩⅤ如下：
Figure 87107975_IMG33
式中R1定义如前。
式ⅩⅩⅥ的化合物经甲酰化作用，如与甲乙酸酐反应，可以制得ⅩⅩⅤ的化合物，式ⅩⅩⅥ如下：
Figure 87107975_IMG34
其中R1定义如前。
使用本领域已知的类似反应的方法，以相应的卤代物，特别是溴代物与适宜的低级烷氧化物（如甲醇钠）反应，可以制得R1为2-低级烷氧基的式Ⅰ的化合物。
下面用无限制性含意的实施例说明本发明，其中的份及百分比是按重量计，混合溶剂的组成是以体积计算。采用下列光谱技术中的一种或多种进行定性：核磁共振、红外光谱，质谱。温度为摄氏温度。
如上所述，经过包括给自发性高血压型大鼠口服本发明中的噻吩并吡啶酮的试验，已证实了这类化合物的治疗作用。该实验按下列方法进行。
取体重为180-240克的雌性Aoki-Okamoto种属自发性高血压型大鼠数只，按四只分组，在服用受试化合物前禁食过夜。按下述方法测量血压。将大鼠置于试验箱内，保持温度于38℃，并使它们的尾巴通过箱孔伸出，30分钟后，用一套在鼠尾根部的可膨胀套管测定大鼠在箱内的血压，用气动的脉博传感器监测动脉博动。将一大于所期望的血压的压力施于套管，并使该压力缓慢降低。在动脉博动再次出现时，套管中的压力即为血压。将大鼠从箱内移出，每一组按受试化合物的给定剂量（剂型为在0.25%羧甲纤维素水溶液中的溶液或悬浮液）口服给药。除记录服药前读数外，在给药后1.5和5小时时测量血压。如果给药量为90毫克/公斤，血压降低数等于或大于以原对照数据为基数的被认为是最低的明显血压降低数（P＜0.01），即认为该化合物有效。
R1为下表Ⅰ所示基团的式Ⅰ的化合物按下列剂量，呈现出最低明显的降低。
表Ⅰ
R1剂量（毫克/公斤）
氢    30
2-苯基    3
2-甲基    30
3-乙氧基    30
2-氯    90
实例1
（a）在0-5℃，将硫酸二甲酯（3.9毫升）加到搅拌着的7-羟基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-羧酸乙酯（4.63克）和氢氧化钾（3.5克）的水（50毫升）溶液中。再加入20毫升水，将该混合物于室温搅拌24小时，过滤收集固体产物，水洗，干燥，得到新化合物4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点122-128℃。
（b）搅拌由（a）所得产物和氨水（比重0.880，60毫升）的混合物并在蒸汽浴上加热。出现泡沫，加入1-辛醇（2毫升）和另一部分氨水（比重0.880，20毫升），在蒸汽浴上连续搅拌过夜。然后将该混合物冷却到室温，过滤收集固体产物，干燥，用工业含甲醇酒精重结晶，得到新化合物4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺，熔点255-258℃。
实例2
于25℃，相对湿度86%的条件下，将4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻唑吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺，置于一器皿上，放置5天。由此得到4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺单水合物，熔点252-255℃。
实例3
（a）搅拌3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯（9.6克）和0.9摩尔的氢氧化钠水溶液（50毫升）的混合物，并煮沸回流4小时，得到3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸钠溶液。
（b）将（a）所得的溶液蒸干，残留物悬于甲苯（120毫升）中。将置于乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（8.9克）溶液中的3.5毫升冰醋酸加到上述甲苯悬浮液中，将该混合物煮沸点回流4小时，将混合物冷却，并在二氯甲烷（600毫升）和水（200毫升）之间分配，用无水硫酸镁干燥二氯甲烷提取液，蒸发得到一油状固体，在环己烷中研磨，得到一含有新化合物〔（5-苯基-3-噻吩基）氨基〕-亚甲基丙二酸二乙酯和新化合物3-〔2，2-二（乙氧基羰基）乙烯基氨基〕-5-苯基-2-噻吩甲酸的固体混合物。
（c）将按照（b）所制得的固体混合物（85克），充氮，搅拌下，于25分钟内加到回流着的二苯醚（800毫升）中。将该混合物再搅拌回流25分钟，然后使之冷至室温，用乙醚（2.5升）稀释，于室温下搅拌2小时，收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到新化合物2-苯基-7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：286-289℃。
（d）将由（c）制得的产品（39.0克）和碳酸钾（22.0克）及无水二甲基甲酰胺（1100毫升）的混合物在室温搅拌30分钟。将碘甲烷（10毫升）加到该混合物中，连续搅拌24小时。减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，在水（1升）中研磨得到的残留物，由此得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：189-191℃。
（e）由（d）所得产物（10克）和1摩尔氢氧化钠水溶液（100毫升）的混合物，于95-100℃，搅拌2.5小时。将该混合物趁热过滤，将冷却后的滤液用5摩尔的盐酸酸化，然后搅拌过夜。收集产物，用水洗涤，干燥，得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸，熔点：290-292℃。
（f）将由（e）所得产物（4克）研成细粉，与三乙胺（2毫升）及无水四氢呋喃（400毫升）混合，于室温下将该混合物搅拌15分钟。将该悬浮液冷至0℃，在10分钟内，将氯甲酸乙酯（1.5毫升）的无水四氢呋喃（25毫升）溶液滴加到该混合物中。在0-5℃连续搅拌1小时，然后再加入另一份氯甲酸乙酯（0.2毫升）。将该混合物再搅拌15分钟，然后加入氨水（比重0.880，30毫升）。30分钟后，将搅拌过的混合物蒸干，将残余物在水（100毫升）和二氯甲烷（100毫升）之间分配，进一步用二氯甲烷（2×100毫升）提取水层，合并提取液用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔：266-268℃。
实例4
（a）将3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（34克）和1.2摩尔氢氧化钠水溶液（500毫升）的混合物在95-100℃搅拌3小时，冷却至4℃，用5摩尔的盐酸酸化，放置30分钟后收集产品，3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸，用水充分洗涤，在真空下20℃分部分干燥。
（b）在一装有蒸馏装置的反应器中，将由（a）分部干燥所得产物和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（40毫升）及乙醚（10毫升）的混合物于90-95℃搅拌2.5小时。当不再有乙醇和乙醚蒸出时将残余物冷却至室温，用轻石油醚（沸点：40-60℃，500毫升）溶解。该溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩至200毫升，从该浓缩液中结晶出新化合物〔（5-甲基-3-噻吩基）氨基〕亚甲基丙二酸二乙酯和3-〔2，2-二（乙氧基羰基）乙烯基氨基〕-5-甲基-2-噻吩甲酸的混合物。
（c）充氮下，将由（b）所得产物的混合物在10分钟内于搅拌下加到回流着的二苯醚（300毫升）中。将该混合物搅拌，再回流20分钟，然后使它冷却至室温。用乙醚（1升）稀释该混合物，于室温下放置1小时，收集固体，再用另外的乙醚洗涤，干燥，得到新化合物2-甲基-7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：240-245℃。
（d）将2-甲基-7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（21克），碳酸钾（12.2克）和无水二甲基甲酰胺（750毫升）的混合物于室温下搅拌，加入碘甲烷（6毫升），将该混合物在室温下搅拌近3.5小时，然后在60℃搅拌2小时。减压下除去溶剂，所得残留物用水（300毫升）处理，得到新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：143-144℃。
（e）将由（d）所得产物（3克）与氨水（比重0.880，30毫升）混合，于95℃搅拌8小时，再将另外的氨水（20毫升）加入该混合物，再次加热8小时。从冷却后的混合物中收集固体，干燥，得到2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺粗品。滤液用5摩尔的盐酸酸化，放置20分钟。收集固体，在含有少量工业甲基化酒精的乙醚中研磨，然后干燥，得到新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸，熔点：305-315℃。
（f）将2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸（1.27克），三乙胺（0.6毫升）和无水四氢呋喃（120毫升）的混合物，于室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，在其温热至室温前，在3分钟内加入氯甲酸乙酯（0.6毫升）的无水四氢呋喃（10毫升）溶液。连续搅拌18小时，再于室温下加入另一部分氯甲酸乙酯（0.3毫升）。再搅拌2小时后，将该混合物冷却至5℃，加入氨水（比重0.880，10毫升）。将该混合物搅拌20分钟，收集固体，用水（50毫升）洗涤，干燥，得到第二批2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺粗品。合并由（e）和（f）所得的两批酰胺，从工业的甲基化酒精中结晶，得到纯净的新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔点：328-330℃。
实例5
（a）在一装有蒸馏装置反应器中，于95℃，搅拌3-氨基-4-乙氧基噻吩（10克）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（15.1克）的混合物。当不再有乙醇逸出时（3小时），将混合物冷至室温，在煮沸石油醚（沸点：60-80℃，50毫升）中研磨该半固体，然后用另一部分石油醚（沸点：60-80℃，300毫升）将该混合物稀释。收集固体，用石油醚（沸点：60-80℃）洗涤，干燥，得到新化合物〔（4-乙氧基-3-噻吩基）氨基〕-亚甲基丙二酸二乙酯，熔点：108-109℃。
（b）在充氮下20分钟内，将由（a）所得产物（17.3克）的二苯醚（60毫升）溶液于40℃加到搅拌并回流着的二苯醚（160毫升）中。连续加热回流20分钟，然后将该混合物冷却至室温。该混合物用乙醚（200毫升）稀释，收集固体，先用乙醚（100毫升），然后用工业的甲基化酒精（50毫升）洗涤，然后在100℃下真空干燥，得到新化合物3-乙氧基-7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：223-224℃。
（c）将按照（b）所制得的产物（31.5克），无水碳酸钾（16.3克）和无水二甲基甲酰胺（500毫升）的混合物在室温搅拌2小时。然后在10分钟内将碘甲烷（10毫升）加到该混合物中，在室温下连续搅拌24小时。为了除去多余的碘甲烷，加入氨水（比重0.880，10毫升），将该混合物搅拌1小时，过滤。蒸发滤液，残留物与水（700毫升）一起搅拌2小时。收集固体，干燥，用异丙醇结晶，得到新化合物，3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：198-200℃。
（d）在一密闭的不锈钢压力器中，于130℃，将3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（3克）和饱和氨的乙醇（70毫升）溶液一起搅拌24小时。冷至室温后，将该混合物过滤，将固体干燥后得到新化合物3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔点：286-287℃。
实例6
（a）室温下将碳酸钾（0.56克）加到搅拌着的2-氯-7-羟基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（1.1克）的无水二甲基甲酰胺（100毫升）溶液中。5分钟后向该混合物加入碘甲烷（0.3毫升），连续搅拌18小时。在60℃将该混合物搅拌2小时，然后蒸发至干，得到的残余物溶解在水（80毫升）中。用二氯甲烷（3×150毫升）提取该水溶液，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔点：168-171℃。
（b）将2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（1.6克）和0.35摩尔的氢氧化钠水溶液（50毫升）的混合物在95℃搅拌3小时。将该混合物冷却至0℃，用5摩尔的盐酸酸化至pH4。15分钟后收集固体，用水洗涤，然后与乙醚（60毫升）和工业的甲基化酒精（10毫升）的混合物一起搅拌2小时。收集固体，干燥，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸。
（c）将由（b）所得产物（1.15克）与三乙胺（0.7毫升）的无水四氢呋喃（100毫升）溶液混合，在室温下搅拌20分钟。将该混合物冷至0-5℃，在15分钟内滴加氯甲酸乙酯（0.5毫升）的无水四氢呋喃（10毫升）溶液。使所得的混合物用1小时的时间温热至15℃。再加入另一部分的氯甲酸乙酯（0.2毫升），将该混合物于15-20℃搅拌1小时。将该混合物冷至5℃，加入氨水（比重0.880，40毫升）。10分钟后，将该混合物浓缩至原体积的一半，放置18小时，收集固体，用水洗涤，干燥，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔点：325-327℃（分解）。
实例7
在胶囊的制备中，将100份（重量）的活性化合物和250份（重量）的乳糖解聚并混合。将该混合物填入硬质明胶胶囊中，每个胶囊含100毫克活性化合物。
实例8
由下列组分制备片剂
份数（重量）
按实例1制得的活性化合物    100
乳糖    100
玉米淀粉    22
聚乙烯吡咯烷酮    10
硬脂酸镁    3
将活性化合物，乳糖及一部分淀粉解聚，混合，并将所得混合物与聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液一起做成颗粒，将干燥的颗粒与硬脂酸镁及剩余的淀粉混合，用压片机将所得混合物压片，得到含有100毫克活性化合物的片剂。
以相同的方法制备含有由实例2至6所制得的活性组份的片剂。
实例9
用实例8的方法制备片剂。用含有20%邻苯二甲酸-乙酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷（1∶1）溶液，用常规方法制成肠衣片。
实例10
在栓剂的制备中，将100份（重量）的活性化合物掺入1300份（重量）甘油三酯栓剂基质，将该混合物制成栓剂，每粒含100毫克活性化合物。

Claims (2)

1、制备式I的化合物的方法，式I为：
式中R是低级烷基，R1为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，或任选地由一个或两个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基，其特征在于
(a)氨与由式Ⅱ的化合物而得的酰化剂反应，式Ⅱ如下：
Figure 87107975_IMG3
或
(b)式Ⅷ的化合物的烷基化，式Ⅷ如下：
Figure 87107975_IMG4
或
(c)除去式Ⅸ的化合物中的基团Q，式Ⅸ如下：
Figure 87107975_IMG5
式中Q为酰胺保护基；或
(d)式XV的化合物的环化，式XV如下：
Figure 87107975_IMG6
或
(e)式XVI的化合物与三(低级烷基)原甲酸酯反应，式XVI如下：
Figure 87107975_IMG7
或
(f)式XⅧ化合物的水合作用，式XⅧ如下：
Figure 87107975_IMG8
2、权利要求1中所要求的方法，其特征在于所得到的式Ⅰ的化合物为4-甲基-7-氧代-4，7-二氢噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺。
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