HU198060B - Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198060B HU198060B HU875137A HU513787A HU198060B HU 198060 B HU198060 B HU 198060B HU 875137 A HU875137 A HU 875137A HU 513787 A HU513787 A HU 513787A HU 198060 B HU198060 B HU 198060B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- methyl
- compounds
- stirred
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- AYHHYAOIZZJEGB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1C=CS2 AYHHYAOIZZJEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- -1 4-methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno [3,2-b] pyridine-6-carboxamide forms monohydrate Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJOLKHWUZTUTF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1C=C(C)S2 BVJOLKHWUZTUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVNZUHJFIKYRKX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(C)S2 OVNZUHJFIKYRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYERPZXKZDZCLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 CYERPZXKZDZCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIOKUTWEINNLH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 HLIOKUTWEINNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLEZJNAXCPGYTF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(C(O)=O)S1 BLEZJNAXCPGYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPJOLFYVHGUPF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)C2=C1C(OCC)=CS2 ODPJOLFYVHGUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXBIUHLNVEDNB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxythiophen-3-amine Chemical compound CCOC1=CSC=C1N XIXBIUHLNVEDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OTERMAOPAUDBKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-7-oxo-4h-thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(Cl)SC2=C1O OTERMAOPAUDBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDZINZSTGMBGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-7-oxo-4h-thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(C)SC2=C1O SLDZINZSTGMBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMROIOKROHUQLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-4-methyl-7-oxothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN(C)C2=C1SC=C2OCC LMROIOKROHUQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIALHQEVTUDPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-7-oxo-4h-thieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C(OCC)=CSC2=C1O YWIALHQEVTUDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(C)=CC=1N FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESSCNMSOLRYBO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-phenylthiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QESSCNMSOLRYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- BUCUTHKQTIKRHI-UHFFFAOYSA-N phenyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BUCUTHKQTIKRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szív- és érrendszeri betegségek kezelésében gyógyliatású új tienopiridinonok előállítására.
A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletü új 7(41I)-tieno[3,2-b]piridinonok és bidrátjajk előállítására vonatkozik, amelyek képletében
R rövidszénláncú alkilcsoport, és
Ri hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenticsoport.
A rövidszénláncú kifejezés 1-4 szénatomos csoportokra vonatkozik. A fent említett csoportokban bármely alkillánc lehet egyenes vagy elágazó. A halogén kifejezés fluor·, klór- vagy brómcsoportokat jelent.
Az R metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy η-, szék-, izo- vagy terc-butjlcsoport. Kiváltképpen előnyös szubsztituens a metilcsoport.
Az (l) általános képletben Rj hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etílcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, halogénatom, például klór- vagy fluoratoin, trifluor-metilcsoport, vagy fenilcsoport. Rj előnyösen hidrogénatom, halögénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy fenilcsoport.
Előnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R metilcsoport és Rj hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, etoxl-, klór-, fluorvagy fenilcsoport. Az Ri tienopiridinon-gyűrű 2vagy 3-helyzetében lehet, előnyösen a 2-helyzetben van.
Az elsősorban előnyös (1) általános képletü vegyületekben R metilcsoport és Rt hidrogénatom, 2-metíl-, 2-klór-, 2-fenil- vagy 3-etoxicsoport, főképpen hidrogénatom. A találmány szerint előállított vegyületek közül a legelőnyösebb a 4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]pirldin-6-karboxamid.
Az (I) általános képletü vegyületek lehetnek vízmentes és hidratált formában. így például a 4-metil-7oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamid monohidrátot képez.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek értékes, magas vérnyomás ellent hatással rendelkeznek. A vegyületek, magas vérnyomású emlősöknek beadva, azok vérnyomását csökkentik.
A továbbiakban a hatóanyag kifejezés az (I) általános képletü tienopiridinokra vonatkozik. A terápiás alkalmazásnál a hatóanyag beadható orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan. Így a terápiás készítmények bármely szokásos, orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő gyógyszerkészítmény-formában lehetnek. Az ilyen készítményekben alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a gyógyszerészeti szakterületen jól ismertek. A készítmények célszerűen 0,1-90 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítményeket általában egységdózis formájában állítjuk elő.
Az orális beadásra szolgáló készítmények a legelőnyösebb készítmények, és ezek az ilyen alkalmazásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formák, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók.
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyhatását standard laboratóriumi állatokkal végzett kísérletekkel igazoltuk. Ezek a kísérletek magukba foglalják például a vegyületek orális beadását spontán hipertenzív patkányok egy csoportjának. Eszerint az (1) képletü vegyületek magas vérnyomású emlősök vérnyomásának csökkentésére alkalmazhatók. Egy megfelelő dózis, amely emlősöknek, így embereknek is enterálisan beadható, általában 0,1-2S mg/kg/nap, még inkább 0,5-20 mg/kg/nap, egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban beadva. Parenterális beadásra a megfelelő dózis általában 0,01-5,0 mg/kg/nap, főképpen 0,05-2,5 mg/kg/nap. Előnyös a hatóanyagok orális beadása. S
Az (1) általános képletü vegyületek értágító hatásúak, és ezt a hatást mind az artériás, mind a vénás érrendszerre kifejtik. Ennek megfelelően a vegyületek javalltak emlősök, így emberek szívelégtelenségeinek kezelésére. A megfelelő dózisok a fent megadottak.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ammóniát egy (II) általános képletü savból - a képletben R és R, á fenti jelentésűek - származó acilezőszerrel reagáltatunk.
Megfelelő acilezőszerek a (11) általános képletü vegyületekből származó észterek, például rövidszénláncú alkil-észterek, így metil-észter vagy etil-észter, savanhidridek, más savakkal, így etoxi-hangyasavval képezett vegyes anhidridek, és savhalogenjdek, például a savklorid. A reakciókörülményektől függően, az ammónia lehet gázalakú, amelyet egy (II) általános képletü savból származó acítezőszemek egy megfelelő oldószerrel készített oldatán átvezetünk vagy az ammónia lehet egy megfelelő oldószerrel, például vízzel vagy egy alkohollal, így etanollal készített oldat alakjában. A reakciót az amidok előállításához a szakterületen ismert eljárásokhoz hasonlóan végezhetjük, például a reakciót zárt edényben, nyomás alatt végezzük^ így például megfelelő acilezőszerek a (IIA) általános képletü észterek, amelyek képletében R és R! a fenti jelentésű és A rövidszénláncú alkilcsoport.
Bizonyos (If) és (HA) általános képletü vegyületek, amely képletében R és Rj a fenti jelentésű, új vegyületek,
A (II) általános képletü savakból származó acilezőszereket a (II) általános képletü vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy savat tioníl-kloriddal reagáltatunk, s így a megfelelő savkloridot kapjuk.
A (II) általános képletü savakat előállíthatjuk a (II) általános képletü savak rövidszénláncú alldl-észtereinek hidrolízisével. A (II) általános képletü savakat, az ezeknek megfelelő rövidszénláncú alkil-észterek és az ezekből származó más acilezőszerek a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatók. így például a rövidszénláncú alkil-észtereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - a képletben R( á fenti jelentésű R2 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - például egy alkil-halogeniddel, így jód-metánna] vagy egy diafídl-szulfáttal, így djmetil-szulfáttal reagáltatva N-alkilezzük.
A (III) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletü vegyületeket — a képletben Rt es R2 a fenti jelentésű, R3 hidrogénatom vagy karboxicsoport és R4 rövidszénlánú alkilcsoport — ciklizáljuk. A (IV) általános képletü vegyületek cikllzálását elvégezhetjük például úgy, hogy a vegyületeket 200-280 °C hőmérsékleten melegítjük, például a vegyület és difenil-éter keverékét visszafo-21 lyatással forraljuk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 karboxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, á fenti jelentésű és R3 karboxicsoport - eBy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűik és Rs rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatunk. így például egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel adott esetben itiers oldószer, például toluol jelenlétében melegítve, egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatom vagy karboxicsoport, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 karboxicsoport, só, például nátriumsó formájában lehetnek. Ebben az esetben a fent említett reakciót sav, például ecetsav jelenlétében kell végezni.
Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 hidrogénatom, a szakterületen ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 karboxicsoport, a (VII) általános képletű vegyületekből - a képletben Rj á fenti jelentésű és R« rövidszénláncú alkilcsoport — állíthatjuk elő, a karbonsav-észtereknek karbonsavakká való átalakítására ismert eljárásokkal, így például egy (VII) általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxiddal melegítünk, majd savval, például sósavval kezeljük. A (VII) és (VI) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti eljárást szemléltető példákban a részek és százalékok tömegben és a keverék-oldószerek összetételi térfogatban vannak megadva. A vegyületek vizsgálatát egy vagy több spektroszkópiás eljárással, így NMR, IR és tömegspektroszkópiás eljárással végeztük.
Amint azt már említettük, a találmány szerint előállított tienopiridinonok terápiás hatását kísérletileg i^tzoltuk: a vegyületeket orálisan beadtuk spontán lupertenzív patkányok egy törzsének. Ezt a kísérletet a következőképpen végeztük:
a kísérlethez 180-240 g súlyú, Aoki-Okamoto törzsbeli, nőstény, spontán hipertenzív patkányokat használtunk. A négy patkányt tartalmazó csoportokat a kísérleti vegyület beadása előtti éjszakán koplaltattuk. Az állatok vérnyomását a következő módon határoztuk meg: a patkányokat 38 °C hőmérsékletű kamrába helyeztük, úgy, hogy a farkuk a kamrán levő lyukakon keresztül kinyúlt. Miután az állatok 30 percig a kamrában voltak, vérnyomásukat megmértük, egy felfújható mandzsettát használva, a farok tövét ezzel körbevéve, és az artériás lüktetést pneumatikus pulzusszám-transzduktorral mérve. A mandzsettára a várható vérnyomássnál nagyobb nyomást alkalmaztunk és ezt a nyomást lassan csökkentettük. A mandzsettában levő nyomást, amellyel az artériás lüktetés újra megjelent, vettük a vérnyomásnak. A patkányokat ezután kivettük a kamrából és mindegyik csoportnak orálisan beadtuk a kísérleti vegyület egy bizonyos dózisát mint oldatot vagy szuszpenziót 0,25%-os vizes karboxi-inetil-cellulózban. A dózis beadása előtti ellenőrzésen kívül, az állatok vérnyomását mértük 1,5 és 5,0 órával a vegyület beadása után. Egy vegyületet akkor tekintettünk hatásosnak, ha 90 mg/kg dózisban a vérnyomáscsökkenés azonos volt vagy nagyobb, mint amit az ismert kontrolladatok alapján a minimális szignifikáns csökkenésnek (p < 0,01) tartunk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, áz alábbi táblázat szerinti jelentésű, a táblázat szerinti dózisokban adták a minimális szignifikáns csökkenést.
Táblázat
| Rí ' | Dózis (mg/kg) |
| hidrogén | 30 |
| 2-fenil | 3 |
| 2-nietil | 30 |
| 3-etoxi | 30 |
| 2-klór | 90 |
1. példa
a) 4,63 g etil-7-hidroxi-tiono[3,2-bjpiridin-6-karboxilál és 3,5 g kálium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatához keverés közben 0-5 °C-on 3,9 ml dimetil-szulfátot adunk. A reakciókeverékhez még 20 ml vizet adunk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A szilárd terméket kiszűijük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk az új etil-4-metil-7-oxo-4,7.dihidrotieno(3,2-b]piridin-6-karboxilátot, amelynek olvadáspontja 122—128 °C.
b) 3,0 g a) szerinti termék és 60 ml vizes ammónia (0,880 fajsúlyú) keverékét gőzfürdőn keverés közben melegítjük. Pezsgés lép fel, a keverékhez 2 ml oktan-1 -olt és még 20 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk, és a reakciókeveréket éjszakán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a szilárd terméket kiszűrjük, szárítjuk és ipari (denaturált) alkoholból átkristályosítjuk, így kapunk 0,3 g 4-metil-7-oxo4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot, olvadáspontja 255258 °C.
2. példa
4-metil-7 -oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b jpiridin-6-karboxamidot 5 napon át 25 °C-on, 86% relatív nedvességtartalmú edényben tartunk. így kapjuk a 4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamjd -monohidrátot, olvadáspontja 252—255 °C.
3. példa
a) 9,6 metil-3-amino-5-feniI-tiofén-2-karboxilát és 50 ml 0,9 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 4 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk, így nátrium-3-amino-5-fenil-tiofén-2-karboxilát-oldatot kapunk.
b) Az a) szerinti oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 120 ml toluolban szuszpendáljuk. A toluolos szuszpenzióhoz 8,9 g dietil-etoxi-metilén-malonátban oldott 3,5 ml jégecetet adunk, és a keveréket 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcíókeveréket lehűtjük és 600 ml diklór-metán és 200 ml víz között megosztjuk. A diklór-metános extraktumot vízjnentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így olajos szilárd anyagot kapunk, amit ciklohexánnal eldörzsölünk, így az új dietil-[(5-fenil-3-tienil)-aminoj-metilén-malonát és az ugyancsak új 3-[2,2-bisz(etoxi-karbonil)-vinil-ainino)-5-fenjl-tiofen-2-karbon-31 sav szilárd keverékét kapjuk.
c) 800 ml difenjl-éterhez, amit nitrogénatmoszférában visszafolyatással forralunk, keverés közben 25 perc alatt 85 g b) szerinti szilárd keveréket adunk. Az elegyet további 25 percig keverj ük és visszafolyatással forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni,
2,5 liter dietil-éterrel hígítjuk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd apyagot kiszűijük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így új vegyületet kapunk, az etil-2-fenil-7-htdroxi-tieno[3,2-b|piridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 286-289 °C.
d) 39,0 g e) szerinti termék, 22,0 g kálium-karbonát és 1100 ml száraz dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez 10 ml jód-metánt adunk és még 24 órán át keveijük. A djmetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott maradékot 1 liter vízzel eldörzsöljük, így kapjuk az új etil-4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-dilridrotieno[3,2-bjpiridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 189 191 °C.
e) 10 g d) szerinti termék és 100 ml 1M vizes nátriuni-hidroxid-oldat keverékét 2,5 órán át 95 100 °C-on keverjük, A keveréket forrón szűrjük, a lehűtött szűrletet 5M sósavval megsavanyítjuk és éjszakán át keverjük. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így az új 4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-dihidrotleno[3,2-blpiridin-6-karbonsavat kapjuk, olvadáspontja 290 - 292 °C.
f) 4 g e) szerinti terméket finoman elporítunk, 2 ml trietil-aminnal és 400 ml száraz tetrahidrofuránnal keverjük, és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, és a keverékhez 10 perc alatt 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1,5 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 0-5 °C-on még 1 órán át keverjük, majd még 0,2 ml etil-klór-formiátot adunk hozzá, további 15 percig keverjük és 30 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. 30 perc múlva a kevert elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist további 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapunk 285 g 4-metíl-7-oxo-2-fenil-4,7-dilúdrotieno[3,2-b]píridin-6-karboxiamidot, olvadáspontja 266—268 °C.
4. példa
a) 34 g metil-3-amino-5-metiI-tiofén-2-karboxiIát és 500 ml 1,2M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 3 órán át 95-100 °C-on keveijük, majd 4 °C-ra lehűtjük és 5M sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, majd a terméket, a 3-amÍno-5-metil-tiofén-2-karbonsavat kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és vákuumban, 20 °C-on részben megszárítjuk.
b) Az a) szerinti részben megszárított termék, 40 ml dietil-etoxi-metilén-malonát és 10 ml dietil-éter keverékét desztillációs berendezésben 2,5 órán át 90-95 °C-on keveijük. Amikor az etanol és a dietil-éter ledesztillált, a maradékot szobahó'mérsékletre lehűtjük és 500 ml 40 50 °C forráspontú petroléterben feloldjuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 200 ml-re koncentráljuk, ebből a koncentrátumból az új dietil-[(5-metil-3-tienil)-aminol-metllén-malonát és az új 3-[2,2-bisz(etoxi-karbonil)-vinil-amino]-5-inetil-tiofén-2-karbonsav keveréke kikristályosodik.
c) 300 ml difenil-éterhez visszafolyatással, 10 perc alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában 10 g b) szerinti termékkeveréket adunk. A reakcióelegyet további 20 percig visszafolyatással keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keveréket 1 liter dietil-éterrel hígítjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd agyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így kapjuk az új etil-2-me til-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridÍn-ó-karbo xilátot, olvadáspontja 240-245 C.
d) 21 g etil-2-inetil-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-karboxilát, 12,2 g kálium-karbonát és 750 ml száraz dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 ml jód-metánt adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60 °C-on keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az így kapott maradékot 300 ml vízzel kezeljük. A termék az új etil-2,4-di metil-7 -oxo-4,7 -dihid rotieno ζ3,2 -b Jpiridin -6 -karb oxilát, olvadáspontja 143-144 C.
e) 3 g d) szerinti terméket 30 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniával keverünk, és az elegyet 95 C-on 8 órán át keverjük. A reakcjókéverékhez további 20 ml vizes ammóniát adunk és még 8 órán át melegítjük. A keveréket lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. így kapjuk a nyers 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-dihidrotienof 3.2 -b Jpiridin-6-karboxamidot. A szűrletet 5 M sósavval megsavanyítjuk és 20 percig állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és kevés denaturált szeszt tartalmazó dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk, így kapjuk az új 2,4-dimetil-7oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karbonsavat, olvadáspontja 305 315 °C.
f) 1,27 g 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-dilúdrotíeno[3,2-bJpÍrídin-6-karbonsav, 0,6 ml trietil-amin és 120 ml száraz tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 0 °C-ra lehűtjük és 3 perc alatt hozzáadjuk 0,6 ml etil-klór-formiát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet még 18 órán át keveijük és szobahőmérsékleten még 0,3 ml etil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet még 2 órán át keveijük, a keveréket 5 °C-ra lehűtjük és 10 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így egy második minta nyers 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot kapunk. Az e) és f) szerinti két karboxamid mintát egyesítjük és denaturált szeszből kristályosítjuk, így kapunk 0,65 g tiszta 2,4-dimetil-7-oxo-4,6-dihidrotieno[3^-b]piridin-6-karboxamidot, olvadáspontja 328-330 v.
5. példa
a) 10 g 3-amino-4-etoxi-tiofén és 15,1 g dietil-etoxi-metilén-malonát keverékét desztillációs berendezésben 95 °C-on keverjük. 3 óra múlva, amikor az etanolfejlődés megszűnt, a keveréket szobahőmérsék4
Jetre lehűtjük és a féli^ szilárd anyagot 50 ml forrásban bán lévő, 60-80 ’C forráspontu petroléterrel eldörszöljük, majd a keveréket még 300 ml 60-80 °C forráspontú petroléterrel hígítjuk. A szilárd anyagot kiszűijük, 60—80 ,’C forráspontú petroléterrel mossuk és szárítjuk. így kapjuk az új dietil-[(4-etoxi-3-tienil)-amino]-metilén-malonátot, olvadáspontja 108b) 160 ml difenil-éterhez visszafolyatás és keverés közben, nitrogénatmoszférában, 20 perc alatt hozzáadjuk 17,3 g a) szerinti termék 60 ml difenil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet még 20 percig viszszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml dietil-éterrel, majd 50 ml denaturált szesszel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így kapjuk az új etil-3-etoxi-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 223-224 °C.
c) 31,5 g b) szerinti termék, 16,3 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml száraz dimetil-formamid keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez 10 perc alatt 10 ml jód-metánt adunk és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő jód-metán eltávolítása céljából 10 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk a reakciókeverékhez, még 1 órán át keverjük és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 2 órán át 700 ml vízzel keverjük. A szilárd terméket kiszűrjük, szárítjuk és izopropjl-alkoholból kristályosítjuk. így kapjuk az új etil-3-etoxi-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3 2-b]piridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 198—200 ’C.
d) 3 g etil-3-etoxi-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxilátot és 70 ml telített, etanolos ammónia-oldatot együtt keverünk lezárt, rozsdamentes acélból készült nyomásálló reaktorban 130 ’C-on 24 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjak lehűlni, megszűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. így kapunk 1,97 g 3-etoxi-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot, olvadáspontja 286-287 °C.
6. példa
a) 100 ml száraz dimetil-formamidban oldott 1,1 g etil-2-klór-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-karboxiláthoz szobahőmérsékleten 0,56 g kálium-karbonátot adunk. 5 perc múlva 0,3 ml jód-metánt adunk az elegyhez és még 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ’C-on 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml vízben feldőljük. A vizes oldatot 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapiuk az új etil-2-klór-4-metil-7-oxi-4,7 -díhidrotieno[3,2-blpiridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 168-171 fcC.
b) 1,6 g etil-2-klór-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]-6-karboxilát és 50 ml 0,35M vizes nátrium•hidroxid-oldat keverékét 3 órán át 95 °C-on keverjük. A reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és 5M sósavval 4 pH-értékre megsavanyítjuk. 15 perc,múlva a szilárd anyagot kiszűijük, vízzel mossuk és 60 ml dietil-éter és 10 ml denaturált szesz keverékével 2 órán át keveijük. A szilárd terméket kiszűijük és szárítjuk, így kapjuk az új 2-klór-4-rnetil-7-oxo-4,7-dihidrotieno [3,2-b ]pj r id i n-6 -ka rb onsa vat.
c) 1,15 g b) szerinti terméket 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,7 ml trietil-aminnal keverünk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keveijük. Ezután a reakciókeveréket 0 5 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,5 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. Az így kapott keveréket 1 órán át hagyjuk 15 °C-ra melegedni. A keverékhez ezután még 0,2 ml etil-klór-formiátot adunk és 15-20 ’C-on 1 órán át keveijük. A keveréket 5 ’C-ra lehűtjük és 40 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. 10 perc múlva a keveréket eredeti térfogatának a felére koncentráljuk és 18 órán át állni hagyjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így kapunk 0,7 g 2-klór-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot olvadáspontja bomlás közben 325-327 ’C.
7. példa
Kapszulák készítéséhez 100 súlyrész hatóanyagot és 250 súlyrész laktózt elporítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
8. példa
Tablettákat készítünk a következő komponensekből:
hatóanyag (1. példa szerinti) 100 tömegrész laktóz 100 tömegrész kukoricakeményítő 22 tömegrész polivinilpirrolidon 10 tömegrész magnézium-sztearát 3 tömegrész
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét elporítjuk, összekeveijük, és az így kapott keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot összekeveijük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keverékből ezután tablettázógépen tablettákat préselünk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak:.
Hasonló módon készítünk a 2. és 6. példák szerint leőállított hatóanyagokat tartalmazó tablettákat.
9. példa
Tablettákat készítünk a 8. példa szerint. A tablettákat a szokásos módon enterális bevonattal látjuk el, ehhez olyan oldatot használva, amely etanoí/diklór-metán 1:1 arányú keverékében 20% cellulóz-ftalátot és 3% dietil-ftalátot tartalmaz.
10. példa
Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot bekeverünk 1300 tömegrész triglicerid kúp-alapanyagba, és a keverékből kúpokat formázunk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű tienopiridinok — a képletbenR rövidszénláncú alkilcsoport, és Rí hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenll-51198.060-csoport és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy ammóniát egy (II) általános képletű vegyü- 5 létből - a képletben R és Rí á tárgyi kör szerinti jelentésűek - származó acilezöszerrel reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno(3,2-b]pirldin-6-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. ’'
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületet vagy hldrátját - R és Rj á fenti - hatóanyagként tartalmazó, szívelégtelenség kezelésére alkalmas és/vagy vérnyomáscsökkentő hatású, gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellem ez ve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerré készítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868627698A GB8627698D0 (en) | 1986-11-20 | 1986-11-20 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47289A HUT47289A (en) | 1989-02-28 |
| HU198060B true HU198060B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=10607612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875137A HU198060B (en) | 1986-11-20 | 1987-11-19 | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877793A (hu) |
| EP (1) | EP0269295B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63141984A (hu) |
| KR (1) | KR880006247A (hu) |
| CN (1) | CN1019491B (hu) |
| AT (1) | ATE64736T1 (hu) |
| AU (1) | AU599721B2 (hu) |
| DD (1) | DD282690A5 (hu) |
| DE (1) | DE3771039D1 (hu) |
| DK (1) | DK599887A (hu) |
| ES (1) | ES2038188T3 (hu) |
| FI (1) | FI875020A7 (hu) |
| GB (1) | GB8627698D0 (hu) |
| GR (1) | GR3002500T3 (hu) |
| HU (1) | HU198060B (hu) |
| IL (1) | IL84505A (hu) |
| JO (1) | JO1520B1 (hu) |
| MX (1) | MX9428A (hu) |
| NO (1) | NO874834L (hu) |
| NZ (1) | NZ222554A (hu) |
| PH (1) | PH23293A (hu) |
| PL (1) | PL149617B1 (hu) |
| PT (1) | PT86115B (hu) |
| ZA (1) | ZA878306B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| US5026700A (en) * | 1989-05-16 | 1991-06-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists |
| ZA903588B (en) * | 1989-05-16 | 1991-02-27 | Merrell Dow Pharma | Excitatory amino acid antagonists |
| US5219864A (en) * | 1991-03-12 | 1993-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thienopyridine derivatives |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| DE4227747A1 (de) * | 1992-08-21 | 1994-02-24 | Basf Ag | Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung |
| RU2150470C1 (ru) * | 1994-04-19 | 2000-06-10 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Бициклические производные тиофена, способ их получения и композиция на их основе |
| EP1107759A1 (en) * | 1998-08-03 | 2001-06-20 | Basf Corporation | Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction |
| US6458804B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US8329924B2 (en) | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| AU2002344854B2 (en) | 2001-06-11 | 2008-11-06 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection |
| WO2003020728A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
| AR038117A1 (es) | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida |
| AR038118A1 (es) | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
| AR038294A1 (es) * | 2002-01-14 | 2005-01-12 | Upjohn Co | Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales |
| KR101058696B1 (ko) | 2002-12-10 | 2011-08-22 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법 |
| CA2607359C (en) | 2005-05-13 | 2011-08-09 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| JP2008093872A (ja) * | 2006-10-09 | 2008-04-24 | Kouritsu Kogyo:Kk | 表示装置 |
| CN101568538B (zh) | 2006-11-15 | 2012-09-05 | Viro化学制药公司 | 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物 |
| BRPI0910832B8 (pt) * | 2008-05-05 | 2021-05-25 | Merck Patent Ges Mit Beschraenkter Haftung | derivados de tienopiridona como ativadores de proteína quinase ativada por amp (ampk), seus usos, seu processo de preparação e seus intermediários, e medicamentos. |
| CN103517936A (zh) * | 2011-04-27 | 2014-01-15 | 巴斯夫欧洲公司 | 基于二噻吩并吡啶酮共聚物的半导体材料 |
| LT3621960T (lt) * | 2017-05-11 | 2021-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tienopiridinai ir benzotiofenai, naudingi kaip irak4 inhibitoriai |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3903095A (en) * | 1972-02-18 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines |
| US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS5742690A (en) * | 1980-08-28 | 1982-03-10 | Kanebo Ltd | Thieno 3,2-b pyridinecarboxylic acid derivative |
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| EP0126970A3 (en) * | 1983-04-27 | 1985-11-06 | Beecham Group Plc | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives |
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4552884A (en) * | 1984-01-13 | 1985-11-12 | The Boots Company Plc | Method of treating heart disease |
| GB2161524B (en) * | 1984-07-13 | 1988-01-06 | Pandrol Ltd | Improvements in or relating to rail pads and rail assemblies including such pads |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
1986
- 1986-11-20 GB GB868627698A patent/GB8627698D0/en active Pending
-
1987
- 1987-11-05 AT AT87309788T patent/ATE64736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 EP EP87309788A patent/EP0269295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 ES ES198787309788T patent/ES2038188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 DE DE8787309788T patent/DE3771039D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 ZA ZA878306A patent/ZA878306B/xx unknown
- 1987-11-06 PH PH36041A patent/PH23293A/en unknown
- 1987-11-11 PT PT86115A patent/PT86115B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 FI FI875020A patent/FI875020A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-11-16 DK DK599887A patent/DK599887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-16 NZ NZ222554A patent/NZ222554A/xx unknown
- 1987-11-17 IL IL84505A patent/IL84505A/xx unknown
- 1987-11-17 JO JO19871520A patent/JO1520B1/en active
- 1987-11-18 DD DD87309168A patent/DD282690A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 HU HU875137A patent/HU198060B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 MX MX942887A patent/MX9428A/es unknown
- 1987-11-19 US US07/122,394 patent/US4877793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-19 JP JP62293042A patent/JPS63141984A/ja active Pending
- 1987-11-19 NO NO874834A patent/NO874834L/no unknown
- 1987-11-20 AU AU81440/87A patent/AU599721B2/en not_active Ceased
- 1987-11-20 KR KR870013058A patent/KR880006247A/ko not_active Ceased
- 1987-11-20 PL PL1987268925A patent/PL149617B1/pl unknown
- 1987-11-20 CN CN87107975A patent/CN1019491B/zh not_active Expired
-
1991
- 1991-08-19 GR GR91401211T patent/GR3002500T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3002500T3 (en) | 1992-12-30 |
| JO1520B1 (en) | 1989-01-25 |
| CN1019491B (zh) | 1992-12-16 |
| AU599721B2 (en) | 1990-07-26 |
| AU8144087A (en) | 1988-05-26 |
| DK599887D0 (da) | 1987-11-16 |
| PT86115A (en) | 1987-12-01 |
| FI875020L (fi) | 1988-05-21 |
| NZ222554A (en) | 1989-08-29 |
| ATE64736T1 (de) | 1991-07-15 |
| DD282690A5 (de) | 1990-09-19 |
| ZA878306B (en) | 1988-05-02 |
| IL84505A (en) | 1990-12-23 |
| DE3771039D1 (de) | 1991-08-01 |
| NO874834D0 (no) | 1987-11-19 |
| JPS63141984A (ja) | 1988-06-14 |
| EP0269295A1 (en) | 1988-06-01 |
| PL268925A1 (en) | 1988-09-01 |
| PL149617B1 (en) | 1990-03-31 |
| FI875020A7 (fi) | 1988-05-21 |
| MX9428A (es) | 1993-10-01 |
| ES2038188T3 (es) | 1993-07-16 |
| KR880006247A (ko) | 1988-07-22 |
| EP0269295B1 (en) | 1991-06-26 |
| HUT47289A (en) | 1989-02-28 |
| NO874834L (no) | 1988-05-24 |
| PT86115B (pt) | 1990-08-31 |
| CN87107975A (zh) | 1988-06-01 |
| GB8627698D0 (en) | 1986-12-17 |
| FI875020A0 (fi) | 1987-11-13 |
| PH23293A (en) | 1989-06-30 |
| US4877793A (en) | 1989-10-31 |
| DK599887A (da) | 1988-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2608341B2 (ja) | 縮合イミダゾール系化合物 | |
| US5386034A (en) | 2-(alkoxy benzothiazolinon-3yl) ethylamines | |
| WO2005044793A2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| JPH035459A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US4134896A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US5147883A (en) | Acylbenzoxazolinones compounds | |
| US4600722A (en) | 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolines and a process for the treatment of inflammatory or allergic processes in humans | |
| US4965266A (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US3812151A (en) | Beta-(2,4,6-triiodo-3-acetamidinophenyl)-propionic acids | |
| CS264293B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline | |
| HU190497B (en) | Process for producing pyridyl-alkyl-nitrates and compositions containing them | |
| DE4226649A1 (de) | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole | |
| US3385852A (en) | Alpha-substituted 1-naphthylacetic acids | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU190995B (en) | Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |