JPS63141984A - チエノピリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、心臓血ｆ疾病の治療において治療活性を有す
る。Ｗｒ規チェノビリジノシ類、チェノビリジツノ類を
含有する治療組成物、およびチェノビリジノン類の製造
法に関する。

本発明は、式Ｉ １式中、Ｒは低級アルキルであシ、そしてＲ１は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、あるいはハロ、低級アルキル、低級アルコキシお
よびトリフルオロメチルから培ヤくされる１または２個
の［ｉｓ基で随意に置換され１いてもよいフェニルであ
る〕の−ｒ＆７（４Ｈ）−チェノ（３，２−ｂ）ビリジ
ノン類ｔ−提供する。

・世Ｈ１なる＠は、Ｒ素原子１から４蘭までを有する基
を、ｌｌ！ｉ：味する。上記基中のアルキル鎖は、直顕
または分子鎖で６勺うる。譬ハローなる語は、好ｌしく
けフルオロ、クロロまたはブロモを意味する。

＆＃基Ｒは、メチル、エチル、Ω−またはｉｓ。

−プロビル、あるいはｎ−１ｓｅｃ−１１８ｏ−１夏７
２：はｔｅｒ　ｔ−ブチルである。時に好ましい置換基
は、メチルである。

式Ｉにおいて、Ｒ）は、水素；低級アルキルたとえはメ
チルまたはエチル；低級アルコキシたとえはメトキシま
たはエトキシ；ハロたとえばクロロｌたはフルオロ；ト
リフルオロメチル；するいは低級γルキル交とえにメチ
ル、低級アルコキシたとえばメトキシ、トリフルオロメ
チルおよびノー口たとえばりｏｎから選択される１ｔた
は２個のｍ侠基によシ随意に置決されていてもよいフェ
ニルでめる。フェニル頂上０＠意の置１１８２！Ｉ！ｉ
は、好までめる。好ましくは、Ｒ３は、水素、低級アル
キル、低級アルコ牛シ、ノＳｃＩまたはフェニルである
。

式１のよシ特定の化合物は、Ｒがメチルであシ、セして
Ｒ１が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ク
ロロ、フルオ胃またはフェニルであるものである。Ｒ】
が１置換基であるとき、それはチェノビリジノン核の２
−またＦｉ６−位、好ましくは２−位にあシうる。

式１（２）％に有利な化合物において、Ｒはメチルであ
シ、そしてＲ１は水素、２−メチル、２−クロロ、２−
フェニルまたは３−エトキシ、特に水素である。本発明
の好ましい化合は、４−メチル−７−オキソ−４，７−
ジヒドロチェノ〔６，２−ｂ）ピリジシー６−カルボキ
サミドである。

式１の化合物は、無水形またはヒトレート形で存在しう
る。たとえば、化合物４−メチル−７−オキソ−４，７
−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂ）ビリシン−６−カルボ
キサミドは、モノヒトレートを形成する。

本発明者らは、式１の化合物が価値ある抗高血圧活性を
有することを見出した。本化合物は、高皿圧の哺乳動物
に投与するとき、血圧を減少させる。

不発＃！ＡＦｉ、医薬的に受容しうる担体と一緒で、式
１の化合物からなる医薬組成物を提供する。

以後に使用する１活性化合物・なる語は、一般式ｌのチ
ェノビリジノンを意味する。治療使用にお−て、活性化
合物は、経口、腸内、非経口叉たは局所、好ましくは経
口で投与しうる。従って、本発明の治療組成物は、経口
、島内、非経口または局所投与のための任意の公知医薬
組成物の形をとシうる。そのような組成物における使用
に適当な医薬的に受容しうる担体は、薬学の技術分野に
おいてよく知られている。本発明の組成物は、適当には
活性化合物０．１〜９０重量％を含有する。

本発明の化合物は、一般に単位投薬形に製造される。

経口投与のための組成物は、本発明の好ましいｍｌ成吻
であり、そしてそれらは、そのような投与の几めの公知
の医薬形、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ、そし
て水性または油性の懸濁液でりる。それら組成物の製造
において使用される賦形楽は、薬学者の技術分野におい
て知られている賦形薬である。錠剤は、活性化合物を、
崩壊剤たトエハトウモロコシデンプンおよび滑沢剤たと
えはステアリン酸マグネシウムの存在において、不活性
希釈剤たとえばリン酸カルシウムと混合し、そして混合
物を公知方法で打錠することによシ製造しうる。そのよ
うな錠剤は、もしも所望ならば、公知方法たとえはセル
ロースアセテートフタレートの使用により、腸ｍ被徨で
提供しうる。同様に、賦形薬と共にまたはなしで活性化
合物を含有するカプセルたとえば硬または軟ゼラチンカ
プセルは、通常の手段によシ製造しえ、そしてもし４所
望ならば、公知方法によ〕腸ｍａ蝋で提供しうる。本発
明のａｍ被ｆ１に組成物は、活性化合物の性質に依存し
、有利であ）うる。錠剤およびカプセル剤は、便宜には
、各々活性化合物１〜５００〜を含有しうる。経口投与
のための他の組成物は、たとえば、無毒性Ｓ濁化剤たと
えばカルボキシメチルセルロースの存在において、水性
媒質中に活性化合物を含有する水性懸濁液、および適当
な植物油たとえば落花生油中に本発明の化合物を含有す
る油性懸濁液を包含する。

腸内投与に適当な本発明の組成物は、そのような投与の
ための公知の医薬形、たとえばカカオ脂またはポリエチ
レングリコール基剤での坐剤である。

非経口投与に適当な本発明の組成物は、そのような投与
のための公知の医薬形、たとえば水性および油性媒質中
の滅菌Ｓｔ濁液、あるいは過当な酵媒中の滅菌溶液であ
る。

局所投与のための組成物は、活性化合物を経皮投与する
ために、化合物が皮ｔｎと接触に保之れるように１活性
化合物が分散しているマトリックスからなシうる。殉途
に、活性化合物は、クリームまたは軟貴基剤中に分散し
うる。

若干の裂創においては、たとえば流動エネルギー粉砕に
より得られるような非常に小さなサイズの粒子の形にお
いて、本発明の化合物を使用するのが便宜であシうる。

本発明の組成物において、活性化合物は、もしも所望な
らば、他の相容性の薬理学的活性成分、たとえば、β−
遮断剤たとえばプロシラノロール、オキツブレノロール
、アテノロールまｔはチモロール、あるいは利尿剤たと
えばベンドロフルアゾイドと組合せうる。

一般式ＩＯ化合物の治療活性は、標準実験動物に対する
試験によシ実証した。そのような試験は、たとえば１系
統の自然発症高血圧ラットに対する化合物の経口投与を
包含する。従って、式Ｉの化合物は、高血圧哺乳動物に
おける血圧の減少に有用である。人間を含む哺乳動物に
対する経腸投与のための適当な用量は、一般に０．１〜
２５グ／ｋＩｌ／日、よ）普通には０．５〜１０雫／　
ｋｇ　／日の範囲内であシ、１回または分割用量で与え
られる。非経口投与については、４轟な用量は、一般に
０．０１〜５．０１１ｆ／ｋｆ９／日、特１ｃ　０．０
５〜２．５１１９７に９７日の範囲内である。経口投与
が好ましい。

式■の化合物は、動脈および静脈血管床の両方に対する
拡張作用を有する血管拡張活性を有する。

従って、本化合物は、人間を含む喘乳動物の心不全の治
療における使用のために処方される。適当な用量は、上
記に示した。

式ＩＯ化合物は、アンモニアを式Ｈ 〔式中、ＲおよびＲ］は上記に限定した如くである〕の
酸に由来するアシル化剤と反応させることによル製造し
うる。

適当なアシル化剤は、式…の化合物に由来するエステル
、たとえばメチルエステルまたはエチルエステルのよう
な低級アルキルエステル；酸無水物：仙の酸たとえはエ
トキシザ酸との混合無水物；およびアシルハライドたと
えばアシルクロライドを包含する。反応条件に依存して
、アンモニアは、たとえば、適当な溶媒中の式Ｈｏ酸に
由来する７シル化剤のｍ故に通過させうる気体の形であ
シえ、めるいはアンモニアは４尚な溶媒、たとえば水ま
たはエタノールのようなアルコール中の溶液の形でろシ
うる。反応は、アミドを製造する技術において知られて
いると同様の方法で行いえ、たとえば筺封容器中、加圧
下に反応を行う。

従って、たとえば適当なアシル化剤は、式ＩＡ〔式中、
ＲおよびＲ１ｒｆｉ上記に限定した如くであシ、そして
Ａ／１ｉｔＬ４＆アルキルである〕のエステルを包含す
る。

ＲおよびＲ１が上記に限定した如くである式…および式
ｆｆＡのいくつかの化合物は、新規化合物である。

弐Ｈの酸に由来するアシル化剤は、式Ｈの酸からこの技
術分野において知られている方法にょシ製造しえ、たと
えばチオニルクＣＩ、Ｆイドとの反応により対応の７シ
ルクロライドが得られる。

式…の酸は、式Ｈの酸の低級アルキルエステルの加水分
解によシ製造しうる。式…の酸、対応のｔａアシルルエ
ステルおよびそれらに由来する他のアシル化剤は、この
技術分野において知られている方法によシ製造しうる。

たとえば、低級アルキルエステルは、弐夏 〔式中、Ｒ３は上記に限定し之如くであシ、そしてＲ２
は低域アルキル、好１しくはメチルまたはエチルである
）１２）Ｎ−アルキル化によシ、たとえば、アルキルハ
ライドヨウトメタンま几はジアルキル（＃［たとえはジ
メチル硫酸との反応によ少製造しうる。

式蓋の化合物は、弐■ 〔式中、ＲユおよびＲ２は上記に限定した如くであり、
Ｒｓは水素またはカルボキシであプ、モしてＲ４は低級
アルキルである〕の化合物の閉環によシ製造しうる。弐
■の化合物の閉環は、たとえば化合物を２００から２８
０°までの範囲内の温度で加熱、たとえば化合物および
ジフェニルエーテルの混合物を環流下に沸騰させること
によシ行いうる。

Ｒ３がカルボキシである弐■の化合物は、式Ｖ〔式中、
Ｒ１は上記に限定した如くであり、そしてＲ３はカルボ
キシである〕の化合物を、式ＹＩＣＯＯＲ。

〔式中、Ｒ２およびＲ４は上記に限定した如くであ）、
そしてＲ５は低級アルキルである〕の化合物と反応させ
ることによシ製造しうる。たとえば、式Ｖの化合物を式
Ｖ１の化合物と、随意に不活性溶媒たとえばトルエンの
存在Ｉ／ｃおいて加熱して、式■の化合物が得られる。

Ｒ３が水素である式■の化合物は、Ｒ３が水素またはカ
ルボキシである式Ｖの化合物を式ｖ１の化合物と反応さ
せることにより製造しうる。この技術分野において熟練
している者には、Ｒ３がカルボキシである式Ｖの化合物
が塩たとえばナトリウム塩の形であシうることは認識さ
れるでるろう。この場合、上記反応は、酸たとえば酢酸
の存在において行わなければならない。

Ｒ３が水素である式Ｖの化合′＃ｌＪは、この技術分野
において知られている方法によ〕製造しうる。

Ｒ３がカルボキシである式ＶＯ化−８−物は、式■〔式
中％　Ｒ３は上記に限定した如くであル、そしてＲ６は
低級アルキルである〕の化合物から、カルボン酸エステ
ルをカルボン酸に変換するための公知方法、たとえば式
■Ｏ化合物を水性水酸化ナトリウムと加熱し、引続いて
酸たとえば塩酸で処理することによ）製造しうる。式１
′１１の化合物は、この技術分野において知られている
方法にょシ袈造しうる。

式ＶｔＱ化合物は、通常の方法によシ展造しうる。

式ＩＯ化合物はまた、式鴇 Ｈ 〔式中、Ｒ３は上記に限定した如くである〕の化合物の
アルキル化により製造しうる。フルキル化は、たとえは
、アルキルハライドたとえばヨウトメタン、まｆｃはジ
アルキルば酸たとえばジメチル硫酸との反応によシ行い
りる。

式ｖ１の化合物は、アンモニアを弐１の化合物またけ弐
１（２）化合物に由来するアシル化剤と反応させること
により製造しうる。アシル化剤は、この技術分野におい
て知られている方法によシ式夏の化合物から生成しうる
。

式ＩＯ化合物はまた、弐■ 〔式中、ＲおよびＲ］は上記に限定した如くでるシ、そ
してＱｉアミド保護基、たとえば、随意に！換されｔい
てもよいジフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−デチル基、ｌ
たは随意にｔｊｔ侯されていてもよいベンシル基たとえ
ばメトキシ置換ベンジルまたはベンジルである〕の化合
物から通常の方法によシ基Ｑを除去することによプ製造
しうる。たとえばＱが随意に置換されて−てもよいベン
ジルであるとき、その除去は、化合物をメタンスルホン
酸と加熱することによル行いうる。

式■の化合物は、式ｎの化合物から、この技術分野にお
いて知られているのと同僚の方法によ〕製造しうる。た
とえば、Ｑがペンシルである式■の化合物は、ベンジル
アミンと式…の化合物に由来−Ｊるアシル化剤との反応
、あるいは式ＩＯ化合物とベンジルアミ／を三塩化リン
と反応させることにより形成する複合体との反応によシ
製造しうる。

式■の化合物はｔた、式Ｘ 〔式中、Ｒ，Ｒ，およびＱは上記に限定した如くでろる
〕の化合物を、Ｉ１１基たとえばナトリウムメトキサイ
ドの存在において閉環することにょシ製造しりる。

武Ｘの化合物は、ホルミル化剤たとえばギば酢酸無水物
を使用する式ｘ１ 〔式中、Ｒ，Ｒ，およびＱは上記に限定し友如くである
〕の化合物のホルミル化にょ）製造しうる。

式Ｘ１の化合物は、成層 り式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ６は上記に限定した如くでる
る〕の化合物を、式■ 最ｅｃＨｓＩｃｏ’７ｑ　Ｍ（り　　　　　ｎＣ式中、
Ｑは上記に限定した如くであシ、そしてＭはアルカリ雀
槁、％にナトリウムまたはリチウムである〕の化合物と
反応させる仁とによ）製造しうる。

式罵の化合物は、式Ｖｔ＋の化合物から、この技術分野
において知られている方法、たとえば、アルキルハライ
ドたとえはヨウトメタンとの反応によシ製造しうる。

弐■の化合Ｗは、式畢 ＣＨ３Ｃ０ＮＨＱ　　　　　　　ＸＩＶの化合物を通商
な塩基たとえばブチルリチウムと反応させることにより
製造しうる。

式■の化合物はまた、弐刀の化合物を、酸たとえば酢ｔ
Ｒま之は塩基たとえばピペリジンの存在において、オル
トギ酸トリ（低級アルキル）たとえはオルトギ酸トリエ
チルと反応させることによシ褒造しうる。

式ＩＯ化合物はまた、塩基たとえばナトリウムメトキサ
イドの存在における式Ｗ 〔式中、ＲおよびＲ１は上記に限定した如くである〕の
化合物の閉環によシ製造しうる。

弐Ｗの化合物は、式Ｘの化合物から通常の方法によ４１
１Ｑを除去することによル製造しうる。たとえば、Ｑが
随意に置換されていてもよいベンジルであるとき、その
除去は化合物をメタンスルホン酸と加熱することによシ
行いうる。

式Ｉの化合物はまた、式ＸＶＩ 〔式中、ＲおよびＲ３は上記に限定し之如くでめる〕の
化合物を、不活性溶媒たとえはトルエン中、ぼたとえば
酢ｒＲまたは塩基たとえはピペリジンの存在において、
オルトギ酸トリ（低級アルキル）たとえばオルトギ酸ト
リエチルと反応させることにより製造しうる。

式ＸＶＩの化合物は、式ｘｎｏ化合物を弐Ｍ１−’：ｊ
ｃｍｓＩｃｏｕ硬一層 〔式中、Ｖはアルカリ金属、特にナトリウムｔたはリチ
ウムである〕の化合物と反応させることによシ製造しう
る。成用の化合物は、アセトアミドを過当な塩基たとえ
ばブチルリチウムと反応させることによシ製造しうる。

式ＸＶＩの化合物は１ｅ７？：、式ＭＯ化合物から、通
常の方法を使用する基Ｑの除去によシ製造しえ、たとえ
ばＱ妙１随意に置換されていてもよいペンチルであると
き、その除去は化合物をメタンスルホン酸と加熱するこ
とによシ行いうる。

式ＸＶＩの化合物は、通商なホルミル化剤たとえばギ酸
酢酸無水物との反応によル、弐Ｗの化合物に変換しうる
。

式ＩＯ化合物はまた、成層 ５式中、ＲおよびＲ１は上記に限定した如くである〕の
化合物から、この技術分針において知られている方法、
たとえは弐乃鳳の化合物の水和によシ製造しうる。水和
は、たとえば弐力量の化合物を、ＫｆＭたとえば硫酸ま
たは適当な塩基たとえば水性水酸化ナトリウムと加熱す
ることによシ行いうる。

成層の化合物は、たとえば、アルカリハライド穴とえば
ヨウトメタンとの反応による成魚Ｈ 〔式中、Ｒ１は上記に限定した如くである〕の化合物の
アルキル化によって製造しうる。

成層の化合４＃Ｊは、たとえば化−＆吻に２０Ｑから２
８０’までの範囲内の温度で加熱することにより、たと
えば化合物およびジフェニルエーテルの混合物を還流下
に那騰することによ）、成立Ｎ 〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記に限定した如くであシ、
そしてＲ，は低級アルキルでめる〕の化合物の閉環によ
シ製造しうる。

弐豆の化合物は、成層の化合物の式ＩＯ化合物へυ変侠
につｉて記載したと同様の方法で、式■の化合・物に変
換しうる。

式ｘＸの化合物は、式Ｖの化合物を、式■Ｎ 〔式中、Ｒ７は上記に限定した如くであシ、そしてＲ８
は低級アルキルである〕と反応させることによシ製造し
うる。

弐店の化合物は、通常Ｏｊ５法によシ製造しりる。

式Ｘｖ１１Ｉの化合物はｔた、塩基次とえばナトリウム
メトキサイドの存在における弐ｍ 〔式中、ＲおよびＲ１は上記に限定した如くでるる〕の
化合物の閉環によシ製造しうる。

成用の化合物は、弐ｍ 〔式中、ＲおよびＲ３は上記に限定した如くであシ、そ
してＸ／ｆｉハロ友とえばクロロまたはブロモでろる」
の化合物を、たとえばシアン化ナトリウムにより提供さ
れる如き適当なシアナイドと反応させることによｎｉ造
しうる。

式ＸＸｌ０化合物は、式ＸＭＶ Ｉ 〔式中、ＲおよびＲ１は上記に限定した如くである〕の
化合物を、ハロ２冫化剤たとえばスルフリルクロライド
、臭素または■−デロモサクシンイミドと反応させるこ
とによ〕製造しうる。

弐吃の化合物は、弐ｍ 〔式中、Ｒ］は上記に限定した如くである〕の化合物を
、たとえば１．ｔｌｌ当な塩基たとえばナトリウムヒド
リドの存在において、アルキルハライドたとえばヨウト
メタンと反応させることによるアルキル化によって製造
しうる。

弐薫の化合物は、式ＸＸＶＩ 〔式中、Ｒ］は上記に眠足しに如くである〕の化合物ｔ
、たとえばギ取酢酸無水物との反応によりホルミル化す
ることによって製造しうる。

Ｂ】が２−低級アルコキシでりる式１１２）化合物は、
同様の反応のための技術分野において知られて−る方法
を使用して、対応のハロ化合物、特にブロモ化合物を、
たとえばナトリウムメトキサイドによシ提供されるもの
の如き逼娼な低級アルコキサイドと反応させることによ
）製造しうる。

不発明を以下の非限定的実施例により説明するが、その
中の鄭およびパーセントは重量に基くものでめ）、でし
Ｕ　ｃ昆合杉媒の組成は容１ｔに基くものである。％敞
づけは、以下の分光分析技術の１傭もしくはそれ以上に
よった二核蝮気共鳴、赤外および買電分析。扇度は、枳
氏度で示す。

上記の如く、本発明のチエノビリジノシ類の治僚活８：
は、１系統の自然発症高血圧ラットに対する化合物の経
口投与を包含する試験によシ実証した。この試験は、欠
の方法で行った。

１８０〜２４０ｇの体重範囲のアオキーオカモト糸＃ｃ
（Ａｏｋｉ　−Ｏｋａｍｏｔｏ　５ｔｒａｔｎ　）の自
然発症高血圧雌ラットを使用した。１群４匹のラットを
、Ｋ験化せ物の投与前１夜絶食させた。血圧を次の方法
で測定し比。ラット？ｔ３８℃に保った小部屋（ｃａｂ
ｉｎｓりに入れ、それらの尾は小部屋の穴から突き出さ
せた。小部屋中で６０分後に、尾の基部にせい几空気圧
搾カフ（ｉｎｆｅａｔａｂｌｅ　（Ａｆりを使用して血
圧を測定し、そして動＃に博を呼吸博ＭＪ変俟装ｆ（ｐ
ｎｅｕｍａｔｊｅ　ｐｕｌｓｅ　ｔｒａｎｓｄｕｅｃｒ
）で追跡した。予想される血圧よ〕大きい圧力をカフに
かけ、そしてこの圧力を徐々に減少させ比。動Ｋｋ博が
再び発現するカフの圧力を血圧とした。ラットを小部座
から出し、そして所定量の試験化合物を０．２５％水性
カルボキシメチルセルロース中の浴液または懇瀾液とし
て経口投与した。投薬Ｒｒｒの読み取プに加えて、血圧
を投薬の１．５および５．０時間後に開廷した。化合物
は、もしもそれが９０９／時において、歴史的制御デー
ターに基き、最小有意減少ＣＰ＜０．０１）であると考
えられるのと等しいか＊７？：はそれ以上の血圧減少を
与えたならは、粘性とした。

Ｒ】が下記表１に示される如くでるる式Ｉの化合物は、
以下のＰＦ１倉において最小有意阪少を与えた・ 表　　１ Ｒ１用量（す／に９） 水素　　　　　　　　　　　　　　３０２−フェニル　
　　　　　　　　　　　５２−メチル　　　　　　　　
　　　　３０３−エトキシ　　　　　　　　　　　３０
２−クロロ　　　　　　　　　　　　９０例　１ （ａ）　　Ｐメチル硫酸（６，９扉ｌ）を、０〜５°に
おいて、水（５０８１１？）中のエチル７−ヒドロキシ
チェノ（３，２−ｂ）ピリジン−６−カルホキシレー　
）　（４，６３、ＳＦ　）および水酸化カリウム（３，
５ｇ）の攪拌した浴液に加えた。更に水（２０１１１）
を加え、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。固体
生成物をは過によシ採取し、水で洗滌し、そして乾燥し
て、新規化合物エチル４−メチル−７−オキソ−４，７
−ジヒドロチエノ〔３，２−１ピリジン−６−カルボキ
シレート（融点１２２〜１２８°）が得られた。

（ｂ）　　上記（ａ）　（Ｄ生成物（３，０ｇ）および
水性アンモニア（比重肌８８０．６０１１）の混合物を
、攪拌しそして蒸気浴上で加熱した。発泡が生じ、そし
てオクタン−１−オール（２１１！７）および更に水性
アンモニア（比重０．８８０．２　Ｑ　ｔｘｌ　）を加
え、そして蒸気浴上の加熱を１夜継続した。混合物をつ
いで室温に冷却し、そして固体生成物を濾過によシ採取
し、乾燥し、そして工業用メチル変性アルコールから結
晶化して、新規化合物４−メチル−７−オキソ−４，７
−ジヒドロチェノ〔３，２−ｂ）−ピリジン−６−カル
ざキサミド（融点２５５〜２５８°）が得られｔｏ 例　　２ ４−メチル−７−オキソ−４，フーシヒドロチ二ノ（３
，２−１）］］ピリジンー６−カルｆキサミを、容器中
、２５°において、相対密度８６％で５日間貯蔵した。

４−メチル−７−オキソ−４゜７−ジヒドロチエノ〔３
，２−ｂ）ピリジン−６−カルポキサミドモノヒドレー
ト（融点２５２〜２５．５’）が得られた。

例　　３ ａノ　　メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−
２−カルボキシレート（９，６ｇ）および０．９Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（５０８１７）の混合物を攪拌し、
そして還流下に４時間沸騰させて、ナトリウム３−アミ
ノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレートの
溶液が得られた。

ｂ）上記（ａ）の溶液を蒸発乾固し、そして残渣をトル
エン（１２０＋１１７）に懸濁した。ジエチルエトキシ
メチレンマロネート（８，９１１）中の氷酢酸（３，５
！ｌ／）ｔ−）ルエン忠瀾液に加え、そして混合物をｉ
Ｉｔ汐を下に４時間沸騰させた。庇合物を冷却し、そし
てジクロロメタン＜６００１Ｒ１）と水＜２００酊）と
の間に分配した。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発して、油状の固体を与
え、それをシクロヘキサンと研和して、新規化合物ジエ
チル〔（５−フェニル−６−チェニル）アミノコメチレ
ンマロネートおよび絆坑化合ｑｉＢ３−［２，２’−ビ
ス（エトキシカルボニル）ビニールアミノ）−５−フェ
ニル−２−チエン戚の固体混合物が得られた。

Ｃ）上記１ｂ）における如く製造された生成物の固体混
合物（８５１１）を、窒素下、還流ジフェニルエーテル
＜８ＱＯ１ｎｌ）に、攪拌しつつ２５分間で加えた。混
合物を更に２５分間攪拌および還流し、ついで室温に冷
却し、ジエチルエーテル（２，５−＃）で希釈し、そし
て室温で２時間攪拌した。固体を採取し、ジエチルエー
テルで洗滌し、そして乾燥して、新規化合物エチル２−
フェニル−７−ヒドロキシチェノ（３，２−ｂ）ピリジ
ン−６−カルボキシレート（融点２８６〜２８９°）が
得られた。

ｄ）上記（ｃ）の生成物＜３９．Ｑｌｉ）、炭酸カリウ
ム（２２，Ｏｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１
１０，Ｑｎｌ）の混合物を、笛部で６０分間攪拌した。

ヨウトメタン（Ｉ　Ｑｍ７）を混合物に加え、そして撹
拌を２４時間継続した。ジメチルホルムアミドを減圧下
、蒸留によシ除去してＥ４ｉｔｉをえ、それを水（１ぷ
）と研和して、新規エチル４−メチル−７−オキソ−２
−フェニル−４，７−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂ）ピ
リジン−６−カルボキシレート（一点１８９〜１９１°
）が得られた。

ｅ）　　上記（ｄ）の生成物（１０ｇ）および１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（１００ｍｊ）の混合物を、９５〜
ｉｏｏ”で２．５時間攪拌した。混合物を熱時謙遍し、
そして冷却した濾液を５Ｍ塩酸で酸性化し、ついで１夜
攪拌した。生成物を採取し、水で洗滌し、そして乾燥し
て、新規化合物４−メチル−７−オ＊７−２−フェニル
−４，７−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂａｒリシン−６
−カルざン酸（柘を点２９０〜２９２°）が得られ之。

ｒ）　　上記ｔｅ）の生成物（４ｇ）を微細に磨砕し、
そシテトリエチルアミン＜２ｍ１）および乾燥テトラヒ
ドロ７２ン（４００１＋１１）と混合し、そしてＶ合物
を室温で１５分間攪拌した。Ｓ濁液を０９に冷却し、そ
して乾燥ブト２ヒドロフラン（２５ｍ）中のりａａギ酸
エチル（１，５１１１）の溶液を混合物に１０分間かか
つて滴下し友。攪拌を０〜５°で１時間継続し、ついで
クロロギ酸エチルの追加量（０，２１１１１７）を加え
友。混合物を更に１５分間攪拌し、ついで水性アンモニ
ア（比重０．８８０．５０Ｍ）を加えた。３０分後に、
攪拌した混合物を蒸発乾固し、そして残渣を水＜１００
１１１１）とジクロロメタン１００ａ／）との間に分配
した。水性層をジクロロメタン（２に１００Ｍ）で更に
抽出し、そして合せた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発して、新規化合物４−メチル−７−
オキソ−２−７エエルー４．７−ジヒドロチエノ〔３，
２−ｂ）ピリジン−６−カルボキサミド（融点２６６〜
２６８°）が得られた。

例　　４ 峠　メチル３−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カ
ルホキシレー）（３４，９）および１．２Ｍ水酸化ナト
リウム水痔液（５０Ｑｍ）の混合物を、９５〜１００°
で５＃Ｉ＃間攪拌し、４°に冷却し、そして５Ｍ塩酸で
酸性化した。３０分間放置した後、生ｈＸ’ＪＩ！ｔ）
５−７ｉ／−５−）ｆｌ’ｆオフｘン−２−カルボン酸
を採取し、水でよく洗滌し、そして真空中２０″で部分
乾燥した。

ｂ）上記（〜の部分乾燥生成物、ジエチルエトキシメチ
レンマロネート（４０１１）およびジエチルエーテル（
１０１１ｊ）の混合物を、蒸留のためにセットした装置
中、９０〜９５°で２．５時間攪拌した。

エタノールお工びジエチルエーテルの蒸留が終了したと
き、残渣を室ｒＭＫ冷却し、そして軽石前エーテル（沸
点４０〜６０°、５００Ｗ１１）に溶かした。溶液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして２００　Ｍｌま
で濃縮し、それから新規化合物ジエチル（（５−メチル
−３−チェニル）アξノ〕メチレンマロネートおよび３
−（２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニールアミ
ノ）−５−メチル−２−チェン酸が結晶化した。

ｃ７　　上記（ｂ）の生成物の混合物ｔｉｏ、ｏ、ｖ）
を、菫素下、還流ジフェニル、エーテル（３００１ｊ）
に、攪拌しつつ１０分…」かかつて加えに０−混合物を
更に２０分間攪拌および還流し、ついで室温に冷却した
。混合物をジエチルエーテル（１Ｊ）で希釈し、そして
室温に１時間放置した。固体を採取し、更にジエチルエ
ーテルで洗滌し、そして乾燥して、覗「焼化合物エチル
２−メチル−７−ヒドロキシチェノ（ｔ、２−ｂ）ピリ
ジン−６−カルボキシレート（融点２４０〜２４５°）
が得られた。

ｄ）　　エチル２−メチル−７−ヒドロキシチェノ（５
，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレート（２１，Ｓ
Ｆ）、炭酸カリウム（１２，２ｇ）および乾燥ツメチル
ホルムアミド（７５０ｊ１７）の混合物を、　室温で攪
拌し、そしてヨウトメタン（６プ）を加えた。混合物を
室温で約３．５時間、ついで６０゜で２時間攪拌した。

溶媒を減圧下に除去して残渣をえ、それを水（５００ｄ
）で処理して、新規化合物エチル２，４−ゾメチル−７
−オキソ−４゜７−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂ）ピリ
ジン−６−ｊＪｋｄｅ＃シレートｌ１点１４３〜１４４
°）が得られた。

ｅノ　上記ゆの生ｈＪｔ物（３ｇ）を水性アンモニア（
比″Ｊｉ［０，８８０，３０ｄ）と混合し、そして９５
゜で８時間攪拌した。２Ｘ性アンモニアの追加量（＞０
ｔｊ）を混合物に加え、そして加熱を更に８時間継続し
た。固体を冷却した混合物から採取し、ぞして乾燥して
、粗２，４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ
チエノ〔３，２−ｂ）ピリジン−６−カルボキサミドが
得られた。濾液を５Ｍ塩酸で酸性化し、そして２０分間
放置した。固体を採取し、そして少１１ｏ工業用メチル
変性アルコールを含有するジエチルエーテルと餌料し、
ついで乾燥して、新規化合物２，４−ジメチル−ツーオ
キソ−４，フージヒドａチエノ（３，２−ｂ）ピリジン
−６−カルｆン酸（融点３０５〜３１５°）が得られた
◎ り２．４−ジメチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチ
エノ〔３、２−ｂ）ビリジシー６−カルボ／ｌ！ｌ！（
１，２７ｇ、３、トリエｆ　ル７ミン（０，、！ＳＭ）
および乾燥テトラヒドコフラン（１２［］ａｊ）の混合
物を室温で６０分間攪拌した。混合物を００に冷却し、
そして乾燥ナト２ヒドロフラン（１０ｆｆ７）中のクロ
ロイばエチル（０，６１７）のｍ液を、室温に加温する
前に、３分間かかつて加えた。更に２時間攪拌した後に
、混合物を５″′に冷却し、そして水性７ンモエア（比
重０．８８０．１０ＲＩ）を加えた。混合物を２０分間
攪拌し、そして固体を採取し、水（５０１４）で洗滌し
、そして乾燥して、祖２，４−ジメチル−７−オキンー
４．７−ジヒドロチエノ〔５，２−ｂ）ピリジン−６−
カルボキサミドの第２の検体が得られた。（ｅ）および
（ｆ）からθカルボキサミドの２つの検体を合せ、そし
て工業用メチル変性アルコールから結晶化して、側枠な
新規化合物２，４−ジメチル−ツーオキソ−４，７−ジ
ヒドロチェノＣ３，２−ｂ）ピリジン−６−カルボキサ
ミド（融点６２８〜３３０°）が得られた。

例　　５ ａ）６−アミノ−４−エトキシチオフェン（１０１）お
よびジエチルエトキシメデレンマロネート（１５，１ｇ
）の混合物を、蒸留のためにセットした装置Ｉｔ中、９
５°で１ｊｔ拌した。エタノールの発生が止んだとき（
６時間）、混合物を室温に冷却し、そして半固体を沸騰
石油エーテル（ｎ点６０〜８０°、５０ｔｘｔ）と餌料
し、ついで混合物を追加石油エーテル（ｌ！１点６０〜
８０°％５００１１）で希釈した。固体を採取し、石油
エーテル（一点６０〜８０’）で洗滌し、そして乾燥し
て＃焼化合物ソエチル（（４−エトキシ−３−チェニル
）アミノコ−メチレンマロネートＣ８点１０８〜１０９
°）が得られ几。

ｂノ　４０℃におけるジフェニルエーテル（６０ｍ）中
の上記（転）の生成物（１７，３１１）を、窒素下に、
攪拌した還流ジフェニルエーテル＜１６０ｍ１）に、２
０分間かかつて加えた。Ｒ流下の加熱を２０分間継続し
、ついで混合物を室温に冷却した。０６合物をジエチル
エーテル（２００１１４）で希釈し、固体を採取し、ジ
エチルエーテル（１００”ｌ／）、引続いて工業用メチ
ル変性アルコール（５０扉Ｊ）で洗滌し、ついで真空中
１０００で乾燥して、新規化合物エチル３−エトキシ−
７−ヒドロキシチェノ［５，２−ｂ）ビリシン−６−カ
ルボキシレート＜ｍ点２２３〜２２４°）が得られた。

ｃ）　　上記（ｂ）における如く製造された生成物（３
１，５Ｉ）、無水炭酸カリウム（１６，６ｇ）および乾
燥ジメチルホルムアミド（５ＱＱｄ）の混合物を、姐己
で２嗜間攪拌した。ヨウトメタン（Ｉ　Ｑｄ）を混合物
に１０分間かかつて加え、そして攪拌を室温で２４時間
継続した。過剰のヨウトメタンを除去するために、水性
アンモニア（此ｆｒ　Ｑ、８８０．１０１）を加え、そ
して混合物を１時間攪拌し、そして濾過した。濾液を蒸
発し、そして残渣を水（７００１ｄ）と２時間攪拌した
。固体を採取し、乾燥し、そしてイソプロピルアルコー
ルから結晶化して、新規化合物エチル６−ニトキシー４
−メチル−７−オキソ−４，７−１’ヒドロチエノ〔３
゜２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレート（融点１９
８〜２００°）が得られた。

ｄ）エチル６−ニトキシー４−メチル−７−オキソ−４
，７−ジヒドロチエノ〔６，２−ｂ）ビリシン−６−カ
ルボキシレート＜３１１）およびエタノール中のアンモ
ニアの飽和ａｆｆｔ＜７０′ＩＬｌ）’ｆｔ：　−緒に
ｓ　ｖｓＭステンレス鋼耐圧容器中で、１３０゜におい
て２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をｍ過
し、そして固体を乾燥して、新規化合物３−エトキシ−
４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ〔３
，２−ｂ）ピリジン−６−カルボキサミド（融点２８６
〜２８７°）が得られた。

ａ）炭酸カリウム（０，５６ｇ）を、乾燥ジメチルホル
ムアミド（１００１Ｌ／）中のエテル２−クロロ−７−
ヒドロキシチェノ〔５，２−ｂ〕ビリシン−６−カルホ
キシレー）　（１，１１／　）の攪拌しｙｔ−Ｉｔ液に
加えた。５分後に、ヨウトメタン（０，３Ｍ　）を混合
物に加え、そして攪拌を１８時間継続した。

混合ｑ！Ｂを６０°で２時間攪拌し、ついで蒸発乾固し
て残漬をえ、それを水（８ＱｍＪ）に＃４かし友。

水浴液τジクロロメタン（３×１５　ＱｍＡ！　）　ｒ
細めし、でして合せた抽出液を無７Ｋｍ酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発して、新規化甘切エチル２−クロ
ロ−４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ
〔３，２−ｂ）ビリシン−６−カルホキシレー）（＃ｉ
！ＩＩ点１６８〜１７１°）が得られ次。

ｂ）　　エテル２−クロロ−４−メチル−７−オキソ−
４，７−ジヒドロチェノ〔３，２−ｂ）ピリジン−６−
カルホキシレー）（１，＜５．Ｆ）および０．３５Ｍ水
酸化す）ＩＪウム水溶液（５０１−／）の混合物を、９
５°で３時間攪拌した。混合物を０６に冷却し、そして
５１．（Ｊ！ｆ酸で−４に酸性化し北０１５分後に固体
を採取し、水で洗滌し、そしてジエチルエーテル（６０
＋１１Ｊ）と工業用メチル変性アルコール（１０１１１
１）との混合物と２時間攪拌した。固体を採取し、そし
て乾燥して、新規化合物２−クロロ−４−メチル−７−
オキソ−４，７−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂ）ピリジ
ン−６−カルボン酸が得られｔｏ Ｃ〕　上記（ｂ）の生成物（１，１５ｇ）を、乾燥テト
ラヒドロフラン（１００１１０中のトリエチルアミン（
０，７１１／、）の浴液と混合し、そして室温で、２０
分間攪拌した。混合物を０〜５°に冷却し、そして１ｌ
ｉｓテト２ヒドロフラン（１０Ｍ）中のクロロギ酸エチ
ル（０，５１１Ｊ）の溶液を１５分間かかつて滴下した
。生成した混合物を、１５°に１時間かかつて加温した
。追加ｊｉｔ（０，２Ｍ）のクロロギ酸エチルを加え、
そして混合物を１５〜２０″で１時間撹拌した。混合物
を５°に冷却し、そして水性アンモニア（比Ｘ０．８８
０．４０１Ｊ）　ｔ−加、ｔ７ｔ。

１０分後に１混合物をもとの容ｆへの半分に濃縮し、そ
して１８時間放置した。固体を採取し、水で洗滌し、そ
して乾燥して、新規化合物２−りａロー４−メチル−７
−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルボキサミド（融点６２５〜６２７°１分
解）が侍られた。

例　　７ カプセル剤の製造にふ・いて、活性化合物１００重１部
および乳砧２５ＣＪＸｋ部を脱巣合させ（ｄｏ−ａｇｇ
ｒｅｇａｔｅｄ　）　、そして混合する。＆合物を硬ゼ
ラチンカッセルに充填し、各カプセルは活性化合物１０
０雫を含有する。

例　　８ 錠剤を次の成分で≧ら製造する。

ｉｔ部 例１におけるＲ１１＜製造した活性化合＊　　　　１０
０乳槍　　　　　　　　　　　　　　　１００トウモロ
コシデンプン　　　　　　　　　　　　２２ポリビニー
ルピロリドン　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　３活性化合物、乳楯
および若干のデンプンを脱集合させ、混合し、そして生
成した混合物をエタノール甲のポリビニールピロリドン
の溶液で顆粒化する。乾燥慎粒を、ステアリン酸マグネ
シウムおよび残りのデンプンと混合する。混合物をつい
でＨ錠機で打錠して、活性化合物１００〜を含有する錠
剤を得る。

同じ方法で、例２から６までにおける如く製造した化合
物を含有する錠剤が製造される。

例　　９ 錠剤を例８の方法によシ製造する。狭剤をエタノール：
ソクロロメタン１：１１’ｌ’ｌの２０％セルロースア
セテートフタレートおよび６％ジエチルフタレートの浴
液を使用し、通常の方法で、ｆｉｈ溶被覆する。

例１０ 層剤の製造において、活性化合物１００重量部をトリグ
リセ２イド層剤基剤１３００ｍｉｔ部に合体させ、そし
て混合物を層剤に形成させ、各々は油性化合＊１ｏｏｑ
を含有する。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、そしてＲ＿１は水素
   、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
   メチル、あるいはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ
   およびトリフルオロメチルから選択される１または２個
   の置換基で随意に置換されていてもよいフェニルである
   〕の化合物。
2. （２）Ｒ＿１が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ハロまたはフェニルである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）Ｒがメチルであり、そしてＲ＿１が水素、メチル
   、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロまた
   はフェニルである、特許請求の範囲第１項または第２項
   のいずれか１つに記載の化合物。
4. （４）Ｒがメチルであり、そしてＲ＿１が水素、２−メ
   チル、２−クロロ、２−フェニルまたは３−エトキシで
   ある、特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   １つに記載の化合物。
5. （５）４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエ
   ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド。
6. （６）４−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエ
   ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボキサミド−ノヒ
   ドレート。
7. （７）医薬的に受容しうる担体と一緒で、特許請求の範
   囲第１項から第６項までのいずれか１つに従う式 I の
   化合物からなる医薬組成物。
8. （８）アンモニアを式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は上記に限定した如くである〕
   の化合物に由来するアシル化剤と反応させることからな
   る、特許請求の範囲第１項に限定した如き式 I の化合
   物の製造法。
9. （９）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＿１は上記に限定した如くである〕の化合物
   をアルキル化することからなる、特許請求の範囲第１項
   に限定した如き式 I の化合物の製造法。
10. （１０）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は上記に限定した如くであり、
    そしてＱはアミド保護基である〕の化合物から基Ｑを除
    去することからなる、特許請求の範囲第１項に限定した
    如き式 I の化合物の製造法。
11. （１１）式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は上記に限定した如くである〕
    の化合物を、塩基の存在において閉環することからなる
    、特許請求の範囲１項に限定した如き式 I の化合物の
    製造法。
12. （１２）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は上記に限定した如くである〕
    の化合物をオルトギ酸トリ（低級アルキル）と反応させ
    ることからなる、特許請求の範囲第１項に限定した如き
    式 I の化合物の製造法。
13. （１３）式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） 〔式中、ＲおよびＲ＿１は上記に限定した如くである〕
    の化合物を水和することからなる、特許請求の範囲第１
    項に限定した如き式 I の化合物の製造法。