SE436648B - Analogiforfarande for framstellning av 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/pyrrol-1-karbonsyraderivat - Google Patents

Description

789554941 ä till ett sätt att framställa dessa föreningar. l _R.och R1 såsom alkylgrupper har företrädesvis rak ked- ja, dvs. metyl, etyl, n-propyl och n-butyl. 7 1 Föreningarna som beskrives detaljerat i det följande visar, med undantag av d-syraisomeren och derivat därav, anti- inflammatorisk, analgetisk och anti-pyretisk verkan och före- ningarna är således användbara för behandling av inflammation, smärta och/eller pyrexia hos däggdjur, såsom beskrives i det följande. Föreningarna är även relaxanter för glatta muskler.

Uttrycket "farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrar och salter" som användes här avser “alkylestrar“ härrö- rande från kolväten med rak eller grenad kedja och med 1-12 kolatomer resp. salter härrörande från farmaceutiskt godtagba- ra, icke-toxiska oorganiska och organiska baser. U Typiska alkylestergrupper är exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, oktyl, nonyl, isodecyl, 6-metyldecyl och dodecylestrar.

Salter härrörande från oorganiska baser inkluderar natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalcium-, magnesium-, uferro-, zink-, koppar-, mangano-, aluminium-, ferri- och manganisalter etc. Särskilt föredragna är ammonium-, kalium-, natrium-, kalcium- och magnesiumsalter. Salter härrörande från farmaceutiskt godtagbara organiska, icke-toxiska baser inklu- derar salter av primära, sekundära och tertiära aminer, sub- stituerade aminer inkluderande naturligt förekommande substi- tuerade aminer, cykliska aminer och basiska jonbytarhartser, t.ex. isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylamino- etanol, trometamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminhartser etc. Särskilt före- dragna organiska, icke-toxiska baser är isopropylamin, dietyl- amin, etanolamin, piperidin, trometamin, dicyklohexylamin, kolin och kaffein.

De nya föreningarna med formlerna A och XI, som 7803549-0 angives i det följande, föreligger som par av optiska isomerer (eller enantiomorfer), d.v.s. en dl-blandning, och varje op- tisk isomer liksom dl-blandningarna därav inkluderas inom fö- religgande uppfinning.

Då de nya föreningarna användes för att framkalla ett fysiologiskt svar (exempelvis anti-in- flammatorisk, analgetisk eller anti-pyretisk verkan), d.v.s. föreningarna skall användas som läkemedel, är en föredragen un- dergrupp föreningarna med formeln A och 1-syraisomerer därav och estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

En ytterligare undergrupp för föreningarna som skall användas som läkemedel är föreningar med formeln A och l-syraisomerer med formeln A och estrar och farmaceutiskt god- tagbara salter därav, vari R betecknar väte och Rl betecknar metyl. d-syraisomeren med formeln A och estrar och farma- ceutiskt godtagbara salter därav är användbara som mellanpro- dukter för framställning av dl-syran med formeln A, såsom i detalj beskrivas i det följande.

De nya dl-föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning kan framställas medelst ett förfaringssätt som belyses med följande reakticnssekvens. "åäö-a" QUNÄW 7303549-o i %» 4 ¶N ' - coocfl ¿H} + ¶ oocH3 V 3 2 gå I COOCH H2 coca 3 Q 3 šß H 1:1 1 coocua coocn3 iv oso2cH3 _ *R x\\ coocfla _ coocH3 u 1 __» IH | ¶ Coocfl Q cfl¶ I I »| ~ VI VII Iuzc cooa VIII coon: xx !3“åßü§ï¿.æ;@«:f' 7803549-0 där R och Rl betecknar detsamma som ovan och R2 betecknar en lägre alkylgrupp med l - 4 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, iso- propyl och n-butyl.

Vid utförandet av det ovan angivna förfarandet bring- ar man ekvimolära mängder av etanolamin (I) och dimetyl-l,3- acetondikarboxylat (II) att reagera vid en temperatur från cir- ka 00 C till cirka rumstemperatur för att lätt bilda vinyl- aminen med formeln III. För att framställa föreningen med for- meln IV, där R betecknar väte, behandlar man en lösning av förening III i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel un- der vattenfria förhållanden med 2-bromacetaldehyd eller 2-klor- acetaldehyd vid en temperatur från cirka 40 till cirka lO0° C under en tidsperiod från cirka 30 minuter till cirka 16 timmar.

Lämpliga lösningsmedel för denna reaktion är aprotiska lös- ningsmedel, t.ex. acetonitril, tetrahydrofuran, dimetoxietan, kloroform, diklormetan etc. I de föredragna utföringsformerna utföres reaktionen i acetonitrillösning vid återflödestempera- tur under cirka l timme. 2-brom-(klor)-acetaldehyd-reaktions- komponenterna är kända föreningar eller kan framställas genom pyrolys av motsvarande dietylacetaler i närvaro av oxalsyra- dihydrat. För att framställa föreningarna med formeln IV, där R betecknar en lägre alkylgrupp, företrädesvis en rak kedja, innehållande 1 - 4 kolatomer, omsätter man en vattenblandning av etanolamin (I) och dimetyl-l,3-acetondikarboxylat (II) med O en förening med formeln R3-å-CHZX, där X betecknar brom eller klor och R3 betecknar en lägre alkylgrupp, företrädesvis med rak kedja, med l - 4 kolatomer och alldeles särskilt l-brom- aceton, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon och l-brom-2- hexanon, vid en temperatur från cirka -20 till cirka 40° C un- der en tidsperiod från cirka 30 minuter till cirka 16 timmar.

I de föredragna utföringsformerna utföres reaktionen vid cirka -l0° C till rumstemperatur under cirka 1 till cirka 6 timmar.

O R3-å-CH2X-reaktionskomponenterna är kända föreningar.

Förestringen av en förening med formeln IV med metan- sulfonylklorid i närvaro av en tertiär amin, t.ex. trietylamin, pyridin etc., eventuellt i närvaro av ett samlösningsmedel, "soon QUÅLW. 7 80 354 9- 0 I" t.ex. diklormetan, vid en temperatur från cirka -l0° C till cirka rumstemperatur under cirka 10 minuter till cirka 2 tim- mar åstadkommer motsvarande mesylat med formeln V, som man om- vandlar till motsvarande N-(2-jodetyl)pyrrol med formeln VI genom reaktion med natriumjodid i acetonitrillösning vid åter- flödestemperatur under cirka 1 till cirka 10 timar.

Man erhåller genom att bringa jodetylföreningarna med formeln VI att reagera med natriumhydrid i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, dimetyl- l,2-dihydro-3H-pyrrolofl,2-aipyrrol-l,7-dikarboxylat och -6-alkylsubstituerade derivat därav (VII). Denna ringbildning gutföres under inert atmosfär, d.v.s. under argonfleller kväve- atmosfär, vid temperaturer av storleksordningen cirka 15 till cirka 400 C under en tidsperiod av cirka l5 minuter till cirka 4 timmar. Man erhåller de bästa resultaten genom att utföra reaktionen vid rumstemperatur under cirka 30 minuter, då R be- tecknar väte. 0 "Föreningarna med formeln VII kan alternativt fram- ställas genom direkt ringbildning av mesylatet med formeln V medelst natriumhydrid i dimetylformamidlösning vid cirka -lO°C till cirka rumstemperatur under cirka 30 minuter till cirka 2 timmar.

Alkalisk hydrolys av en förening med formeln VII med en alkalimetallhydroxid eller ett alkalimetallkarbonat, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarb- onat etc., i en vattenhaltig lägre alifatisk alkohol, t.ex. metanol eller etanol,-vid en temperatur mellan rumstemoeratur och återflödestemperatur under cirka 4 till cirka 24 timmar, ger motsvarande fria disyra med formeln VIII, d.v.s. l,2-di- hydro-3H-pyrrolofl,2-a]pyrrol-1,7-dikarbonsyra och 6-alkylde- rivat därav.

Hydrolysen utföres företrädesvis med användning av vattenhaltig metanolisk natriumhydroxidlösning vid återflödes- temperatur under cirka 6 timmar till cirka 10 timmar. _ Karboxylsyragruppen i C-l-ställning i föreningen med formeln VIII förestras därefter selektivt genom att man behand- lar föreningen med en lägre alifatisk alkohol, t.ex. metanol, 7803549~0 etanol, isopropanol, n-butanol etc., i närvaro av klorväte, för att framställa motsvarande alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolofll,2-al- pyrrol-l-karboxylat-7-karbonsyra med formeln IX. Man utför re- aktionen vid en temperatur från cirka 0 till cirka 500 C under cirka l till cirka 4 timmar.

Dekarboxylering av de monoförestrade föreningarna med formeln IX till motsvarande föreningar med formeln X, nyc- kelmellanprodukterna i förfaringssättet för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning,åstadkommes genom upphettning av föreningarna (IX) vid en förhöjd temperatur av storleksordningen cirka 230 till cirka 2800 C under en tidspe- riod tillräcklig för att fullborda reaktionen. Reaktionsför- loppet kan följas medelst graden av koldioxidutveckling och tunnskiktskromatografisk analys. Dekarboxyleringen är vanligt- vis avslutad inom cirka 45 till cirka 90 minuter. Reaktions- produkten, nämligen alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolofl,2-a]pyrrol- l-karboxylat och 6-alkylderivat därav med formeln X, kan renas medelst kromatografisk teknik. Alternativt, och i synnerhet för dekarboxylering av små satser av föreningen (IX), kan re~ aktionsprodukten (X) destilleras direkt från reaktionskärlet.

Man erhåller, genom kondensering av en förening med formeln X med en amid med formeln Il II N coN(cH3)2, ål 1 betecknar detsamma som ovan, motsvarande alkyl-5- i vilken R (2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolofl,2-ajpyrrol-1-karboxylat (XI). Denna reaktion utföres i ett inert organiskt, aprotiskt lösningsmedel och i närvaro av fosforoxiklorid vid återflödes- temperatur under cirka 15 till cirka 70 timmar och under en inert atmosfär, följt av ytterligare upphettning vid återflö- destemperatur i närvaro av natriumacetat under cirka 20 minu- ter till cirka l timme. Man kan alternativt i stället för fos- foroxiklorid använda andra syraklorider, t.ex. fosgen eller oxalylklorid. 2003. QUFJÄTY 7anzs49-o- V 8 I de föredragna utföringsformerna, åstadkommes denna kondensation genom att man sätter en lösning av föreningen med formeln X i ett lämpligt lösningsmedel till en dessförinnan -till återflöde upphettad blandning av 1,1 - 2 molekvivalenter av både den önskade amiden och fosforoxikloriden i samma lös- ningsmedel, upphettar den erhållna reaktionsblandningen med återflöde under cirka 17 till cirka 50 timmar under argonatmos- fär och därefter tillsätter cirka 3 till cirka 10 molekvivalen- ter natriumacetat, följt av en ytterligare upphettningsperiod med återflöde på cirka 30 minuter.

Lämpliga lösningsmedel för denna reaktion är haloge- nerade kolväten, t.ex. diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, koltetraklorid etc., dimetoxietan och tetrahydrofuran. Det fö- redragna lösningsmedlet är 1,2-dikloretan.

Lämpliga amider är: N,N-dimetylpyrrol-2-karboxamid, N,N-dimetyl-l-metylpyrrol-2-karboxamid, N,N-dimetyl-l-etyl- pyrrol-2-karboxamid, N,N-dimetyl-l-propylpyrrol-2-karboxamid och N-N-dimetyl-l-butylpyrrol-2-karboxamid.

I Dessa amider kan framställas på konventionellt sätt av motsvarande pyrrol-2-karbonsyror, t.ex. genom omvandling till syraklorider följt av behandling med dimetylamin. N-alkyl- pyrrol-2-karbonsyrorna är kända eller kan framställašymotsva- rande N-alkylpyrroler medelst det förfarande som beskrives av A. Trains et al., i Liebigs Ann. Chem. lg, 105 (1969).

I Man erhåller genom alkalisk hydrolys av alkylester- gruppen i en förening med formeln XI motsvarande fria syra med formeln A. Denna hydrolys utföres på konventionellt sätt med- elst en alkalimetallhydroxid eller ett alkalimetallkarbonat, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, ka- liumkarbonat etc., i en vattenhaltig lägre alifatisk alkohol, t.ex. metanol, etanol etc., vid en temperatur från cirka rums- temperatur till återflödestemperatur under cirka 15 minuter till cirka 2 timmar och under en inert atmosfär. I de före- dragna utföringsformerna utför man hydrolysen med vattenhaltig metanolisk kaliumkarbonatlösning vid återflödestemperatur un- der cirka 30 minuter. 7803549-0' Föreningarna med formeln A kan resolveras medelst förfaranden kända inom facket, varvid man erhåller motsvaran- de individuella isomerer. l-syraisomererna och d-syraisomererna av föreningar- na med formeln A kan framställas medelst konventionella förfa- randen, exempelvis genom att man tillämpar känd teknik med hög-tryck-vätskekromatografi (HPLC) på isomeriska estrar av föreningarna med formeln A, följt av syraspaltning. Sålunda kan exempelvis föreningar med formeln A, där R betecknar väte och Rl betecknar metyl, underkastas ytterligare behandling enligt standardförfaranden kända inom facket och i överensstämmelse med följande flödesdiagram. ïçgbg our-Jin? 789354-9-0 _10 Al flera kända steg Al-l-syraisomer-1-Qi-fenetylesterlfl & Blandning-av 1 A -d-syraisomerfl-GL-fenetylester \ separering med användning av HPLC racemisering Al-l-syraisomer-l-fenetylester Al-d-syraisomer-l-fenetylester Al-l-syraísomer Al-d-syraisomer Al-l-syraisomeren och A1-d-syraisomeren, som angives här ovan, är 1-5-(N-metyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- âl,2-a]pyrrol-1-karbonsyra resp. d-5-(N-metyl-2-pyrroyl)-l,2- dihydro-3H-pyrrolo[Ã,2-a]pyrrol-l-karbonsyra.

De fria syrorna med formeln A kan omvandlas till andra alkylestrar med l - 12 kolatomer medelst konventionella förfaranden, exempelvis genom behandling med a) motsvarande alkohol till den önskade estern i närvaro av en stark mineral- 7803549--0 ll syra, b) en eterlösning av diazoalkan eller c) den önskade alkyljodiden i närvaro av litiumkarbonat. l-syraisomererna kan omvandlas till deras alkylestrar medelst ovanstående förfaran- den b) och c).

Saltderivaten av föreningarna med formeln A och 1- syraisomererna därav framställes genom att man omsätter dessa fria syror med en lämplig mängd av en farmaceutiskt godtagbar bas. Representativa farmaceutiska godtagbara baser är natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, litiumhydroxid, ammoniumhydroxid, kalciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferrohydroxid, zinkhydroxid, kopparhydroxid, manganohydroxid, aluminiumhydroxid, ferri- hydroxid, manganihydroxid, isopropylamin, trimetylamin, dietyl- amin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylamino- etanol, 2-dietylaminoetanol, trcmetamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylen- diamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piper- azin , piperidin, N-etylpiperidin, polyaminhartser etc. Reak- tionen utföres i vatten ensamt eller i kombination med ett inert, med vatten blandbart organiskt lösningsmedel vid en temperatur från cirka 0 till cirka 1000 C, företrädesvis vid rumstemperatur. Typiska inerta, med vatten blandbara organiska lösningsmedel inkluderar metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan och tetrahydrofuran. Molförhållandet mellan fö- reningarna med formeln A eller l-syraisomererna därav till den använda basen väljes så att det önskade förhållandet för varje särskilt salt åstadkommes. För framställning av exempelvis kalcium- eller magnesiumsalter av föreningarna med formeln A eller l-syraisomererna därav kan man behandla utgångsförening- en, den fria syran, med minst en halv molekvivalent farmaceu- tiskt godtagbar bas för att framställa ett neutralt salt. Då man framställer aluminiumsalter av föreningarna med formeln A eller 1-syraisomererna därav, så använder man minst en tredje- del molekvivalent av farmaceutiskt godtagbar bas, om man önskar ett neutralt salt.

I ett föredraget utförande kan kalciumsalter och mag- nesiumsalter av föreningarna med formeln A och l-syraisomerer därav framställas genom att man behandlar motsvarande natrium- QUALITY vsaobs-siz: 9-0 g g 12 eller kaliumsalter med minst en halv molekvivalent kalcium- klorid resp. magnesiumklorid i en vattenlösning ensam eller i en kombination med ett inert, med vatten blandbart organiskt lösningsmedel vid en temperatur från cirka 20 till cirka 1000 C.

Aluminiumsalterna av föreningarna kan företrädesvis framstäl- las genom att man behandlar motsvarande fria syror med minst en tredjedel molekvivalent av en aluminiumalkoxid, t.ex. alu- miniumtrietoxid, aluminiumtripropoxid etc., i ett kolvätelös- ningsmedel, t.ex. bensen, xylen, cyklohexan etc. vid en tempe- ratur från cirka 20 till cirka ll5° C. Liknande förfaranden kan användas för att framställa salter av oorganiska baser, som icke är tillräckligt lösliga för att lätt reagera.

Det är underförstått, att isolering av de här be- skrivna föreningarna kan - om så önskas - utföras medelst Vil- ket som helst lämpligt separerings- eller reningsförfarande, t.ex. extraktion, filtrering, indunstning, destillering, kristallisering, tunnskiktskromatografi eller pelarkromatogra- fi. hög-tryck-vätskekromatografi (HPLC) eller en kombination av dessa förfaranden. Exempel på lämpliga separerings- och iso- leringsförfaranden kan erhållas med hänvisning till följande exempel. Man kan emellertid även använda andra ekvivalenta se- aparerings- och isoleringsförfaranden.

Då d-syraisomererna icke användas som läkemedel per se, så kan man - om så önskas - omvandla dessa till deras far- maceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrar och salter enligt de förfaringssätt som beskrives för omvandling av l-syraiso- mererna till deras farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska est- rar och salter.

Föreningarna med formeln A och l-syraisomererna där- av och de farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrarna och salterna därav är användbara som anti-inflammatoriska substan- ser, analgetiska substanser, inhibitorer av blodplättaggrega- tion, fibrinolytiska substanser och som glatta-muskel-relaxan- ter. Dessa föreningar kan användas såväl profylaktiskt som terapeutiskt.

Kompositioner innehållande dessa föreningar är sålun- da användbara för behandling och eliminering av inflammation, t.ex. inflammationstillstånd i det muskulära skelettsystemet, 7803549-0 13 skelettleder och andra vävnader, t.ex. för behandling av inflam- mationstillstånd, såsom reumatism, konkussion, laceration, artritis, benfrakturer, posttraumatiska tillstånd och gikt. I de fall, i vilka ovanstående tillstånd inkluderar smärta och pyrexia tillsammans med inflammation, så är föreliggande före- ningar användbara för lindring av dessa tillstånd liksom av in- flammationen.

Administrering av de verksamma föreningarna med for- meln A och l-syraisomererna därav och de farmaceutiskt godtag- bara, icke-toxiska estrarna och salterna därav i en lämplig farmaceutisk komposition kan åstadkommas medelst vilket som helst accepterat administreringssätt för substanser för behand- ling av inflammation, smärta eller pyrexia eller för profylax därav. Administreringen kan sålunda exempelvis ske oralt, pa- renteralt eller topiskt i form av fasta, halvfasta eller fly- tande doseringsformer, exempelvis tabletter, suppositorier, piller, kapslar, pulver, lösningar, suspensioner, emulsioner, krämer, lotioner, salvor etc., företrädesvis i enhetsdosformer lämpliga för enkel administrering av exakta doseringar. Kompo- sitionerna inkluderar en konventionell farmaceutisk bärare el- ler excipient och en verksam förening med formeln A eller 1- syraisomerer därav och farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska estrar och salter därav och kan dessutom inkludera andra läke- medel, farmaceutiska substanser, bärare, hjälpmedel etc.

Det föredragna administreringssättet för de här ovan beskrivna tillstånden är oral administrering med användning av en lämplig daglig doseringsregim, som kan ställas in i överens- stämmelse med sjukdomsgraden. En daglig dos av 25 till 1000 mg verksam substans med formeln A eller l-syraisomeren därav och farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrar och salter därav användes vanligtvis. De flesta tillstånd svarar för en behand- ling innefattande en doseringsnivå av storleksordningen 0,5 till 15 mg/kg kroppsvikt per dag. För en sådan oral administre- ring beredes en farmaceutiskt godtagbar, icke-toxisk komposi- tion genom införlivande av vilken som helst av de vanligtvis använda excipienterna, exempelvis farmaceutiska kvaliteter av mannitol, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, natriumsackarin, __......._.._. -_- }?{){;E{ šlïïjtïâüñï 7aoas49fo 14 t talk, cellulosa, glukos, gelatin, sackaros, magnesiumkarbonat etc. Sådana kompositioner kan föreligga i form av lösningar, 'suspensioner, tabletter, piller, kapslar, pulver, formuleringar med fördröjt frigörande etc.

De verksamma föreningarna med formeln A eller l-syra- isomererna därav och de farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrarna och salterna därav kan formuleras till ett supposito- rium med användning av exempelvis polyalkylenglykoler, t.ex. polypropylenglykol, som bärare, Flytande, farmaceutiskt admi- nistrerbara kompositioner kan exempelvis framställas genom upp- lösning, dispergering etc. av en verksam förening, såsom be- gskrives här ovan, och valfria farmaceutiska hjälpmedel i en bä- rare, t.ex. vatten, saltlösning, dextrosvattenlösning, glycerol, etanol etc., för att därigenom erhålla en lösning eller sus- pension. Denzârmaceutiska kompositionen som skall administre- ras kan eventuellt även innehålla små mängder icke-toxiska hjälpsubstanser, t.ex. vät- eller emulgermedel, pH-buffertme- del etc., t.ex. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanol- aminoleat etc. g Rätta förfaranden för framställning av sådana dose- ringsformer är kända eller är uppenbara för fackmannen, se exempelvis Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14:e uppl., 1970.

Kompositionen som skall administreras innehåller i varje fall en kvantitet av den verksamma föreningen eller de verksamma föreningarna i en farmaceutiskt verksam mängd för lindring av det speciella tillstånd som skall behandlas i överensstämmelse med innebörden i föreliggande uppfinning.

Föreningarna med formeln A och 1-syraisomererna därav och de icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara estrar och sal- terna därav är även uterin-glatta-muskel-relaxanter och är så- ledes användbara som substanser för vidmakthållande av gravi- ditet hos gravida däggdjur till fördel för moder och/eller fos- ter tills avslutningen av graviditeten från medicinsk synpunkt anses vara gynnsam eller mera gynnsam för moder och/eller fos- ter. Man bör dock inse, att i vissa fall, exempelvis då för- lossningen redan har börjat (d.v.s. modern har uterinkontrak- tioner, i synnerhet nära full tid), kan administrering av de 7803549-0 15 här beskrivna föreningarna icke vidmakthålla det gravida till- ståndet under en obestämd tidsperiod. I sådana fall kommer graviditeten i stället att med största sannolikhet bli i någon mån "förlängd", en faktor som kan vara fördelaktig för an- tingen moder och/eller foster.

Föreningarna med formeln A och 1-syraisomererna där- av och de farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrarna och salterna därav användas i synnerhet som substanser för att för- dröja påbörjandet av, eller för att uppskjuta, förlossning.

Uttrycket "för att fördröja påbörjandet av förlossning" som användes här avser att täcka den fördröjning av förlossning som framkallas genom administrering av föreningarna med formeln A eller l-syraisomerer därav och farmaceutiskt godtagbara, icke- toxiska estrar och salter därav vid vilken som helst tid innan uterin-muskelkontraktioner har börjat. Det avses således, att det nämnda uttrycket täcker förhindrande av abort tidigt i graviditeten (d.v.s. innan fostret är "levande") liksom en för- dröjning av för tidig förlossning, ett uttryck som ibland an- vändes med avseende på att för tidiga födslovärkar uppkommer senare i graviditeten då fostret anses vara "levande". I vart- dera fallet administreras substanserna som profylaktiska me- del, genom att en sâdan administrering tenderar att förhindra påbörjandet av förlossningen. Denna administrering är i synner- het användbar för behandling av kvinnor som tidigare haft spon- tana aborter, missfall eller för tidig förlossning (d.v.s. förlossning före full tid). Sådan administrering är även an- vändbar då kliniska indikationer visar att graviditeten kan av- slutas före denna tid och det anses gynnsamt för moder och/el- ler foster.

Med avseende på djur kan denna behandling även använ- das för att synkronisera förlossningar från en grupp gravida djur så att de inträffar vid eller omkring samma tid eller så att de inträffar vid eller omkring en önskad tid och/eller plats, då födelserna kan skötas med större lätthet.

Uttrycket "uppskjuta förlossning" som användes här avser att täcka den fördröjning av förlossning som framkallas genom administrering av föreningarna med formeln A eller l- syraisomerer därav och farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska vsuäsga-0 i j i r N estrar och salter därav efter det att uterinmuskelkontraktio- ner har börjat. Patientens tillstånd inkluderandeqæn tid inom graviditeten då kontraktionerna har börjat, kontraktionernas svårighetsgrad och hur länge kontraktionerna har ägt rum inver- kar på de resultat, som uppnås genom administrering av före- ningarna. Effekten kan exempelvis bli att kontraktionernas in- tensitet och/eller varaktighet minskar (den verkliga förloss- ningsakten förlängs) eller effekten kan bli att kontraktioner- na helt stoppas. I vartdera fallet blir effekten att graviditets- perioden förlängs ehuru, beroende på de här ovan beskrivna för- hållandena hos patienten, effekten kan antingen vara ringa el- ler - under lämpliga förhållanden - något större. En sådan ad- ministrering kan avse att hindra spontan abort eller att göra förlossningen lättare och/eller mindre smärtsam för modern el- ler att förlossningen äger rum vid en lämpligare tid och/eller 'plats . _ Administrering av föreningarna med formeln A eller l-syraisomerer därav och de farmaceutiskt godtagbara, icke- toxiska estrarna och salterna därav för de här ovan angivna än- damålen bör i samtliga fall överensstämma med den bästa och/el- ler accepterade medicinska (eller veterinära) utövningen så att fördelarna för moder och foster maximeras. Administreringen bör exempelvis icke fortsättas så länge efter full tid att fostret dör i livmodern.

Vid utförandet av sätten enligt föreliggande uppfin- ning administreras en terapeutiskt verksam mängd av en före- ning med formeln A eller l-syraisomerer därav och farmaceu- tiskt godtagbara, icke-toxiska estrar och salter därav eller en farmaceutisk komposition innehållande dessa till det gravi- da däggdjuret medelst vilket som helst av de vanliga och god- tagbara förfaranden som är kända inom facket. Föreningen kan administreras antingen ensamt eller i kombination med en annan förening eller andra föreningar, såsom definierats här ovan, eller andra farmaceutiska substanser, bärare, hjälpmedel etc.

En sådan förening eller sådana föreningar eller sådana kompo- sitioner kan administreras oralt, parenteralt, antingen i form av fasta, halvfasta, eller flytande doseringsformer. Administre- ringen utföres typiskt med en farmaceutisk komposition innehål- "' -fïzchm j-'Iz 780354 9-0 17 lande den farmaceutiskt verksamma föreningen och en eller fle- ra farmaceutiska bärare eller hjälpmedel.

Den administrerbara farmaceutiska kompositionen kan föreligga i form av orala tabletter, vaginal- eller uterintab- letter eller suppositorier, piller, kapslar, flytande lösning- ar, suspensioner etc., företrädesvis i enhetsdosformer lämpli- ga för enkel administrering av exakta doseringar. Konventionel- la, icke-toxiska fasta bärare inkluderar exempelvis farmaceu- tiska kvaliteter av mannitol, laktos, stärkelse, magnesium- stearat, natriumsackarin, talk, cellulosa, glukos, gelatin, sackaros, magnesiumkarbonat etc. Den verksamma föreningen kan formuleras som suppositorier med användning av exempelvis poly- alkylenglykoler, t.ex. propylenglykol, som bärare, Flytande far- maceutiskt administrerbara kompositioner kan exempelvis fram- ställas genom upplösning, dispergering etc. av en verksam före- ning, såsom definierats här ovan, och valfria farmaceutiska hjälpmedel i en bärare, t.ex. vatten, saltlösning, dextrosvat- tenlösning, glycerol, etanol etc., så att man därigenom erhål- ler en lösning eller suspension. Den farmaceutiska kompositio- nen som skall administreras kan eventuellt även innehålla mind- re mängder icke-toxiska hjälpsubstanser, t.ex. vät- eller emul- germedel, pH-buffertmedel etc., t.ex. natriumacetat, sorbitan- monolaurat, trietanolaminoleat etc. Rätta förfaranden för fram- ställning av sådana doseringsformer är kända eller är uppen- bara för fackmannen, se exempelvis Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14:e uppl., 1970. Kompositionen eller formuleringen som skall admi- nistreras innehåller i varje fall en kvantitet verksam före- ning eller verksamma föreningar i en mängd som är effektiv att fördröja påbörjandet av förlossning eller för att uppskjuta förlossning om uterinkontraktioner redan har börjat. En daglig dos av 0,5 till ca 25 mg verksam förening per kg kroppsvikt ad- ministreras vanligtvis, varvid administreringen utgör en enkel daglig dos eller upp till 3 eller 4 mindre doser som gives re- gelbundet under hela dagen. Den mängd verksam förening som ad- ministreras beror givetvis på dess relativa aktivitet.

Följande framställning och exempel belyser uppfin- 9003 QUÄLÜY 7003 34 9-0 18 ningen men avser icke att begränsa uppfinningens omfång. Alla blandningsförhållanden, som användes med avseende på vätskor, hänför sig till volymförhållanden. Exempel upprepas, då så är nödvändigt,för att framställa ytterligare material för efter- följande exempel och såframt annat icke angives, så utföres greaktionerna vid rumstemperatur (20 - 300 C). h 5 Framställning A. En lösning av 10 g N-metylpyrrol-2-karbonsyra i 20 ml vattenfri bensen omsättes med ll,5 ml tionylklorid och reaktionsblandningen upphettas med återflöde under vattenfria förhållanden 16 timmar. Bensenen och överskottet av tionyl~ klorid avdestilleras och återstoden destilleras i vakuum, var- vid man erhåller 7,88 g N-metylpyrrol-2-karbonylklorid. Kokp. 79,s4° c/s mm.

B. Man blandar under argonatmosfär 7,88 g N-metylpyrrol- 2-karbonylklorid och 400 ml vattenfri bensen. Lösningen kyles till 5°.C i ett is-vatten-bad och man låter vattenfri dimetyl- amin långsamt bubbla igenom lösningen. Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och dimetylamin bubb- las igenom blandningen under ytterligare 5 minuter. Reaktions- blandningen spâdes därefter med vatten, den organiska fasen avskiljes och tvättas med 50 ml 10-procentig klorvätesyra, 50 ml av en mättad natriumvätekarbonatlösning och två gånger med 50 ml av mättad natriumkloridlösning. Det organiska extrak- tet torkas med vattenfritt natriumsulfat, avfärgas med träkol och indunstas till torrhet i vakuum, varvid man erhåller 8 g N,N-dimetyl-l-metylpyrrol-2-karboxamid som en olja, som har följande fysikaliska konstanter: U.V. )\CH3OH 221, 226 nm CHCl max CDCl3 (f, 6900, 9300); LRA/max3 1610 mfl; bur/LR. ams 3,00 (s, 611), 3,70 (s, 3:1), 5,87 - 6,05 (m, in), 6,17 - 6,35 (m, in), 6,47 - 6,65 ppm (m, l-H).

Man erhåller genom att upprepa ovanstående förfaran- den och använda N-etylpyrrol-2-karbonsyra, N-propylpyrrol-2- karbonsyra och N-butylpyrrol-2-karbonsyra som utgångsföre- ningar följande föreningar: N,N-dimetyl-l-etylpyrrol-2-karb- oxamid, N,N-dimetyl-l-propylpyrrol-2-karboxamid resp. N,N-di- metyl-l-butylpyrrol-2-karboxamid. 7803549-*0 19 N-propylpyrrol-2-karbonsyra och N-butylpyrrol-2- karbonsyra framställes genom att man bringar N-propylpyrrol och N-butylpyrrol att reagera med trikloracetylklorid, varvid man erhåller motsvarande 2-trikloracetylpyrroler, följt av en omsättning med en bas, såsom beskrives av A. Treibs et al., i Liebigs Ann. Chem. 121, 105 (1969).

Pâ samma sätt omvandlar man medelst sättet enligt del B i denna framställning pyrrol-2-karbonylklorid, framställd såsom beskrives av R. J. Boatman et al., i J. Org. Chem. gl, 3050 (1976), till N,N-dimetylpyrrol-2-karboxamid. Smp.: 100,5 - 1o2° c.

Exemgel l En 250 ml trehalsad rundkolv med en magnetisk omrö- rare och försedd med ett torkrör med kalciumklorid förbindes direkt (via en av de yttre halsarna) medelst en mottagartill- sats och en kort (7,6 cm) vattenkondensor till acetalpyrolys- anordningen. Denna anordning består av en 100 ml rundkolv fi vilken tidigare införts l5,6 g oxalsyradihydrat och 11,82 g bromacetaldehyddietylacetal, framställd av vinylacetat såsom beskrivas av P.z. ßeaoukian, J. Am. cnem. soc. gg, 651 (1944fl på toppen försedd med en 15,2 cm Vigreux-kolonn med en termo- meter, förbunden med den ovan nämnda kondensorn.

I den trehalsade kolven införes 3,36 g etanolamin, kyld i ett isbad vid 0 - l0° C, och behandlas droppvis med om- rörning med 8,7 g dimetyl-1,3-acetondikarboxylat. Därvid bil- das omedelbart metyl-3-karbometoximety1-3-(2'-hydroxiety1)- aminoakrylat med formeln III. Då tillsättningen är slutförd, avlägsnar man isbadet och tillsätter 100 ml torr acetonitril.

Anordningens pyrolysdel anbringas i ett oljebad och dess tem- peratur höjes till 150 - 1600 C. Den bildade bromacetaldehyd- lösningen destilleras (kokp. so - s2° c/sso mm) direkt till den magnetiskt omrörda lösningen av vinylamin (III). Då destil- lationstemperaturen sjunker under 800 C, bortkopplar man pyro- lysanordningen och ersätter den med en återflödeskondensor för- sedd med ett torkrör innehållande kalciumklorid. Lösningen upp- hettas vid återflödestemperatur 1 timme. Lösningsmedlet avlägs- nas i vakuum och till återstoden sättes därefter 200 ml metanol :išzåS}3¿M§}ï§1å1flEEj;fl 20 g 7803549-0 och 20 g silikagel. Blandingen indunstas i vakuum till torrhet och anbringas på toppen av en kolonn av 200 g silikagel packad i hexan. Kolonnen elueras därefter med 500 ml hexan-etylacetat (80:20) och 9 x 500 ml hexan-etylacetat (l:l). Fraktionerna 2 och 3 innehåller mindre polära föroreningar och dimetyl-l,3- acetondikarboxylat, fraktionerna 4 - 8 ger 4,1 g metyl-N-(2- hydroxietyl)-3-karbometoxipyrrol-2-acetat (IV, R = H). Smp.: 52 - 54° C (efter omkristallisering från eter-hexan).

Exempel 2 Till en omrörd lösning av 4,1 g metyl-N-(2-hydroxi- etyl)-3-karbometoxipyrrol-2-acetat i 35 ml torr diklormetan, kyla till -1o° c, sattes 2,65 m1 trietyiemin een därefter droppvis 1,46 ml metansulfonylklorid, varvid man håller reak- tionsblandningens temperatur vid -10 till -50 C. Reaktionsför- loppet följes medelst tunnskiktskromatografisk analys med an- vändning av kloroform-aceton (90:l0). Då reaktionen synes vara fullständig (cirka 30 minuter efter det att tillsättningen av metansulfonylklorid är avslutad), tillsättes långsamt 10 ml vatten, Den organiska fasen avskiljes, tvättas med vatten (3 x 30 ml), torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Man erhåller, efter kristallisering av återstoden från diklormetan- hexan, 4,75 g metyl-N-(2-mesyloxietyl)-3-karbometoxipyrro1-2- acef-.at (v, R = H). Smp.: 99 - 1o1° c.

Exempel 3 En lösning av 785 mg metyl-N-(2-mesyloxietyl)-3- 1 5 karbometoxipyrrol-2-acetat och 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril upphettas med återflöde l timme. Den avkylda reak- tionsblandningen indunstas i vakuum till torrhet och återsto- den rives ut med vatten. Det olösta materialet avfiltreras och torkas i luften, varvid man erhåller 840 mg metyl-N-(2-jod- etyl)-3-karbometoxipyrrol-2-acetat (VI, R = H). Smp.: 137 - 138° c.

Exempel 4 En lösning av 1 9 metyl-N-(z-jedetyl)-s-kerbemetexi- pyrrol-2-acetat i 5 ml torr dimetylformamid omröres under argon- atmosfär med 137 mg 50-% natriumhydrid i mineralolja. Reak- tionsblandningen hålles 30 minuter vid rumstemperatur till re- aktionen stoppas genom tillsättning av 100 ml vatten. Den bil- 2; 78Û3549~0 dade produkten extraheras med 3 x 50 ml etylacetat. De förena- de extrakten tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till torrhet. Man erhåller, genom kromatografe- ring av återstoden på 20 g silikagel och med användning av hexan-etyladetat (4:1) som elueringsmedel, 500 mg dimetyl-1,2- dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarboxylat (VII, R = H). smp.= 7o-71°c.

En lösning av 1,80 g dimetyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- ¿f1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarboxylat i 20 ml metanol behandlas med en lösning av 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vatten och reak- tionsblandningen upphettas med återflöde 6 timmar. Den kylda lösningen indunstas till torrhet och återstoden behandlas med 50 ml av en mättad natriumkloridlösning. Den bildade lösningen surgöres med 6-normal klorvätesyra och extraheras med 3 x 50 ml etylacetat. De förenade extrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet, varvid man erhåller 1,51 g 1 , z-dihyare-3n-pyrreiejf1 , z-ejpyrrei-1 , v-aikerbeneyre (vin, R = H). Smp.: 220°C (sönderdelning).

Exemgel 5 En lösning av 1,34 g 1,2-aihyare-3H-pyrre1e[1,2-e_7- pyrrol-1,7-dikarbonsyra i 50 ml isopropanol, kyld i ett isbad, mättas med klorvätegas, varvid man håller reaktionsblandningens temperatur under 50°C. Man avlägsnar därefter isbadet och rör om reaktionsblandningen 1 1/2 timme vid rumstemperatur och in- dunstar blandningen i vakuum till torrhet. Till återstoden sät- tes 10 ml bensen och lösningen indunstas på nytt i vakuum. Man upprepar detta förfarande totalt tre gånger för att fullstän- digt avlägsna överskottet av klorväte, varvid man erhåller 1,58 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿~1,2-a_7PYrrol-1-karb- oxylat-7-karbonsyra (IX, R = H, R2 = iC3H7). Smp.: 144-145°C (kristallisering ur metanol-etylacetat).

Exemgel 6 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo1_1,2-a_7PYr- rol-1-karboxylat-7-karbonsyra upphettas till 240-250°C i en torr 10 ml rundkolv, varvid man direkt destillerar reaktions- produkten från reaktionskärlet. Man erhåller på detta sätt 745 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrro1o1_1,2-a_7PYrrol-1-karb- eàyiet (x, R = n, RZ = ic3n7) som en ijuegui eije med följande fysikaliska konstanter: 7303549-u az CH3OH CHCI3 U.V.: Amax 215 nm (a 6020); I.R.: vmax CDCl3 1725 cm"1; N M.R.= arms 1,22 (d, J = 7 Hz, sn), 2,40-2,90 (m, za), 3,60-4,20 (m, za), 4,65-5,2 tm, 1H). 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 1H).

Exemgel 7 I en 100 ml trehalsad rundkolv försedd med kondensor, inloppsrör för kväve och en gasbubblare införes 5,0 g iso- propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7§yrrol-1-karboxylat-7- karbonsyra. Man låter anordningen grundligt genomströmmas med kväve och stoppar därefter kväveströmmen. Anordningen doppas ned i ett oljebad upphettat till 270°C och reaktionen följes genom graden av koldioxidutveckling (gasbubblare) och genom- tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av bensen- dioxan-ättiksyra 190:10:1) som utvecklande lösningsmedel.,Reak~ tionen är nästan fullständig efter 45 minuter. Reaktionskärlet avlägsnas efter 1 timme från oljebadet och innehållet i kolven överföres till en rundkolv med 500 ml aceton. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden renas genom pelarkromatogra- fi på 100 g silikagel.Man erhåller från fraktionerna eluerade med hexan-bensen (70:30) och hexan-bensen (50:50) 2,77 g iso- propyl-1,2-dihydro-3H-pyrroloL_1,2-a_7§yrrol-1-karboxylat (X, R = H, R2 = iC H ) som en olja, vars fysikaliska konstanter är 3 7 identiska med de i exempel 6 erhållna konstanterna, ExemEel 3 Man upphettar en lösning av 204 mg N,N-dimetyl-1- metylpyrrol-2-karboxamid i 10 ml vattenfri diklormetan inne- hållande 307 mg fosforoxiklorid med återflöde 30 minuter under argonatmosfär. Till denna lösning sättes en lösning av 193 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo1f1,2-a_7pyrrol-1-karboxylat i 15 ml 1,2-dikloretan. Reaktionsblandningen upphettas med åter- flöde under argonatmosfär 50 timmar,_kyles till rumstempera- tur och behandlas med en lösning av 1,36 g natriumacetat löst i 15 ml vatten. Den bildade blandningen upphettas med återflö- de 30 minuter och kyles därefter. Den organiska fasen avskiljes och vattenfasen extraheras med kloroform. De förenade organiska lösningarna tvättas med en mättad natriumkloridlösning (2 x 10 ml), torkas med vattenfritt patriumsulfat och indunstas i i 25 7803549-0 vakuum till torrhet. Den oljeartade återstoden renas medelst tunnskiktskromatografi, varvid man erhåller 253 mg isopropyl- 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro~3H~pyrrolo1_1,2-a_7pyrrol- 1-karboxylat (XI, R = H, R1 = CH3, R2 = iC3H7) som en ljusgul CH3OH U.V. Åmax 260- CHCI3 275 (skuldra), 330 nm (E 4790, 19500); I.R. vmax 1735, CDCl3 1600 Cm ; N.M.R. STMS 1,27 (d, 6H J = 6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBX = 7 HZ; H-1), 4,17~4,60 (m, 2H), 4,95 (Sept., 1H, J = 6 HZ), 5,85- e,2o cm, za), 6,60-7,87 ppm (m, an), M.s. m/e soo (M*).

Exempel 9 7 En blandning av 1,2 g isopropyl-5-(N-metyl-2-pyrroyl)- olja med följande fysikaliska konstanter: 1 1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7PYrrol-1-karboxylat, 1,1 g kaliumkarbonat och 25 ml av en blandning av metanol och vatten (4:1) upphettas med återflöde 30 minuter under kvävgas- atmosfär, kyles.och.indunstas till torrhet. Återstoden tages upp i 50 ml vatten och extraheras med 3 x 10 ml etylacetat.

Vattenlösningen surgöres med 10-procentig klorvätesyra och extraheras med 10 x 15 ml etylacetat. De förenade extrakten tvättas med mättad natriumkloridlösning, torkas med vatten- fritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Man erhåller, efter kristallisering av återstoden från metylen- klorid-eter-hexan, 636 mg 5~(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrroloÄf1,2-a_7-pyrrol-1-karbonsyra (A, R = H, R1 = CH3). smp.: 161-1s1,s°c.

Exempel 10 Man upprepar exempel 8 med användning av 1,5 mol- ekvivalenter N,N-dimetylpyrrol-2-karboxamid, istället för N,N-dimetylf1-metylpyrrol-2~karboxamid, varvid man erhåller isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7?pyr- rol-1-karbøxyiat, smp. 131,5-132,s°c.

Man erhåller, genom hydrolys av isopropylestergrup- pen i överensstämmelse med förfaringssättet enligt exempel 9, motsvarande fria syra ' 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrro1-1-karbon- syra, smp. 217-218°C. fi "5503 QUALIT: 18113549-11 Zl, Exemgel 11 Till en 250 ml trehalsad rundkolv med magnetisk om- rörare och försedd med ett torkrör med kalciumklorid sättes 3,36 g etanolamin, kyld i ett isbad vid 0°C, och därtill sät- tes droppvis med omröring 8,7 g dimetyl-1,3-acetondikarboxylat.

Därvid bildas omedelbart mety1-3-karbometoximetyl-3-(2'-hydroxi- etyl)-aminoakrylat (III). Då tillsättningen är fullständig avlägsnas isbadet och 80 ml torr acetonitril tillsättes.

Blandningen behandlas därefter droppvis med 6,75 g bromacet- aldehyd i 20 ml acetonitril och upphettas därefter vid åter- flödestemperatur 2 timmar. Lösningsmedlet avdunstas därpå till återstoden sättes 200 ml metanol och 20 g silikagel. Bland- ningen indunstas i vakuum tillltorrhet och anbringas på toppen av en kolonn av 200 g silikagel packad i hexan och kolonnen elueras med blandningar av hexan och etylacetat. De fraktioner, som elueras med hexan-etylacetat (1:1) ger metyl-N-(2-hydroxi- etyl)-3-karbometoxipyrrol-2-acetat (IV, R = H), som är iden- tisk med den i exempel 1 framställda föreningen.

Exemgel 12 Till en lösning av 6 ml etanolamin i 5 ml vatten sät- tes-i en portion 1,74 g dimetyl-1,3-acetondikarboxylat. Bland- ningen kyles till -10°C och därtill sättes droppvis under en period av 15 minuter med omrörning 1,67 ml 1-bromaoeton, allt _under det man håller reaktionsblandningen vid en temperatur icke högre än 40°C. Då tillsättningen är avslutad, omröres den mörka blandningen ytterligare 1 timme vid rumstemperatur och hälles därefter i en blandning av klorvätesyra och is, mättas med fast.natriumklorid och extraheras med etylacetat (3 x 100 ml). Det förenade organiska extraktet tvättas neut- ralt med kallt vatten, torkas med vattenfritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Man erhåller, genom kro- matografering av återstoden på 30 g silikagel och med använd- ning av hexan-etylacetat (70:30) som elueringsmedel, 890 mg kristalliniskt metyl-N-(2-hydroxietyl)-3-karbometoxi-4-metyl- pyrrol-2-acetat (IV, R.= CH3). Smp.: 78°C (omkristallisering från metylenklorid-hexan). 7 Exemgel 13 _ r Till en-omrörd lösning av 7,7 g metyl-N-(2-hydroxi- etyl)-3~karb9metoxi-4-metylpyrrol-2-acetat i 200 ml torr di- a 2:5- 7803549--0 i klormetan kyld till OOC sättes 4,24 ml trietylamin och 2,4 ml metansulfonylklorid. Blandningen hâlles vid rumstemperatur 15 minuter och spädes därefter med vatten. Den organiska fasen avskiljes, tvättas med vatten (3 x 30 ml), torkas över vatten- fritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Man erhåller, efter kristallisering av återstoden från metanol, 9,04 g metyl-N-(2-mesyloxietyl)~3~karbometoxi-4-metylpyrrol- 2-acetat (V, R = CH3). Smp.: 81°C.

Till en lösning av 9,067 g metyl-N-(2-mesyloxietyl)- 3-karbometoxi-4-metylpyrrol-2-acetat i 250 ml torr acetonitril sättes 20,23 g natriumjodid och blandningen upphettas med åter- flöde 8 timmar. Därefter indunstas blandningen i vakuum till torrhet och återstoden tages upp i 100 ml diklormetan. Den or- ganiska lösningen tvättas med vatten (2 x 40 ml), torkas med vattenfritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet.

Man erhåller, efter kristallisering av den fasta återstoden ur hexan-eter, 9,13 g metyl-N-(2-jodetyl)-3-karbometoxi-4~ metylpyrrol-2-acetat (VI, R=CH3). Smp.: 103°C.

Exemgel 14 Till en omrörd suspension av 660 mg natriumhydrid i 250 ml torr dimetylformamid, kyld till O°C och som hâlles is en kvävgasatmosfär, sättes 9,13 g metyl-N-(2-jodetyl)-3-karbo- metoxi-4-metylpyrrol-2-acetat; Blandningen omröres 3 timmar vid rumstemperatur och reaktionen avbrytes därefter genom tillsätt- ning av 250 ml vatten. Produkten extraheras med bensen (3 x 100 ml). De förenade extrakten tvättas med vatten (2 x 100 ml), torkas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Man erhåller, genom kromatografering av återsto- den på 200 g silikagel och med användning av hexan-etylacetat (70:30) som elueringsmedel, 4,56 g dimetyl-1,2-dihydro-6-metyl- 3H-pyrrolo¿*1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarboxylat (VII, R = CH3) Smp.: 71°C (omkristallisering från eter~hexan).

Till en lösning av 3,81 g dimetyl-1,2-dihydro-6- metyl-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarboxylat i 30 ml metanol sättes en lösning av 8,96 g kaliumhydroxid i 15 ml vatten och reaktionsblandningen upphettas med återflöde 8 timmar. Metano- len avlägsnas därefter i vakuum, vattenlösningen kyles till OOC och surgöres med 20-procentig klorvätesyra. Den bildade, fällningen avfíltreras,,tvättas med vatten, torkas i ugnvoch omkristalliseras från metanol, varvid man erhåller 2,55 g 1,2- _: ._¿¿¿ ,\ f-efi-*Lí 780-354941 å» dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo¿f1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarbonsyra (VIII, R = CH3). smp.= zoo-23o°c (sönderaeining).

Exemgel 15 En lösning av 3,8 g 1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo- Lá1,2-a_7pyrrol-1,7-dikarbonsyra i 100 ml nydestillerad iso- propanol kyles i isbad till -10°C och mättas med klorvätegas.

Isbadet avlägsnas därefter och reaktionsblandningen omröres 3 timmar vid rumstemperatur och indunstas därpå i vakuum till 'torrhet. Återstoden löses i 100 ml etylacetat och lösningen tvättas med en mättad natriumkloridlösning (2 x 100 ml), tor- kas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Man erhåller, efter kristallisering av återstoden _gfrån aceton-vatten, 3,74 g isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H- pyrrolo1f1,2-a;7pyrrol-1-karboxylat-7-karbonsyra (IX, R = CH3, R2 = ic3H7). smp.= 16o°c. 8 g isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7- pyrrol-1-karboxylat-7-karbonsyra upphettas till 240°C under cirka 1 timme i en för destillation sammansatt apparat. En ljus- gul olja destillerar allt under det att dekarboxyleringen fort- sätter, varvid man erhåller 4,61 g isopropyl-1,2-dihydro-6- metyl-3H-pyrrolQ¿_1,2-a_7PYrrol-1~karboxylat (X, R = CH3, R iC3H7). Denna substans är mycket instabil i luft vid rumstem- peratur och bör användas omedelbart för nästa steg. Föreningen 2: har följande fysikaliska konstanter: CH3OH U.V. Amax 226, 250 (skuldra) nm. (e 4900, 2240); I.R.

CHC13 CDC13 vmax 1717 cm'1; N.M.R. 6TMs 1,22 (a, en, J = 6 Hz; ester CH3), 2,03 (S, an; ring CH3), 2,42-2,93 (m, zn; cnz), 3,55- 4,17 (m, 3H, NCH2, CHCO), 4,92 (sept., 1H, J = 6 Hz; CH av ester), 5,66 (s, 1H; H-3), 6,25 (s, 1H; H-5); MS m/e I% 207 18 M* + 120 100 M -C02CH(CH3)2.

Exemgel 16 I överensstämmelse med sättet enligt exempel 8 kon- densérar man isopropyl-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrroloÅ_1,2-a;7- pyrfol-1-karboxylat med N,N-dimetyl-1-metylpyrrol-2-karboxamid, för att framställa isopropyl-5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 6-metyl-3H-pyrroloÄ_1,2-a_7§yrrol-1-karboxylat (XI, R och R1 = i? 7 8 0 3 54 9 - 0 cn3 , az = ic3n7).

Exempel 17 Till en lösning av 500 mg isopropyl-5-(N-metyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo¿*1,2~a_7pyrrol~1-karb- oxylat i 15 ml metanol sättes en lösning av 1,05 g kalium- karbonat i 8 ml vatten. Blandningen upphettas med återflöde under kvävgasatmosfär 30 minuter,kyles och indunstas till torr~ het. Aterstoden tages upp i 10 ml 10-procentig klorvätesyra och 50 ml vatten och blandningen extraheras med etylacetat (3 x 50 ml). De förenade extrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet, varvid man erhåller 5-(N-metyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1- karbonsyra (A, R och R1 = CH3).

Exempel 18 En lösning av 200 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-di- hydro-6-metyl~3H-pyrroloL_1,2-a_7PYrrol-1~karbonsyra i 5 ml metylenklorid omsättes med ett överskott av en eterlösning av diazometan och reaktionsblandningen hålles vid rumstemperatur 30 minuter. Lösningsmedlen och överskottet av reaktionskompo- nent avlägsnas i vakuum och återstoden kristalliseras från etylacetat-metanol, varvid man erhåller metyl-5-(N-metyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-6-metyl-3H~pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1- karboxylat.

Exempel 19 _ En lösning av 300 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo¿*1,2-aøyëyrrol-1-karbonsyra i 5 ml isoamylalkohol mättas med klorväte. överskottet av alkohol avdestilleras i vakuum efter 24 timmar och återstoden renas genom kromatografe- ring på aluminiumoxid, varvid man erhåller isoamyl-5-(N-metyl- z-pyrroyl) -1 , 2-aihyaro-3H-pyrro1q/f1 , 2-a_7pyrr01-1 -karboxyiat .

Exempel 20 Till en lösning av 300 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo1f1,2-a_7pyrrol-1-karbonsyra i 5 ml metanol sättes 1 molekvivalent natriumhydroxid i form av en 0,1-normal lösning. Därefter avlägsnas lösningsmedlet i vakuum och åter- stoden tages upp i 2 ml metanol och följt av utfällning med eter, varvid man erhåller icke rent natrium-5-(N-metyl-2- pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿~1,2-a;7PYrrol-1-karboxylat, som kan,kristalliseras från etylacetat-hexan. _ På samma satt framställer man andra salter, t.ex. ^ "åššn 91115133 _: 7asnsts4a9-o as ammonium- och kaliumsalt av 5-(N-metyl~2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1-karbonsyra genom att byta ut nat- riumhydroxid mot ammoniumhydroxid och kaliumhydroxid.

På samma sätt kan man omvandla de i exemplen 11 och 20 framställda 5-substituerade 1,2-dihydro-3H-pyrrolo1f1,2-a;7- pyrrol-lfkarbonsyraföreningarna till motsvarande natrium-, kalium- och ammoniumsalter. 7 Exemgel 21 Till en lösning av 175 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrro1o¿f1,2-a_7Pyrrol~1-karbonsyra i 5 ml metanol sättes 1 molekvivalent kaliumhydroxid i form av en 0,T-normal lösning, varvid man erhåller en lösning innehållande kalium-5- (N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrroloÄ_1,2-a;7pyrrol-1- karboxylat. En lösning av 40 mg kalciumkarbonat löst i minsta mängd 1-normal klorvätesyra, som är nödvändig för att åstad- komma upplösning av kalciumkarbonatet, buffras med 100 ml fast ammoniumklorid, följt av en ytterligare tillsats av 5 ml vat- ten. Den sålunda erhâllna buffrade kalciumlösningen sättes där- efter till lösningen av kaliumf5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-di- hyaro-sn-pyrrolqï ,2-a_7pyrro1-1-karboxylat och den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas i luften, varvid man erhåller kalcium-5-(N~metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrololfl,2-a_7§yrrol-1-karboxylat. ' På samma sätt framställer man magnesium-5-(N-metyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrroloL_1,2-a_7pyrrol-1-karboxylat genom att byta ut kalciumkarbonat mot magnesiumkarbonat.

Exemgel 22 Till en lösning av 200 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[_1,2-a;7pyrrol-1-karbonsyra i 15 ml varm bensen sättes 60 mg isopropylamin. Lösningen får svalna till rumstemperatur och produkten avfiltreras, tvättas med eter och torkas, varvid man erhåller isopropylaminsaltet av 5-(N-metyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[_1,2-a;7pyrrol-1-karbonsyra.

Exemgel 23 En lösning av 770 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-di- hydro-3H-pyrrolo1f1,2-a;7§yrrol-1-karbonsyra i 10 ml bensen om- sättes med 580 mg dicyklohexylamin. Blandningen omröres 10 mi- "nuter och den bildade fasta substansen avfiltreras och tvättas med vattenfri eter, varvid man erhåller 965 mg dicyklohexyl- amihsalt av 5-(N-metyl~2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrroloL_1,2-a;7- :fl 780354 9-0 pyrrol-1-karbonsyra.

Exempel 24 Biodata A. Analgetisk (anti-förvridnings)test Metodik: Testmaterialet administreras oralt medelst sond i en vattenhaltig vehikel vid tiden 0 till Swiss-Webster- hanmöss vägande 18-20 g. 20 minuter därefter injiceras intra- peritonealt 0,25 ml av en 0,02-procentig lösning av fenylkinon.

Denna lösning framkallar förvridningar. Djuren observeras där- efter under de följande 10 minuterna för förvridningar.

Slutpunkt: Det totala antalet möss som förvrides och antalet vridningar per mus.

Med användning av ovanstående metodik visade det sig, att 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol- 1-karbonsyra har 120 gånger större analgetisk verkan än aspi- rin.

B. Akut oral toxicitet (LD50) hos möss.

Metodik: Testmaterialet suspenderas i en vattenhal- tig suspenderande vehikel av karboximetylcellulosa. Koncent- rationer inställes så att doser kan administreras i volymer på 10 ml/kg kroppvikt. Sex grupper (omfattande sex Swiss- Webster-hanmöss i varje grupp) möss användes. En enda oral dos medelst magsond per kg kroppsvikt på antingen 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg eller 1200 mg 5-(N-metyl-2-pyrroyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo1f1,2-a_7?Yrro1-1-karbonsyra administre- ras till mössen. Den sjätte gruppen tjänar som kontrollgrupp.

Mössen observeras efter administreringen under en period av 3 veckor.

Med användning av ovanstående metodik är den akuta orala toxiciteten LDSO för 5-(N-metyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo¿_1,2-a_7pyrrol-1-karbonsyra ca 900 mg/kg.

Pøcm ovëflflïi* f

Claims (1)

780354-9-3 se _ Patentkrav Analogiförfarande för framställning av föreningar med formeln och farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska estrar och salter därav, där var och en av R och R1 oberoende av varandra be- tecknar väte eller en lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man a) kondenserar en förening med formeln R COOR N l___ i vilken R betecknar detsamma som ovan och R2 betecknar en lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, med en amid med formeln Kl C I1 VON(CH3)2 R där R1 betecknar detsamma som ovan, varvid man erhåller motsvarande förening med formeln R I I I I I COORZ N C N '1 II R O ? och R2 betecknar detsamma som ovan, där R, R b) c) d) e) f) 3 7soss49-n hydrolyserar en alkylestergrupp, varvid man erhåller de fria syrorna med formeln A, eller salter därav, separerar de fria syrorna med formeln A i deras mot- svarande respektiva

1-syraisomerer och d-syraisomerer, racemerar d-syraisomererna eller salterna därav till motsvarande respektiva föreningar med formeln A, eventuellt förestrar fkarbonsyrafunktionen i före- ningarna med formeln A eller l-syraisomererna eller d-syraisomererna därav eller omvandlar var och en av dessa till deras farmaceutiskt godtagbara, icke-toxiska salter, omvandlar salterna med formeln A och de individuella isomererna därav till motsvarande fria syror. vara *W .på 311 F' *Å f' ffi 4 'i f'