DE2813373A1

DE2813373A1 - Neue 1,2-dihydro-3h-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrrol-1-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2813373A1
Application number: DE19782813373
Authority: DE
Inventors: Arthur F Kluge; Joseph M Muchowski
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1977-03-31
Filing date: 1978-03-28
Publication date: 1978-10-05
Also published as: SE7803549L; FR2385719B1; IT7867706A0; IE46506B1; JPS53121792A; NZ186797A; CA1113938A; FR2385719A1; ES468267A1; SE436648B; IE780605L; AU518169B2; ES476535A1; IT1107833B; AU3461178A; US4097579A; JPS647997B2; DE2813373C2; GB1581411A; NL7803378A

Description

PATENTANWÄLTE

D!pl.-lng. P. WiRTH · Dr V. SCHMIED-KOWARZiK Dlpl.-!ng. G. DANNENBERG Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

2870M GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

PA-861

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieuj Avenue Palo Alto, Ca. 94301 / USA

Neue 1 ,2-Dihydro-3H-pyrrolo/^1 ,2-a7pyrrol-1 -carbonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Pyrrol· 1-carbonsäureverbindungen und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue 5-(2-Pyrroyl)-und 5-(N-niedrig-Alky1-2-pyrroy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäuren der Formel (A):

ί 1 H i

R ο ,1 J_{2 cä}}

die einsslnen (l)-SäursisomeE'en und {d)~SäuraisQmer3rs sowie

dia pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salza

doffselben₉ in-luslchen R und R jaü?siis füs Wasserstoff oder sins nisdrlgs L . Alkylgruppe stshen? auBerdein bezieht sich die uorliogsnds Esfinöung auf das \/erfahren zu? Herstellung dieser

Die durch R und R dargestellten Alkylgruppen sind vorzugsweise

geradekettig, d.h. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n—-Butyl*

Die obigen erfindungsgemäßen, und im folgenden genauer beschriebenen Verbindungen ausschließlich des (d)-Säureisomeren und der Derivate desselben, zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretischen Wirksamkeiten und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Mensch und Tier, u/ie im folgenden genauer ausgeführt. Weiter sind die Mittel Entspannung der glatten Muskulatur.

Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare^ nicht toxische Ester und Salze" bezieht sich auf "Alkylester", die von verzweigt- oder geradekettigen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 C-Atomen hergeleitet werden und auf die von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, anorganischen bzw. organischen Basen hergeleiteten Salze.

Typische Alkylestergruppen sind z.B. die Methyl-, Äthyl-j Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.

Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vor-

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kommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthyl endiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen us». Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.

Die neuen' Verbindungen der Formeln (a) und (Xl) existieren als Paare optischer Isomerer (oder Enanthiomorpher), d.h. als (dl)-Mischung, und jedes optische Isomere sou/ie deren (dl)-Mischungen u/erden von der vorliegenden Erfindung mitumfaQt.

Sollen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwendet werden, um ein physiologisches Ansprechen (z.B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung) zu bewirken, d.h., wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, dann ist eine · bevorzugte Untergruppe diejenige der Verbindungen von Formel (a) und deren (l)-Säureisomeren und deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine weitere Untergruppe der als Arzneimittel zu verwendenden Verbindungen sind diejenigen der Formel (a) und die (l)-Säureisomeren von Formel (a) sowie deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze, in welchen R für Wasserstoff und R für Methyl stehen.

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Die (d)-Säuraisomeren der Formel (α) und ihre Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der (dl)-Säure der Formel (a), u/ie im folgenden noch beschrieben.

Die erfindungsgemäßen neuen (dl)-Verbindungen können nach einem durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt merden:

S09840/0993

ΊΟ-

•Q 9840/0993

/to·

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In den obigen Formeln haben R und R die oben angegebene Bedeutung, und R ist eine niedrige C,, . Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Butyl.

Bei der Durchführung des obigen V/erfahren werden äquimolekulare Mengen Äthanolamin (i) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (il) bei einer Temperatur von etwa 0 C. bis etuia Zimmertemperatur umgesetzt, wodurch man das Vinylamin der Formel (III) erhält. Zur Herstellung der Verbindung von Formel (iV), in u/elcher R für Wasserstoff steht, u/ird eine Lösung von Verbindung (ill) in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-ⁱ-Chloracetaldehyd bei etwa 40-100⁰C. für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichloriuethan usiu. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1 Stunde. Die 2-Brom-(Chlor)-acetaldehydreaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Anwesenheit von Oxalsäuredihydrat erhalten werden. Zur Herstellung der Verbindungen von Formel (IV), in welchen R für eine niedrige, vorzugsweise geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht, wird gine wässrige Mischung aus Äthanolamin (i) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (il) mit einer Verbindung der Formal

3 "
R-C-CH₂X in welcher X für Brom oder Chlor steht und

R, eine niedrige, vorzugsweise geradekettige Alkylgruppe mit

steht.
1-4 C-Atomen,/insbesondere 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon,

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bedeutet 1-Brom-2-pentanon und i-Brom-2-hexanon/, bei etwa -20 bis etwa 4O⁰C. für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden behandelt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion bei etwa -1O⁰C. bis Zimmertemperatur für etwa 1-6 Stunden.

0
Die ο Ά rsj ν Reaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen.

n,-L-LM-A

Die Veresterung einer Verbindung (iV) mit Methansulfonylchlorid in Anwesenheit eines tertiären Amins, d.h. Triethylamin, Pyridin usuj., wahlweise in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, u/ie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -10 C. bis etu/a Zimmertemperatur für etuja 10 Minuten bis etu/a 2 Stunden liefert das entsprechende Mesylat der Formel (V), das durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1-10 Stunden in das entsprechende N-(2-3odäthyl)-pyrrol der Formel (Vl) umgewandelt wird.

Nach Reaktion der Dodäthylverbindungen der Formel (Vl) mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhält man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/T,2-a/pyrrol-1,7-dicarboxylat und dessen 6-alkylsubstituierte Derivate (VIl). Diese Cyclisation erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen um etwa 15-4O⁰C. für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis- etwa 4 Stunden. Die besten Ergebnisse erhält man, indem man die Reaktion bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten durchführt, wenn R=H ist.

Die Verbindungen der Formel (VIl) können auch durch direkte Cyclisation des Mesylates (v) mit Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei etwa -1O⁰C. bis etwa Zimmertemperatur für etwa

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30 Minuten bis etwa 2 Stunden hergestellt werden.

Die basische Hydrolyse einer Uerbindung der Formel (VIl) mit einem Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen, niedrigen, aliphatischen Alkohol, u/ie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückfluß für etwa 4-24 Stunden liefert die entsprechende freie Disäure der Formel (Viii), d.h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-/T,2^7pyrrol-1,7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem methanolischem Kaliumhydroxid bei Rückfl-ußtemperatur für etwa 6-10 Stunden.

Dann wird die Carbonsäuregruppe in der C-1 Stellung der Verbindung (VIII) selektiv durch Behandlung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol usw., in Anwesenheit von Chlorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carb-•oxylat-7-carbonsäure der Formel (IX) verestert. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0-50⁰C. für etwa 1-4 Stunden.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen (ix) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (x), die die wesentlichen Zwischenprodukte im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, kann erfolgen, indem man Verbindung (IX) für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit auf eine erhöhte Temperatur um at3a 23ü-280°C. erhitzt. Der Reaktionsver-

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lauf kann durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentiuicklung und t.l.c. Analyse verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung gewöhnlich in etwa 45-90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/pyrrol-i-carboxylat und dessen 6-Alkylderivate (x) kann durch chromatographische Verfahren gereinigt werden» Weiter kann man, insbesondere zur Decarboxylierung kleiner Ansätze der Verbindung (IX), das Reaktionsprodukt (x) auch direkt aus dem Reaktionsgefäß destillieren.

Die Kondensation einer Verbindung (x) mit einem Amid der Formel

-CON(CH₃) ₂

R¹

in welcher R die obige Bedeutung hat, liefert das entsprechende Alkyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat (Xl). Diese Reaktion erfolgt in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur für etwa 15-70 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und anschließendem weiteren Rückfluß in Anwesenheit von Natriumacetat für etwa 20 Minuten bis etwa 1 Stunde. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.

In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation, indem man eine Lösung von Verbindung (x) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer vorher zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 1,1-2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorid im selben Lösungsmittel zufügt, die so erhaltene Reaktionsmischung etwa 17-50 Stunden unter einer Argon-

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atmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann etwa 3-10 molare Äquivalente Natriumacetat zufügt und anschließend etu/a weitere 3ü Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, luie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran, ujobei 1,2-Dichloräthan bevorzugt wird.

Geeignete Amide sind N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-i-methylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-i-propylpyrrol-2-carboxamid und NjN-Dimethyl-i-butylpyrrol^-carboxyamid'.

Diese Amide können in üblicher Weise aus den entsprechenden Pyrrol-2-carbonsäuren, d.h. durch Umwandlung in die Säurechloride und anschießende Behandlung mit Dimethylamine hergestellt werden. Die N-Alkylpyrrol-2-carbonsäuren sind bskannt oder können aus den entsprechenden N-Alkylpyrrolen nach den in Liebigs Ann.Chem. 721, Seite 105 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel (Xl) erhält man die entsprechende freie Säure der Formel (a). Diese Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw., bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Rückfluß für etu/a 15 Minuten bis etwa 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt

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diese Hydroyse mit wässrigem msthanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur für etwa 30 Minuten.

Die Verbindungen der Formel (a) können nach üblichen Verfahren zu den entsprechenden, einzslnen Isomeren aufgetrennt werden.

Die (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren der Verbindungen von Formel (a) erhält man nach üblichen Verfahren, z.B. durch Anwendung der bekannten Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf die o(-phenäthyldiastereaisomeren Ester der Verbindungen von Formel (a) und anschließende Säurespaltung. So können z.B. die Verbindungen der Formel (a), in welchen R für H steht und R Methyl bedeutet, nach üblichen bekannten' Verfahren gemäß dem folgenden Fließdiagramm weiterbehandelt werden:

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•/19·

- ys -

0OH

c«¹)

verschiedene

bekannte

Stufen

Mischung aus

(A )- (l)-Säureisomerem-(l)-c(-phenäthylester (A )-(d)-Säureisomerem-(l)-o^-phenäthylester

Trennung durch
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographis

(D U CD

(A )-(l)-Saureisomerer-(l)-phenethylest8^

(A )-(l)-Säureisomeres

(Α )-(d)-Säureisomere>(l)-phenäthylester ,

1
(A )-(d)-Säureisomeres

Die obigen (A )-(l)-Säure- und (A )-(d)-Säureisomeren sind (l)-5-(N-r^/lethyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/ff ,2-ä7-pyrrol-1 carbonsäure und (d)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T_}2-a^-pyrrol-1-carbonsäure.

Die freien Säuren der Formel (A) können nach üblichen Verfahren in andere Alkylester mit 1-12 C-Atomen umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit (a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in

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Anwesenheit von Lithiumcarbonat. Die (l)-Säureisomeren können durch die obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester umgewandelt werden.

Die Salzderivate der Verbindungen von Formel (a) und deren (l)-Säureisomeren werden durch Behandlung dieser freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ferrohydroxid, Zinkhydroxid, Kupferhydroxid, Manganohydroxid, Aluminiumhydroxid, Ferrihydroxid, Mangani-hydroxid, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Athanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrobamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Die Reaktion erfolgt in Wasser,'allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0-100 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, wassermischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Oioxan oder Tetrahydrofuran. Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel (Ä) oder ihrer (l)-Säureisorneren zur Base wird so ausgewhält, daß man das für jedes besondere Salz gewünschte Verhältnis erzielt. Zur Herstellung der Calcium- oder Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (A) oder iherer (l)-Säureisomeren kann z.B. das freie Säurenausgangsmaterial mit mindestens einem halben molaren Äquivalent pharmazeutisch annehmbarer Base zur Bildung eines neutralen

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Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Verbindungen von Formel (a) oder ihrer (l)-Säureisomeren wird mindestens ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt gewünscht wird.

Im bevorzugten l/erfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (a) und ihrer (l)-Säureisomeren hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze derselben mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100⁰C. behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20-115⁰C. behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von anorganischen Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind.

Selbstverständlich kann die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls nach jedem geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z.B. Extraktion, Filtration, Verdampfen, Destillation, Kristallisation, Dünnschicht- oder Kolonnenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder eine Kombination derselben. Geeignete Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen, wobei selbstver-

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ständlich jedoch auch jedes andere, äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewendet u/erden kann.

Obgleich die (d)-Säureisomeren nicht per se als Arzneimittel verwendet werden, können sie gegebenenfalls nach den zur Umwandlung der (l)-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze beschriebenen Uerfahren in pharmazeutisch annehmhare, nicht-toxische Ester und Salze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel (a) und ihre (l)-Säureisomeren sowie deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze sind wertvolle entzündungshemmende und analgetische Mittel, Inhibitoren einer Aggregation der roten Blutkörperchen, fibrinolytische Mittel und Mittel zum Entspannen der glatten Muskulatur. Die Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.

Somit eignen sich die diese Verbindungen enthaltenden Präparate zur Behandlung und Eliminierung von Entzündungen, z.B. des Muskel- -Knochen-Sys t ems, der Gelenkverbindungen und anderer Gewebe, wie im Fall von Rheuma, Quetschungen, Fleischwunden, Arthritis,

Knochenfrakturen, post-traumatischen Zuständen und Gicht. Wo die genannten Erkrankungen Schmerzen und Pyrexie in Verbindung mit Entzündungen umfassen, eignen, sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Erleichterung dieser Zustände.

Die Verabreichung der aktiven Verbindungen der Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren sowie der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze derselben in einem entsprechenden

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pharmazeutischen Präparat kann in der für Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie üblichen Weise erfolgen, wie z.B. oral, parenteral oder örtlich, in Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungen, z.B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Cremes, Lotionen, Salben usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosis geeigneten Form. Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eins aktive Verbindung der Formel (a) oder deren (l)-Säureisomeres und deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Ester und Salze und können u/eiterhin andere medizinische Hilfsmittel, pharmazeutische Mittel,'" Träger und Hilfsmittel usuj. umfassen.

Die bevorzugte Verabreichung für die oben aufgeführten Erkrankungen erfolgt oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt werden können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 25-1000 mg der aktiven Verbindung von Formel (a) oder ihres (l)-Säureisomeren und deren pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Ester und Salze verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechend auf eine Behandlung mit Dosen um 0,5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine · solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat durch Einverleibung eines üblichen Streckmittels gebildet, wie z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw. Die Präparat können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten,

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Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen usw. annehmen.

Die aktiven Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)-Säureisomeren und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester
und Salze können zu Suppositorien formuliert werden, indem man z.B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man eine der obigen aktiven Verbindungen und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem
Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw. zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst, dispergiert usw. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren. pH-Puffermittel, z.B.
Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.

Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder dem Fachmann offensichtlich (vgl."Remington¹s Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Comp., Easton, Pa, 14. Aufl., 1979). Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine zur Behandlung der besonderen Erkrankungen wirksame Menge der
aktiven Verbindung(en).

Die Verbindungen der Formel (a), ihre (l)-Säureisomeren und
deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze
sind auch Mittel zur Entspannung der uterinen glatten Muskulatur und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften zu Gunsten von Mutter und/oder Fötus, bis die Beendigung der

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Schwangerschaft vom medizinischen Standpunkt aus als für Mutter und/oder Fötus günstig oder günstiger angesehen ujird. In bestimmten Fallen jedoch, z.B. wenn die Wehen bereits eingesetzt haben, d.h. die Mutter uterine Kontraktionen hat, insbesondere in fast voller Stärke, dann kann die Verabreichung der erfindungsgemäGen ■ Verbindungen die Schwangerschaft nicht unbegrenzte Zeit aufrechterhalten. In diesen Fällen u/ird die Schwangerschaft meist etwas "verlängert", was für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein kann.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (A) und ihre L-l-Säureisomeren sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Est.er und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Die Bezeichnung "zur Verzögerung des Beginns der Geburt" bedeutet hier diejenige Verzögerung der Geburt, die durch Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer 1-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll die obige Ausdruck die Verhinderung eines Aborts in frühen Stadien der Schwangerschaft, d.h. ehe der Fötus "lebensfähig" ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen. Die letztere Bezeichnung wird auch manchmal auf die vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Schwangerschaft auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem Fall werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders zweckmäßig bei Behandlung von Frauen, bei denen bereits spontane Aborte, Fehlgeburten oder vor-

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zeitige Geburten aufgetreten sind. Eine solche Verabreichung ist auch zweckmäßig, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, daQ die Schwangerschaft v/or diesem Zeitpunkt beendet tuerden könnte und ujenn die Verabreichung als günstig für Mutter und/oder Fötus angesehen wird.

Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die Geburten bei einer Gruppe von tragenden Tieren zu synchronisieren, so daß sie zum gleichen Zeitpunkt oder ungefähr gleichen Zeitpunkt eintreten oder an einem besonderen Zeitpunkt und/oder gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn sie besser behandelt werden können.

Die hier verwendete Bezeichung "das Hinausschieben der Geburt" soll die Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer 1-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze nach Beginn der Kontraktionen des Uterausmuskels verursacht wird. Der Zustand der Patientin, einschließlich des Zeitpunkts innerhalb der Schwangerschaft, an welchem die Kontraktionen begonnen haben, deren Schwere und deren bisherige Dauer, beeinflussen die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Ergebnisse. Die Wirkung kann z.B. darin bestehen, daß die Intensität und/oder Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geubrtsvorgang "verlängert" wird) oder daß die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem falle besteht die Wirkung darin, die Schwangerschaft zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand der Patientin, wie oben erwähnt, geringer oder unter geeigneten Umständen etwas größer sein kann.

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Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, einen spontanen Abort zu verhindern, die Geb'urt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.

In jedem Fall sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel (a) und ihrer 1-Säureisomeren und pharmaheutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze für die oben genannten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinärmedizinischen Praxis übereinstimmen, um den Nutzen für Mutter und Fötus zu optimieren. Z.B. sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt- werden, daG der Fötus im Uterus stirbt.

Bei der praktischen Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren u/ird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel (a) oder ihrer 1-Säureiomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem schwangeren Menschen oder Säugetier in üblicher, akzeptierter Weise verabreicht . Die Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Die Verbindung(en) oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Gewöhnlich erfolgt die Verabreichung mittels eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.

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- JA -

Die zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate können in Form von Tatfetten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien zur Einführung in Vagina oder Utsrus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspension usw., vorliegen, vorzugsweise in Dosierungsformen, die für die einfache Verabreichung genauer Dosen geeignet sind. Übliche, nicht-toxische, fester Träger sind z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat usui. Die oben genannten Verbindungen können als Suppositorien formuliert eierden, indem man z.B. PoIyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt uierden, indem man eine Verbindung der oben genannten Art und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, iuie z.B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., löst, dispergiert usw., um so eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel usw., z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich (vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp., Easton, Pa., 14. Auf., 1970). Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall eine wirksame Menge des oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögern oder die Geburt hinausschieben, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine "tägliche Dosis von

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0,5 bis etwa 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmäGigen Abständen während des Tages gegeben werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt selbstverständlich von seiner relativen Aktivität ab.

Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung "t.l.c." bedeutet "Diinnschichtchromatographie", und alle in Bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Falls notwendig., werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nicht anders angegeben, werden die Reaktionen bei Zimmertemperatur (20-30⁰C.) durchgeführt.

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V/ersuch

A. Eine Lösung aus 10 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure in 20 ecm wasserfreiem Benzol wurde mit 11,5 ecm Thionylchlorid behandelt und die Reaktionsmischung 16 Stunden unter wasserfreiem Bedingungen zum Rückfluß erhitzt. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid wurden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 7,88g N-Methylpyrrol-2-carbonylchlorid mit einem Kp._{5 m}79,84^DC. erhielt.

B. Unter einer Argonatmosphäre wurden 7,88 g N-Methylpyrrol-2-carbon ylchlorib" und 400 ecm wasserfreies Benzol gemischt. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 C. abgekühlt und wasserfreies Dimethylamin langsam durch die Lösung geleitet. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen und Dimethylamin weitere 5 Minuten eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ecm 10-^iger wässriger Salzsäure, 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mitTierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 8 g N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten erhielt:

U.V. λ^°^Η 221, 226 m (e 6900, 9300) ; I.R.

CHCl₃ , CDCl.
vmax 1610 cm ; N.M.R. 6TMS 3.08 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.87-6.05 (m, IH), 6.17-6.35 (m, IH), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).

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Durch Wiederholung der obigen Verfahren unter Verwendung von N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure, N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterialien erhielt man N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid bzw. N,N-Dimethyl-i-butylpyrrol-2-carboxyamid,

R-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrro1-2-carbonsäure werden durch Umsetzung von N-Propylpyrrol bzw. N-Butylpyrrol mit Trichloracetylchlorid unter Bildung der entsprechenden 2-Trichloracetylpyrrole und durch anschließende basische Behandlung hergestellt (vgl. Lieb. Ann.Chem. 721, Seite 105 (1969)).

Nach dem Verfahren von Teil B wurde das gemäß D.Org .Chem. 41, Seite 3050 (1976) erhaltene Pyrrol-2-carbonylchlorid in N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxymid mit einem F. von 100,5-102°C. umgewandelt.
Beispiel 1

Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrphr versehen war, wurde direkt (über eines der äußeren Hälse) mittels eines Aufnahmeadapters und eines kurzen (7,5 cm) Wasserkühlers an eine Acetalpyrolysevorrichtung angeschlossen; letztere bestand aus einem 100-ccm-Rundkolben (der vorher mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat und 11,82 g Bromacstaldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat gemäß 3 <,Am.Chem.Soc. 66_t 651 (1944) besdickt worden war), über dem eine 15 cm Vigreux-Kolonne montiert war, die ein, an den oben genannten Kühler angeschlossenes Thermo meter enthielt.

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Der Dreihalskolben uiurde mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad auf 0-10⁰C. abgekühlt worden war, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8,7 g Dimethyl-1,3-acetondicarhoxylat behandelt. Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (ill). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 100 ecm trockenes Acetonitril zugefügt. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wurde in ein Ölbad gegeben und dessen Temperatur auf 150-160⁰C. erhöht. Die sich bildende Bromacetaldehydlösung wurde direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins (Hl) destilliert [Kp. 8G-82°C./580 mm). Als die Destillationstemperatur unter 8O⁰C. fiel wurdn die Pyrolysevorrichtung abgenommen und durch einen Rückflußkühler' ersetzt, der mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr versehen war. Die Lösung wurde 1 Stunde auf Rückflußtemperdtur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden zum Rückstand 200 ecm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde unter Vakuum 3Jr Trockne eingedampft und zum Kopf einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel, das in Hexan gefüllt war, geführt. Die Kolonne wurde dann mit 500 ecm einer 80:20-Mischung aus HexantÄthylacetat und 9 χ 5DO ecm einer 1:1-Mischung aus Hexan:Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthielten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylatj die Fraktionen 4-8 lieferten 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (iVj R=H), das nach Umkristallisation aus Äthan/Hexan einen F. von 52-54°C. hatte.

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Beispiel 2_

Zu einer Lösung aus 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 35 ecm trockenem Dichlormethan (auf -10 C. abgekühlt) wurden unter Rühren 2,65 ecm Triethylamin und dann tropfenweise 1,46 ecm Methansulfonylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf -1G bis -5 C. gehalten uiurda. Der Reaktionsverlauf ujurde durch t.l.c. Analyse unter Verwendung von 90:10 Chloroform:Aceton verfolgt. Als die Reaktion beendet schien (etwa 30 Minuten nach beendeter Hethansulfonylchlorid-zugabe) wurden langsam 10 ecm Wasser zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3 Mal mit je 30 ecm Wasser gewaschen sehen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Dichlor-Wethan/Hexan erhielt man 4,75 g Hathyl-N~(2-mesyloxyäthyl)-3-carbamethoxypyrrol-2-acetat (\/; R=H) mit einem F. von 99-101⁰C.

Beispiel 3_

Eine Lösung aus 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ecm Acetonitril wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 840 mg Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI; R=H) mit einem F. von 137-138⁰C. erhielt.
Beispiel 4

Eine Lösung aus 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ecm trockenem Dimethylformamid aiurde unter einer Argonatmosphäre mit 137 rag 50-^igem Natriumhydrid in Mineralöl

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- 28 -

gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit 100 ecm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde 3 Mal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte ujurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes auf 20 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 4:1 Hexan:Äthylacetat als Eluant lieferte 500 mg Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-8^PyTrOl-I,7-dicarboxylat (VII; R=H) mit einem F. von 70-71⁰C.

Eine Lösung aus 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/-pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ecm Methanol wurde mit einer Lösung aus 4,48 g Kaliumhydroxid in 20 ecm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 6N Salzsäure angesäuert und 3 Mal mit je'50 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhielt man 1,51 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-aJ-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII; R=H) mit einem F. von 22O⁰C. u.Zers. .

Beispiel 5_

Eine Lösung aus 1,34 g 1 ,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-ä7pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ecm Isopropanol (in einem Eisbad gekühlt) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 50⁰C. gehalten wurde. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Zimmer-

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temperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; zum Rückstand wurden 10 ecm Benzol zugefügt und die Lösung nochmals unter Vakuum eingedampft, wobei dieses Verfahren insgesamt drei Mal zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs wiederholt wurde; so erhielt man 1,58 g Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/T~,2-a/ pyrro 1-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX; R=H; R =iC,H„) , die nach Kristallisation aus Methanol/ Äthylacetat einen F. von 144-145°C. hatte.

Durch Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren erhielt man in ähnlicher Weise:

Methyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo_J/T,2-^7 pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure

Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/^1 ,2-äJ pyrrol-1 -carboxylatecarbonsäure

Propyl— 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a/ pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure bzw.

Butyl-1^-dihydro^H-pyrrolo/T^-a/pyrrol-i-carboxylat-7-carbonsäure.

Beispiel 6

1,054 g Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo_i/i ,2-aJ pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure wurde in einem trockenen 1O-ccm-Rundhalskolben auf 240-250⁰C. erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt vom Reaktionsgefäß abdestilliert wurde. So erhielt man 745 mg Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-1-carboxylat (Χ; R=H;

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R²=iC,H₇) als blaß gelbes Öl mit den folgenden physikalischen Kon-

·. . MeOH CHCIt

stanten: u.V.: Xmax 215 nm (ε 6020); I.R.: vraax ^J 1725

»1 CDCI3

cm ^x; N.M.R.: 5TMS ° 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (t, J = 3 Hz, IH), 6,43-6,53 ppm. (m, IH).

Bei spiel 7__

¹ ' ' _——— (Blasenzähler;

Ein mit Kühler, Stickstoffeinlaßrohr und Gasgebläse/versehener lOO-ccrn-Dreihalsrundkolben wurde mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/ pyrroi-i-carboxylat-V-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wurde gründlich mit Stickstoff durchgespült, dann uiurde der Stickstof ff luß unterbrochen. Die Vorrichtung wurde in ein auf 270⁰C. erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentu/icklung (Gasgebläse) sowie durch t.l.c. auf Kieselsäuregel unter Verwendung von 90/10/1 Benzol :Dinxan: Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 15 Minuten war die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wurde das Gefäß aus dem Ölbad entfernt und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ecm Aceton übergeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie auf 100 g Kieselsäuregel gereinigt. Die mit 70/30 Hexan:Benzol und 50/50 Hexan:Benzol eluierten Fraktionen lieferten 2,77 g Isopropyl-1,2-äihydro-SH-pyrrolo/T^-a/pyrrol-i-carboxylat (Xj R=H^- R^iC₃H₇) als Öl, dessen physikalische Konstanten mit denen von Beispiel identisch waren.

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Beispiel 8

Eine Lösung aus 204 mg N ,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyaniid in 10 ecm tuasserfraiem Dichlormethan, das 307 mg Phosphoroxychlorid enthielt, u/urde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung, wurde eine Lösung aus 193 mg Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrralo/T, 2-a7pyrrol-Vcarboxylat in 15 ecm 1,2-Dichloräthan zugefügt. Die Reaktionsmischung u/urde unter einer Argonatmosphäre 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus 1,36 g Natriümacetat, in 15 ecm Wasser gelöst, behandelt. Die erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, die organische Phase wurde abgetrennt und die" wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden 2 Mal mit je 10 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch t.l.c. unter Uerwendung von 3:97 ÄthylacetattMethylenchlorid als Eluant gereinigt und lieferte 253 mg Isopropyl-5-(l\I-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/pyrrol-1 -carboxylat (XI;

R=H; R =CH,;R =iC,Hy) als blaß gelbes 01 mit den folgenden physikalischen Konstanten: „ „ MeOH

. U.V. Xmax 260-275

CHCl (Schulter), . 330 nm (ε 4790, 19500); I.R. vmax ³ 1735, 1600

»1 CDCl₃ .cm ; N.M.R. 5TMS ^J 1,27 (d, 6H J = 6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (dd, IH, J^ = 6 Hz, J_ßX = 7 Hz; H-I), 4,17-4,60 (m, 2H), 4,95 (sept.,lH, J = 6 Hz) , 5,85-6,20 (m, 2H), 6,60-7,87 ppm (m, 3H), ty.S. m/e 300 (M⁺).

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Beispiel 9__

Eine Mischung aus 1,2 g Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-1-carboxylat, 1,1 g Kaliumcarbonat und 25 ecm einer 4:1 Methanol:Wasser-Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ecm Wasser aufgenommen und 3 Mal mit je 10 ecm Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 10 %igev Salzsäure angesäuert und 10 Mal mit je 15 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther-Hexan erhielt man 636 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/pyrro1-1-carbonsäure /Ta); R=H, R¹=CH₃7 mit einem F. von 161-161,5°C. Beispiel 10

Nach den Verfahren von Beispiel 6 oder 7 wurden die übrigen, in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen umgewandelt in: Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat Äthyl-1,2-dihydro-3H-Pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat Propyl—1 ^-dihydro-SH-pyrrolo/i,2-a/pyrrol-i-carboxylat und Butyl-1 ^-dihydro^H-pyrrolo/T^-aZpyrral-i-carboxylat.

Nach Kondensation dieser Verbindungen mit N ,N-Dimethyl-1-methyl·= pyrrol-2-carboxyamid gemäß Beispiel 8 erhielt man die folgendsn Verbindungen:

Methyl-5-(S\Umethyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dif
pyrrol-1-carbox ylafc

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Äthyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo2fi",2-a7-pyrrol-1-carboxylat Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat und Butyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i~,2-a7-pryrrol-1-carboxylat.

Beispiel VV]

Beispiel 8 wurde unter V/ermendung von 1,5 molaren Äquivalenten an N,N-DimethyIpyrro1-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxamid

N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und

N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxamid anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid wiederholt und lieferte so:

Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/ pyrrol-1-carboxylat; F. 131,5-132,5°C.

Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a/-pyrro1-1-carboxylat

Isopropy 1-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i ,2-aj7-pyrrol-1-carboxylat und

Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo_i/T, 2-äJ-■pyrrol-1 -carboxylat.

NachJHydrolyse der Isopropylestergruppe nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhielt man die entsprechenden freien Säuren, nämlich;

5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrQlo/T_s2-a7-pyrrol-1-carbonsäure; F_e 217»218°C_O

5=(i\!-Äfehyi-2-pyrroyl) = 1₉2-dT 1=sarban säu^a

arbonsäuse und

/0993

. 39

Beiap iel 1J2

Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr versehen war, u/urde mit 3,36 g Äthanolamin (in einem Eisbad auf 0°C. abgekühlt) beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)~ aminoacrylat (ill). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und es wurden 80 ecm trockenes Acetonitril zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ecm Acetonitril behandelt und anschließend 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das 'Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und zum Rückstand wurden 200 ecm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in den Kopf einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel gegeben, das in Hexan gefüllt war, wobei die Kolonne mit Hexan:Äthylacetat-Misehungen eluiert wurde. Die mit 1:1 HBxan:Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carboriiethoxypyrrol-2-acetat (IU; R=H), das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 1_3

Zu einer Lösurrg aus 6 ecm Äthanolamin in 5 ecm Wasser wurde in einem Anteil 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde schnell auf -10°C. abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 1,67 ecm 1-Bromaceton behandelt, raobei die Reaktiansmischung auf einer Temperatur nicht über 4O⁰C. gehalten wurde. Nach beendeter Zu-

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gäbe wurde die dunkle Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und 3 Mal mit je 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes auf 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70:30 Hexan:Äthylacetat als Eluant erhielt man 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV; R=CH,), das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Hexan einen Γ. von 78⁰C. hatte.

Wurden anstelle von 1-Bromaceton 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon, 1-Brom-2-hexanon oder die entsprechenden 1-Chlorderivate verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise: Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und

Methyl,-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat. Beispiel 14

Zu einer Lösung aus 7,7 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat in 200 ecm trockenem Dichlorrnethan (auf O⁰C. abgekühlt) wurden unter Rühren 4,24 ecm Triethylamin und 2,4 ecm Methan-sulf.onylchlorid zugefügt· Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3 Mal mit je 30 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

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Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 9,04 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy~4-methylpyrrol-2-acetat (V; R=CH,) mit einem F. von 81⁰C.

Eine Lösung aus 9,067 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat in 250 ecm trockenem Acetonitril wurde mit 20,23 g Natriumiodid behandalt und die erhaltene Mischung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel

bis

unter vermindertem Druck/zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 100 ecm Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wurde 2 Mal mit je 40 ecm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des festen Rückstandes aus Hexan-Äther erhielt man 9,13 g Methyl-M-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy~4-methylpyrrol-2-acetat (VI; R=CH,) mit einem F. von 103⁰C.

Beispiel 15

Zu einer Suspension aus 660 mg Natriumhydrid in 250 ecm trockenem Dimethylformamid (auf O⁰C. abgekühlt und unter einer Stickstof fatrnosphre gehalten) wurden unter Rühren 9,13 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 250 ecm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde 3 Mal mit je 100 ecm Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte 2 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie desjRückstandes auf 200 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70:30 Hexan:Äthylacetat als Eluant erhielt man 4,56 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-

pyrrolo/i,2-a7 pyrrol-1,7-dicarboxvlat (VII; R=CH,), das nach ^u ' ^ ^vy 809840/0993 ³

. iß/

Umkristallisation aus Äther-Hexan einen F. von 71⁰C. hatte.

Eine Lösung aus 3,81 g Dimethyl-1 ,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-a7 pyrrol-1,7-dicarboxylat in 30 ecm Methanol wurde mit einer Lösung aus 8,96 g Kaliumhydroxid in 15 ecm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung 8 Stunden zum RückfluG erhitzt. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige Lösung wurde auf O⁰C. abgekühlt und mit 20-;&iger Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man· 2,55 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1 ,7-dicarbonsäure (l/IIIj R=CH-) mit einem F. von 200-230⁰C. u.Zers.

Beispiel IjS

Eine Lösung aus 3,8 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo^T, 2-ä/-pyrrol-1 ,7-dicarbonsäure in 100 ecm frisch destilliertem Isopropanol wurde auf -1O⁰C. abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmisqhung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ecm Äthylacetat gelöst und die Lösung 2 Mal mit je 100 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Wasser erhielt man 3,74 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-i-carboxylat^-carbonsäure (IX; R=CH,; R²=iC₃H₇) mit einem F. von 16O⁰C.

809840/0993

8 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure wurde in einer Destillationsvorrichtung etwa 1 Stunde auf 24O⁰C. erhitzt. Im Verlauf der Decarboxylierung destillierte ein hellgelbes Öl und lieferte so 4,61 g Isopropyl-1 ^-dihydro-o-methyl^H-pyrrolo/T^-ay pyrrol-1-carboxylat (Χ; R=CH₃; R =iC₃H_). Diese Substanz ist an der Luft bei Zimmertemperatur sehr unstabil und sollte sofort in der nächsten Stufe verwendet werden; sie hatte die folgenden physikalischen Konstanten: UvA^Me0H 226,250 (Schulter) nm. (£4900, 2240); I.R.

ΓΩ3Χ

¹'²² ^^d>
6H» ^{3 = 6Hz; Ester CH}3^ » 2,03 (s, 3H; Ring CH₃), 2,42-2,93 (m, 2H; CH₂), 3,55-4,17 (m, 3H; NCH₂, CHCO), 4,92 (sept., 1H, 3 = 6 'Hz; CH des Esters), 5,66 (s, 1H; H-3), 6,25 (s, 1H; H-5);

MS tn/e 1%

207 18 M⁺

120 100 M⁺ -C0₂CH(CH₃)₂.

Beispiel V7

Gemäß Beispiel 8 uwrde Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-methyl-SH-pyrro- 1o/T,2-b/ pyrrol-1-carboxylat mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid kondensiert und lieferte Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyΓΓolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat (XI; R und R¹ = CH₃; R^iC₃H₇).

Wurden anstelle von N,N-Dimethyl-i-methylpyrrol-2-carboxyamid die in Beispiel 11 genannten N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamide verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:

Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat

Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/ΐ",2-a7 pyrrol-1-carboxylat

809840/0993

Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyrΓolo/'F,2-a/ pyrrol-1-carboxylat und

Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyrΓolo^ϊ',2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

B e i s'.p i e 1 1_8_

Nach dan Verfahren von Beispiel 14, 15 und 16 erhielt man durch Verwendung von Methyl-N-(2-hydroxya"thyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat, Methyl-N- (2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat als Ausgangsmaterialien anstelle von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat die folgenden Endprodukte:

Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo^1_t2-a7 pyrrol~1-carboxylat

Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-propyl^H-pyrrolo/T,2-a/ pyrrol-1-carboxylat und

Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-butyl^H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

Beisp iel 1_9

Gemäß Beispiel 8 wurden die in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen mit den NjN-Dimethyl^-pyrrolamidreaktionsteilnehmern von Beispiel 8 und 11 kondensiert und lieferten die entsprechenden 5-Pyrroylderivate, wie z.B. u.a.:

Isop ropy 1-5-(N-methyl-2-pyrroyl)'-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo£T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat

Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1^-dihydro-ö-propyl-SH-pyrrolo- /T, 2-a7pyrrol-1-carboxylat

Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat

809840/0393

. ds.

Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)~1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo/ΐ,2-a/ pyrrol-1-carboxylat

Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo//T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat

Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat und Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-athyl^H-pyrrolo/T^-a/-pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 2£

Eine Lösung aus 500 mg Isopropyl-5-(l\!-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-a7 pyrrol-1-carboxylat in 15 ecm Methanol iuurde mit einer Lösung aus 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ecm Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung iuurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm 10-^iger u/ässriger Salzsäure und 50 ecm'Wasser aufgenommen und die erhaltene Mischung 3 Mal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-methyl-SH-pyrrolo/i,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure /Ta) ; R und R = CH-J.

In ähnlicher Weise u/urden die restlichen Isopropylesterverbindungen von Beispiel 17 und die Verbindungen von Beispiel 19 in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt, nämlich:

5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydΓo-6-m8thyl-3H-pyrΓolo/T,2-a7-pyΓrol-1-carbonsäure

5-(l\l-Ä'thyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo_<fT,2-a7-pyrro1-1-carbonsäure

809840/0993

5-(|\I-Propyi-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo</i , 2-a7-pyrrol-1-carbonsäure 5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrro1-1-carbonsäure 5~(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbonsäure 5-(N-/\thyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo/T,2-_ia7-pyrrol-1-carbonsäure 5-(2-Pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-propyl^H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure 5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T, 2-a7~ pyrro1-1-carbonsäure 5-(N-Propyl-2-pyrroyl^-1^-dihydro-o-äthyl^H-pyrrolo/T,2-§7-pyrrol-1-carbonsäure 5-(N-Bu tyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-p ropy l-3H-pyrrolo_//T, 2-a7~ pyrro1-1-carbon säure 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T, 2-ä/-pyrrol-1-carbonsäure und 5-(2-Pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo_//i _f2-sJ pyrrol-1-carbonsäure.

Beispiel 21_

Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-§7 pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methylenchlorid u/urde mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt und die Reaktionsmischung 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reakgenz inurden unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert, wodurch man Methyl-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo^/i _f2-a/ pyrrol-1-carbokylat erhielt.

809840/0993

Durch Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan erhielt man in ähnlicher Weise A*thyl-5-(N-methyl-2-pyrroy.l)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-a7pyrrol-1-carb-

-ß-rncthyl oxylat bzw. Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro^/-3H-pyrrolo- ^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

In ähnlicher Weise wurden die übrigen, in Beispiel 20 erhaltenen, freien Säuren in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester umgewandelt.

•Beispiel 22

Eine Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-ja7pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Isoamylalkohol wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wurde der überschüssige Alkohol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, wodurch man Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/^:r, 2-a7~ pyrrol-1-carboxylat erhielt.

In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung anderer Alkohole, wie Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylalkohol usw., anstelle von Isoamylalkohol andere Ester, wie der Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylester usw., der 5-(lM-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,^-dihydro-SH-pyrrolo/T",2-a7 pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.

Nach demselben Verfahren wurden die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen, freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert und lieferten so die entsprechenden Ester, wie z.B.

Pentyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/^:r,2-J7 pyrrol-1-carboxylat

809840/0993

Hexyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1^-dihydro^H-pyrrolo/T,2-ί] -ρyrro1-1-carboxylat

Octyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro ^H-pyrrolo/T^-aZ pyrrol-1-carboxylat

Dodecyl-5-(l\l-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat

Isoamyl-5-(l\l~methyl~2-pyrroyl)-1 ,2- dihydro- 6-m ethyl -3H-pyrrolo /ΐ,2-§7 pyrrol-i-carboxylat

Nonyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat

isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydΓO-6-äthyl-3H-pyΓrolo-/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat

Pentyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro.r-6-butyl-3H-pyrrolo-/i,2-^7 pyrrol-1-carboxylat

Hexyl-5-(l\!-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-/i,2-§7 pyrrol-1-carboxylat und

Dodecyl-5-(fJ-butyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-6-propyl-3H-pyrroIo-/"ΐ,2-§7 pyrrol-1-carboxylat.

Beispiel 23

Zu einer Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7 pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methanol wurde 1 molares Äquivalent Natriumhydroxid in Form einer 0,1!\l Lösung zugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedanpft und der Rückstand in 2 ecm Methanol aufgenommen und mit Äther ausgefällt; so erhielt man rohes Natrium-5-(l\l-methyl-2-pyrroyl)-1^-dihydro-SH-pyrrolo/T,2-a/ pyrrol-1-carboxylat, das aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert werden kann.

809840/0 9.9

Λ*.

- J(U -

Durch Verwendung von Ammoniumhydroxid und Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid wurden andere Salze, z.B. das Ammonium- und Kaliumsalz, der 5-(l\I-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo-/i,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.

In ähnlicher Weise können die anderen, in Beispiel 11 und 20 erhaltenen 5-substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäureverbindüngen in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze umgewandelt werden, wie z.B.

Natrium-5-(2-pyrroyl)-1^-dihydro-JH-pyrrolo/T,2-a/ pyrrol-1-carboxylat

Natrium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydrq-3H-pyrro lo/ΐ _t2-£fpyrro1-1-carboxyl at

Kalium-5-(W-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-31-l-pyrrolo/T, 2—aJ-pyrrol-1-carboxylat

Ammonium-5-(M-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i", 2—äJ-pyrrol-1-carboxylat

Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-ä/-pyrro 1-1-carboxylat

Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrro Io- (Λ ,2-§7 pyrrol-1-carboxylat

Ammonium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-/T,2-§7 pyrrol-1-carboxylat

Kalium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo^T,2—&J-pyrrol-1-carboxylat

Natrium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-§7 pyrrol-1-carboxylat

Kaiium-5-(l\I-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydΓO-6-pΓopyl-3H-pyΓΓolo- ^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat und

Ammonium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydΓo-6-äthyl-3H-ρyrrolO'* /J_f2-a/ pyrrol-1-carboxylat.

8098A0/0993

Beispiel 24

Zu einer Lösung aus 175 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 _f2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methanol wurde 1 molares Äquivalent Kaliumhydroxid in Form einer 0,1l\l Lösung zugefügt und lieferte so eine Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrralo/1,2-a/ pyrrol-1-carboxylat enthaltende Lösung. Eine Lösung aus 40 mg Calciumcarbonat in der zum Lösen desselben notwendigen Mindestmengs an 1N Salzsäure wurde mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, und dann wurden 5 ecm Wasser zugefügt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wurde dann zu einer Lösung des Kalium-5-(l\!-methyl-2-pyrroyl) -1 , 2-dihydro-3H-pyrralo-/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylates zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet«. 3a erhielt man Calcium-5-(M-methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-JH-pyrrolo- [\ ,2-§7 pyrrol-1-carboxylat.

Durch Verwendung von Magnesiumcarbon at anstelle des Calciumcarbonates erhielt man in ähnlicher Weise Magnesium-5-(N-methy 1-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo₍/T,2-ä/ pyrrol-1-carboxylat.

Durch Verwendung von

5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure

5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure

5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure

5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbon säure

809840/0993

5-(|\|-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo^1, 2-a7-p yrrol -^-carbonsäure

anstelle der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- /y_f2-ä/ pyrrol-1-carbonsäure erhielt man die entsprechenden Calcium- und Magnesium salze.

B ei S _- P i e 1 25

Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-37 pyrrol-1-carbonsäure in 15 ecm heißem Benzol uiurde mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Isopropylaminsalze der 5-(N-Hethyl-2-pyrroyl)-1 ^-di 2-a7 pyrrol-1-carbonsäure.

Durch Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Isopropylamin können in ähnlicher Weise andere Aminsalze, z.B. das Diäthylamin-, Pthanolamin-, Piperidin-, Trimethamin-, Cholin- und Coffeinsalz, der 5-(l\!-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3-pyrrolo-/i",2-a7 pyrrol-1-carbonsäure hergestellt werden.

Weiter können in dieser Weise die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen, freien Säureverbindungen in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-_r Cholin- und Coffeinsäure umgewandelt werden.

809840/0993

Beispiel 2j6

Eine Lösung aus 770 mg 5-(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure in 10 ecm Benzol wurde mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und der gebildete Feststoff abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen; so erhielt man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo/i _}2-a/ pyrrol-1-carbansäure.

In ähnlicher Weise können die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen, freien Säureverbindungen in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze umgewandelt werden.

Beispiel 27

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Bestandteile Menge pro Tablette; mg

5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-

pyrrolo-^T,2-a/ pyrrol-1-carbon-

säure 25

Maisstärke 20

Lactose (sprühgetrocknet) 153

Magnesiumstearat 2

Beispiel 28

Bestandteile Menge pro Tablette; mg

5-(N-Methyl-2-pyrrovl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-1-carbonsäure 200

Maisstärke 50

Lactose 145

Magnesiumstearat 5

809840/0893

pyrro-Γο 100 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-//T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure wurden anstelle der 200 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates verwendet.

Beispiel 29

Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle eingeführt:

Bestandteile Menge pro Kapsel; mg

Natrium-5~(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat ** 10B

Lactose 15

Maisstärke 25

Magnesiumstearat 2

Beisp iel 30

Bestandteile Menge pro Kapsel; mg

Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat 115

Lactose 93

Maisstärke AO

Magnesiumstearat 2

Beispiel 31

Die folgenden Bestandteile wurden innig gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Bestandteile Menge pro Tablette; mg

Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i _t2-ä/-pyrrol-1-carboxylat 245

Maisstärke 75

Lactose 175

Magnesiumstearat 5

809840/0

Beispiel 32

Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle Nr, 1 eingeführt:

Bestandteile Menge pro Kapsel; mg

Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/^T, 2—&J-pyrrol-1-carboxylat 25

Lactose 125

Beispiel 33

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen gekerbten Tabletten verarbeitet, wobei alle 3-4 Stunden eine Tablette verabreicht wurde:

Bestandteile Menge pro Tablette; mg

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-

dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-

1-carbonsäure 300

Sucrose 300

Beispiel 34

Bestandteile Menge pro Tablette; mg

Isoamyl-5-(l\l-methyl-2-pyrroyl)-

1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/-

pyrrol-1-carboxylat 254

Maisstärke 50

Lactose 190

Magnesiumstearat 6

Beispiiel 21

809840/0993

Bestandteile Menge pro Kapsel; mg

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure "" 100

Lactose 148

Dextrose 2

Anstelle der 100 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 50 mg (l)-5-(l\!-Methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-SH-pyrrolo-/i_f2-a7 pyrrol-1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 36

Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gslatinehülle eingeführt:

Bestandteile Menge pro Kapsel; mg

Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-

1 ,2-dihydro-3H-pyrrola/"i,2-a7-pyrrol-1-carboxylat 158

Lactose 92

Beispiel 37

Die obigen Bestandteile wurden gemischt und zu einzelnen Tabletten gepreßt:
Bestandteile Menge pro Tablette; mg

Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a7- pyrro1-1-carboxylat Lactose	127 91
Maisstärke	25
Magnesiumstearat Gelatine	2 5
Beispiel 38

Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreQt:

809840/0993

.56·	Bestandteile	Menqe pro	28133
- βΛ -	Calcium-5-(N-methyi-2-pyrroyl)-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol-		Tablette; m
1-carboxylat	230
Maisstärke (Paste)	40
Maisstärke	50
Magnesiumstearat	2
Lactose	178
Beispiel 39

Die folgenden Bestandteile u/urden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:

Bestandteile Menqe pro Tablette; mg

Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat - 217

Maisstärke 50

Magnesiumstearat 2

Gelatine 226

Lactose 5

Beispiel 4£

Die folgenden Bestandteile iuurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Galatinehülle eingeführt:

Bestandteile Menqe pro Kapsel; mg

I sopropγ1ammonium-5-(N-methy1-2-pyrroyl)-1₅2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat 122

Maisstärke 30

Lactose 98

Beisp i g 1 41

Die folgenden Bestandteile iuurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinshülle eingeführt:

809840/09-93

Bestandteile "

Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo/^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat ~

Lactose

Maisstärke

Magnesiumstearat

Beispiel £2

	281	3373
Menqe pro	Kapsel;	mq
32
101
15
2

Es wurde ein injizierbares, auf pH 7 gepuffertes Präparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5_(N_Hethyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^i,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure 0,2 g

Puffer (0,4M Lösung) 2 ecm

KOH (1N) _ q.s. auf pH

dest. steriles Wasser q.s. auf 20 ecm

Anstelle von 0,2 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurde 0,1 g (l)-5-(t\l-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrralo- /1,2-e/ pyrrol-1-carbonsäure verwendet.

Beispiel 4j5

Es wurde ein Suppositorium von insgesamt 2,8 g mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5-(N-2-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/ pyrrol-1-carbonsäure 25 mg

"Witepsol H-15" (Triglyceride von

gesättigten Pflanzenfettsäuren;

Produkt der Firma Riches-Nelson Inc.

New York, N.Y.) Rest

Anstelle von 25 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 12,5 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro-1ο/ΐ,2-§7 pyrrol-1-carbonsäura verwendet.

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Beispiel 44_

Es wurde eine orale Suspension für pädiatrische Zwecke mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-

pyrrolo/ϊ,2-a7 pyrro 1-1-carbonsäure 0,1 g

Fumarsäure 0,5 g

Natriumchlorid 2,0 g

Methylparaben 0,1 g

granulierter Zucker 25,5 g

Sorbit (70-^ige Lösung) 12,85 g "Veegum K" (Vanderbilt Co.) 1,0 g

Aromamittel 0,035 ecm

Färbemittel 0,5 mg

dest. Wasser q.s. auf 100 ecm

Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des obigen Präparaten wurden.0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/7, 2-a/-pyrrol-1-carbonsäure verwendet.

Beisp isl 45 und 46

Für Veterinäre Zwecke wurden Pulver zur örtlichen Verwendung ("powdered top dressings") der folgenden Zusammensetzung her-

^9estellt: Beispiel

45 46

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-

3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbon-

säure 0,1 g 1,2 g

Sucrose 5,7 g 3,7 g

Polyvinylpyrrolidon 0,3 g 0,3 g

Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 45 wurde 0,05 g (l)-5-(l\l-Methyl-3pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure verwendet, und anstelle von 1,2 g des (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 46 wurde 0,6 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbonsäure verwendet.

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Beispiel

Biodaten

A. analgetische Auswertung bei Mäusen {Anti-Krümmtest)

Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wässrigen Träger zum Zeitpunkt 0 an männliche Swiss-Webster-Mäuse von 18-20 g Gewicht verabreicht. 20 Minuten später wurde 0,25 ecm einer 0,02-#igen Lösung aus Phenylchinon intraperitoneal injiziert. Diese Lösung induziert ein sich Krümmen. Dann wurden die Tiere während der nächsten 10 Minuten auf Krümmen beobachtet. Endpunkt war die Gesamtzahl der sich Krümmenden Mause und durch durchschnittliche Anzahl von Krümmungen pro Maus.

Nach dem obigen Verfahren wurde bestimmt, daß 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T_f2-ä7 pyrrol-1-carbonsäure die 120-fache analgetische Wirkung von Aspirin hat.

B. akute orale Toxizität (LD^-,) bei Mäusen

Das Testmaterial wurde in einem suspendieren, wässrigen Carboxymethylcelluloseträger suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, daß Dosen im Volumen von 10 ecm/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Sechs Gruppen aus je 6. männlichen Swiss-Webster-Mäusen wurden verwendet. Den Mäusen wurden in oraler Einzeldosis durch Magensonde 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg oder 1200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure pro kg Körpergewicht verabreicht. (Die 6. Gruppe diente als Kontrolle.) Nach der Verabreichung wurden die Mäuse 3 Wochen lang beobachtet.

Im obigen Test betrug die akute orale LD^₀ von 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure etwa 900 mg/kg.

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Claims

Pat entansprüche

und die einzelnen (l)-Säure- und (d)-Säureisomeren derselben sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze, in welchen R und R jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen stehen.

2,- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

3·- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl bedeutet .

k.~ Die Carbon Säureverbindung von Anspruch 2, in welcher R für Wasserstoff steht, nämlich 5-(2-Pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure .

5·- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch k_t nämlich Isopropyl-5-(2-pyrroyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/_l,2-äJ pyrrol-1 -carboxylat.

6.- Die Cerbonsäureverbindung von Anspruch 2, in welcher R für Methyl steht, nämlich 5-(N-Methyl-2-pyrroyl) -1 ^-dihydro^H-pyrrolo^T^-ä/ pyrrol-1-carbonsäure.

7.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 6, nämlich Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

8.- Die Carbonsäureverbindung von Anspruch J, in welcher R für Wasserstoff steht, nämlich 5-(2-Pyrroy3)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/J_t2-ä7 pyrrol-1-carbonsäure.

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ORIGINAL INSPECTED

9.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 8, nämlich Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/l ,2-aJ pyrrol-1-carboxylat.

10.- Die Carbonsäureverbindung von Anspruch 3t in welcher R für Methyl steht, nämlich 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l ^-dihydro-o-methyl^H-pyrrolo/T^-ä/ pyrrol-1-carbonsäure.

11.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 10, nämlich Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3-H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

12,- Das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der Verbindungen gemäß .Formel (A) von Anspruch 1.

13·- Dia Natriumsalzverbindung von Anspruch 12, in welcher R" für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^i,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.

14,- Die (1)-Säureisomerender Formel (A) von Anspruch 1,

15·- Die Verbindung nach Anspruch 14, in welcher R für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/I,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure.

16,- Das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz eines (1)-Säureisomeren der Formel (A) von Anspruch 1.

Ι?·- Die Natriumsalzverbindung von Anspruch 16, in welcher R für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-Cl)-!
dihydro-3H-pyrrolo/_>l ,2-a/ pyrrol-1-carboxylat.

und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-fl)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-

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18.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

I I

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(A)

und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze derselben, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Viasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1-k C-Atomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

COOR

in welcher R die obige Bedeutung hat und R für mit einem Amid der Formel:

niedrig Alkyl steht',

Kk

ϊΐ ^C0N(CH₃)₂

in welcher R die obige Bedeutung hat, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel: r

CvO- ^£oor2

nrW

1 2
in welcher R, R und R die obige Bedeutung haben, kondensiert;

b) eine Alky!estergruppe zur Bildung der freien Säuren der Formel (A)

hydrolysiert;

c) die freien Säuren der Formel (A) in ihre entsprechenden (I)- und (d)-

Säureisomeren trennt;

d) die (d)-Säureisomeren oder ihre Salze in die entsprechenden Verbindungen der Formel (A) racemisiert;

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■ · if. ■ - ■ .

e) wahlweise die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) oder deren (I)- oder (d)-Säureisomeren verestert oder jede derselben in die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze umwandelt;

f) die Salze der Formel (A) und deren einzelne Isomeren in die entsprechenden freien Säuren umwandelt.

19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid erfolgt.

20.- Verfahren nach Anspruch 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Amid in Stufe a) N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid oder N.N-Dimethyl-l-methylpyrrol-2-carboxamid verwendet wird.

21,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

:ooh

und deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Estern und Salzen, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Viasserstoff oder C₁ ^ niedrig Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mky!estergruppe einer Verbindung der Formel _^____ ^^v^

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in welcher R und R die obige Bedeutung haben und R für C₁ ^ niedrig Alkyl stehen, hydrolysiert und die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) wahlweise in die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze umwandelt.

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• S-

22,- Arzneimittel, im wesentlichen bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Streckmittel und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (A): R>.

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(A)

oder der (1)-Säureisomeren der Formel (A) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C. ^ niedrig Alkyl stehen.

23.- Arzneimittel gemäß Anspruch 22, bestimmt zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bei Mensch und-Tier.

2h,- Arzneimittel gemäß Anspruch 22, bestimmt zur Verabreichung an Schwangere zur Verzögerung des Einsetzens der Wehen.

Der Patentanwalt: