DE2813373A1 - Neue 1,2-dihydro-3h-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrrol-1-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue 1,2-dihydro-3h-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrrol-1-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
D!pl.-lng. P. WiRTH · Dr V. SCHMIED-KOWARZiK
Dlpl.-!ng. G. DANNENBERG Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
2870M GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39
SK/SK
PA-861
Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieuj Avenue
Palo Alto, Ca. 94301 / USA
Neue 1 ,2-Dihydro-3H-pyrrolo/^1 ,2-a7pyrrol-1 -carbonsäuren,
ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Pyrrol· 1-carbonsäureverbindungen und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf neue 5-(2-Pyrroyl)-und 5-(N-niedrig-Alky1-2-pyrroy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carbonsäuren der Formel (A):
ί 1 H i
R ο ,1 J2 cä}
die einsslnen (l)-SäursisomeE'en und {d)~SäuraisQmer3rs sowie
dia pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salza
doffselben9 in-luslchen R und R jaü?siis füs Wasserstoff oder sins
nisdrlgs L . Alkylgruppe stshen? auBerdein bezieht sich die uorliogsnds
Esfinöung auf das \/erfahren zu? Herstellung dieser
Die durch R und R dargestellten Alkylgruppen sind vorzugsweise
geradekettig, d.h. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n—-Butyl*
Die obigen erfindungsgemäßen, und im folgenden genauer beschriebenen
Verbindungen ausschließlich des (d)-Säureisomeren und der Derivate desselben, zeigen entzündungshemmende, analgetische und
antipyretischen Wirksamkeiten und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Mensch und
Tier, u/ie im folgenden genauer ausgeführt. Weiter sind die Mittel
Entspannung der glatten Muskulatur.
Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare^ nicht
toxische Ester und Salze" bezieht sich auf "Alkylester", die von
verzweigt- oder geradekettigen Kohlenwasserstoffen mit 1-12
C-Atomen hergeleitet werden und auf die von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, anorganischen bzw. organischen Basen hergeleiteten
Salze.
Typische Alkylestergruppen sind z.B. die Methyl-, Äthyl-j Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.
Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-,
Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze
usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch
annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären
Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vor-
809840/0993
kommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin,
Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol,
2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin,
Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin,
Betain, Äthyl endiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin,
Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen
us». Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin,
Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die neuen' Verbindungen der Formeln (a) und (Xl) existieren als
Paare optischer Isomerer (oder Enanthiomorpher), d.h. als (dl)-Mischung,
und jedes optische Isomere sou/ie deren (dl)-Mischungen
u/erden von der vorliegenden Erfindung mitumfaQt.
Sollen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwendet werden, um ein physiologisches Ansprechen (z.B. eine entzündungshemmende,
analgetische oder antipyretische Wirkung) zu bewirken, d.h., wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, dann ist eine ·
bevorzugte Untergruppe diejenige der Verbindungen von Formel (a) und deren (l)-Säureisomeren und deren Ester und pharmazeutisch
annehmbare Salze.
Eine weitere Untergruppe der als Arzneimittel zu verwendenden
Verbindungen sind diejenigen der Formel (a) und die (l)-Säureisomeren
von Formel (a) sowie deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze, in welchen R für Wasserstoff und R für Methyl
stehen.
8 0 9 8 4 0/0993
Die (d)-Säuraisomeren der Formel (α) und ihre Ester und pharmazeutisch
annehmbaren Salze eignen sich als Zwischenprodukte bei der Herstellung der (dl)-Säure der Formel (a), u/ie im folgenden
noch beschrieben.
Die erfindungsgemäßen neuen (dl)-Verbindungen können nach einem durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt
merden:
S09840/0993
ΊΟ-
•Q 9840/0993
/to·
809840/0993
In den obigen Formeln haben R und R die oben angegebene Bedeutung,
und R ist eine niedrige C,, . Alkylgruppe, wie Methyl,
Äthyl, Isopropyl und n-Butyl.
Bei der Durchführung des obigen V/erfahren werden äquimolekulare
Mengen Äthanolamin (i) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (il)
bei einer Temperatur von etwa 0 C. bis etuia Zimmertemperatur
umgesetzt, wodurch man das Vinylamin der Formel (III) erhält. Zur Herstellung der Verbindung von Formel (iV), in u/elcher R für
Wasserstoff steht, u/ird eine Lösung von Verbindung (ill) in einem
geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-i-Chloracetaldehyd bei
etwa 40-1000C. für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16
Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichloriuethan usiu. In den bevorzugten
Ausführungsformen erfolgt die Reaktion in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für etwa 1 Stunde. Die 2-Brom-(Chlor)-acetaldehydreaktionsteilnehmer
sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Anwesenheit
von Oxalsäuredihydrat erhalten werden. Zur Herstellung der Verbindungen von Formel (IV), in welchen R für eine niedrige, vorzugsweise
geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht, wird gine wässrige Mischung aus Äthanolamin (i) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat
(il) mit einer Verbindung der Formal
3 "
R-C-CH2X in welcher X für Brom oder Chlor steht und
R-C-CH2X in welcher X für Brom oder Chlor steht und
R, eine niedrige, vorzugsweise geradekettige Alkylgruppe mit
steht.
1-4 C-Atomen,/insbesondere 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon,
1-4 C-Atomen,/insbesondere 1-Bromaceton, l-Brom-2-butanon,
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bedeutet 1-Brom-2-pentanon und i-Brom-2-hexanon/, bei etwa -20 bis etwa
4O0C. für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden
behandelt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion
bei etwa -1O0C. bis Zimmertemperatur für etwa 1-6 Stunden.
0
Die ο Ά rsj ν Reaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen.
Die ο Ά rsj ν Reaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen.
n,-L-LM-A
Die Veresterung einer Verbindung (iV) mit Methansulfonylchlorid
in Anwesenheit eines tertiären Amins, d.h. Triethylamin, Pyridin
usuj., wahlweise in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, u/ie Dichlormethan,
bei einer Temperatur von etwa -10 C. bis etu/a Zimmertemperatur
für etuja 10 Minuten bis etu/a 2 Stunden liefert das
entsprechende Mesylat der Formel (V), das durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für
etwa 1-10 Stunden in das entsprechende N-(2-3odäthyl)-pyrrol der Formel (Vl) umgewandelt wird.
Nach Reaktion der Dodäthylverbindungen der Formel (Vl) mit Natriumhydrid
in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhält man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-/T,2-a/pyrrol-1,7-dicarboxylat
und dessen 6-alkylsubstituierte
Derivate (VIl). Diese Cyclisation erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen
um etwa 15-4O0C. für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis- etwa 4 Stunden. Die besten Ergebnisse erhält man, indem man
die Reaktion bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten durchführt, wenn R=H ist.
Die Verbindungen der Formel (VIl) können auch durch direkte Cyclisation
des Mesylates (v) mit Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung
bei etwa -1O0C. bis etwa Zimmertemperatur für etwa
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30 Minuten bis etwa 2 Stunden hergestellt werden.
Die basische Hydrolyse einer Uerbindung der Formel (VIl) mit
einem Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen, niedrigen, aliphatischen Alkohol, u/ie Methanol
oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückfluß für etwa 4-24 Stunden liefert die entsprechende
freie Disäure der Formel (Viii), d.h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-/T,2^7pyrrol-1,7-dicarbonsäure
und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem
methanolischem Kaliumhydroxid bei Rückfl-ußtemperatur für etwa
6-10 Stunden.
Dann wird die Carbonsäuregruppe in der C-1 Stellung der Verbindung
(VIII) selektiv durch Behandlung mit einem niedrigen aliphatischen
Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol
usw., in Anwesenheit von Chlorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden
Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carb-•oxylat-7-carbonsäure
der Formel (IX) verestert. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0-500C. für etwa 1-4
Stunden.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen (ix) zu den
entsprechenden Verbindungen der Formel (x), die die wesentlichen Zwischenprodukte im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind, kann erfolgen, indem man Verbindung (IX) für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit auf eine
erhöhte Temperatur um at3a 23ü-280°C. erhitzt. Der Reaktionsver-
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lauf kann durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentiuicklung
und t.l.c. Analyse verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung
gewöhnlich in etwa 45-90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/pyrrol-i-carboxylat
und dessen 6-Alkylderivate (x) kann durch chromatographische
Verfahren gereinigt werden» Weiter kann man, insbesondere zur Decarboxylierung kleiner Ansätze der Verbindung (IX), das
Reaktionsprodukt (x) auch direkt aus dem Reaktionsgefäß destillieren.
Die Kondensation einer Verbindung (x) mit einem Amid der Formel
-CON(CH3) 2
R1
in welcher R die obige Bedeutung hat, liefert das entsprechende Alkyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat
(Xl). Diese Reaktion erfolgt in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid
bei Rückflußtemperatur für etwa 15-70 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und anschließendem weiteren Rückfluß in
Anwesenheit von Natriumacetat für etwa 20 Minuten bis etwa 1 Stunde. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride,
wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.
In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation,
indem man eine Lösung von Verbindung (x) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer vorher zum Rückfluß erhitzten Mischung aus
1,1-2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorid im selben Lösungsmittel zufügt, die so
erhaltene Reaktionsmischung etwa 17-50 Stunden unter einer Argon-
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atmosphäre zum Rückfluß erhitzt und dann etwa 3-10 molare Äquivalente
Natriumacetat zufügt und anschließend etu/a weitere 3ü
Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind die halogenierten
Kohlenwasserstoffe, luie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Dimethoxyäthan und
Tetrahydrofuran, ujobei 1,2-Dichloräthan bevorzugt wird.
Geeignete Amide sind N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-i-methylpyrrol-2-carboxamid,
N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid,
N,N-Dimethyl-i-propylpyrrol-2-carboxamid und
NjN-Dimethyl-i-butylpyrrol^-carboxyamid'.
Diese Amide können in üblicher Weise aus den entsprechenden Pyrrol-2-carbonsäuren, d.h. durch Umwandlung in die Säurechloride
und anschießende Behandlung mit Dimethylamine hergestellt werden.
Die N-Alkylpyrrol-2-carbonsäuren sind bskannt oder können aus
den entsprechenden N-Alkylpyrrolen nach den in Liebigs Ann.Chem.
721, Seite 105 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung
der Formel (Xl) erhält man die entsprechende freie Säure der Formel (a). Diese Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise mit
einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol
usw., bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum
Rückfluß für etu/a 15 Minuten bis etwa 2 Stunden unter einer inerten
Atmosphäre. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt
809840/0993
diese Hydroyse mit wässrigem msthanolischem Kaliumcarbonat bei
Rückflußtemperatur für etwa 30 Minuten.
Die Verbindungen der Formel (a) können nach üblichen Verfahren zu
den entsprechenden, einzslnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren der Verbindungen von
Formel (a) erhält man nach üblichen Verfahren, z.B. durch Anwendung der bekannten Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)
auf die o(-phenäthyldiastereaisomeren Ester der Verbindungen von
Formel (a) und anschließende Säurespaltung. So können z.B. die Verbindungen der Formel (a), in welchen R für H steht und R
Methyl bedeutet, nach üblichen bekannten' Verfahren gemäß dem folgenden Fließdiagramm weiterbehandelt werden:
809840/0993
•/19·
- ys -
0OH
c«1)
verschiedene
bekannte
Stufen
Mischung aus
(A )- (l)-Säureisomerem-(l)-c(-phenäthylester
(A )-(d)-Säureisomerem-(l)-o^-phenäthylester
Trennung durch
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographis
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographis
(D U CD
(A )-(l)-Saureisomerer-(l)-phenethylest8^
(A )-(l)-Säureisomeres
(Α )-(d)-Säureisomere>(l)-phenäthylester
,
1
(A )-(d)-Säureisomeres
(A )-(d)-Säureisomeres
Die obigen (A )-(l)-Säure- und (A )-(d)-Säureisomeren sind (l)-5-(N-r/lethyl-2-pyrroyl)-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/ff ,2-ä7-pyrrol-1 carbonsäure
und (d)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T}2-a^-pyrrol-1-carbonsäure.
Die freien Säuren der Formel (A) können nach üblichen Verfahren
in andere Alkylester mit 1-12 C-Atomen umgewandelt werden, z.B.
durch Behandlung mit (a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, (b) einem
ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in
309840/0993
Anwesenheit von Lithiumcarbonat. Die (l)-Säureisomeren können
durch die obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester umgewandelt
werden.
Die Salzderivate der Verbindungen von Formel (a) und deren (l)-Säureisomeren
werden durch Behandlung dieser freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base
hergestellt. Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid,
Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ferrohydroxid, Zinkhydroxid, Kupferhydroxid, Manganohydroxid, Aluminiumhydroxid, Ferrihydroxid,
Mangani-hydroxid, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin,
Tripropylamin, Athanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol,
2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin,
Coffein, Procain, Hydrobamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin,
N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Die Reaktion erfolgt in Wasser,'allein oder in Kombination mit einem inerten, mit
Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0-100 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische
inerte, wassermischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Oioxan oder Tetrahydrofuran.
Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel (Ä) oder ihrer (l)-Säureisorneren zur Base wird so ausgewhält, daß man
das für jedes besondere Salz gewünschte Verhältnis erzielt. Zur Herstellung der Calcium- oder Magnesiumsalze der Verbindungen von
Formel (A) oder iherer (l)-Säureisomeren kann z.B. das freie
Säurenausgangsmaterial mit mindestens einem halben molaren Äquivalent pharmazeutisch annehmbarer Base zur Bildung eines neutralen
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Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze
der Verbindungen von Formel (a) oder ihrer (l)-Säureisomeren wird
mindestens ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren
Base verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt gewünscht wird.
Im bevorzugten l/erfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze
der Verbindungen von Formel (a) und ihrer (l)-Säureisomeren hergestellt
werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze derselben mit mindestens einem halben molaren Äquivalent
Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren,
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-1000C.
behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden
freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid
usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20-1150C.
behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von anorganischen Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion
nicht genügend löslich sind.
Selbstverständlich kann die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegebenenfalls nach jedem geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z.B. Extraktion, Filtration, Verdampfen,
Destillation, Kristallisation, Dünnschicht- oder Kolonnenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder eine
Kombination derselben. Geeignete Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen, wobei selbstver-
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ständlich jedoch auch jedes andere, äquivalente Trennungs- oder
Isolierungsverfahren angewendet u/erden kann.
Obgleich die (d)-Säureisomeren nicht per se als Arzneimittel
verwendet werden, können sie gegebenenfalls nach den zur Umwandlung
der (l)-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze beschriebenen Uerfahren in pharmazeutisch
annehmhare, nicht-toxische Ester und Salze umgewandelt
werden.
Die Verbindungen der Formel (a) und ihre (l)-Säureisomeren sowie
deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze sind wertvolle entzündungshemmende und analgetische Mittel, Inhibitoren
einer Aggregation der roten Blutkörperchen, fibrinolytische Mittel und Mittel zum Entspannen der glatten Muskulatur. Die Verbindungen
können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.
Somit eignen sich die diese Verbindungen enthaltenden Präparate zur Behandlung und Eliminierung von Entzündungen, z.B. des Muskel-
-Knochen-Sys t ems, der Gelenkverbindungen und anderer Gewebe, wie
im Fall von Rheuma, Quetschungen, Fleischwunden, Arthritis,
Knochenfrakturen, post-traumatischen Zuständen und Gicht. Wo die
genannten Erkrankungen Schmerzen und Pyrexie in Verbindung mit Entzündungen
umfassen, eignen, sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Erleichterung dieser Zustände.
Die Verabreichung der aktiven Verbindungen der Formel (A) oder
ihrer (l)-Säureisomeren sowie der pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze derselben in einem entsprechenden
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pharmazeutischen Präparat kann in der für Mittel zur Behandlung
oder Prophylaxe von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie üblichen
Weise erfolgen, wie z.B. oral, parenteral oder örtlich, in Form
fester, halbfester oder flüssiger Dosierungen, z.B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen Cremes, Lotionen, Salben usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosis geeigneten Form.
Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eins aktive Verbindung der Formel (a) oder
deren (l)-Säureisomeres und deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Ester und Salze und können u/eiterhin andere medizinische
Hilfsmittel, pharmazeutische Mittel,'" Träger und Hilfsmittel
usuj. umfassen.
Die bevorzugte Verabreichung für die oben aufgeführten Erkrankungen
erfolgt oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt werden
können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 25-1000 mg der
aktiven Verbindung von Formel (a) oder ihres (l)-Säureisomeren und deren pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Ester und Salze
verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechend auf eine Behandlung mit Dosen um 0,5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine ·
solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat durch Einverleibung eines üblichen
Streckmittels gebildet, wie z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum,
Cellulose, Glucose, Gelatine, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw.
Die Präparat können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten,
809840/0333
Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen usw. annehmen.
Die aktiven Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)-Säureisomeren
und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester
und Salze können zu Suppositorien formuliert werden, indem man z.B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man eine der obigen aktiven Verbindungen und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem
Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw. zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst, dispergiert usw. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren. pH-Puffermittel, z.B.
Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
und Salze können zu Suppositorien formuliert werden, indem man z.B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B. hergestellt werden, indem man eine der obigen aktiven Verbindungen und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem
Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw. zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst, dispergiert usw. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren. pH-Puffermittel, z.B.
Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt
oder dem Fachmann offensichtlich (vgl."Remington1s Pharmaceutical
Sciences" Mack Publishing Comp., Easton, Pa, 14. Aufl., 1979). Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine
zur Behandlung der besonderen Erkrankungen wirksame Menge der
aktiven Verbindung(en).
aktiven Verbindung(en).
Die Verbindungen der Formel (a), ihre (l)-Säureisomeren und
deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze
sind auch Mittel zur Entspannung der uterinen glatten Muskulatur und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften zu Gunsten von Mutter und/oder Fötus, bis die Beendigung der
deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze
sind auch Mittel zur Entspannung der uterinen glatten Muskulatur und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften zu Gunsten von Mutter und/oder Fötus, bis die Beendigung der
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Schwangerschaft vom medizinischen Standpunkt aus als für Mutter
und/oder Fötus günstig oder günstiger angesehen ujird. In bestimmten
Fallen jedoch, z.B. wenn die Wehen bereits eingesetzt haben, d.h. die Mutter uterine Kontraktionen hat, insbesondere in fast
voller Stärke, dann kann die Verabreichung der erfindungsgemäGen ■
Verbindungen die Schwangerschaft nicht unbegrenzte Zeit aufrechterhalten. In diesen Fällen u/ird die Schwangerschaft meist etwas
"verlängert", was für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein kann.
Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (A) und ihre L-l-Säureisomeren
sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Est.er und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder
zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Die Bezeichnung "zur Verzögerung
des Beginns der Geburt" bedeutet hier diejenige Verzögerung der Geburt, die durch Verabreichung der Verbindungen von
Formel (A) oder ihrer 1-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht
wird. Somit soll die obige Ausdruck die Verhinderung eines Aborts in frühen Stadien der Schwangerschaft, d.h. ehe der Fötus "lebensfähig"
ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen. Die letztere Bezeichnung wird auch manchmal auf die vorzeitigen
Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Schwangerschaft auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem
Fall werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem
ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders zweckmäßig bei Behandlung von
Frauen, bei denen bereits spontane Aborte, Fehlgeburten oder vor-
809840/0993
zeitige Geburten aufgetreten sind. Eine solche Verabreichung ist auch zweckmäßig, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, daQ die
Schwangerschaft v/or diesem Zeitpunkt beendet tuerden könnte und
ujenn die Verabreichung als günstig für Mutter und/oder Fötus angesehen
wird.
Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die
Geburten bei einer Gruppe von tragenden Tieren zu synchronisieren, so daß sie zum gleichen Zeitpunkt oder ungefähr gleichen Zeitpunkt
eintreten oder an einem besonderen Zeitpunkt und/oder gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn sie besser behandelt
werden können.
Die hier verwendete Bezeichung "das Hinausschieben der Geburt" soll die Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung
der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer 1-Säureisomeren und
pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze nach Beginn der Kontraktionen des Uterausmuskels verursacht wird. Der
Zustand der Patientin, einschließlich des Zeitpunkts innerhalb der Schwangerschaft, an welchem die Kontraktionen begonnen haben,
deren Schwere und deren bisherige Dauer, beeinflussen die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Ergebnisse.
Die Wirkung kann z.B. darin bestehen, daß die Intensität und/oder Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der
eigentliche Geubrtsvorgang "verlängert" wird) oder daß die Kontraktionen
überhaupt beendet werden. In jedem falle besteht die Wirkung darin, die Schwangerschaft zu verlängern, obgleich die
Wirkung je nach dem Zustand der Patientin, wie oben erwähnt, geringer oder unter geeigneten Umständen etwas größer sein kann.
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Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, einen spontanen Abort zu verhindern, die Geb'urt leichter und/oder weniger schmerzhaft
für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an
einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.
In jedem Fall sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel
(a) und ihrer 1-Säureisomeren und pharmaheutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze für die oben genannten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinärmedizinischen
Praxis übereinstimmen, um den Nutzen für Mutter und Fötus zu optimieren. Z.B. sollte die Verabreichung nicht so lange
über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt- werden, daG der Fötus im Uterus stirbt.
Bei der praktischen Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren
u/ird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel
(a) oder ihrer 1-Säureiomeren und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat,
das diese enthält, dem schwangeren Menschen oder Säugetier in üblicher, akzeptierter Weise verabreicht . Die Verbindungen
können einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder
mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw.
verabreicht werden. Die Verbindung(en) oder Präparate können oral
oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Gewöhnlich erfolgt die Verabreichung
mittels eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische
Träger oder Hilfsstoffe enthält.
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- JA -
Die zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate können in Form
von Tatfetten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien
zur Einführung in Vagina oder Utsrus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspension usw., vorliegen, vorzugsweise in
Dosierungsformen, die für die einfache Verabreichung genauer Dosen geeignet sind. Übliche, nicht-toxische, fester Träger sind
z.B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine,
Saccharose, Magnesiumcarbonat usui. Die oben genannten Verbindungen
können als Suppositorien formuliert eierden, indem man z.B. PoIyalkylenglykole,
wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.B.
hergestellt uierden, indem man eine Verbindung der oben genannten
Art und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, iuie
z.B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., löst, dispergiert usw., um so eine Lösung
oder Suspension zu bilden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen,
wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel usw.,
z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind
bekannt oder für den Fachmann offensichtlich (vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp.,
Easton, Pa., 14. Auf., 1970). Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall eine wirksame Menge des oder
der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögern oder die Geburt hinausschieben, falls die Kontraktionen des Uterus bereits
begonnen haben. Im allgemeinen wird eine "tägliche Dosis von
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0,5 bis etwa 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreicht,
wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmäGigen
Abständen während des Tages gegeben werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt selbstverständlich
von seiner relativen Aktivität ab.
Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung. Die Abkürzung "t.l.c." bedeutet "Diinnschichtchromatographie",
und alle in Bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Falls
notwendig., werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nicht anders angegeben,
werden die Reaktionen bei Zimmertemperatur (20-300C.)
durchgeführt.
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V/ersuch
A. Eine Lösung aus 10 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure in 20 ecm
wasserfreiem Benzol wurde mit 11,5 ecm Thionylchlorid behandelt und die Reaktionsmischung 16 Stunden unter wasserfreiem Bedingungen
zum Rückfluß erhitzt. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid wurden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert, wodurch man 7,88g N-Methylpyrrol-2-carbonylchlorid
mit einem Kp.5 m79,84DC. erhielt.
B. Unter einer Argonatmosphäre wurden 7,88 g N-Methylpyrrol-2-carbon
ylchlorib" und 400 ecm wasserfreies Benzol gemischt. Die
Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 C. abgekühlt und wasserfreies Dimethylamin langsam durch die Lösung geleitet. Die Temperatur
der Reaktionsmischung wurde langsam auf Zimmertemperatur
ansteigen gelassen und Dimethylamin weitere 5 Minuten eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die organische
Phase wurde abgetrennt und mit 50 ecm 10-^iger wässriger
Salzsäure, 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der
organische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mitTierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 8 g N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid
als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten erhielt:
U.V. λ^°Η 221, 226 m (e 6900, 9300) ; I.R.
CHCl3 , CDCl.
vmax 1610 cm ; N.M.R. 6TMS 3.08 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.87-6.05 (m, IH), 6.17-6.35 (m, IH), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).
vmax 1610 cm ; N.M.R. 6TMS 3.08 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.87-6.05 (m, IH), 6.17-6.35 (m, IH), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).
809340/0393
Durch Wiederholung der obigen Verfahren unter Verwendung von N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure, N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und
N-Butylpyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterialien erhielt man N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid
bzw. N,N-Dimethyl-i-butylpyrrol-2-carboxyamid,
R-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrro1-2-carbonsäure
werden durch Umsetzung von N-Propylpyrrol bzw. N-Butylpyrrol mit
Trichloracetylchlorid unter Bildung der entsprechenden 2-Trichloracetylpyrrole
und durch anschließende basische Behandlung hergestellt
(vgl. Lieb. Ann.Chem. 721, Seite 105 (1969)).
Nach dem Verfahren von Teil B wurde das gemäß D.Org .Chem. 41,
Seite 3050 (1976) erhaltene Pyrrol-2-carbonylchlorid in N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxymid
mit einem F. von 100,5-102°C. umgewandelt.
Beispiel 1
Beispiel 1
Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab
enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrphr
versehen war, wurde direkt (über eines der äußeren Hälse) mittels eines Aufnahmeadapters und eines kurzen (7,5 cm) Wasserkühlers
an eine Acetalpyrolysevorrichtung angeschlossen; letztere
bestand aus einem 100-ccm-Rundkolben (der vorher mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat
und 11,82 g Bromacstaldehyd-diäthylacetal, hergestellt
aus Vinylacetat gemäß 3 <,Am.Chem.Soc. 66t 651 (1944) besdickt
worden war), über dem eine 15 cm Vigreux-Kolonne montiert
war, die ein, an den oben genannten Kühler angeschlossenes Thermo
meter enthielt.
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Der Dreihalskolben uiurde mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad
auf 0-100C. abgekühlt worden war, beschickt und unter Rühren
tropfenweise mit 8,7 g Dimethyl-1,3-acetondicarhoxylat behandelt.
Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat
(ill). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad
entfernt und 100 ecm trockenes Acetonitril zugefügt. Der Pyrolyseteil
der Vorrichtung wurde in ein Ölbad gegeben und dessen Temperatur auf 150-1600C. erhöht. Die sich bildende Bromacetaldehydlösung
wurde direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins (Hl) destilliert [Kp. 8G-82°C./580 mm). Als die Destillationstemperatur
unter 8O0C. fiel wurdn die Pyrolysevorrichtung abgenommen und durch einen Rückflußkühler' ersetzt, der mit einem
Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr versehen war. Die Lösung wurde 1 Stunde auf Rückflußtemperdtur erhitzt, das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden zum Rückstand 200 ecm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese
Mischung wurde unter Vakuum 3Jr Trockne eingedampft und zum Kopf
einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel, das in Hexan gefüllt war, geführt. Die Kolonne wurde dann mit 500 ecm einer 80:20-Mischung
aus HexantÄthylacetat und 9 χ 5DO ecm einer 1:1-Mischung aus Hexan:Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthielten weniger
polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylatj
die Fraktionen 4-8 lieferten 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
(iVj R=H), das nach Umkristallisation aus Äthan/Hexan einen F. von 52-54°C. hatte.
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Zu einer Lösung aus 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
in 35 ecm trockenem Dichlormethan (auf -10 C. abgekühlt) wurden unter Rühren 2,65 ecm Triethylamin und dann
tropfenweise 1,46 ecm Methansulfonylchlorid zugefügt, wobei die
Temperatur der Reaktionsmischung auf -1G bis -5 C. gehalten
uiurda. Der Reaktionsverlauf ujurde durch t.l.c. Analyse unter Verwendung
von 90:10 Chloroform:Aceton verfolgt. Als die Reaktion beendet schien (etwa 30 Minuten nach beendeter Hethansulfonylchlorid-zugabe)
wurden langsam 10 ecm Wasser zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3 Mal mit je 30 ecm Wasser gewaschen
sehen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Dichlor-Wethan/Hexan
erhielt man 4,75 g Hathyl-N~(2-mesyloxyäthyl)-3-carbamethoxypyrrol-2-acetat
(\/; R=H) mit einem F. von 99-1010C.
Eine Lösung aus 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
und 1,83 g Natriumjodid in 10 ecm Acetonitril
wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 840 mg Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
(VI; R=H) mit einem F. von 137-1380C. erhielt.
Beispiel 4
Beispiel 4
Eine Lösung aus 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
in 5 ecm trockenem Dimethylformamid aiurde unter einer
Argonatmosphäre mit 137 rag 50-^igem Natriumhydrid in Mineralöl
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- 28 -
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten auf Zimmertemperatur
gehalten und dann mit 100 ecm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde 3 Mal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert, die vereinigten
Extrakte ujurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie
des Rückstandes auf 20 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 4:1 Hexan:Äthylacetat als Eluant lieferte 500 mg Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-8^PyTrOl-I,7-dicarboxylat
(VII; R=H) mit einem F. von 70-710C.
Eine Lösung aus 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/-pyrrol-1,7-dicarboxylat
in 20 ecm Methanol wurde mit einer Lösung aus 4,48 g Kaliumhydroxid in 20 ecm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ecm
gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit 6N Salzsäure angesäuert und 3 Mal mit je'50 ecm Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
So erhielt man 1,51 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-aJ-pyrrol-1,7-dicarbonsäure
(VIII; R=H) mit einem F. von 22O0C. u.Zers. .
Eine Lösung aus 1,34 g 1 ,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-ä7pyrrol-1,7-dicarbonsäure
in 50 ecm Isopropanol (in einem Eisbad gekühlt) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischung unter 500C. gehalten wurde. Dann wurde das
Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Zimmer-
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temperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft;
zum Rückstand wurden 10 ecm Benzol zugefügt und die Lösung nochmals unter Vakuum eingedampft, wobei dieses Verfahren
insgesamt drei Mal zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Chlorwasserstoffs wiederholt wurde; so erhielt man 1,58 g Isopropyl-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/T~,2-a/ pyrro 1-1-carboxylat-7-carbonsäure
(IX; R=H; R =iC,H„) , die nach Kristallisation aus Methanol/
Äthylacetat einen F. von 144-145°C. hatte.
Durch Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol
anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren erhielt man in ähnlicher
Weise:
Methyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrroloJ/T,2-^7 pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/^1 ,2-äJ pyrrol-1 -carboxylatecarbonsäure
Propyl— 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a/ pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure
bzw.
Butyl-1^-dihydro^H-pyrrolo/T^-a/pyrrol-i-carboxylat-7-carbonsäure.
1,054 g Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrroloi/i ,2-aJ pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure
wurde in einem trockenen 1O-ccm-Rundhalskolben
auf 240-2500C. erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt vom
Reaktionsgefäß abdestilliert wurde. So erhielt man 745 mg Isopropyl-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-1-carboxylat (Χ; R=H;
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R2=iC,H7) als blaß gelbes Öl mit den folgenden physikalischen Kon-
·. . MeOH CHCIt
stanten: u.V.: Xmax 215 nm (ε 6020); I.R.: vraax J 1725
»1 CDCI3
cm x; N.M.R.: 5TMS ° 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90
(m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-5,92
(m, IH), 6,10 (t, J = 3 Hz, IH), 6,43-6,53 ppm. (m, IH).
Bei spiel 7__
1 ' ' _——— (Blasenzähler;
Ein mit Kühler, Stickstoffeinlaßrohr und Gasgebläse/versehener
lOO-ccrn-Dreihalsrundkolben wurde mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/
pyrroi-i-carboxylat-V-carbonsäure beschickt.
Die Vorrichtung wurde gründlich mit Stickstoff durchgespült, dann uiurde der Stickstof ff luß unterbrochen. Die Vorrichtung wurde
in ein auf 2700C. erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion
durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentu/icklung (Gasgebläse)
sowie durch t.l.c. auf Kieselsäuregel unter Verwendung von
90/10/1 Benzol :Dinxan: Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel
verfolgt. Nach 15 Minuten war die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wurde das Gefäß aus dem Ölbad entfernt und der Inhalt
des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ecm Aceton übergeführt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kolonnenchromatographie auf 100 g
Kieselsäuregel gereinigt. Die mit 70/30 Hexan:Benzol und 50/50 Hexan:Benzol eluierten Fraktionen lieferten 2,77 g Isopropyl-1,2-äihydro-SH-pyrrolo/T^-a/pyrrol-i-carboxylat
(Xj R=H^- R^iC3H7)
als Öl, dessen physikalische Konstanten mit denen von Beispiel identisch waren.
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Eine Lösung aus 204 mg N ,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyaniid
in 10 ecm tuasserfraiem Dichlormethan, das 307 mg Phosphoroxychlorid
enthielt, u/urde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre
zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung, wurde eine Lösung aus
193 mg Isopropyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrralo/T, 2-a7pyrrol-Vcarboxylat
in 15 ecm 1,2-Dichloräthan zugefügt. Die Reaktionsmischung u/urde
unter einer Argonatmosphäre 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus 1,36 g Natriümacetat,
in 15 ecm Wasser gelöst, behandelt. Die erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, die
organische Phase wurde abgetrennt und die" wässrige Phase mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden 2 Mal mit je 10 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch
t.l.c. unter Uerwendung von 3:97 ÄthylacetattMethylenchlorid als
Eluant gereinigt und lieferte 253 mg Isopropyl-5-(l\I-methyl-2-pyrroyl)-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a/pyrrol-1 -carboxylat (XI;
R=H; R =CH,;R =iC,Hy) als blaß gelbes 01 mit den folgenden physikalischen
Konstanten: „ „ MeOH
. U.V. Xmax 260-275
CHCl (Schulter), . 330 nm (ε 4790, 19500); I.R. vmax 3 1735, 1600
»1 CDCl3
.cm ; N.M.R. 5TMS J 1,27 (d, 6H J = 6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,92 (dd, IH, J^ = 6 Hz, JßX = 7 Hz; H-I),
4,17-4,60 (m, 2H), 4,95 (sept.,lH, J = 6 Hz) , 5,85-6,20
(m, 2H), 6,60-7,87 ppm (m, 3H), ty.S. m/e 300 (M+).
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Eine Mischung aus 1,2 g Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/
pyrrol-1-carboxylat, 1,1 g Kaliumcarbonat
und 25 ecm einer 4:1 Methanol:Wasser-Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ecm Wasser aufgenommen und 3 Mal mit je 10 ecm Äthylacetat extrahiert. Die
wässrige Lösung wurde mit 10 %igev Salzsäure angesäuert und 10 Mal
mit je 15 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus
Methylenchlorid-Äther-Hexan erhielt man 636 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/pyrro1-1-carbonsäure
/Ta); R=H, R1=CH37 mit einem F. von 161-161,5°C.
Beispiel 10
Nach den Verfahren von Beispiel 6 oder 7 wurden die übrigen, in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen umgewandelt in:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat
Äthyl-1,2-dihydro-3H-Pyrrolo/T,2-a7pyrrol-1-carboxylat
Propyl—1 ^-dihydro-SH-pyrrolo/i,2-a/pyrrol-i-carboxylat und
Butyl-1 ^-dihydro^H-pyrrolo/T^-aZpyrral-i-carboxylat.
Nach Kondensation dieser Verbindungen mit N ,N-Dimethyl-1-methyl·=
pyrrol-2-carboxyamid gemäß Beispiel 8 erhielt man die folgendsn
Verbindungen:
Methyl-5-(S\Umethyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dif
pyrrol-1-carbox ylafc
pyrrol-1-carbox ylafc
809840/089
Äthyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo2fi",2-a7-pyrrol-1-carboxylat
Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat
und Butyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i~,2-a7-pryrrol-1-carboxylat.
Beispiel 8 wurde unter V/ermendung von 1,5 molaren Äquivalenten an
N,N-DimethyIpyrro1-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und
N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxamid
anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid wiederholt
und lieferte so:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/ pyrrol-1-carboxylat;
F. 131,5-132,5°C.
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a/-pyrro1-1-carboxylat
Isopropy 1-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i ,2-aj7-pyrrol-1-carboxylat
und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrroloi/T, 2-äJ-■pyrrol-1
-carboxylat.
NachJHydrolyse der Isopropylestergruppe nach dem Verfahren von
Beispiel 9 erhielt man die entsprechenden freien Säuren, nämlich;
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrQlo/Ts2-a7-pyrrol-1-carbonsäure;
Fe 217»218°CO
5=(i\!-Äfehyi-2-pyrroyl) = 192-dT
1=sarban säu^a
arbonsäuse und
/0993
. 39
Beiap iel 1J2
Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab
enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr versehen war, u/urde mit 3,36 g Äthanolamin (in einem Eisbad
auf 0°C. abgekühlt) beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Es bildete
sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)~
aminoacrylat (ill). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt,
und es wurden 80 ecm trockenes Acetonitril zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd
in 20 ecm Acetonitril behandelt und anschließend 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das 'Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, und zum Rückstand wurden 200 ecm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde
unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in den Kopf einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel gegeben, das in Hexan gefüllt
war, wobei die Kolonne mit Hexan:Äthylacetat-Misehungen eluiert wurde. Die mit 1:1 HBxan:Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carboriiethoxypyrrol-2-acetat
(IU; R=H), das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Zu einer Lösurrg aus 6 ecm Äthanolamin in 5 ecm Wasser wurde in
einem Anteil 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat zugefügt.
Die erhaltene Mischung wurde schnell auf -10°C. abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 1,67 ecm 1-Bromaceton behandelt, raobei die Reaktiansmischung auf einer
Temperatur nicht über 4O0C. gehalten wurde. Nach beendeter Zu-
8098A0/0993
gäbe wurde die dunkle Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei
Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und 3 Mal
mit je 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes auf 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70:30
Hexan:Äthylacetat als Eluant erhielt man 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
(IV; R=CH,), das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/
Hexan einen Γ. von 780C. hatte.
Wurden anstelle von 1-Bromaceton 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon,
1-Brom-2-hexanon oder die entsprechenden 1-Chlorderivate
verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise: Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat
und
Methyl,-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.
Beispiel 14
Zu einer Lösung aus 7,7 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
in 200 ecm trockenem Dichlorrnethan (auf O0C. abgekühlt) wurden unter Rühren 4,24 ecm Triethylamin
und 2,4 ecm Methan-sulf.onylchlorid zugefügt· Die Reaktionsmischung
wurde 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit Wasser
verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3 Mal mit je 30 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
809840/0993
Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 9,04 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy~4-methylpyrrol-2-acetat
(V; R=CH,) mit einem F. von 810C.
Eine Lösung aus 9,067 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
in 250 ecm trockenem Acetonitril wurde mit 20,23 g Natriumiodid behandalt und die erhaltene Mischung
8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel
bis
unter vermindertem Druck/zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 100 ecm Dichlormethan aufgenommen. Die organische
Lösung wurde 2 Mal mit je 40 ecm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des festen Rückstandes
aus Hexan-Äther erhielt man 9,13 g Methyl-M-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy~4-methylpyrrol-2-acetat
(VI; R=CH,) mit einem F. von 1030C.
Zu einer Suspension aus 660 mg Natriumhydrid in 250 ecm trockenem
Dimethylformamid (auf O0C. abgekühlt und unter einer Stickstof
fatrnosphre gehalten) wurden unter Rühren 9,13 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und dann mit 250 ecm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde 3 Mal mit je 100 ecm Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte
2 Mal mit je 100 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach Chromatographie desjRückstandes auf 200 g Kieselsäuregel
unter Verwendung von 70:30 Hexan:Äthylacetat als
Eluant erhielt man 4,56 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo/i,2-a7 pyrrol-1,7-dicarboxvlat (VII; R=CH,), das nach
u ' ^ vy 809840/0993 3
. iß/
Umkristallisation aus Äther-Hexan einen F. von 710C. hatte.
Eine Lösung aus 3,81 g Dimethyl-1 ,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-a7
pyrrol-1,7-dicarboxylat in 30 ecm Methanol wurde mit
einer Lösung aus 8,96 g Kaliumhydroxid in 15 ecm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung 8 Stunden zum RückfluG erhitzt. Dann
wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige
Lösung wurde auf O0C. abgekühlt und mit 20-;&iger Salzsäure
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet und aus Methanol umkristallisiert;
so erhielt man· 2,55 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1 ,7-dicarbonsäure (l/IIIj R=CH-) mit einem
F. von 200-2300C. u.Zers.
Eine Lösung aus 3,8 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo^T, 2-ä/-pyrrol-1
,7-dicarbonsäure in 100 ecm frisch destilliertem Isopropanol
wurde auf -1O0C. abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmisqhung
3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
ecm Äthylacetat gelöst und die Lösung 2 Mal mit je 100 ecm gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Wasser erhielt man 3,74 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-i-carboxylat^-carbonsäure (IX; R=CH,;
R2=iC3H7) mit einem F. von 16O0C.
809840/0993
8 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure
wurde in einer Destillationsvorrichtung etwa 1 Stunde auf 24O0C. erhitzt. Im Verlauf der Decarboxylierung
destillierte ein hellgelbes Öl und lieferte so 4,61 g Isopropyl-1 ^-dihydro-o-methyl^H-pyrrolo/T^-ay pyrrol-1-carboxylat
(Χ; R=CH3; R =iC3H_). Diese Substanz ist an der Luft bei Zimmertemperatur
sehr unstabil und sollte sofort in der nächsten Stufe verwendet werden; sie hatte die folgenden physikalischen Konstanten:
UvAMe0H 226,250 (Schulter) nm. (£4900, 2240); I.R.
ΓΩ3Χ
1'22 ^d>
6H» 3 = 6Hz; Ester CH3^ »
2,03 (s, 3H; Ring CH3), 2,42-2,93 (m, 2H; CH2), 3,55-4,17 (m,
3H; NCH2, CHCO), 4,92 (sept., 1H, 3 = 6 'Hz; CH des Esters),
5,66 (s, 1H; H-3), 6,25 (s, 1H; H-5);
MS tn/e 1%
207 18 M+
120 100 M+ -C02CH(CH3)2.
Gemäß Beispiel 8 uwrde Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-methyl-SH-pyrro-
1o/T,2-b/ pyrrol-1-carboxylat mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid
kondensiert und lieferte Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyΓΓolo/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat (XI; R und R1 = CH3; R^iC3H7).
Wurden anstelle von N,N-Dimethyl-i-methylpyrrol-2-carboxyamid
die in Beispiel 11 genannten N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamide verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/ΐ",2-a7
pyrrol-1-carboxylat
809840/0993
Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyrΓolo/'F,2-a/
pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydΓO-6-methyl-3H-pyrΓolo^ϊ',2-a7
pyrrol-1-carboxylat.
B e i s'.p i e 1 1_8_
Nach dan Verfahren von Beispiel 14, 15 und 16 erhielt man durch
Verwendung von Methyl-N-(2-hydroxya"thyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,
Methyl-N- (2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat
und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat
als Ausgangsmaterialien anstelle von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
die folgenden Endprodukte:
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo^1t2-a7 pyrrol~1-carboxylat
Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-propyl^H-pyrrolo/T,2-a/ pyrrol-1-carboxylat
und
Isopropyl-1 ^-dihydro-ö-butyl^H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.
Beisp iel 1_9
Gemäß Beispiel 8 wurden die in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen
mit den NjN-Dimethyl^-pyrrolamidreaktionsteilnehmern von
Beispiel 8 und 11 kondensiert und lieferten die entsprechenden 5-Pyrroylderivate, wie z.B. u.a.:
Isop ropy 1-5-(N-methyl-2-pyrroyl)'-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo£T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1^-dihydro-ö-propyl-SH-pyrrolo-
/T, 2-a7pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
809840/0393
. ds.
Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)~1,2-dihydro-6-äthyl-3H-
pyrrolo/ΐ,2-a/ pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo//T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat und Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-athyl^H-pyrrolo/T^-a/-pyrrol-1-carboxylat.
Eine Lösung aus 500 mg Isopropyl-5-(l\!-methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-a7
pyrrol-1-carboxylat in 15 ecm
Methanol iuurde mit einer Lösung aus 1,05 g Kaliumcarbonat in
8 ecm Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung iuurde unter einer
Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm
10-^iger u/ässriger Salzsäure und 50 ecm'Wasser aufgenommen und
die erhaltene Mischung 3 Mal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und lieferten 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-methyl-SH-pyrrolo/i,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure /Ta) ; R und R = CH-J.
In ähnlicher Weise u/urden die restlichen Isopropylesterverbindungen
von Beispiel 17 und die Verbindungen von Beispiel 19 in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt, nämlich:
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydΓo-6-m8thyl-3H-pyrΓolo/T,2-a7-pyΓrol-1-carbonsäure
5-(l\l-Ä'thyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo<fT,2-a7-pyrro1-1-carbonsäure
809840/0993
5-(|\I-Propyi-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo</i , 2-a7-pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrro1-1-carbonsäure
5~(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-/\thyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo/T,2-ia7-pyrrol-1-carbonsäure
5-(2-Pyrroyl)-1 ^-dihydro-o-propyl^H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T, 2-a7~
pyrro1-1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl^-1^-dihydro-o-äthyl^H-pyrrolo/T,2-§7-pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Bu tyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-p ropy l-3H-pyrrolo//T, 2-a7~
pyrro1-1-carbon säure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo/T, 2-ä/-pyrrol-1-carbonsäure
und 5-(2-Pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo//i f2-sJ pyrrol-1-carbonsäure.
Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-§7
pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methylenchlorid u/urde mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt
und die Reaktionsmischung 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reakgenz inurden
unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus Äthylacetat/Methanol
kristallisiert, wodurch man Methyl-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo^/i
f2-a/ pyrrol-1-carbokylat
erhielt.
809840/0993
Durch Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von
Diazomethan erhielt man in ähnlicher Weise A*thyl-5-(N-methyl-2-pyrroy.l)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-a7pyrrol-1-carb-
-ß-rncthyl
oxylat bzw. Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro/-3H-pyrrolo-
^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, in Beispiel 20 erhaltenen, freien Säuren in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester
umgewandelt.
•Beispiel 22
Eine Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-ja7pyrrol-1-carbonsäure
in 5 ecm Isoamylalkohol wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wurde der überschüssige
Alkohol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, wodurch man Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/:r, 2-a7~
pyrrol-1-carboxylat erhielt.
In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung anderer Alkohole, wie Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylalkohol usw., anstelle
von Isoamylalkohol andere Ester, wie der Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylester usw., der 5-(lM-Methyl-2-pyrroyl)-1
,^-dihydro-SH-pyrrolo/T",2-a7 pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.
Nach demselben Verfahren wurden die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen,
freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert
und lieferten so die entsprechenden Ester, wie z.B.
Pentyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/:r,2-J7 pyrrol-1-carboxylat
809840/0993
Hexyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1^-dihydro^H-pyrrolo/T,2-ί] -ρyrro1-1-carboxylat
Octyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro ^H-pyrrolo/T^-aZ pyrrol-1-carboxylat
Dodecyl-5-(l\l-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat
Isoamyl-5-(l\l~methyl~2-pyrroyl)-1 ,2- dihydro- 6-m ethyl -3H-pyrrolo /ΐ,2-§7
pyrrol-i-carboxylat
Nonyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydΓO-6-äthyl-3H-pyΓrolo-/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
Pentyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro.r-6-butyl-3H-pyrrolo-/i,2-^7
pyrrol-1-carboxylat
Hexyl-5-(l\!-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-/i,2-§7
pyrrol-1-carboxylat und
Dodecyl-5-(fJ-butyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-6-propyl-3H-pyrroIo-/"ΐ,2-§7
pyrrol-1-carboxylat.
Zu einer Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,
2-a7 pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methanol wurde
1 molares Äquivalent Natriumhydroxid in Form einer 0,1!\l Lösung
zugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedanpft und der Rückstand in 2 ecm Methanol aufgenommen und
mit Äther ausgefällt; so erhielt man rohes Natrium-5-(l\l-methyl-2-pyrroyl)-1^-dihydro-SH-pyrrolo/T,2-a/
pyrrol-1-carboxylat, das aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert werden kann.
809840/0 9.9
Λ*.
- J(U -
Durch Verwendung von Ammoniumhydroxid und Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid wurden andere Salze, z.B. das Ammonium- und
Kaliumsalz, der 5-(l\I-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo-/i,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.
In ähnlicher Weise können die anderen, in Beispiel 11 und 20 erhaltenen
5-substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäureverbindüngen
in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze umgewandelt werden, wie z.B.
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1^-dihydro-JH-pyrrolo/T,2-a/ pyrrol-1-carboxylat
Natrium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydrq-3H-pyrro lo/ΐ t2-£fpyrro1-1-carboxyl
at
Kalium-5-(W-propyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-31-l-pyrrolo/T, 2—aJ-pyrrol-1-carboxylat
Ammonium-5-(M-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/i", 2—äJ-pyrrol-1-carboxylat
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/i,2-ä/-pyrro
1-1-carboxylat
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrro Io-
(Λ ,2-§7 pyrrol-1-carboxylat
Ammonium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-/T,2-§7
pyrrol-1-carboxylat
Kalium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo^T,2—&J-pyrrol-1-carboxylat
Natrium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyΓΓolo-/T,2-§7
pyrrol-1-carboxylat
Kaiium-5-(l\I-butyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydΓO-6-pΓopyl-3H-pyΓΓolo-
^T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat und
Ammonium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydΓo-6-äthyl-3H-ρyrrolO'*
/Jf2-a/ pyrrol-1-carboxylat.
8098A0/0993
Zu einer Lösung aus 175 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 f2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure in 5 ecm Methanol wurde 1
molares Äquivalent Kaliumhydroxid in Form einer 0,1l\l Lösung zugefügt
und lieferte so eine Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrralo/1,2-a/
pyrrol-1-carboxylat enthaltende Lösung. Eine Lösung aus 40 mg Calciumcarbonat in der zum Lösen desselben
notwendigen Mindestmengs an 1N Salzsäure wurde mit 100 mg festem
Ammoniumchlorid gepuffert, und dann wurden 5 ecm Wasser zugefügt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wurde dann zu einer
Lösung des Kalium-5-(l\!-methyl-2-pyrroyl) -1 , 2-dihydro-3H-pyrralo-/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylates zugegeben und der gebildete Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet«. 3a erhielt man Calcium-5-(M-methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-JH-pyrrolo-
[\ ,2-§7 pyrrol-1-carboxylat.
Durch Verwendung von Magnesiumcarbon at anstelle des Calciumcarbonates
erhielt man in ähnlicher Weise Magnesium-5-(N-methy 1-2-pyrroyl)-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo(/T,2-ä/ pyrrol-1-carboxylat.
Durch Verwendung von
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbon säure
809840/0993
5-(|\|-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo^1, 2-a7-p
yrrol -^-carbonsäure
anstelle der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
/yf2-ä/ pyrrol-1-carbonsäure erhielt man die entsprechenden
Calcium- und Magnesium salze.
B ei S - P i e 1 25
Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-37
pyrrol-1-carbonsäure in 15 ecm heißem Benzol
uiurde mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wurde auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Isopropylaminsalze
der 5-(N-Hethyl-2-pyrroyl)-1 ^-di 2-a7 pyrrol-1-carbonsäure.
Durch Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Isopropylamin
können in ähnlicher Weise andere Aminsalze, z.B. das Diäthylamin-, Pthanolamin-, Piperidin-, Trimethamin-, Cholin- und
Coffeinsalz, der 5-(l\!-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3-pyrrolo-/i",2-a7
pyrrol-1-carbonsäure hergestellt werden.
Weiter können in dieser Weise die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen,
freien Säureverbindungen in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-r
Cholin- und Coffeinsäure umgewandelt werden.
809840/0993
Eine Lösung aus 770 mg 5-(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure in 10 ecm Benzol wurde mit
580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und der gebildete Feststoff abfiltriert und
mit wasserfreiem Äther gewaschen; so erhielt man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-(l\l-Methyl-2-pyrroyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo/i
}2-a/ pyrrol-1-carbansäure.
In ähnlicher Weise können die in Beispiel 11 und 20 erhaltenen, freien Säureverbindungen in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze
umgewandelt werden.
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile Menge pro Tablette; mg
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo-^T,2-a/ pyrrol-1-carbon-
säure 25
Maisstärke 20
Lactose (sprühgetrocknet) 153
Magnesiumstearat 2
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
5-(N-Methyl-2-pyrrovl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/
pyrrol-1-carbonsäure
200
Maisstärke 50
Lactose 145
Magnesiumstearat 5
809840/0893
pyrro-Γο
100 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-//T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
wurden anstelle der 200 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates verwendet.
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Natrium-5~(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat ** 10B
Lactose 15
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
Beisp iel 30
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile Menge pro Kapsel; mg
Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat 115
Lactose 93
Maisstärke AO
Magnesiumstearat 2
Die folgenden Bestandteile wurden innig gemischt und zu einzelnen,
gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile Menge pro Tablette; mg
Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/i t2-ä/-pyrrol-1-carboxylat
245
Maisstärke 75
Lactose 175
Magnesiumstearat 5
809840/0
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle Nr, 1 eingeführt:
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1
,2-dihydro-3H-pyrrolo/^T, 2—&J-pyrrol-1-carboxylat
25
Lactose 125
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen gekerbten Tabletten verarbeitet, wobei alle 3-4
Stunden eine Tablette verabreicht wurde:
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-
dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a/ pyrrol-
1-carbonsäure 300
Sucrose 300
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Isoamyl-5-(l\l-methyl-2-pyrroyl)-
1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/-
pyrrol-1-carboxylat 254
Maisstärke 50
Lactose 190
Magnesiumstearat 6
Beispiiel 21
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinehülle eingeführt:
809840/0993
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure "" 100
Lactose 148
Dextrose 2
Anstelle der 100 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurden 50 mg (l)-5-(l\!-Methyl-2-pyrroyl)-1 ^-dihydro-SH-pyrrolo-/if2-a7
pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gslatinehülle eingeführt:
Bestandteile Menge pro Kapsel; mg
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-
1 ,2-dihydro-3H-pyrrola/"i,2-a7-pyrrol-1-carboxylat
158
Lactose 92
Die obigen Bestandteile wurden gemischt und zu einzelnen Tabletten
gepreßt:
Bestandteile Menge pro Tablette; mg
Bestandteile Menge pro Tablette; mg
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a7- pyrro1-1-carboxylat Lactose |
127 91 |
Maisstärke | 25 |
Magnesiumstearat Gelatine |
2 5 |
Beispiel 38 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreQt:
809840/0993
.56· | Bestandteile | Menqe pro | 28133 |
- βΛ - | Calcium-5-(N-methyi-2-pyrroyl)-1,2- | ||
dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7 pyrrol- | Tablette; m | ||
1-carboxylat | 230 | ||
Maisstärke (Paste) | 40 | ||
Maisstärke | 50 | ||
Magnesiumstearat | 2 | ||
Lactose | 178 | ||
Beispiel 39 | |||
Die folgenden Bestandteile u/urden gründlich gemischt und zu
einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
- 217
Maisstärke 50
Magnesiumstearat 2
Gelatine 226
Lactose 5
Die folgenden Bestandteile iuurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Galatinehülle eingeführt:
I sopropγ1ammonium-5-(N-methy1-2-pyrroyl)-152-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carboxylat
122
Maisstärke 30
Lactose 98
Beisp i g 1 41
Die folgenden Bestandteile iuurden gemischt und in eine Kapsel mit harter Gelatinshülle eingeführt:
809840/09-93
Bestandteile "
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo/^T,2-a7
pyrrol-1-carboxylat
~
Lactose
Maisstärke
Magnesiumstearat
281 | 3373 | |
Menqe pro | Kapsel; | mq |
32 | ||
101 | ||
15 | ||
2 |
Es wurde ein injizierbares, auf pH 7 gepuffertes Präparat der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5_(N_Hethyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^i,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure 0,2 g
Puffer (0,4M Lösung) 2 ecm
KOH (1N) _ q.s. auf pH
dest. steriles Wasser q.s. auf 20 ecm
Anstelle von 0,2 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurde 0,1 g (l)-5-(t\l-Methyl-2-pyrroyl)-1 ,2-dihydro-3H-pyrralo-
/1,2-e/ pyrrol-1-carbonsäure verwendet.
Es wurde ein Suppositorium von insgesamt 2,8 g mit der folgenden
Zusammensetzung hergestellt:
5-(N-2-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^1,2-a/
pyrrol-1-carbonsäure 25 mg
"Witepsol H-15" (Triglyceride von
gesättigten Pflanzenfettsäuren;
Produkt der Firma Riches-Nelson Inc.
New York, N.Y.) Rest
Anstelle von 25 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates wurden 12,5 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro-1ο/ΐ,2-§7
pyrrol-1-carbonsäura verwendet.
809840/0993
Es wurde eine orale Suspension für pädiatrische Zwecke mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt: 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo/ϊ,2-a7 pyrro 1-1-carbonsäure 0,1 g
Fumarsäure 0,5 g
Natriumchlorid 2,0 g
Methylparaben 0,1 g
granulierter Zucker 25,5 g
Sorbit (70-^ige Lösung) 12,85 g "Veegum K" (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromamittel 0,035 ecm
Färbemittel 0,5 mg
dest. Wasser q.s. auf 100 ecm
Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des obigen Präparaten wurden.0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/7, 2-a/-pyrrol-1-carbonsäure
verwendet.
Beisp isl 45 und 46
Für Veterinäre Zwecke wurden Pulver zur örtlichen Verwendung
("powdered top dressings") der folgenden Zusammensetzung her-
9estellt:
Beispiel
45 46
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbon-
säure 0,1 g 1,2 g
Sucrose 5,7 g 3,7 g
Polyvinylpyrrolidon 0,3 g 0,3 g
Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel
45 wurde 0,05 g (l)-5-(l\l-Methyl-3pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure verwendet, und anstelle von
1,2 g des (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 46 wurde 0,6 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7-pyrrol-1-carbonsäure
verwendet.
809840/0993
Biodaten
A. analgetische Auswertung bei Mäusen {Anti-Krümmtest)
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wässrigen Träger zum
Zeitpunkt 0 an männliche Swiss-Webster-Mäuse von 18-20 g Gewicht verabreicht.
20 Minuten später wurde 0,25 ecm einer 0,02-#igen Lösung aus Phenylchinon
intraperitoneal injiziert. Diese Lösung induziert ein sich Krümmen. Dann
wurden die Tiere während der nächsten 10 Minuten auf Krümmen beobachtet. Endpunkt war die Gesamtzahl der sich Krümmenden Mause und durch durchschnittliche
Anzahl von Krümmungen pro Maus.
Nach dem obigen Verfahren wurde bestimmt, daß 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/Tf2-ä7
pyrrol-1-carbonsäure die 120-fache analgetische Wirkung von Aspirin hat.
B. akute orale Toxizität (LD^-,) bei Mäusen
Das Testmaterial wurde in einem suspendieren, wässrigen Carboxymethylcelluloseträger
suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, daß Dosen im Volumen von 10 ecm/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Sechs
Gruppen aus je 6. männlichen Swiss-Webster-Mäusen wurden verwendet. Den Mäusen
wurden in oraler Einzeldosis durch Magensonde 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg
oder 1200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure
pro kg Körpergewicht verabreicht. (Die 6. Gruppe diente als Kontrolle.) Nach der Verabreichung wurden die Mäuse 3 Wochen lang beobachtet.
Im obigen Test betrug die akute orale LD^0 von 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/i,2-a7
pyrrol-1-carbonsäure etwa 900 mg/kg.
809840/0993
Claims (1)
- Pat entansprücheund die einzelnen (l)-Säure- und (d)-Säureisomeren derselben sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze, in welchen R und R jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen stehen.2,- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.3·- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl bedeutet .k.~ Die Carbon Säureverbindung von Anspruch 2, in welcher R für Wasserstoff steht, nämlich 5-(2-Pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure .5·- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch kt nämlich Isopropyl-5-(2-pyrroyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo/_l,2-äJ pyrrol-1 -carboxylat.6.- Die Cerbonsäureverbindung von Anspruch 2, in welcher R für Methyl steht, nämlich 5-(N-Methyl-2-pyrroyl) -1 ^-dihydro^H-pyrrolo^T^-ä/ pyrrol-1-carbonsäure.7.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 6, nämlich Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.8.- Die Carbonsäureverbindung von Anspruch J, in welcher R für Wasserstoff steht, nämlich 5-(2-Pyrroy3)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/Jt2-ä7 pyrrol-1-carbonsäure.809840/0993ORIGINAL INSPECTED9.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 8, nämlich Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo/l ,2-aJ pyrrol-1-carboxylat.10.- Die Carbonsäureverbindung von Anspruch 3t in welcher R für Methyl steht, nämlich 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l ^-dihydro-o-methyl^H-pyrrolo/T^-ä/ pyrrol-1-carbonsäure.11.- Der Isopropylester der Verbindung von Anspruch 10, nämlich Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3-H-pyrrolo/T,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.12,- Das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der Verbindungen gemäß .Formel (A) von Anspruch 1.13·- Dia Natriumsalzverbindung von Anspruch 12, in welcher R" für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^i,2-a7 pyrrol-1-carboxylat.14,- Die (1)-Säureisomerender Formel (A) von Anspruch 1,15·- Die Verbindung nach Anspruch 14, in welcher R für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/I,2-a7 pyrrol-1-carbonsäure.16,- Das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz eines (1)-Säureisomeren der Formel (A) von Anspruch 1.Ι?·- Die Natriumsalzverbindung von Anspruch 16, in welcher R für Wasserstoff und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-Cl)-!
dihydro-3H-pyrrolo/>l ,2-a/ pyrrol-1-carboxylat.und R für Methyl stehen, nämlich Natrium-fl)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-809840/099318.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:I IIi It 1^;ooh(A)und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze derselben, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Viasserstoff oder niedrig Alkyl mit 1-k C-Atomen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der FormelCOORin welcher R die obige Bedeutung hat und R für mit einem Amid der Formel:niedrig Alkyl steht',Kkϊΐ C0N(CH3)2in welcher R die obige Bedeutung hat, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel: rCvO- £oor2nrW1 2
in welcher R, R und R die obige Bedeutung haben, kondensiert;b) eine Alky!estergruppe zur Bildung der freien Säuren der Formel (A)hydrolysiert;c) die freien Säuren der Formel (A) in ihre entsprechenden (I)- und (d)-Säureisomeren trennt;d) die (d)-Säureisomeren oder ihre Salze in die entsprechenden Verbindungen der Formel (A) racemisiert;809840/0993■ · if. ■ - ■ .e) wahlweise die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) oder deren (I)- oder (d)-Säureisomeren verestert oder jede derselben in die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze umwandelt;f) die Salze der Formel (A) und deren einzelne Isomeren in die entsprechenden freien Säuren umwandelt.19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid erfolgt.20.- Verfahren nach Anspruch 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Amid in Stufe a) N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid oder N.N-Dimethyl-l-methylpyrrol-2-carboxamid verwendet wird.21,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel::oohund deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Estern und Salzen, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Viasserstoff oder C1 ^ niedrig Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mky!estergruppe einer Verbindung der Formel _^____ ^^v^Π Π it Π^ΧχCOR
Y"1R 0 I »1 2in welcher R und R die obige Bedeutung haben und R für C1 ^ niedrig Alkyl stehen, hydrolysiert und die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) wahlweise in die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze umwandelt.809840/0993• S-22,- Arzneimittel, im wesentlichen bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Streckmittel und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (A): R>.:ooh(A)oder der (1)-Säureisomeren der Formel (A) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze, in welchen R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C. ^ niedrig Alkyl stehen.23.- Arzneimittel gemäß Anspruch 22, bestimmt zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bei Mensch und-Tier.2h,- Arzneimittel gemäß Anspruch 22, bestimmt zur Verabreichung an Schwangere zur Verzögerung des Einsetzens der Wehen.Der Patentanwalt:
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