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2-Dihydro-3H-pyrro-X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
RI Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei allfällige Substituenten Rl in den Verbindungen der Formel (A) in der 3-, 4-oder 5-Stellung des Furan- oder Thiophenrings vorliegen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit Ausnahme der d-Säureisomeren zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein nichttoxisches Salz der Säure der Formel (A) bzw. (B) in die entsprechende freie Säure überführt und, wenn gewünscht, die erhaltene Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsstoffe sind ebenfalls neu.
Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Ausgangssalzen gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze u. dgl. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calciumund Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nichttoxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine,
Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze u. dgl. Besonders bevorzugte organische nichttoxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (B) liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enantiomorphen) vor, d. h. als dl-Gemische. Jedoch umfasst die Erfindung sowohl die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren als auch der dl-Gemische.
Eine bevorzugte Untergruppe von als Arzneimittel verwendbaren Verbindungen umfasst die Säuren der Formeln (A) und ihre 1-Säureisomeren.
Ferner sind bevorzugt : a) die Verbindungen der Formel (A), d. h. die dl-Verbindungen, worin R und R'beide Was- serstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und b) die 1-Säureisomeren der Formel (B), worin R und R l beide Wasserstoff bedeuten und X
Schwefel darstellt.
Die d-Säureisomeren der Formeln (A) und (B) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der dl-Säuren der Formeln (A) und (B) brauchbar,
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X, Rund R 1 die obigen Bedeutungen haben und
R"eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl,
Isopropyl oder n-Butyl, bedeutet.
Bei der praktischen Ausführung des oben umrissenen Verfahrens werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV), worin R Wasserstoff bedeutet, äquimolare Mengen Äthanolamin der Formel (I) und 1, 3-Acetondicarbonsäure-dimethylester der Formel (II) bei einer Temperatur von zirka 0 C bis zirka Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamins der Formel (III) bildet, das dann, vorzugsweise in situ, unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd behandelt wird, u. zw. bei zirka 40 bis zirka 100 C während eines Zeitraums von zirka 30 min bis zirka 16 h.
Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan u. dgl. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur zirka 1 h lang ausgeführt. Der 2-Bromacetaldehyd bzw. 2-Chloracetaldehyd, die als Reagentien dienen, sind bekannte Verbindungen oder können durch Pyrrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäuredihydrat erhalten werden.
Um die Verbindungen der Formel (IV) herzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wässeriges Gemisch aus Äthanolamin der Formel (I) und 1, 3-Acetondicarbonsäureester der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel :
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worin
X Brom oder Chlor bedeutet und
R3 eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon oder 1-Brom-2-hexanon, bei zirka 40 bis zirka 100 C während eines Zeitraums von zirka 30 min bis zirka 16 h behandelt.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von zirka -10. C bis zirka Raumtemperatur während zirka 1 bis zirka 6 h ausgeführt. Die Reagentien der Formel :
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sind bekannte Verbindungen.
Durch Veresterung der Verbindung der Formel (IV) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d. h. Triäthylamin, Pyridin u. dgl., gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von zirka-10 C bis zirka Raumtemperatur während zirka 10 min bis zirka 2 h erhält man das entsprechende Mesylat der Formel (V), das dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur während zirka 1 bis zirka 10 h in das entsprechende N- (2-Jodäthyl)-pyrrol der Formel (VI) übergeführt wird.
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unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen in der Grössenordnung von zirka 15 bis zirka 40DC während eines Zeitraums von zirka 15 min bis zirka 4 h ausgeführt.
Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, u. zw. zirka 30 min lang, wenn R Wasserstoff bedeutet.
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Die Verbindungen der Formel (VII) können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel (V) mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei zirka -10. C bis zirka Raumtemperatur während zirka 30 min bis zirka 2 h erhalten werden.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl., in einem wässerigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur während zirka 4 bis zirka 24 h liefert die entsprechende freie Disäure der Formel (VIII), d. h. 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a] -pyrrol-l, 7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wässerig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während zirka 10 h ausgeführt.
Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel (VIII) wird dann durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol u. dgl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, um die entsprechende 1, 2- - Dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester-7-carbonsäure der Formel (IX) zu erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von zirka 0 bis zirka 50 C zirka 1 bis zirka 4 h lang ausgeführt.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel (IX) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (X), den Schlüsselzwischenprodukten im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel (IX) während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraums auf eine erhöhte Temperatur in der Grössenordnung von zirka 230 bis zirka 280 C erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann an Hand der Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung und an Hand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von zirka 45 bis zirka 90 min beendet ist.
Das Reaktionsprodukt, nämlich ein 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo-['l, 2-a] -pyrrol-1- - carbonsäurealkylester und dessen 6-Alkylderivate der Formel (X), kann durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel (IX) kann das Reaktionsprodukt der Formel (X) aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert werden.
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worin
X und RI die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-l- - carbonsäurealkylester der Formel (XI) bzw. (XII).
Diese Reaktion wird in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während zirka 1 bis zirka 72 h unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere zirka 2 bis zirka 10 h lang zum Rückfluss erhitzt wird. An Stelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 1, 1- bis 2molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amides als auch von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch zirka 2 bis zirka 30 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und danach zirka 3-bis zirka 10molare Äquivalente Natriumacetat hinzugibt, worauf man weitere zirka 4 bis zirka 6 h lang zum Rückfluss erhitzt.
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Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1, 2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Dimethoxyäthan und Tetra- hydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1, 2-Dichloräthan.
Repräsentative Beispiele von verwendbaren N, N-Dimethylamiden sind :
N, N-Dimethylthiophen-2-carboxamid, N, N-Dimethylfuran-2-carboxamid, N, N-Dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N, N-Dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N, N-Dimethyl-5-methylthiophen-
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oxamid, N, N-Dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, N, N-Dimethylthiophen-3-carboxamid und N, N-Dime- thylfuran-3-carboxamid.
Diese Amide können in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Thiophen- bzw. Furan- - 2- oder -3-carbonsäuren hergestellt werden, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und anschliessende Behandlung mit Dimethylamin.
Bei der alkalischen Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel (XI) bzw. (XII) werden die entsprechenden Alkalimetallsalze der Säuren der Formel (A) bzw. (B) gebil- det. Die Hydrolyse wird in herkömmlicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetall- carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl., in einem wässerigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., bei einer Tempera- tur von zirka Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur zirka 30 min bis zirka 4 h lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wässerig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur zirka 2 h lang ausgeführt.
Die erfindungsgemässe Überführung der Salze in die freien Säuren (A) bzw. (B) erfolgt dann in üblicher Weise durch Behandeln des Hydrolysats mit einer Säure, z. B. Salzsäure.
Ausgangssalze für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formeln (A) und (B) und deren 1-Säureisomeren können auch erhalten werden, indem man diese freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Repräsentative pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniak, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganihydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin.
Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze u. dgl. Die Reaktion wird in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von zirka 0 bis zirka 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das anzuwendende Molverhältnis von Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder deren 1-Säureisomeren zu Base wird so gewählt, dass sich das für ein beliebiges spezielles Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Wenn man z.
B. die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formeln (A) oder (B) oder der 1-Säureisomeren davon herstellen will, kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens 0, 5molaren Äquivalenten pharmazeutisch unbedenklicher Base behandelt werden, um ein Neutralsalz herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, wird mindestens 1/3 molares Äquivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet, wenn man ein Neutralsalz zu erzeugen wünscht.
Nach dem bevorzugten Verfahren können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) und (B) und der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0, 5molaren Äquivalenten Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von zirka 20 bis zirka 100 C behandelt. Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der vorliegenden Verbindungen herge-
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Es versteht sich, dass die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe jedes beliebigen geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens ausgeführt werden kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Dünn- schichtchromatographie, Säulenchromatographie. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläuterungen von geeigneten Trennungs- und Isolierver- fahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente
Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewendet werden.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und deren 1-Säureisomeren sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Hemmstoffe für die Agglutination, fibrinolytische Mit- tel und Relaxantien für die glatte Muskulatur. Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.
Die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Mittel sind brauchbar für die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie entzündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und anderer Gewebe, z. B. für die Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zustände und Gicht. Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eignen sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung dieser Zustände sowie der Entzündung.
Die Verabreichung der Wirkstoffe in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann nach beliebigen akzeptierten Verabreichungsverfahren für Mittel für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder fiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe derselben erfolgen. Somit kann die Verabreichung z. B. oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise Tabletten. Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Salben od. dgl., vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen.
Die Präparate enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Excipiens und einen Wirkstoff der Formel (A) oder (B) oder seine 1-Säureisomeren können ausserdem andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.
Die bevorzugte Art der Verabreichung für die oben angegebenen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer zweckmässigen täglichen Dosierung, die nach dem Grad der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des Wirkstoffes angewendet. Die meisten Zustände reagieren auf Behandlung unter Anwendung einer Dosierung in der Grössenordnung von 0, 5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch unbedenkliches, nichttoxisches
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Präparat gebildet, indem man beliebige der normalerweise verwendeten Excipientien, wie z. B. phar- mazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl., einmischt.
Derartige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für die protrahierte Freigabe u. dgl. vorliegen.
Die Wirkstoffe können zu einem Suppositorium formuliert werden unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Träger. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben beschriebenen Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, PH-Puffermittel u. dgl., wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend ; s. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Falle eine pharmazeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die eine Linderung des speziellen zu behandelnden Zustandes gemäss den Lehren der Erfindung hervorruft.
Die Verbindungen der Formel (A) und (B) und ihre 1-Säureisomeren sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur des Uterus und sind somit brauchbar für die Aufrechterhaltung der Gravidität von graviden Menschen und Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des Fötus, bis die Beendigung der Gravidität vom medizinischen Standpunkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, dass die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen in bestimmten Fällen, z. B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, d. h. wenn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt, insbesondere in der Nähe des Geburtstermins, den graviden Zustand nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten vermag.
In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen höchstwahrscheinlich etwas "verlängert"; dieser Faktor kann für die Mutter und/oder den Fötus vorteilhaft sein.
Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (A) und (B) und ihre 1-Säureisomeren zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Der Ausdruck "zur Verzögerung des Beginns der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung des Wirkstoffes in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird.
Somit soll der oben erwähnte Ausdruck.. die Verhinderung des Abortus in frühen Stadien der Gravidität, d. h. ehe der Fötus "lebensfähig" ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen ; der letztere Ausdruck wird manchmal in bezug auf diejenigen vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Gravidität auftreten, wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem Falle werden die Mittel als pro-
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vermag. Diese Verabreichung ist besonders nützlich bei der Behandlung von Frauen, die bereits spontanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzeitige Geburten, d. h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren haben.
Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, dass die Gravidität vor diesem Zeitpunkt beendet werden könnte, und wenn die Verabreichung als günstig für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird.
Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren zu synchronisieren, so dass sie im gleichen Zeitpunkt oder ungefähr im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem gewünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit grösserer Leichtigkeit behandelt werden können.
Der Ausdruck "Hinausschieben der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder ihrer 1-Säureisomeren nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschliesslich des Zeitpunktes innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem
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die Kontraktionen begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der
Kontraktionen, beeinflusst die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten
Resultate. Die Wirkung kann z.
B. darin bestehen, dass die Intensität und/oder die Dauer der Kon- traktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang"verlängert"wird) oder dass die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Gravi- ditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas grösser sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.
In allen Fällen sollte die Verabreichung des Wirkstoffes für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinären Praxis verträglich sein, um den Nutzen für die Mutter und den Fötus zu optimieren. Zum Beispiel sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus stirbt.
In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A) bzw.
(B) oder ihrer 1-Säureisomeren oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem graviden Menschen oder Säugetier mittels beliebiger üblicher und akzeptierter bekannter Verfahren verabreicht. Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination mit einer andern Verbindung oder andern Verbindungen der oben definierten Art oder mit andern pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Diese Verbindung bzw. Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden. Im typischen Falle erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.
Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen,
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dgl.einheiten, die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche nichttoxische feste Träger sind z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.
B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl., löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, PH-Puffermittel u. dgl., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Tri- äthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend : s. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970.
Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulierung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0, 5 bis zirka 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmässigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab.
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Volumenverhältnisse.
Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen ; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 300C) ausgeführt.
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Beispiel 1A : A) Eine Lösung von 300 mg 5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbon- säure-isopropylester in 30 ml 50% igem wässerigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd ent- hält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen.
B) Die wässerige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; auf diese Weise erhält man
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kristallisation aus Äthylacetat bei 152 bis 153 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 1B-1 :
410 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 212, 3 mg d-Amphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 min lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastereomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen (612, 3 mg) wird in der geringstmöglichen Menge heissem (55 C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt ; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem (-IO'C) Aceton gewaschen. Dieses Umkristallisationsverfahren wird drei weitere Male wiederholt, wobei man
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Das d-Amphetaminsalz des 1-Säureisomeren, das unmittelbar zuvor erhalten wurde, wird zu 30 ml Methylenchlorid gegeben und dreimal mit 10 ml O, lnormaler wässeriger Salzsäure geschüttelt.
Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit 15 ml eines Gemisches aus gesättigtem Natriumchlorid und Wasser (Volumenverhältnis 2 : 1) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch Filtration und Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 90 mg
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Schmelzpunkt von 134 bis 135, 5 C.
Die aus der Aufspaltung, d. h. der mehrfachen Kristallisation, herrührenden Acetonmutterlaugen des diastereomeren Gemisches von d-Amphetaminsalzen, das oben beschrieben wurde, werden vereinigt und unter Verwendung des oben beschriebenen Salzsäure-Spaltungsverfahrens umgesetzt, wobei 245 mg eines Gemisches erhalten werden, in dem d-5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-
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Stickstoff 1 h lang zum Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol wird im Vakuum entfernt ; 2, 5 ml Wasser werden zugesetzt, worauf die Lösung mit 10%iger wässeriger Salzsäure bis PH = 2 angesäuert wird. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und neutral gewaschen (PH = 7), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 230 mg eines rohen kristallinen Produktes erhält, das bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan 180 mg 5- (2-Thenoyl) -1, 2-di-
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bis 154 C liefert.
In gleicher Weise können andere optisch aktive d-Basen in dem obigen Verfahren an Stelle von d-Amphetamin verwendet werden. Besonders geeignet sind : d-p-Brom-α-phenyläthylamin,d-α-Phenyläthylamin, d-a-1-Naphthyläthylamin und d-a-2-Naph- thyläthylamin, wobei d-p-Brom-a-phenyläthylamin nach d-Amphetamin am meisten bevorzugt wird.
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In ähnlicher Weise werden die d-Säureisomeren, z. B. d-5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a] -pyrrol-I-carbonsäure, erhalten, wenn man die optisch aktiven 1-Basen an Stelle der optisch aktiven d-Basen verwendet, z. B. 1-Amphetamin an Stelle von d-Amphetamin.
Beispiel 1B-2 :
Eine Lösung von 118 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml trockenem Benzol wird mit 0, 234 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt ; die resultierende Lösung wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und mit 0, 55 g trockenem Triäthylamin und unmittelbar danach mit 0, 2 g l-a-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt und in 20 ml Wasser, die 1 ml Triäthylamin enthalten, gegossen, worauf man mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel und überschüssigen 1-α-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt ; dabei erhält man 0, 166 g eines Gemi-
EMI12.1
ses Gemisch wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 11 mm x 50 cm messenden Säule mit 10 pm-Lichrosorb Sl-60) ge-
EMI12.2
.e62, 1 mg des polareren Esters werden in 3 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20 C abgekühlt und mit 2, 5 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf die Lösung 1 h und 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen, worauf die Lösungsmittel im Vakuum und bei Umgebungstemperatur entfernt werden.
Die Reinigung erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule der oben beschriebenen Art, wobei aber 35% Äthylacetat enthaltendes Hexan in 0, 5% iger Essigsäure
EMI12.3
Das so erhaltene d-Säureisomere kann gewünschtenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren racemisiert (und im Kreislauf geführt) werden.
Andere dl-Verbindungen können auf ähnliche Weise in die entsprechenden 1-Isomeren und d-Isomeren übergeführt werden.
Beispiel 2 :
A) Eine Lösung von 336 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydre-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon- säure-isopropylester in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft.
B) Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig- ten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man
5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure. die mit dem in Bei- spiel 1A erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3 :
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A oder 2 erhält man 5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
EMI12.4
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,U. <SEP> V. <SEP> : <SEP> MEOH <SEP> 275, <SEP> 332, <SEP> 5 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 8900. <SEP> 17BOO) <SEP> ; <SEP>
<tb> max
<tb> I.R.: <SEP> #CHCl3 <SEP> 1735, <SEP> 1685, <SEP> 1605 <SEP> cm-1 <SEP> ;
<tb> max
<tb> N.M.R.: <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,23 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz <SEP> ; <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,60 <SEP> - <SEP> 3,00 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,90 <SEP> (dd,
<tb> TMS <SEP> 1H, <SEP> JAX <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz; <SEP> JBx <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz; <SEP> H-1); <SEP> 4,10 <SEP> - <SEP> 4,67 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,95 <SEP> [sept.,
<tb> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz <SEP> ;
<SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> CH], <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz: <SEP> H-7). <SEP> 6,40 <SEP> (m,
<tb> 1H), <SEP> 7, <SEP> 10 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz <SEP> ; <SEP> H-6), <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> TpM <SEP> (m,
<tb> 1H) <SEP> ; <SEP>
<tb> M. <SEP> S. <SEP> m/e <SEP> : <SEP> 287 <SEP> (M+).
<tb>
Beispiel 4 :
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1A oder 2 erhält man 5-(5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro- -3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrol-1-carbonsäure, Smp. 169 bis 170 C, ausgehend in Stufe A von
5- (5-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester.
Smp. 82 bis 82, 5 C.
Beispiel 5 :
EMI13.2
von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h lang zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft.
B) Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen und das resultierende Gemisch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig- ten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft, wobei man 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]- -pyrrol-1-carbonsäure (Formel A, R = CHa, R1 = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von
1660C erhält.
Beispiel 6 :
A) Eine Lösung von 300 mg 5-(3-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon- säure-isopropylester in 30 ml 50%igem wässerigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd enthal- ten. wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen.
B) Die wässerige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 250 mg rohe 5- (3- -Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a] -pyrrol-1-carbonsäure (Formel B, R = H,
X = S) erhält.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- -l-carbonsäure, Smp. 156 C, ausgehend in Stufe A von 5-(3-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester, einem Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten :
EMI13.3
<tb>
<tb> U.V. <SEP> : <SEP> #MeOH <SEP> 222, <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 277 <SEP> (Schulter), <SEP> 314 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 6750, <SEP> 4250, <SEP> 14800);
<tb> max
<tb> I.R.; <SEP> vCHCl3 <SEP> 1730, <SEP> 1610, <SEP> 1560 <SEP> cm-1 <SEP> ;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> : <SEP> #CDCl3 <SEP> 1,23 <SEP> [d, <SEP> 6H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz; <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 2,50 <SEP> - <SEP> 3,00 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,92 <SEP> (dd,
<tb> TMS <SEP> 2H, <SEP> JAX <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> JBX <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz;
<SEP> H-1), <SEP> 4,10 <SEP> - <SEP> 4,60 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,95 <SEP> [sept.,
<tb> 1H, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz <SEP> ; <SEP> (CH3)2CH], <SEP> 5,95 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> Hz; <SEP> H-7), <SEP> 6,78 <SEP> (m,
<tb> 1H), <SEP> 6,83 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> J <SEP> - <SEP> 4 <SEP> Hz; <SEP> H-6), <SEP> 7,30 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,83 <SEP> TpM <SEP> (m, <SEP> 1H);
<tb> M.S. <SEP> m/e: <SEP> 270 <SEP> (M+).
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
Anwendungsbeispiele
EMI14.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 25
<tb> Maisstärke <SEP> 20
<tb> Lactose, <SEP> sprühgetrocknet <SEP> 153
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst :
EMI14.2
<tb>
<tb> 2. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-
<tb> -3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 200
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> 145
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
100 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 200 mg der dl-Verbindung in der obigen Tablette verwendet.
EMI14.3
<tb>
<tb>
3. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo- <SEP> [1. <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 300
<tb> Saccharose <SEP> 300
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verarbeitet ; eine Tablette wird alle 3 bis 4 h verabreicht.
EMI14.4
<tb>
<tb>
4. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 148
<tb> Dextrose <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.
50 mg 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 100 mg der dl-Verbindung in der obigen Hartgelatinekapsel verwendet.
5. Ein auf PH = 7 gepuffertes, injizierbares Präparat mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> K <SEP> 2 <SEP> HPO. <SEP> -Puffer <SEP> (0, <SEP> 4molar) <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> KOH <SEP> (1normal) <SEP> bis <SEP> PH <SEP> = <SEP> 7
<tb> Wasser <SEP> (destilliert, <SEP> steril) <SEP> auf <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
0, 1 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure wird an Stelle der 0, 2 g der dl-Verbindung in dem obigen Präparat verwendet.
6. Ein insgesamt 2, 8 g wiegendes Suppositorium mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
EMI15.2
<tb>
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Witepsol <SEP> H-15
<tb> (Triglyceride <SEP> von <SEP> gesättigten <SEP> pflanzlichen <SEP> Fettsäuren <SEP> ; <SEP> ein <SEP> Produkt <SEP> von
<tb> Riches-Nelson, <SEP> Inc., <SEP> New <SEP> York, <SEP> N. <SEP> Y.) <SEP> Rest
<tb>
12, 5 mg 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 25 mg der dl-Verbindung in dem obigen Suppositorium verwendet.
7. Eine orale Suspension für die pädiatrische Verwendung mit der folgenden Zusammenset- zung wird hergestellt :
EMI15.3
<tb>
<tb> 1-5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> Fumarsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Natriumchlorid <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Methylparaben <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> granulierter <SEP> Zucker <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Sorbit <SEP> (70%ige <SEP> Lösung) <SEP> 12, <SEP> 85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> 0, <SEP> 035 <SEP> ml
<tb> Farbstoffe <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
0, 05 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 0,
1 g der dl-Verbindung in der obigen Suspension verwendet.
8. - 9. Puderzubereitungen für die veterinäre Anwendung mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt :
EMI15.4
<tb>
<tb> 8.9.
<tb>
5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> - <SEP> pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
0, 05 g 1-5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure werden an Stelle der 0, 1 g der dl-Verbindung in dem Puder von 8. verwendet.
0, 6 g l-5- (2-Thenoyl)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ l, 2-aj-pyrrol-l-carbonsäure werden an Stelle der 1,2 g der dl-Verbindung in dem Puder von 9. verwendet.
Biologische Daten
A) Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus
Protokoll :
Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch Einflössen in einem wässerigen Träger an 18 bis 20 g wiegende männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 min später werden 0,25 ml einer 0,02%igen Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krümmungen hervor.
Die Tiere werden dann während der nächsten 10 min auf Krümmungen beobachtet.
Endpunkt :
Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krümmen, und die durchschnittliche Anzahl Krümmungen pro Maus.
EMI16.1
getische Aktivität von Aspirin hat.
B) Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte
Protokoll :
80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflössen in 1 ml eines wässerigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Carraghenin in 0, 9% piger Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote. Die Ratten werden in der Stunde 4 getötet ; in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.
Endpunkt :
Die prozentuale Zunahme der Pfotengrösse wird berechnet, indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.
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hemmende Aktivität von Phenylbutazon hat.
C) Test auf die antipyretische Aktivität
Protokoll :
90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die "normale" rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massiert, um die Suspension unterhalb der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 werden die Ratten wieder massiert, um eine weitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 wird die zweite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmaterial oral durch Einflössen in 1 ml eines wässerigen Trägers verabreicht wird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 h nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.
Endpunkt :
Die Temperaturabnahme ( C) von der zweiten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-
EMI16.3
pyrrolo- [l. Z-a]-pyrrol-l-carbonsäureProtokoll : Das Testmaterial wird in 2%iger wässeriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen
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werden so eingestellt, dass die Dosen in Volumen von 0, 1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale
EMI17.1
(2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-vall 404 bis 991 mg/kg beträgt.
Herstellung von Vorprodukten
Herstellung eines Amids
Ein Gemisch aus 23 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäure (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem.
13,393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (60oC/2 mm) destilliert, wobei 18 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhalten werden.
Eine Lösung von 10, 5 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 min lang langsam Dimethylamin durch die Lösung perlen lässt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere 15 min lang aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml 10%iger Natriumchloridlösung verdünnt und 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um N, N-Dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid herzustellen.
In ähnlicher Weise werden auch die andern Thiophen- sowie die Furan-2-carbonsäuren in die entsprechenden N, N-Dimethylamide übergeführt.
Herstellung des Ausgangsesters von Stufe A der Beispiele 1A und 2
A) Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr versehen ist, wird direkt (über einen der äusse- ren Hälse) mit Hilfe eines Anschlussstückes für eine Vorlage und eines kurzen Wasser- kühlers (76, 2 mm) an die Acetalpyrolysenvorrichtung angeschlossen. Diese letztere Vorrich- tung besteht aus einem 100 ml-Rundkolben, der vorher mit 15, 6 g Oxalsäuredihydrat und 11, 82 g Bromacetaldehyd-diacetal (das aus Vinylacetat wie von P. Z. Bedoukian, J. Am.
Chem. See. 66. 651 [1944], beschrieben hergestellt ist) beschickt worden ist und auf dem sich eine 152, 4 mm-Vigreux-Kolonne befindet, die ein Thermometer trägt und mit dem oben erwähnten Kühler verbunden ist.
Der Dreihalskolben wird mit 3, 36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad auf 0 bis 100C abgekühlt worden ist, beschickt und unter Rühren tropfenweise mit 8, 7 g 1, 3-Acetondicar- bonsäure-dimethylester behandelt. Es bildet sich sofort 3-Carbomethoxymethyl-3- (2'-hy- droxyäthylamino)-acrylsäuremethylester der Formel (III). Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Eisbad entfernt, worauf 100 ml trockenes Acetonitril zugesetzt werden. Der
Pyrolysenteil des Apparates wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur desselben auf 150 bis 160 C erhöht. Die Bromacetaldehydlösung (Siedepunkt 80 bis 83 C/580 mm), die sich bildet, wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins der For- mel (III) destilliert.
Wenn die Destillationstemperatur unter 80 C fällt, wird die Pyro- lysenvorrichtung entfernt und durch einen Rückflusskühler ersetzt, der mit einem Trocken- rohr versehen ist, das Calciumchlorid enthält. Die Lösung wird 1 h lang auf Rückfluss- temperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf
200 ml Methanol und 20 g Kieselgel zu dem Rückstand gegeben werden. Dieses Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und auf eine Säule mit 200 g Kieselgel gege- ben, die in Hexan gefüllt worden ist. Die Säule wird dann mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (80 : 20,500 ml) und einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (l : l, 9 x 500 ml) eluiert.
Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreini- gungen und 1, 3-Acetondicarbonsäuredimethylester. Die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4, 1 g N- (2-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäuremethylester (Formel IV, R = H),
<Desc/Clms Page number 18>
der nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54 C hat.
B) Eine Lösung von 4, 1 g N- (Z-Hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäure-methylester in 35 ml trockenem Dichlormethan, die auf -10. C gekühlt ist, wird unter Rühren mit
2, 65 ml Triäthylamin und danach tropfenweise mit 1, 46 ml Methansulfonylchlorid versetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf-10 bis-5 C hält. Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Aceton (90 : 10) verfolgt. Wenn die Reaktion beendet zu sein scheint (zirka 30 min nach dem Ende der Zugabe des Methansulfonylchlorids), werden langsam
10 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- dampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch aus Dichlormethan und
Hexan erhält man 4, 75 g (77, 7%) N- (2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäure- methylester (Formel V, R = H) vom Schmelzpunkt 99 bis 101 C.
C) Eine Lösung von 785 mg N- (2-Mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäure-methyl- ester und 1, 83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird 1 h lang zum Rückfluss erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) N- (2-Jodäthyl)-3-carbo- methoxypyrrol-2-essigsäure-methylester (Formel VI, R = H) vom Schmelzpunkt 137 bis 138. C erhält.
D) Eine Lösung von 1 g N-(2-Jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-essigsäure-methylester in
5 ml trockenem Dimethylformamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50% igem
Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang auf Raumtem- peratur gehalten und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Produkt wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatogra- phie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat (4 : 1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (80%) l, 2-Dihydro-3H- -pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-1, 7-dicarbonsäure-dimethylester (Formel VII, R = H vom Schmelz- punkt 70 bis 71.
C.
Eine Lösung von 1, 80 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure-dimethyl- ester in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4, 48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Was- ser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 h lang zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natrium- chloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6normaler Salzsäure ange- säuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1, 51 g (95%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (For- mel VIII, R = H) vom Schmelzpunkt 220 C (unter Zersetzung) erhält.
E) Eine Lösung von 1, 34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml
Isopropanol, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 50. C hält. Das Eisbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch 1, 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml
Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft ; dieser Prozess wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1, 58 g (96%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure- - isopropyl-7-carbonsäure (Formel IX, R = H. R2 = iC.
H,), die nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145 C hat.
Wenn man an Stelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Äthanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet, erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Monoester der Formel (IX).
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F) 1, 054 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester-7-carbonsäure werden in einem trockenen 10 ml-Rundkolben auf 240 bis 250 C erhitzt, wobei man das
Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert.
Auf diese Weise werden
745 mg (87%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester (For- mel X, R = H, R2 = iC 3 H 7), ein blassgelbes Öl, mit den folgenden physikalischen Konstan- ten erhalten :
EMI19.1
<tb>
<tb> U.V.: <SEP> #MeOH <SEP> 215 <SEP> nm <SEP> (# <SEP> 6020);
<tb> max
<tb> I.R.: <SEP> vCHCl3 <SEP> 1725 <SEP> cm-1 <SEP> ;
<tb> max
<tb> N.M.R. <SEP> :
<SEP> #CDCl3 <SEP> 1,22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> 6H), <SEP> 2,40 <SEP> - <SEP> 2,90 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,60 <SEP> - <SEP> 4,20 <SEP> (m,
<tb> TMS <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> - <SEP> 5,2 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 5,73 <SEP> - <SEP> 5,92 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 6,10 <SEP> (6, <SEP> J <SEP> = <SEP> 3 <SEP> Hz,
<tb> 1H), <SEP> 6,43 <SEP> - <SEP> 6,53 <SEP> (m, <SEP> 1H).
<tb>
oder: Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Blasenzähler versehen ist, wird mit 5, 0 g 1, 2-Dihydro-SH-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-
EMI19.2
det. Nach 1 h wird das Gefäss aus dem Ölbad genommen, worauf der Inhalt des Reaktions- kolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über
100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (70 : 30) bzw.
Hexan und Benzol (50 : 50) eluierten Fraktionen liefern 2, 77 g (68%) 1, 2-Dihydro-3H- -pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester (Formel X, R = H, R* = iC, H,), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit denjenigen des obigen Produktes identisch sind.
G) Eine Lösung von 232,5 mg N,N-Dimethylthiophen-2-carboxamid und 0, 15 ml Phosphoroxy- chlorid in 2 ml 1, 2-Dichloräthan wird 30 min lang zum Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 181 mg 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure- - isopropylester in 2 ml 1, 2-Dichloräthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer
Argonatmosphäre 8 h lang zum Rückfluss erhitzt, mit 450 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann zur
Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat (3 : 1) eluiert ; auf diese Weise
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Herstellung von Ausgangssalzen
Vorschrift 1 :
Eine Lösung von 300 mg 5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 5 ml Methanol wird mit Imolarem Äquivalent Natriumhydroxyd in Form einer O, lnormalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand
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Vorschrift 2 :
Eine Lösung von 237 mg 5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O. lnormalen Lösung versetzt, wobei eine Lösung erhalten wird, die Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- .- [l, 2-a]-pyrrol-l-carboxylat enthalt. Eine Lösung von 50 mg Calciumcarbonat in der Mindestmenge
Inormaler Salzsäure, die zum Auflösen des Calciumcarbonats erforderlich ist, wird mit 100 mg fe- stem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man weiter 5 ml Wasser zugibt.
Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium-5- (Z-thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1, 2-a]-
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oxylat hergestellt, indem man Magnesiumcarbonat an Stelle von Calciumcarbonat verwendet.
Vorschrift 3 :
Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O, lnormalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässerige Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat wird zu einer Lösung von 110 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man Kupfer-5- (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylaterhält.
Vorschrift 4 :
Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 59 mg Isopropylamin behandelt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Äther und trocknet es, wobei man das Isopropylaminsalz von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.
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B.verwendet.