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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen l. Z-Dihydro-SH- - pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäuren, die in der 5-Stellung durch eine Z-Furoyl-, 2-Thenoyl-, 3-Furoyl-oder 3-Thenoylgruppe substituiert sind und der Formel
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entsprechen, und deren einzelnen 1-Säureisomeren und d-Säureisomeren und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R 1 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeutet, wobei allfällige Substituenten R in den Verbindungen der Formel (A) in der 3-, 4-oder 5-Stellung des Furan- oder Thiophenringes vorliegen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit Ausnahme der d-Säureisomeren und deren Salzen zeigen eine entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung und sind somit brauchbar für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder fiebrigen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, wie im folgenden mehr im einzelnen beschrieben wird. Sie sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel
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worin R, R und X wie oben definiert sind und R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in die entsprechende Säure der Formel (A) oder (B) überführt, wenn gewünscht, die erhaltene Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt und/oder eine erhaltene Säure in ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
Die Ausgangsester der Formeln (I) und (II) sind gleichfalls neue Verbindungen.
Typische Alkylestergruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.
Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze u. dgl. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nichttoxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin,
Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze u. dgl. Be-
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sonders bevorzugte organische nichttoxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (B) ebenso wie die Ausgangsverbindungen (I) und (II) liegen als Paare von optischen Isomeren (oder Enantiomorphen) vor, d. h. als dl-Gemische. Jedoch umfasst die Erfindung die Herstellung sowohl der einzelnen optischen Isomeren als auch der dl-Gemische davon.
Wenn die neuen Verbindungen verwendet werden sollen, um eine physiologische Reaktion hervorzurufen, z. B. eine entzündungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirkung, d. h. wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, besteht eine bevorzugte Untergruppe aus den Verbindungen der Formeln (A) und (B) und deren 1-Säureisomeren sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Eine weitere Untergruppe von als Arzneimittel verwendeten Verbindungen umfasst die Verbindungen der Formeln A und die l-Säureisomeren der Formel (A) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze ; diese Untergruppe kann in zwei weitere Untergruppen unterteilt werden, die (a) die Verbindungen der Formel (A), d. h. die dl-Verbindungen, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und (b) die 1-Säureisomeren der Formel (B), worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze umfassen.
Die d-Säureisomeren der Formeln (A) und (B) sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der dl-Säuren der Formeln (A) und (B) brauchbar, wie weiter unten mehr im einzelnen beschrieben werden wird.
Die neuen dl-Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird :
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worin X. R und R'die obigen Bedeutungen haben und R2 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl. Äthyl. Isopropyl oder n-Butyl, bedeutet.
Bei der praktischen Ausführung des oben umrissenen Verfahrens werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV). worin R Wasserstoff bedeutet, äquimolare Mengen Äthanolamin der Formel (I) und 1. 3-Acetondicarbonsäure-dimethylester der Formel (II) bei einer Temperatur von zirka OOC bis zirka Raumtemperatur umgesetzt. wobei sich leicht eine Lösung des Vinylamins der Formel (III) bildet, das dann. vorzugsweise in situ. unter wasserfreien Bedingungen in einem ge-
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16 h. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind aprotische Lösungsmittel. wie Acetonitril. Tetrahydrofuran. Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan u. dgl. Gemäss einer bevorzugten Ausfüh-
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Oxalsäuredihydrat erhalten werden.
Um die Verbindungen der Formel (IV) herzustellen, worin R eine Niederalkylgruppe. die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird ein wässeriges Gemisch aus Äthanolamin der Formel (I) und 1. 3-Acetondicarbonsäureester der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel
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worin X Brom oder Chlor bedeutet und R eine Niederalkylgruppe. die vorzugsweise unverzweigt ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere mit 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon oder 1-Brom-2-hexanon, bei zirka 40 bis zirka 1000C während eines Zeitraumes von zirka 30 min bis zirka 16 h behandelt.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von zirka -10oC bis zirka Raumtemperatur während zirka 1 bis zirka 6 h ausgeführt. Die Reagentien der Formel
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sind bekannte Verbindungen.
Durch Veresterung der Verbindung der Formel (IV) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, d. h. Triäthylamin, Pyridin u. dgl.. gegebenenfalls in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von zirka-10 C bis zirka Raumtemperatur während zirka 10 min bis zirka 2 h erhält man das entsprechende Mesylat der Formel (V), das
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dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Lösung in Acetonitril bei Rückflusstemperatur während zirka 1 bis zirka 10 h in das entsprechende N- (Z-Jodäthyl)-pyrrol der Formel (VI) übergeführt wird.
Durch Umsetzung der Jodäthylverbindungen der Formel (VI) mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, werden dann 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a] -pyrrol-1, 7-dicarbonsäure-dimethylester und dessen in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate der Formel (VII) erhalten. Diese Cyclisierung wird unter einer inerten Atmosphäre, d. h. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen in der Grössenordnung von zirka 15 bis zirka 40 C während eines Zeitraumes von zirka 15 min bis zirka 4 h ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur ausführt, u. zw. zirka 30 min lang. wenn R Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (VII) können auch durch direkte Cyclisierung des Mesylates der Formel (V) mit Natriumhydrid in Lösung in Dimethylformamid bei zirka-10 C bis zirka Raumtemperatur während zirka 30 min bis zirka 2 h erhalten werden.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallcarbonat. z. B. Natriumhydroxyd. Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat u. dgl., in einem wässerigen niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur während zirka 4 bis zirka 24 h liefert die entsprechende freie Disäure der Formel (VIII). d. h. 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a] -pyrrol- - 1, 7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wässerig-methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während zirka 10 h ausgeführt.
Die Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom 1 in der Verbindung der Formel (VIII) wird dann durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol. z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol,
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erzeugen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von zirka 0 bis zirka 50 C zirka 1 bis zirka 4 h lang ausgeführt.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel (IX) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (X), den Schlüsselzwischenprodukten im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. wird erzielt, indem man die Verbindung der Formel (IX) während eines zur Beendigung der Umsetzung ausreichenden Zeitraumes auf eine erhöhte Temperatur in der Grössenordnung von zirka 230 bis zirka 280DC erhitzt. Der Verlauf der Reaktion kann an Hand der Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung und an Hand der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von zirka 45 bis zirka 90 min be-
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gereinigt werden.
Insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Ansätzen von Verbindungen der Formel (IX) kann das Reaktionsprodukt der Formel (X) aber auch direkt aus dem Reaktionsgefäss destilliert werden.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel (X) mit einem Amid der Formel
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worin X und R'die obigen Bedeutungen haben, liefert die entsprechenden, in 5-Stellung substituierten 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäurealkylester der Formel (XI) bzw. (XII).
Diese Reaktion wird in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während zirka 1 bis zirka 72 h unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt, wonach in Gegenwart von Natriumacetat weitere zirka 2 bis 10 h lang zum
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Rückfluss erhitzt wird. An Stelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride, wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation ausgeführt, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem vorher zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 1, 1 bis 2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch von Phosphoroxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, das so erhaltene Reaktionsgemisch zirka 2 bis zirka 30 h unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt und danach zirka 3 bis zirka 10 molare Äquivalente Natriumacetat hinzugibt, worauf man weitere zirka 4 bis zirka 6 h lang zum Rückfluss erhitzt.
Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Di-
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2-Dichloräthan,oder -3-carbonsäuren hergestellt werden, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und anschlie- ssende Behandlung mit Dimethylamin.
Nach alkalischer Hydrolyse der Alkaliestergruppe in einer Verbindung der Formel (XI) bzw.
(XII) werden die entsprechenden freien Säuren der Formel (A) bzw. (B) erhalten. Die Hydrolyse wird in herkömmlicher Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.. in einem wässerigen nie-
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temperatur bis Rückflusstemperatur zirka 30 min bis zirka 4 h lang unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wässerig-methano- lischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur zirka 2 h lang ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel (A) und (B) können nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, um die entsprechenden einzelnen Isomeren zu erhalten. So kann z. B. die Verbindung der Formel (A), worin Rund R I beide Wasserstoff bedeuten und X Schwefel darstellt, einer weiteren Behandlung gemäss folgendem Schema unterworfen werden :
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und (B) hergestellt werden, z. B. durch Behandlung mit (a) dem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht. in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formeln (A) und (B) und deren l-Säureisomeren werden hergestellt, indem man diese freien Säuren mit einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt. Repräsentative pharmazeutisch unbe-
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Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganihydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin. Äthanolamin. 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein. Procain. Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin. Purine. Piperazin.
Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze u. dgl. Die Reaktion wird in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser
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weise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische, inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol. Aceton. Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das anzuwendende Molverhältnis von Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder deren l-Säureisomeren zu Base wird so gewählt, dass sich das für ein beliebiges spezielles Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Wenn man z.
B. die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formeln (A) oder (B) oder der l-Säureisomeren davon herstellen will, kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens O. S molaren Äquivalenten pharmazeutisch unbedenklicher Base behandelt werden, um ein Neutralsalz herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze der Verbindungen der
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Formel (A) oder (B) oder der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, wird mindestens 1/3 molares Äquivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet, wenn man ein Neutralsalz zu erzeugen wünscht.
Nach dem bevorzugten Verfahren können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) und (B) und der 1-Säureisomeren davon hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0, 5 molaren Äquivalenten Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von zirka 20 bis zirka 1000C behandelt.
Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens 1/3 molarem Äquivalent eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtripropylat u. dgl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan u. dgl.. bei einer Temperatur von zirka 20 bis zirka 1150C behandelt. Ähnliche Verfahren können angewendet werden, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, die für eine leichte Umsetzung nicht genügend löslich sind.
Es versteht sich, dass die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe jedes beliebigen geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahrens ausgeführt werden kann, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Destillation, Kristallisation. Dünnschichtchromatographie. Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPCL) oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläuterungen von geeigneten Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewendet werden.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und deren l-Säureisomeren und deren pharmazeutisch unbedenkliche, nichttoxischen Salze sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Hemmstoffe für die Agglutination, fibrinolytische Mittel und Relaxantien für die glatte Muskulatur. Diese Verbindungen können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.
Die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Mittel sind brauchbar für die Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, wie entzündlichen Zuständen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und anderer Gewebe, z. B. für die Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Rheumatismus, Concussio, Laaceratio. Arthritis, Knochenbrüche, posttraumatische Zustände und Gicht. Falls die obigen Zustände Schmerzen und fiebrige Zustände in Kombination mit Entzündungen umfassen, eignen sich die vorliegenden Verbindungen für die Linderung dieser Zustände sowie der Entzündung.
Die Verabreichung der Wirkstoffe in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat kann nach beliebigen akzeptierten Verabreichungsverfahren für Mittel für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder fiebrigen Zuständen oder für die Prophylaxe derselben erfolgen. Somit kann die Verabreichung z. B. oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen erfolgen, wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien. Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Suspensionen, Emulsionen. Cremes, Lotionen, Salben od. dgl.. vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die einfache Verabreichung von genauen Dosierungen eignen.
Die Präparate enthalten einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder ein herkömmliches pharmazeutisches Excipiens und den Wirkstoff und können ausserdem andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe usw. enthalten.
Die bevorzugte Art der Verabreichung für die oben angegebenen Zustände ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer zweckmässigen täglichen Dosierung, die nach dem Grad der Beeinträchtigung eingestellt werden kann. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosierung von 25 bis 500 mg des Wirkstoffes angewendet. Die meisten Zustände reagieren auf Behandlung unter Anwendung einer Dosierung in der Grössenordnung von 0, 5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag.
Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch unbedenkliches, nichttoxisches Präparat gebildet, indem man beliebige der normalerweise verwendeten Excipientien, wie z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl., einmischt. Derartige Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für
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die protrahierte Freigabe u. dgl. vorliegen.
Die Wirkstoffe können zu einem Suppositorium formuliert werden unter Verwendung von bei- spielsweise Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Träger. Flüssige, pharmazeutisch ver- abreichbare Präparate können z. B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben beschrie- benen Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl. löst, dispergiert usw.. um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden.
Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder
Emulgatoren, pH-Puffermittel u. dgl.. wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triätha- nolaminoleat, usw.. enthalten.
Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fach- mann naheliegend ; s. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company. Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine pharmazeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die eine Linderung des speziellen zu behandelnden Zustandes gemäss den Lehren der Erfindung hervorruft.
Die Verbindungen der Formel (A) und (B) und ihre l-Säureisomeren und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die oben beschrieben wurden, sind auch Relaxantien für die glatte Muskulatur des Uterus und sind somit brauchbar für die Aufrechterhaltung der Gravidität von graviden Menschen und Säugetieren zum Nutzen der Mutter und/oder des Fötus, bis die Beendigung der Gravidität vom medizinischen Standpunkt als günstig oder günstiger für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird. Es versteht sich jedoch, dass die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen in bestimmten Fällen, z.
B. wenn die Geburt bereits begonnen hat, d. h. wenn die Mutter Kontraktionen des Uterus erfährt. insbesondere in der Nähe des Geburtstermins, den graviden Zustand nicht während einer unbestimmten Zeit aufrechtzuerhalten vermag. In solchen Fällen wird die Gravidität stattdessen höchstwahrscheinlich etwas "verlängert" ; dieser Faktor kann für die Mutter und/oder den Fötus vorteilhaft sein.
Insbesondere werden die neuen Wirkstoffe als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Der Ausdruck "zur Verzögerung des Beginns der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung des Wirkstoffes in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Somit soll der oben erwähnte Ausdruck die Verhinderung des Abortus in frühen Stadien der Gravidität, d. h. ehe der Fötus"lebensfähig"ist. sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen ; der letztere Ausdruck wird manchmal in bezug auf diejenigen vorzeitigen Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Gravidität auftreten. wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird.
In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag. Diese Verabreichung ist besonders nützlich bei der Behandlung von Frauen, die bereits spontanen Abortus, Fehlgeburten oder vorzeitige Geburten, d. h. Geburten vor dem Geburtstermin, erfahren haben. Eine solche Verabreichung ist auch nützlich, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, dass die Gravidität vor diesem Zeitpunkt beendet werden könnte, und wenn die Verabreichung als günstig für die Mutter und/oder den Fötus angesehen wird.
Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die Geburten bei einer Gruppe von graviden Tieren zu synchronisieren, so dass sie im gleichen Zeitpunkt oder ungefähr im gleichen Zeitpunkt eintreten oder in einem gewünschten Zeitpunkt und/oder an einem gewünschten Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn die Geburten mit grösserer Leichtigkeit behandelt werden können.
Der Ausdruck "Hinausschieben der Geburt", wie er hier verwendet wird, soll diejenige Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung der Verbindungen der Formel (A) oder (B) oder ihrer l-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Salze nach Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der Zustand des Patienten, einschliesslich des Zeitpunktes innerhalb der Graviditätsdauer, in welchem die Kontraktionen begonnen haben, der Schwere der Kontraktionen und der bisherigen Dauer der Kontraktionen, beeinflusst die durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Resultate.
Die Wirkung kann z. B.
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darin bestehen, dass die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der eigentliche Geburtsvorgang"verlängert"wird) oder dass die Kontraktionen überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die Wirkung darin, die Graviditätsdauer zu verlängern, obgleich die Wirkung je nach dem Zustand des Patienten, wie oben beschrieben, entweder geringfügig oder unter geeigneten Umständen etwas grösser sein kann. Eine derartige Verabreichung kann dazu die- nen, spontanen Abortus zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft für die
Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.
In allen Fällen sollte die Verabreichung der Wirkstoffe für die oben dargelegten Zwecke mit der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinären Praxis verträglich sein, um den
Nutzen für die Mutter und den Fötus zu optimieren. Zum Beispiel sollte die Verabreichung nicht so lange über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus stirbt.
In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (A) bzw.
(B) oder ihrer l-Säureisomeren und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Salze oder ein pharmazeutisches Präparat, das diese enthält, dem graviden Mengen oder Säugetier mittels beliebiger üblicher und akzeptierter bekannter Verfahren verabreicht. Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination mit einer andern Verbindung oder andern Verbindungen der oben definierten Art oder mit andern pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Diese Verbindung bzw. Verbindungen oder Präparate können oral oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen verabreicht werden.
Im typischen Fall erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, das die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe enthält.
Die verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten für die orale Verabreichung. Tabletten oder Suppositorien für die Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen od. dgl. vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten. die sich für die einfache Verabreichung genauer Dosierungen eignen. Herkömmliche nichttoxische feste Träger sind z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit. Lactose. Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum. Cellulose, Glucose. Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl. Die oben definierten Wirkstoffe können als Suppositorien formuliert werden, indem man beispielsweise Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol. als Träger verwendet. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.
B. hergestellt werden, indem man einen Wirkstoff der oben definierten Art und allfällige pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser. physiologischer Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl.. löst. dispergiert usw.. um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, PH-Puffermittel u. dgl., z. B. Natriumacetat. Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen sind bekannt oder für den Fachmann naheliegend ; s. z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Auflage, 1970.
Das zu verabreichende Präparat oder die zu verabreichende Formulierung enthält in jedem Falle eine wirksame Menge des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögert oder die Geburt hinausschiebt, falls die Kontraktionen des Uterus bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von 0. 5 bis zirka 25 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis oder in Form von bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmässigen Abständen während des Tages verabreicht werden, erfolgt. Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt natürlich von seiner relativen Aktivität ab.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung"t. I. e." bedeutet"Dünnschicht- chromatographie", und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material für nachfolgende Beispiele herzustellen ; wenn nichts anderes angegeben ist, werden die Reaktionen bei Raumtemperatur (20 bis 30 C) ausgeführt.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 300 mg 5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol- - l-carbonsäureisopropylester in 30 ml 50% igem wässerigem Methanol, die 1% Kaliumhydroxyd ent-
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hält, wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende basische Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, um alles unverseifbare Produkt zu entfernen. Die wässerige alkalische Phase wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; auf diese Weise erhält man 250 mg rohe 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a]-pyrrol-l-earbonsäure (Formel (A), Rund R1 = H, X = S) mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148OC, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152 bis 1530C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 2 : 410 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und 212, 3 mg d-Amphetamin werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst und 15 min lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Methanol im Vakuum entfernt. Das resultierende diastereomere Gemisch von d-Amphetaminsalzen (612, 3 mg) wird in der gerinstmöglichen Menge heissem (55 C) Aceton gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt ; der Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml kaltem (-10 C)
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(2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure-d-amphetaminsalzM.
S. : 237 (M+)
5- (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1.2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester, Smp. 102. 5'C ; die entsprechenden freien Säuren. nämlich
5-(2-Furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure. Smp. 184 bis 184, 5OC
5-95-Methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure. Smp. 169 bis 1700C
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(2-Thenoyl)-l, Z-dihydro-6-methyI-3H-pyrroIo- [1. 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.bonsäure in 5 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Natriumhydroxyd in Form einer
0, 1 normalen Lösung versetzt.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen ; dann fällt man mit Äther und erhält rohes Natrium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat. das aus Isopropanol kristallisiert werden kann.
In gleicher Weise werden andere Salze. z. B. Ammonium-und Kaliumsalze, von 5- (2-Thenoyl)- -1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und den andern Ausgangssäuren A und B hergestellt, indem man Ammoniak bzw. Kaliumhydroxyd an Stelle von Natriumhydroxyd verwendet.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- -l-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0, 1 normalen Lösung versetzt, wobei eine Lösung erhalten wird, die Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihy- dro-3H-pyrrolo- [ 2-a]-pyrrol-l-carboxylat enthält. Eine Lösung von 50 mg Calciumcarbonat in der Mindestmenge 1 normaler Salzsäure, die zum Auflösen des Calciumcarbonats erforderlich ist, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man weiter 5 ml Wasser zugibt.
Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H- -pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat gegeban; der gebildete Niederschlag wird durch Filtration iso- liert. mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt Calcium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihy- dro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-1-carboxylat.
In gleicher Weise wird Magnesium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat hergestellt. indem man Magnesiumcarbonat an Stelle von Calciumcarbonat verwendet.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrole-[1,2-a] pyrrol-1-carbonsäure in 8 ml Methanol wird mit 1 molarem Äquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer
<Desc/Clms Page number 15>
0, 1 normalen Lösung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässerige Lösung von Kalium-5- (2-thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a ]-pyrrol-1-carboxylat wird zu einer Lösung von 110 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man Kupfer-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrole-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 237 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrole-[1,2-a]-pyrrol-1- - carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 59 mg Isopropylamin behandelt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Produkt ab. wäscht es mit Äther und trocknet es, wobei man das Isopropylaminsalz von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.
In gleicher Weise werden andere Aminsalze. z. B. die Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperi- din-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze, von 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]- -pyrrol-l-carbonsäure und den andern Ausgangssäuren A und B hergestellt, indem man die betreffenden Amine an Stelle von Isopropylamin verwendet.
Anwendungsbeispiele
EMI15.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-
<tb> -3H-pyrrolo- <SEP> [1. <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 25
<tb> Maisstärke <SEP> 20
<tb> Lactose. <SEP> sprühgetrocknet <SEP> 153
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
EMI15.2
<tb>
<tb>
2. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1. <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo- <SEP> [l. <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 200
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> 145
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
EMI15.3
EMI15.4
<tb>
<tb>
3. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> Kalium-5- <SEP> (Z-thenoyl)-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-aj-pyrrol-l-carboxylat <SEP> 108
<tb> Lactose <SEP> 15
<tb> Maisstärke <SEP> 25
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.
EMI16.1
<tb>
<tb>
4. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> Calcium-5- <SEP> (2-thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -dihydro-3H-pyrrolo- <SEP> [1. <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> -pyrrol-l-carboxylat <SEP> 115
<tb> Lactose <SEP> 93
<tb> Maisstärke <SEP> 40
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.
EMI16.2
<tb>
<tb>
5. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> Isopropylammonium-5-
<tb> - <SEP> (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-
<tb> - <SEP> pyrrolo- <SEP> [l. <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> 1-1carboxylat <SEP> 245
<tb> Maisstärke <SEP> 75
<tb> Lactose <SEP> 175
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
EMI16.3
<tb>
<tb>
6. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-
<tb> - <SEP> 3H-pyrrolo- <SEP> [l. <SEP> 2-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 300
<tb> Saccharose <SEP> 300
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verarbeitet ; eine Tablette wird alle 3 bis 4 h verabreicht.
EMI16.4
<tb>
<tb>
7. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -l, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> SH-pyrrolo- <SEP> [l. <SEP> Z-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -l-carbonsäure <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 148
<tb> Dextrose <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.
50 mg 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 100 mg der dl-Verbindung in der obigen Hartgelatinekapsel verwendet.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb>
8. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> Calcium-5- <SEP> (2-thenoyl)-1,2-
<tb> - <SEP> dihydro-3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> -pyrrol-l-carboxylat <SEP> 230
<tb> Maisstärke <SEP> (Paste) <SEP> 40
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb> Lactose <SEP> 178
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
EMI17.2
<tb>
<tb>
9. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Tablette <SEP> (mg)
<tb> Kalium-5- <SEP> (2-thenoyl)-1,2-
<tb> -dihydro-SH-pyrrolo- <SEP> [1. <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> -pyrrol-l-carboxylat <SEP> 217
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb> Gelatine <SEP> 226
<tb> Lactose <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einfach gekerbten Tabletten verpresst.
EMI17.3
<tb>
<tb>
10. <SEP> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> pro <SEP> Kapsel <SEP> (mg)
<tb> Isopropylammonium-5-
<tb> - <SEP> (2-thenoyD-1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> SH-pyrrolo- <SEP> [l. <SEP> Z-a]-pyrrol- <SEP>
<tb> -1-carboxylat <SEP> 122
<tb> Maisstärke <SEP> 30
<tb> Lactose <SEP> 98
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatinekapsel eingeführt.
11. Ein auf PH = 7 gepuffertes, injizierbares Präparat mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
EMI17.4
<tb>
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-
<tb> -pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> K2HPO. <SEP> -Puffer <SEP> (0, <SEP> 4 <SEP> molar) <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> KOH <SEP> (1 <SEP> normal) <SEP> bis <SEP> PH <SEP> = <SEP> 7
<tb> Wasser <SEP> (destilliert, <SEP> steril) <SEP> auf <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
0, 1 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure wird an Stelle der 0, 2 g der dl-Verbindung in dem obigen Präparat verwendet.
12. Ein insgesamt 2, 8 g wiegendes Suppositorium mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-
<tb> - <SEP> pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Witepsol <SEP> H-15
<tb> (Triglyceride <SEP> von <SEP> gesättigten
<tb> pflanzlichen <SEP> Fettsäuren <SEP> ; <SEP> ein
<tb> Produkt <SEP> von <SEP> Riches-Nelson, <SEP> Inc.. <SEP>
<tb>
New <SEP> York, <SEP> N. <SEP> Y.) <SEP> Rest
<tb>
12. 5 mg 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 25 mg der dl-Verbindung in dem obigen Suppositorium verwendet.
13. Eine orale Suspension für die pädiatrische Verwendung mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :
EMI18.2
<tb>
<tb> 1-5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2-dihydro-3H- <SEP>
<tb> -pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> Fumarsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Natriumchlorid <SEP> 2. <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Methylparaben <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> g
<tb> granulierter <SEP> Zucker <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Sorbit <SEP> (70%ige <SEP> Lösung) <SEP> 12, <SEP> 85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Geschmacksstoffe <SEP> 0. <SEP> 035 <SEP> ml
<tb> Farbstoffe <SEP> 0.
<SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
0, 05 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 0, 1 g der dl-Verbindung in der obigen Suspension verwendet.
14. bis 15. Puderzubereitungen für die veterinäre Anwendung mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt :
EMI18.3
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 14 <SEP> Beispiel <SEP> 15
<tb> 5- <SEP> (2-Thenoyl) <SEP> -1, <SEP> 2-dihydro- <SEP>
<tb> -3H-pyrrolo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyr- <SEP>
<tb> rol-l-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 5. <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 3. <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0. <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb>
0, 05 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 0, 1 g der dl-Verbindung in dem Puder von Beispiel 14 verwendet.
0, 6 g 1-5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 1, 2 g der dl-Verbindung in dem Puder von Beispiel 15 verwendet.
Biologische Daten
A) Analgesietest (Krümmungstest) an der Maus
Protokoll : Das Testmaterial wird im Zeitpunkt 0 oral durch Einflössen in einem wässerigen Träger an 18 bis 20 g wiegende männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht. 20 min später werden 0,25 ml einer 0, 02%igen Phenylchinonlösung intraperitoneal injiziert. Diese Lösung ruft Krümmungen hervor. Die Tiere werden dann während der nächsten 10 min auf Krümmungen beobachtet.
Endpunkt : Die Gesamtzahl der Mäuse, die sich krümmen, und die durchschnittliche Anzahl
<Desc/Clms Page number 19>
Krümmungen pro Maus.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-3H- - pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-l-carbonsäure annähernd die 350fache analgetische Aktivität von Aspirin hat und dass l-5- (2-Thenoyl)-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure die 670fache analgetische Aktivität von Aspirin hat.
B) Test auf die entzündungshemmende Aktivität unter Anwendung der durch Carraghenin hervorgerufenen Pfotenentzündung bei der Ratte.
Protokoll : 80 bis 90 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die Testmaterialien werden in der Stunde 0 durch Einflössen in 1 ml eines wässerigen Trägers oral verabreicht. In der Stunde 1 werden 0, 05 ml einer folgen Lösung von Carraghenin in 0, 9% iger Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion verursacht eine Entzündung der Pfote.
Die Ratten werden in der Stunde 4 getötet ; in diesem Zeitpunkt werden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.
Endpunkt : Die prozentuale Zunahme der Pfotengrösse wird berechnet. indem man die Differenz aus dem Gewicht der rechten Hinterpfote und dem Gewicht der linken Hinterpfote durch das Gewicht der linken Hinterpfote dividiert und das Ergebnis mit 100 multipliziert.
EMI19.1
hemmende Aktivität von Phenylbutazon hat.
C) Test auf die antipyretische Aktivität
Protokoll : 90 bis 100 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet. Die "normale" rektale Temperatur der Ratten wird in der Stunde 0 aufgezeichnet, worauf man 2 ml einer Hefesuspension subkutan injiziert (1 ml dorsal, 1 ml ventral). Die Injektionsstellen werden massier, um die Suspension unterhalb der Haut auszubreiten. Die Hefeinjektion verursacht eine erhöhte Körpertemperatur (Fieber). In der Stunde 17 werden die Ratten wieder massiert, um eine weitere Erhöhung der Körpertemperatur zu stimulieren. In der Stunde 18 wird die zweite rektale Temperatur aufgezeichnet, worauf das Testmaterial oral durch Einflössen in 1 ml eines wässerigen Trägers verabreicht wird. Die dritte rektale Temperatur wird 2 h nach der Verabreichung des Testmaterials gemessen.
Endpunkt : Die Temperaturabnahme ( C) von der zweiten Temperaturablesung zur dritten Temperaturablesung.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird festgestellt, dass 5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihydro-3H-
EMI19.2
pyrrolo- [1. 2-a]-pyrrol-l-carbonsäureProtokoll : Das Testmaterial wird in 2%iger wässeriger Stärkelösung suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, dass die Dosen in Volumen von 0, 1 ml/10 g Körpergewicht verab- reicht werden können. 6 Gruppen von je 6 weiblichen Swiss-Webster-Mäusen werden verwendet. Eine einzige orale Dosis von entweder 50 oder 100 oder 200 oder 400 oder 800 oder 1600 mg 5-(2-Thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure pro kg Körpergewicht wird mit Hilfe einer Magensonde an die Mäuse verabreicht. Nach der Verabreichung werden die Mäuse zwei Wochen lang beobachtet.
Unter Anwendung des obigen Protokolls wird die akute orale LDso von 5- (2-Thenoyl) -1, 2-dihy- dro-3H-pyrrolo- [1. 2-a] -pyrrol-1-carbonsäure auf 631 mg/kg geschätzt, wobei das 95%-Konfidenzintervall 404 bis 991 mg/kg beträgt.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
Herstellung eines Amids
Ein Gemisch aus 23 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäure (J. Iriarte et al.. J. Heterocyclic Chem.
13,393) und 80 ml Thionylchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck (600C/2 mm) destilliert, wobei 18 g 4-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhalten werden.
Eine Lösung von 10, 5 g 4-Chlorthiophen-2-carbons urechlorid in 500 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eiswasserbad gekühlt, worauf man 30 min lang langsam Dimethylamin durch die Lösung perlen lässt. Das Eiswasserbad wird entfernt, wobei man den Dimethylaminstrom weitere
<Desc/Clms Page number 20>
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5 ml trockenem Dimethylformamid wird unter einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50% igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang auf Raumtemperatur gehalten und dann mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Produkt wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Äthylacetat (4 : 1) als Eluierungsmittel erhält man 500 mg (60%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester (Formel (VII), R = H) vom Schmelzpunkt 70 bis 71 oe.
Eine Lösung von 1, 80 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure-dimethylester in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4. 48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch 6 h lang zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird mit 6 normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1, 51 g (95%) 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a] -pyrrol-1, 7- - dicarbonsäure (Formel (VIII). R = H) vom Schmelzpunkt 220 C (unter Zersetzung) erhält.
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zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Benzol versetzt und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft ; dieser Prozess wird insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen
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bis 1450C hat.
Wenn man an Stelle von Isopropanol im obigen Verfahren Methanol, Äthanol, Propanol bzw. n-Butanol verwendet. erhält man in ähnlicher Weise die entsprechenden Monoester der Formel (IX).
F) 1. 054 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure
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bis 6, 53 (m, 1H). oder :
Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Blasenzähler versehen ist. wird mit 5, 0 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopropylester-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff gespült, worauf der Stickstoffstrom abgestellt wird.
Die Vorrichtung wird in ein auf 2700C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung (Blasenzähler) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol, Dioxan und Essigsäure (90 : 10 : 1) als Entwicklungslösungsmittel verfolgt. Nach 45 min ist die Reaktion fast beendet. Nach 1 h wird das Gefäss aus dem Ölbad genommen, worauf der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ml Aceton übergeführt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (70 : 30) bzw.
Hexan und Benzol (50 : 50) eluierten Fraktionen liefern 2, 77 g (68%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisopro-
<Desc/Clms Page number 22>
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