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das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R'das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, das Fluoratom oder das Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R'sich in der o-, m-oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen mit Ausnahme der (d)-Säure-Isomeren endzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein nichttoxisches Salz der Säure (A) in die entsprechende freie Säure überführt und, wenn gewünscht, die erhaltene Säure in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Die Ausgangssalze sind gleichfalls neue Verbindungen.
Sich von anorganischen Basen ableitende nichttoxische Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Alumi-
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schen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen ; substituierten Aminen, einschliesslich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, Cycloaminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw.
Besonders bevorzugt sind organische, nichttoxische Basen, wie Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln (A) ebenso wie die Ausgangsverbindungen bestehen in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d. h. in Form von (dD-Mischungen. Die Herstellung jeder optischen isomeren Verbindung sowie der (dl)-Mischungen wird durch die Erfindung umfasst.
Eine Untergruppe für als Arzneimittel zu verwendende Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (A) und die (D-Säure-Isomeren der Formel (A), in welchen R und R' jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
Das (d)-Säure-Isomere der Formel (A) ist wertvoll als Zwischenprodukt für die Herstellung von (dD-Säuren der Formel (A), wie dies nachstehend ausführlicher beschrieben sein wird.
Die neuen (dD-Verbindungen der Formel (A) können nach dem folgenden Gesamtreaktionsschema hergestellt werden :
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worin R und R t die obigen Bedeutungen haben und
R'einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.
Bei der Durchführung dieser Verfahrensweise wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel (IV), worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Äthanolamin der Formel (I) und 1, 3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel (II) bei einer Temperatur von ungefähr 0 C bis ungefähr Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel (III) zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei einer Temperatur von ungefähr 40 C bis ungefähr 100 C während einer Zeitdauer von ungefähr 30 min bis ungefähr 16 h behandelt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxy- äthan, Chloroform, Dichloräthan usw. Bei den bevorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d. h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen.
Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.
Um die Verbindungen der Formel (IV), worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, wird ein wässeriges Gemisch von Äthanolamin der Formel (I) und l, 3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel (II) mit einer Verbindung der folgenden Formel :
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worin
X Brom oder Chlor bedeutet und
R3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 1000C während ungefähr 30 min bis ungefähr 16 h behandelt. Bevorzugte Verbindungen hiefür sind 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2- - hexanon.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -100C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 bis ungefähr 6 h. Die Verbindungen der Formel :
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sind bekannt.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel (IV) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Pyridin od. dgl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereiche von ungefahr -10C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 10 min bis ungefähr 2 h, wobei man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel (V) gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 bis ungefähr 10 h in ein entsprechendes N- (2-Jodäthyl)-pyrrol übergeführt wird.
Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen'der Formel (VI) mit Natriumhydrid in einem
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erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 min durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.
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eines Mesylats der Formel (V) mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr -100C bis ungefähr-Zimmertemperatur während ungefähr 30 min bis ungefähr 2 h erhalten.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässerigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während ungefähr 4 h bis ungefähr 24 h führt zu einer freien Disäure der Formel (XIII), d. h, l, 2-Dihydro-3H-pyrrolo-[ 1, 2-a] -pyrrol- - l, 7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässerigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ungefähr 10 h.
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n-Butanol od. dgl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, wobei man einen 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [ 2-a] -pyrrol-7-carbonsäure-l-carbonsäurealkylester der Formel (IX) erhält. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen ungefähr OC und ungefähr 50 C während ungefähr 1 bis ungefähr 4 h.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel (IX) zu entsprechenden Verbindungen der Formel (X), welche die Schlüsselzwischenprodukte beim Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen darstellen, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (IX) auf eine erhöhte Temperatur von ungefähr 230 bis ungefähr 280 C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann auf Grund des Ausmasses der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatogra-
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phie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 min beendet ist.
Die Reaktionsprodukte, nämlich die l, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [ 1, 2-a]- -pyrrol-l-carbonsäurealkylester und die 6-Alkylderivate davon" welche der Formel (X) entsprechen, können durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Anderseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel (IX) das Reaktionsprodukt der Formel (X) direkt aus dem Reaktionsgefäss durch Destillation gewinnen.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel (X) mit einem Amid der folgenden Formel :
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worin R 1 die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylestern der Formel (XI). Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 h bis ungefähr 175 h in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. An Stelle von Phosphoroxychlorid kann man anderseits auch andere Säurechloride, z. B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 1, 1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend mit ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschlie- ssend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Adäquate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B.
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Beispiele von geeigneten N, N-Dimethylarylamiden sind : N, N-Dimethyl-benzamid, N, N-Dimethyl-o-toluamid, N, N-Dimethyl-m-toluamid, N, N-Dimethyl-p-tolu-
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N, N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,-benzamid, N, N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N, N-Dimethyl-a-chlor-benzamid, N, N-Dimethyl-m- - chlor-benzamid, N, N-Dimethyl-p-chlor-benzamid, N, N-Dimethyl-o-fluor-benzamid, N, N-Dimethyl-p- -fluor-benzamid, N, N-Dimethyl-m-brom-benzamid und N, N-Dimethyl-p-brom-benzamid.
Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden-Säuren, d. h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschliessende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.
Bei der alkalischen Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel (XI) erhält man zunächst das Alkalimetallsalz der entsprechenden freien Säure der Formel (A). Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z. B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässerigen, niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl., bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur während ungefähr 15 min bis ungefähr 2 h, und dies in einer inerten Atmosphäre. Gemäss den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Hydrolyse mittels wässerigem, methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflusstemperatur während ungefähr 30 Minuten.
Das das Alkalimetallsalz enthaltende Hydrolysat wird dann gemäss der Erfindung durch übliche Behandlung mit Säure, z. B. Salzsäure, in die freie Säure der Formel (A) übergeführt.
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Erfindungsgemäss einsetzbare Ausgangssalze können auch erhalten werden, indem man die freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Geeignete, pharmazeutisch zulässige Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganhydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Manganhydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Di- äthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw.
Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis ungefähr 100 C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel (A), bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, dass je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vorhanden ist.
Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) oder der (D-Säure-Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens 1/2 Moläquivalent pharmazeutisch zulässiger Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (A) hergestellt werden, so verwendet man mindestens 1/3 Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.
Gemäss der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel (A) dadurch herstellen, dass man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze davon mit mindestens 1/2 Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 100 C behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, dass man die entsprechen-
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äthoxyd, Aluminiumtripropoxyd od. dgl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B.
Benzol, Xylol, Cyclohexan od. dgl., bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und ungefähr 115 C behandelt. Ähnliche Massnahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.
Die erhaltenen Säuren der Formel (A) können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, einzelnen Isomeren davon aufgespalten werden.
Die (l)-Säure-Isomeren und (d)-Säure-Isomeren der Verbindungen der Formel (A) können dadurch erhalten werden, dass man die bekannte Technik der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an den diastereoisomeren a-Phenyläthylestern der Verbindungen der Formel (A) anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel (A), worin R und R'jeweils Wasserstoffatome bedeuten, gemäss dem folgenden Diagramm weiterbehandeln :
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spiel 3.
Selbstverständlich lässt sich die Isolierung der in der Erfindung beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisierenlassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Massnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehend wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber natürlich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Säuren der Formel (A) und deren (D-Isomeren sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.
Die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z. B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z. B.
Rheumatismus, Concussio, Laceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mit sich bringen, sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äusserst wertvoll.
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Die Verabreichung der Wirkstoffe in geeigneten, pharmazeutischen Präparaten kann in an sich für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie oder für die Prophylaxe hiefür geeigneten Formen von Verabreichungsmitteln geschehen. So kann man die Verabreichung beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver+. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen, Salben od. dgl., vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung genauer Dosierungsmengen eignen, vornehmen. Die Präparate enthalten übliche, pharmazeutische Trägerstoffe oder Füllstoffe und die Wirksubstanz.
Sie können zusätzlich andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trägerstoffe, Hilfsstoffe usw. enthalten.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten ausführlich angegebenen Bedingungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche Dosierung von zwischen 25 und 500 mg Wirksubstanz.
In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosierung von 0, 5 bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale Verabreichungen wird man pharmazeutisch zulässige, nichttoxische Präparate dadurch bilden, dass man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträgerstoffe, wie z. B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat u. dgl. zugibt.
Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardpräparaten usw. vertrieben werden.
Die Wirksubstanzen können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Trägermittel verarbeitet werden.
Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren usw. einer Wirksubstanz der oben beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeutischen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol u. dgl., hergestellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen, z. B. Netz-oder Emulgiermittel, den PH-Wert puffernde Mittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.
Die neuen Wirkstoffe sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft günstig beeinflussen. Dabei ist zu beachten, dass in gewissen Fällen, beispielsweise in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, d. h. in jenen Fällen, in denen die Mutter bereits Uteruskontraktionen verspürt, was unmittelbar vor der Geburt insbesondere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen den Schwangerschaftszustand nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängern kann. In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht "verlängert", ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.
Insbesondere werden die Wirkstoffe als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet. Der Ausdruck "das Einsetzen der Wehen verzögern" soll hier jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche durch die Verabreichung dieser Wirkstoffe in einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Uterusmuskelkontraktionen verursacht wird. Diese Bezeichnung soll somit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d. h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildungen umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungsgemäss in einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird.
In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt, weil eine
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solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d. h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so dass eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.
Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit grösserer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwendung finden.
Im vorliegenden Text soll die Bedeudung"Verschiebung der Wehen" jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung der Wirkstoffe nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschliesslich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmass der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, dass man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt"verlängerbar"wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann.
In jedem Falle wird eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas grösser sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, dass die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.
In sämtlichen Fällen sollte die Verabreichung der Wirkstoffe im Hinblick auf die oben erwähnten Zwecke mit den besten und/oder annehmbaren medizinisch oder veterinären Praxen in Einklang gebracht werden, um die Wohltaten für die Mutter und den Fötus auf ein Maximum zu bringen.
So sollte beispielsweise die Verabreichung nicht so lange nach dem festgesetzten Termin fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus abstirbt.
In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder eines eine solche Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparates der schwangeren Frau oder dem trächtigen Tier nach den bisher bekannten, üblichen und zulässigen Methoden verabreicht. Die Verbindung kann entweder als solche oder in Verbindung mit einer andern Verbindung oder mit andern Verbindungen der oben definierten Art oder mit andern pharmazeutischen Mitteln, Trägerstoffen, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Eine solche Verbindung oder Verbindungen oder Präparate können oral, parenteral entweder in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Insbesondere erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeutischen Präparates, welches die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe oder Hilfsstoffe enthält.
Das verabreichbare, pharmazeutische Präparat kann in Form von oralen Tabletten, Vaginal-
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präzisen Dosierungen eignen, vorliegen. Übliche, nichttoxische, feste Trägermittel umfassen beispielsweise pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glukose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat usw. Die oben definierte Wirksubstanz kann in Form von Suppositorien unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Trägermittel vorliegen. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Wirksubstanz der oben definierten Art und geeignete, pharmazeutische Zuschlagstoffe in einem Trägermittel, wie z. B.
Wasser, Kochsalzlösung, wässeriger Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., löst, dispergiert usw., um auf diese Weise eine Lösung oder Suspension zu erhalten. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, z. B. Netz-oder Emulgiermittel, den PH-Wert puffernde Mittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolamin, Oleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt
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oder sind dem Fachmann ohne weiters zugänglich, wobei insbesondere auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen sei.
Das zu verabreichende Präparat wird in sämtlichen Fällen eine solche Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen enthalten, welche ausreicht, um das Einsetzen der Wehen zu verzögern oder die Wehen zu verlängern, wenn die Uteruskontraktionen bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosierung von 0, 5 bis ungefähr 25 mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht verabreichen, wobei eine solche Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosierungen regelmässig drei-oder viermal pro Tag erfolgt. Die Menge an zu verabreichender Wirksubstanz hängt natürlich von der jeweiligen Wirkung dieser Wirksubstanz ab.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie aber einzuschränken. Die Abkürzung t. l. c., sofern sie hier vorkommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse darstellen. Wenn nötig werden die Beispiele wiederholt, um weiteres Material für die nachfolgenden Beispiele zu liefern.
Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgen die Umsetzungen bei Zimmertemperatur, d. h. bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 30ÏC.
Beispiel 1 :
A) Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-l- - carboxylat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in
5 ml Wasser behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässerigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extra- hiert.
B) Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisierenlassen des Rückstandes aus einer
Mischung von Äthylacetat und Hexan gelangt man zu 238 mg (89%) 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-
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Beispiel 2 :
A) Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-l- - carboxylat in 8 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von
200 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch wäh- rend 1 1/2 h auf Zimmertemperatur hält. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem
Druck entfernt und die verbleibende, basische Lösung mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, um etwa vorhandenes, nicht verseiftes Produkt zu entfernen.
B) Die wässerige Lösung wird hierauf mit 10% iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter verminder- tem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylace- tat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro-3H- - pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-1-carbonsäure erhält, welche mit dem Produkt gemäss Bei- spiel 1 identisch ist.
Beispiel 3 :
Zu einer Lösung von 300 mg 5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 25 ml trockenem Benzol werden 0, 58 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Dann wird das
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gekühlt und hierauf mit 1, 4 g trockenem Triäthylamin und anschliessend unmittelbar mit 0, 5 g (l)-a-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird während 15 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 20 ml Wasser, enthaltend 1 ml Triäthylamin, gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und der überschüssige (l)-a-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt.
Auf diese Weise erhält man 0, 42 g eines Gemisches von (l)-5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1, 2-a]-pyrrol- - l-carbonsäure- (l)-a-phenyläthylester und (d)-5-Benzöyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- - l-carbonsäure- (l)-ct-phenyläthylester, welcher durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% EtOAc/Hexan auf einer 11 mm x 50 cm, 10 pm Lichrosord Sl-60 Säule) getrennt
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148 mg des polareren Esters werden in 8 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20 C gekühlt und dann mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird dann während 70 min bei Zimmertemperatur gerührt.
Die so erhaltene Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen-und die Lösungsmittel werden im Vakuum und bei Zimmertemperatur entfernt.
Das Reinigen erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule, wie sie oben beschrieben worden ist, mit dem Unterschied, dass 35% EtOAc/Hexan in 1/2% Essigsäure
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Beispiel 4 : Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 werden die folgenden Säuren erhalten :
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2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure,Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten :
EMI13.1
V. :Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 80, 5 bis 81'C,
Isopropyl-5-p-flourbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 72 bis 72,5 C,
EMI13.2
329 25 M+
242 100 M+-CO2CH(CH3)2
123 36 F-C6H4CO.
Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-6-äthyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Verwendungsbeispiele
1. Bestandteile Menge pro Tablette, mg
EMI13.3
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 25
<tb> Maisstärke <SEP> 20
<tb> Lactose <SEP> (sprühgetrocknet) <SEP> 153
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2
<tb>
Die obigen Ingredientien werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
<Desc/Clms Page number 14>
2. Bestandteile Menge pro Tablette, mg
EMI14.1
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 200
<tb> Maisstärke <SEP> 50
<tb> Lactose <SEP> 145
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.
EMI14.2
3. Bestandteile Menge pro Tablette, mg
EMI14.3
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 300
<tb> Saccharose <SEP> 300
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten verarbeitet, wobei man eine Tablette alle 3 bis 4 h verabreicht.
4. Bestandteile Menge pro Kapsel, mg
EMI14.4
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 100
<tb> Lactose <SEP> 148
<tb> Dextrose <SEP> 2
<tb>
Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.
50 mg (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 100 mg der (dl)-Verbindung des obigen Präparates hinzugegeben.
5. Ein auf einen % -Wert von 7 gepuffertes, injizierbares Präparat folgender Zusammenset- zung wird hergestellt :
EMI14.5
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a <SEP> ]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> K2HPO,-Puffer <SEP> (0, <SEP> 4molare <SEP> Lösung) <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> 1n-KOH <SEP> q. <SEP> s. <SEP> bis <SEP> PH <SEP> 7
<tb> Wasser <SEP> (dest. <SEP> steril) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> bis <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>
0, 1 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure wird an Stelle von 0, 2 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
6. Ein insgesamt 2, 8 g wiegendes Suppositorium folgender Zusammensetzung wird hergestellt :
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> "Witepsol <SEP> H-15"
<tb> (Triglyceride <SEP> von <SEP> gesättigten, <SEP> vegetabilischen
<tb> Fettsäuren <SEP> ; <SEP> ein <SEP> Produkt <SEP> der <SEP> Firma
<tb> Riches-Nelson, <SEP> Inc., <SEP> New <SEP> York, <SEP> N. <SEP> Y.) <SEP> Rest
<tb>
12, 5 mg (l)-5-Benzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a ] -pyrrol-l-carbonsäure werden an Stelle der 25 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.
7. Eine orale Suspension für pädiatrische Verwendung folgender Zusammensetzung wird herge- stellt :
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<tb>
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> I-pyrrol-l-carbonsliure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Fumarsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Natriumchlorid <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Methylparaben <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> granulierter <SEP> Zucker <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Sorbitol <SEP> (70%ige <SEP> Lösuöng <SEP> 12,85 <SEP> g
<tb> Veegum <SEP> K <SEP> (Vanderbilt <SEP> Co.) <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> geschmackskorrigierendes <SEP> Mittel <SEP> 0, <SEP> 035 <SEP> ml
<tb> Färbemittel <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<SEP> bis <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
0, 05 g (l)-5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a] -pyrrol-l-carbonsäure werden an Stelle von 0, 1 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung eingesetzt.
8. - 9. Für veterinären Zweck wird das folgende Pulver zusammengesetzt :
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<tb>
<tb> 8 <SEP> 9
<tb> 5-Benzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Saccharose <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb>
0, 05 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle von 0, 1 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung 8 verwendet.
0, 6 g (1)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden an Stelle der 1, 2 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung 9 verwendet.
Biodaten
A) Analgetischer Mäusetest (Wirkung gegen Rumpfverdrehung)
Durchführung des Tests :
Das Testmaterial wird in einem wässerigen Träger oral mittels einer Magensonde 18 bis 20 g schweren, männlichen Swiss-Webster-Mäusen verabreicht. Nach Ablauf von 20 min injiziert man intraperitoneal 0, 25 ml einer 0,02%gen Lösung von Phenylchinon. Die Lösung bewirkt Rumpfverdrehungen bzw.-konvulsionen. Die Tiere werden während der nächsten 10 min hinsichtlich ihrer Verrenkungen und Verdrehungen beobachtet.
<Desc/Clms Page number 16>
Endphase :
Gesamtzahl an Mäusen, die sich winden, und Durchschnittszahl der Verdrehungen pro Maus.
Bei Anwendung des obigen Vorgehens wird festgestellt, dass die 5-Benzoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure ungefähr die 320fache analgetische Wirkung von Aspirin und die (1)-5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure die 700fache analgetische Wirkung von Aspirin aufweisen.
Ausserdem wurden folgende Wirkungen bestimmt :
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<tb>
<tb> 5-p-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a <SEP> ]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 35
<tb> 5-p- <SEP> Isopropoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure
<tb> 5-m-Ä <SEP> thoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5-Benzoyl-6-methyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 250
<tb> 5-p-Methylbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 250
<tb> 5-p-Methoxybenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 130
<tb> 5-p-Chlorbenzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> - <SEP> [l,
<SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 190
<tb> 5-Benzoyl-6-äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 80
<tb> 5- <SEP> (4-Fluorobenzoyl)-6-äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-1-carbonsäure <SEP> 130
<tb>
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Durchführungsmodus :
Das Testmaterial wird in einem wässerigen Carboxymethylcellulose als Suspendiermittel enthaltenden Träger suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, dass die Dosierungen in Volumina von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Fünf Gruppen von jeweils 6 männlichen Swiss-Webster-Mäusen werden getestet.
Dabei werden den Mäusen einzelne orale Dosierungen mit der Magensonde in Mengen von 200,400, 800 bzw. 1200 mg 5- (Benzoyl)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-aj-pyrrol-l-carbonsäure verabreicht. Die fünfte Gruppe von Mäusen wird als Kontrollgruppe benutzt. Nach der Verabreichung werden die Mäuse während 3 Wochen beobachtet.
Geht man in der vorgenannten Weise vor, so beträgt der akute, orale LDs 0 -Wert für 5- (Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure ungefähr 200 mg/kg.
Ausserdem wurden folgende Werte gefunden :
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<tb>
<tb> 5-p-Äthoxybenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-pyrrol-l-carbonsdure <SEP> 6b6 <SEP> mg/kg
<tb> 5-m-Chlorbenzoyl-1, <SEP> 2-dihydro-3H-pyrrolo- <SEP>
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-pyrrol-l-carbonsäure <SEP> 606 <SEP> mg/kg
<tb>
C) Test auf entzündungshemmende Wirkung bei der Ratte unter Anwendung einer durch Carra- geenin hervorgerufenen Entzündung der Pfote
Protokoll :
Es wurden weibliche Simonsen-Ratten mit einem Gewicht von 80 bis 90 g verwendet. Die Testmaterialien wurden zur Stunde 0 mittels Magensonde oral in 1 ml wässerigem Träger verabreicht.
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Zur Stunde 1 wurden 0, 05 ml einer l% igen Lösung (in 0, 9% NaCl) von Carrageenin in die rechte Hinterpfote injiziert. Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote.
Die Ratten wurden zur Stunde 4 getötet, zu welcher Zeit beide Hinterpfoten entfernt und gesondert gewogen wurden.
Endpunkt :
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EMI17.2
EMI17.3
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Herstellung des Vorproduktes von Beispiel 1 A) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äusseren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen (3") Wasserkonden- sator mit der Acetalpyrolysevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem
100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15, 6 g Oxalsäure-dihydrat und 11, 82 g Bromacet- aldehyd-diäthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch
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beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-l, 3-aceton-dicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III).
Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160 C steigen gelassen. Die gebildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83 C/580 mm). Sobald die Destillationstemperatur auf weniger als 800C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückflusskondensor
<Desc/Clms Page number 18>
ersetzt.
Die Lösung wird hierauf während 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt, das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel bschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolon- ne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis
80 : 20 ; 500 ml) und einer Mischung von Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis l : l ; 9 x 500 ml) eluiert.
Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreini- gungen und Dimethyl-1, 3-acetondicarboxylat ; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4, 1 g Methyl- - N- (2-hydroxyäthyI) -3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches nach dem Um- kristallisieren aus einer Mischung von Äther und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54 C aufweist.
B) In eine Lösung von 4, 1 g Methyl-N- (2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in
35 ml trockenem Dichlormethan, gekühlt auf -100C, werden 2, 65 ml Triäthylamin einge- rührt, worauf man tropfenweise 1, 46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von-10 bis-5 C hinzugibt. Der Ablauf der
Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mi- schung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90 : 10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 min nach beendeter Zugabe des
Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Durch Auskristallisierenlas- sen des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan erhält man
4, 75 g (77, 7%) Methyl-N- (2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H),
Smp. 99 bis 101 C.
C) Eine Lösung von 785 mg Methyl-N- (2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und
1, 83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Raktionsgemisch gekühlt und anschliessend unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche
Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) Methyl-N- (2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138OC, erhält.
D) Eine Lösung von 1 g Methyl-N- (2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trocke- nem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50% igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 min bei Zimmertempera- tur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chroma- tographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von
Hexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4 : 1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-I, 7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp.
70 bis 71 C.
Eine Lösung von 1, 80 g Dimethyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a]-pyrrol-1, 7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4, 48 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 6 h unter Rückfluss zum Sie- den erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit
50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n
Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig- ten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1, 51 g (95%) 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol- - l, 7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220 C (Zersetzung), erhält.
E) Eine Lösung von 1, 34 g 1, 2-Dihydro-3H-pyrrolo- [ l, 2-a] -pyrrol-1, 7-dicarbonsäure in
50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei
Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 500C gesät-
<Desc/Clms Page number 19>
tigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol.
Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um
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F) 1, 054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur wer- den in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf 240
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oder Ein 100 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kondenser, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Gaseinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 5, 0 g Isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- - [1, 2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschliessend die Stickstoffzufuhr gestoppt.
Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270 C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung auf Grund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90 : 10 : 1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 min ist die Umsetzung praktisch beendet. Nach 1 h wird der Behälter aus dem Ölbad entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt.
Die
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fern 2, 77 g (68%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R'= i-C, H,), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit jenen gemäss Ab- schnitt F) identisch sind.
G) Eine Lösung von 179 mg N, N-Dimethyl-p-toluamid und 0, 11 ml Phosphoroxychlorid in
2 ml 1, 2-Dichloräthan wird während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann
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anschliessend während 8 h in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg Natriumacetat behandelt und anschliessend während weiteren 5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung
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bis 4, 10 (m, 1H), 4, 2 - 4, 60 (m, 2H), 4, 85 - 5, 20 (m, 1H), 5, 95 (d, J = 4 Hz, 1H). 6, 70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7, 10 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7, 60 TpM (d, J = 8 Hz, 2H).
Herstellung von Ausgangssalzen
Vorschrift 1
Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in Form einer O, ln Lösung hinzu.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen und anschliessend mit Äther ausgefällt. Auf diese Weise erhält man Natrium- - 5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [l, 2-a]-pyrrol-1-carboxylat, welches aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht werden kann.
In ähnlicher Weise lassen sich die Ammonium- und Kaliumsalze der 5-p-Toluoyl-1, 2-dihydro- - 3H-pyrrolo-[ l, 2-a] -pyrrol-I-carbonsäure und der andern Ausgangssäuren A herstellen, wenn man an Stelle von Natriumhydroxyd Ammoniumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.
Vorschrift 2
Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O. ln Lösung hinzu, wobei man eine Lösung erhält, welche Kalium-5-p-toluoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1, 2-a] -pyrrol-1-carboxy- lat enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, welche in einer möglichst kleinen Menge ln Salzsäure gelöst worden ist, um das Calciumcarbonat lösen zu können, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man 5 ml Wasser hinzugibt. Die so erhaltene, gepufferte Cal-
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2-dihydro-3H-pyrrolo- l, 2-a -lo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.
In ähnlicher Weise wird Magnesium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhalten, wenn man an Stelle von Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat verwendet.
Vorschrift 3
Zu einer Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer O, ln Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässerige
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2-dihydro-3H-pyrrol- [ 1, 2-a ] -pyrrol-1-carboxyla tVorschrift 4
Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 15 ml heissem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wird hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das Isopropylaminsalz der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.
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din-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol- -l-carbonsäure und der anderen Ausgangssäuren A erhalten, wenn man an Stelle von Isopropylamin die entsprechenden Amine einsetzt.
<Desc/Clms Page number 21>
Beispiel 8 :
Eine Lösung von 770 mg 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 10 ml Benzol wird mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 10 min gerührt und das gebildete feste Produk durch Filtrieren abgetrennt und mit wasser-
EMI21.1
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