DE2629877C2

DE2629877C2 -

Info

Publication number: DE2629877C2
Application number: DE2629877A
Authority: DE
Inventors: Joshua Chomedey Laval Quebec Ca Rokach; Joseph George Montreal Quebec Ca Atkinson; Clarence Stanley Beaconsfield Quebec Ca Rooney
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-07-02
Filing date: 1976-07-02
Publication date: 1989-01-05
Also published as: NL188287C; CA1092105A; ZA763990B; AU1548876A; CH626893A5; JPS527996A; SE424076B; CH626366A5; CH626616A5; NL188287B; NL7607347A; SE7607534L; DE2661014A1; HU177866B; AU499122B2; ES449432A1; DE2661014C2; CH626618A5; PT65295A; GR60851B

Description

Innerhalb der letzten Jahre haben sogen. "tricyclische Verbindungen", wie Amitriptylin, Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin, Bedeutung als Arzneistoffe mit zentraler Wirkung gewonnen. Die vorliegende Erfindung stellt neue tricyclische Verbindungen zur Verfügung, welche als Skelettmuskelrelaxantien und Beruhigungsmittel (Tranquilizer) wirksam sind.

Aus US-PS 34 28 677 sind in der 5-Stellung durch einen tert.- Amino-propylidenrest substituierte 5H-Dibenzo[a,d]- cycloheptene bekannt, die als Tranquilizer und Antidepressiva wirken.

Aus US-PS 34 99 037 sind Dibenzocycloheptene bekannt, die Zwischenprodukte zur Herstellung von Psychopharmaka darstellen.

Aus C.A. 70 (1969), 77667a und C.A. 71 (1969), 91169s sind 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzoheptadiene bzw. -heptatriene bekannt, die als Psychopharmaka wirken.

Aus C.A. 79 (1973), 42570x sind 1, 2, 3, 10, 11, 11α- Hexahydio-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]-benzodiazepin-5,1-dione bekannt, die u. a. als Psychopharmaka wirken.

Aufgabe der Erfindung ist es, Benzazepinderivate mit im Vergleich zu herkömmlichen Produkten verbesserter pharmakologischer Wirkung bereitzustellen.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Y gleich Halogenatom kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen einer der Reste X und Y Wasserstoff darstelle, während der andere Rest Wasserstoff oder eine Cyanogruppe bedeutet.

Unter die Erfindung fallen auch die pharmakologisch verträglichen N-Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Pyrrolobenzazepine. Beispiele für diese Salze, welche nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, sind die Hydrochloride, Maleinate, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Succinate. Die Wirksamkeit dieser pharmakologisch verträglichen Salze entspricht im allgemeinen jener des freien Amins, wenn man die angewendeten stöchiometrischen Anteile berücksichtigt.

Man erkennt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als geometrische cis-trans-Isomere vorliegen, welche nach herkömmlichen Trennmethoden isolierbar sind. Solche Isomere (einzeln oder als Gemische) liegen innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die vorgenannten Pyrrolobenzazepine der Erfindung als Skelettmuskelrelaxantien wirken und zur Behandlung von Muskelspasmen und anderen, ähnlichen Muskelstörungen, welche mit Verletzungen oder Erkrankungen verbunden oder dadurch bedingt sind, oder aber aus ungeklärter Ursache spontan entstehen, verwendet werden. Muskelspasmen, Spastizität und ähnliche klinische Störungen, welche mit Muskelhyperaktivität oder erhöhtem Muskeltonus einhergehen, treten bei zahlreichen Menschen auf. Zu diesen Muskelhyperaktivität verursachenden Krankheitserscheinungen gehört die Spastizität zerebralen Ursprungs, welche auf Hirnverletzungen oder -tumore zurückgehen kann. Eine weitere, ähnliche Störung ist die zerebrale Lähmung. Sonstige, zu tonischer Skelettmuskelhyperaktivität führende klinische Störungen sind die Parkinsonsche Krankheit, die Muskelsteifheit, Muskelspasmen traumatischen Ursprungs, wie Kreuz- und Halswirbelsäulensyndrome, zahlreiche orthopädische Mißbildungen, arthritische Zustände, Myositis, "Peitschenschlag"- Verletzungen, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Rückenmarkverletzungen. Zur Zeit versucht man mit Hilfe der verschiedensten Arzneimittel, die die Ursache von Muskelhyperaktivität bildenden klinischen Störungen, wie Muskelspasmen, Spastizität und Steifheit sowie die damit verbundenen Schmerzen zu heilen bzw. zu lindern. Der Arzneimittelwert dieser unterschiedlichen Substanzen leidet jedoch unter unerwünschten Nebeneffekten, Toxizitätsproblemen und/oder Mangel an Spezifität. Somit besteht immer noch ein unbefriedigter Bedarf an Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln, welche bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine hochspezifische Wirkung gegenüber der mit verschiedenen klinischen Störungen verbundenen Muskelhyperaktivität entfalten und gleichzeitig ein Minimum von Nebeneffekten verursachen oder durch ein Mindestmaß von Kontraindikationen in ihrer Anwendung eingeschränkt sind.

Was die erfindungsgemäßen Arzneimittel betrifft, ist festzustellen, daß die genaue Einheits-Verabreichungsform und -Dosis von der Anamnese des jeweiligen Patienten abhängen und daher der ärztlichen Entscheidung überlassen bleiben. Im allgemeinen ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch die gewünschte Skelettmuskelrelaxationswirkung, wenn sie in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden. Man kann beliebige übliche Arzneimittelformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere oder wäßrige Suspensionen mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Wirkstoffen von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreichen. Geeignet sind z. B. Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,5 bis etwa 75 mg, welche man zwei- bis viermal täglich verabfolgt. Der bevorzugte Bereich für die Einheitsdosis in Tablettenform entspricht jedoch einem Wirkstoffgehalt von etwa 2 bis etwa 40 mg. Sterile Injektionslösungen mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis etwa 30 mg/Dosis, welche zwei- bis viermal täglich verabreicht werden, sind ebenfalls geeignet.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen stellen auch Beruhigungsmittel (Tranquilizer) dar. Für den entsprechenden Zweck können die Verbindungen in derselben Weise und in denselben Dosen verabreicht werden, wie vorstehend für die Verwendung als Muskelrelaxantien erläutert wurde.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

wobei Y, R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und X_α die Bedeutung von X unter Ausschluß der Formylgruppe hat. Das Ausgangsketon wird in Gegenwart eines Lösungsmittels (wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) etwa 10 Min. bis etwa 10 Std. bei einer Temperatur von etwa -10°C bis zur Rückflußtemperatur mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

R¹R²N(CH₂)₃Mg(Halogen)

zum 11-OH-11-alkylierten Zwischenprodukt umgesetzt, welches anschließend während etwa 5 Min. bis etwa 24 Std. bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C mit einer Säure, wie Salzsäure, Oxalsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Trichloressigsäure oder Phosphoroxychlorid mit einem tertiären Amin, zum Endprodukt (dem Pyrrolobenzazepin) dehydratisiert wird. Die Grignard-Reaktion und die darauffolgende Dehydratisierung (wie beschrieben) sind im wesentlichen identisch mit den in den US-PSen 30 14 911, 29 51 082, 34 28 677, 34 28 735, 34 54 643 und 34 99 037 beschriebenen Umsetzungen.

Die Formylpyrrolobenzazepine können dadurch erzeugt werden, daß man das entsprechende Cyanderivat oder dessen intermediäres Carbinol 30 Min. bis 5 Std. bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflußtemperatur mit einer Nickel/Aluminium- Legierung in Ameisensäure oder wäßriger Ameisensäure reduziert.

Die neuen Verbindungen mit einem Trifluormethylthiosubstituenten am Benzolring können dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Jod- oder Bromderivat 30 Min. bis 24 Std. bei 50°C bis 200°C mit Trifluormethylthiokupfer (erzeugt durch Umsetzung von Kupferpulver mit Bis-(trifluormethylthio)-Quecksilber) in einem polaren organischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphoramid) zur Umsetzung bringt.

Analog können die Cyanderivate durch Umsetzung der Brom- oder Jodderivate mit Kupfer(I)-cyanid erzeugt werden.

Im folgenden wird die Herstellung der in den neuen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Ketone näher erläutert.

HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN GRUPPE A 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine Beispiel 1 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Stufe A:
Herstellung von 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure und 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2-carbonsäure
Methode A:
Herstellung von 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure

10 g Methylpyrrol-2-carboxylat in 100 ml Dimethylformamid werden bei 25°C mit 2,21 g Natriumhydrid in Form von Teilmengen versetzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, fügt man 11,52 g Styroloxid hinzu und erhitzt das Gemisch 1 Std. auf 115°C. Die entstehende Mischung wird in 600 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert zweimal mit jeweils 100 ml Äther, bringt das Produkt durch Ansäuern der wäßrigen Phase mit 6n HCl bis zum pH-Wert 1 zur Ausfällung, filtriert es ab, wäscht es mit Wasser aus und trocknet es; Fp. 183 bis 185°C.

24,4 g der ungesättigten Säure (trans-1-Styrylpyrrol-2- carbonsäure) werden in 200 ml Äthanol suspendiert und in Gegenwart von 1 g 10%iger Palladium-Aktivkohle (10% Pd/C) bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt, d. h. 1-(2-Phenäthyl)- pyrrol-2-carbonsäure vom Fp. 124 bis 125°C.

Methode B:
Herstellung von 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2- carbonsäure

75 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid werden nacheinander mit 84 g 2-Phenäthylbromid und 63,5 g 2-Carbomethoxy- 4-cyanpyrrol versetzt. Das Gemisch wird 4 Std. am Ölbad auf 85°C erhitzt, in 1 Ltr. Wasser eingegossen und dreimal mit jeweils 1 Ltr. Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat ein, reibt den Rückstand mit 500 ml frischem Äther an und filtriert den Feststoff ab. Man erhält 82,8 g (77%) 1-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy- 4-cyanpyrrol vom Fp. 109 bis 110°C.

Ein Gemisch von 80,3 g 1-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-4- cyanpyrrol, 23,3 g Kaliumhydroxid und 900 ml Äthanol wird 2 Std. auf 75°C erhitzt. Anschließend dampft man die Lösung zur Trockene ein, löst den Rückstand in 1 Ltr. Wasser und bringt die 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2-carbonsäure durch Ansäuern mit 6n HCl bis zum pH-Wert 1 zur Ausfällung. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 72 g (95%) der Verbindung vom Fp. 195 bis 195,5°C.

Analog Beispiel 1, Stufe A erhält man die aus Tabelle I ersichtlichen kernsubstituierten 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2- carbonsäuren (A), wenn man anstelle der in Beispiel 1 eingesetzten Reaktionskomponenten jeweils eine entsprechende molare Menge des Styroloxids (B) oder 2-(Phenäthyl)-halogenids (D) bzw. des Methylpyrrol-2-carboxylats (C) einsetzt.

Z in der allgemeinen Formel D bedeutet ein Brom- oder Jodatom oder eine Tosyl- oder Mesylgruppe.

Tabelle I

Stufe B:
Herstellung von 1-(2-Phenäthyl-2,3-dibrompyrrol- 5-carbonsäure-chlorid

Eine Lösung von 105 g (0,49 Mol) 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2- carbonsäure in 750 ml Essigsäure wird innerhalb von 30 Min. bei 25°C mit 156 g Brom versetzt. Anschließend fügt man 100 ml Ameisensäure hinzu und kühlt den Ansatz in Eis. Nach der Lösungsmittelabtrennung erhält man 66 g (0,18 Mol) 1-(2-Phenäthyl)-2,3-dibrompyrrol-5-carbonsäure. Einstündiges Erhitzen der Säure in überschüssigem Thionylchlorid ergibt das Säurechlorid, welches nach der Lösungsmittelabdampfung, Auswaschen mit Petroläther und Vakuumtrocknung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird.

Analog Beispiel 1, Stufe B, wobei man jedoch Chlor anstelle von Brom verwendet, erhält man 1-(2-Phenäthyl)-2,3-dichlor- 5-pyrrolcarbonsäurechlorid.

Analog Beispiel 1, Stufe B, erhält man das aus Tabelle II ersichtliche monobromierte Säurechlorid, wenn man 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carbonsäure mit 1 Äquivalent Brom umsetzt:

Tabelle II

Analog Beispiel 1, Stufe B, wobei man jedoch die Kernhalogenierungsstufe wegläßt, erhält man die entsprechenden Säurechloride, wenn man anstelle der 1-(2-Phenäthyl)-pyrrol- 2-carbonsäure jeweils die äquivalente Menge der in Tabelle I angeführten freien Säuren einsetzt.

Stufe C:
Herstellung von 2,3-Dibrom-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on

Eine Lösung von 40 g (0,102 Mol) 1-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol- 2-carbonsäure-chlorid in 800 ml sym-Tetrachloräthan wird bei 140°C mit 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Nach 3 Min. kühlt man den Ansatz in Eis, gießt ihn auf 2 kg Eis, rührt 10 Min., filtriert und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit der ersten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Lösung wird dreimal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dunkelgefärbte Öl (29 g) wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man 50 ml-Fraktionen mit Benzol eluiert. Die Fraktionen 5 bis 13 werden vereinigt und eingedampft. Dabei erhält man 20,3 g (0,057 Mol) 2,3-Dibrom-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 130 bis 132°C.

Analog Beispiel 1, Stufe C, wobei man jedoch anstelle von 1-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carbonsäure-chlorid jeweils die äquimolare Menge der gemäß Beispiel 1, Stufe B hergestellten Säurechloride einsetzt, erhält man die aus Tabelle III ersichtlichen 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-one nach folgendem Reaktionsschema:

Tabelle III

Stufe D:
Herstellung von 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-on

Eine Suspension von 25 g (0,070 Mol) 2,3-Dibrom-6,11-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on in 200 ml Äthanol, welches 25 ml Tritäthylamin und 1 g 10% Pd auf Holzkohle enthält, wird bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären hydriert. Man erhält 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 54 bis 55°C nach Entfernung des Katalysators, Umkristallisation aus Petroläther und Vakuumtrocknung. Dieselbe Verbindung wird auch durch Hydrogenolyse des 2,3-Dichlorketons und des 1,2,3- Tribromketons erhalten.

Analog Beispiel I, Stufe D, wobei man jedoch anstelle des 2,3-Dibrom-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-ons jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle III ersichtlichen halogenierten Ketone einsetzt, erhält man die entsprechenden Ketone.

Beispiel 2 Herstellung von 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-on

Eine Lösung von 73,6 g 1-(2-Phenäthyl)-4-cyanpyrrol-2-carbonsäurechlorid in 850 ml Tetrachloräthan wird unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 140°C innerhalb von 2 Min. mit 114 g Aluminiumchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Min. bei 140°C gerührt und anschließend auf 2 kg Eis gegossen. Danach rührt man das Gemisch 10 Min., filtriert die unlöslichen teerartigen Substanzen ab und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die Extrakte mit der ursprünglichen organischen Schicht und wäscht mit 500 ml Wasser und 200 ml-Portionen 1n Natriumbicarbonatlösung, bis die Waschwässer alkalisch bleiben. Danach trocknet man die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 300 ml Äther angerieben, wobei er rasch kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet. Man erhält 57,2 g (90%) 2-Cyan-6,11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 146 bis 147°C.

Beispiel 3 Herstellung von 2-Formyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-on

222 mg 2-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11- on und 222 mg Nickel/Aluminium-Legierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden 90 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man die festen Substanzen ab und wäscht mit Äthanol nach. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend dampft man zur Trockene ein, regt die Kristallisation mit Äther an, filtriert die gebildeten Kristalle ab und trocknet den Filterrückstand an der Luft. Man erhält 125 mg (56%) 2-Formyl-6,11-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 135 bis 136°C.

Beispiel 4 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Stufe A:
Herstellung von 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril

17 ml rauchende Salpetersäure werden bei 0°C in 670 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Dann fügt man 50 g 3,4-Dihydroisocarbostyril in Form von Teilmengen hinzu, wobei man die Temperatur unter 0°C hält. Man läßt die Lösung 30 Min. bei 0°C stehen und gießt sie dann in 8 Ltr. Eiswasser ein. Der kristalline Niederschlag wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 62 g (95%) 7-Nitro- 3,4-dihydroisocarbostyril vom Fp. 225 bis 230°C. Nach Umkristallisation aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 230 bis 232°C.

Stufe B:
Herstellung von 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril

Das Produkt von Stufe A (20 g) wird in 350 ml Methanol über 2 g 20% Pd/C hydriert. Anschließend filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat zur Trockene ein, suspendiert den Rückstand in Äther und filtriert das Produkt ab. Man erhält 15,7 g (93%) 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril vom Fp. 123 bis 125°C.

Stufe C:
Herstellung von 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril

Eine Lösung von 690 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser wird tropfenweise in eine eiskalte Lösung von 1,62 g 7-Amino-3,4- dihydroisocarbostyril in 4 ml konz. Salzsäure und 12 ml Wasser eingetragen. Man läßt die Lösung etwa 15 Min. bei 0 bis 5°C stehen und versetzt sie dann mit einer Lösung von 1,7 g Kaliumjodid in 1 ml Wasser. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 20 ml Aceton versetzt. Man hält die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur und danach 1 Std. bei 50 bis 60°C. Anschließend dampft man das Gemisch zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt und dampft zur Trockene ein. Man erhält 2 g (73%) 7-Jod- 3,4-dihydroisocarbostyril.

Stufe D:
Herstellung von 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäure- hydrochlorid

Ein Gemisch von 1 g des 7-Jodderivats von Stufe C und 40 ml konz. Salzsäure wird in einem Druckgefäß 30 Std. auf 145°C erhitzt. Anschließend dampft man die Lösung zur Trockene ein, suspendiert den Rückstand in Äther und isoliert das Produkt. Man erhält 950 mg (80%) 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäure- hydrochlorid vom Fp. 200 bis 205°C.

Stufe E:
Herstellung von 2-(2-Pyrrol-1-yl)-äthyl-5-jodbenzoesäure

Ein Gemisch von 12,1 g des Produkts von Stufe D, 6,48 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml Wasser und 30 ml Essigsäure wird 2 Std. bei 55°C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach verdünnt man das Gemisch mit Wasser, extrahiert mit Chloroform und extrahiert den Extrakt mit 0,5%iger (Gew./Vol.) Natronlauge. Der alkalische Extrakt wird nach Ansäuern mit 6n Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird mit Cyclohexan angerieben, wonach man die Feststoffe isoliert. Man erhält 8,1 g (58%) 2-(2-Pyrrol-1-yl)-äthyl-5- jodbenzoesäure vom Fp. 92 bis 95°C.

Stufe F:
Herstellung von 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 1 g des Produktes von Stufe E und 20 ml Polyphosphatester wird 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Eis gekühlt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Danach extrahiert man das Gemisch mit Benzol, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Nach dem Eindampfen zur Trockene erhält man 500 mg 9-Jod-6,11-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on, das nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 120 bis 122°C schmilzt.

Analog Beispiel 11, Stufen C, D, E und F, wobei man jedoch anstelle des in Stufe C verwendeten Kaliumjodids die äquimolare Menge Kupfer(I)-chlorid einsetzt, erhält man 9-Chlor- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.

Beispiel 5 9-Trifluormethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 2,4 g des Jodketons von Beispiel 11, 5,14 g Elektrolyt-Kupferstaub, 9 g Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std. am Dampfbad erhitzt. Anschließend kühlt man das Gemisch in Eis, fügt 75 ml Benzol und danach tropfenweise 50 ml 10%ige Natronlauge hinzu, läßt das Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur stehen, filtriert es durch Diatomeenerde und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 2 g (90%) 9-Trifluormethylthio- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on vom Fp. 81 bis 83°C erhält.

Beispiel 6 9-Cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 1 g 9-Jod-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]- benzazepin-11-on, 1 g Kupfer(I)-cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Lösung von 4 g Eisen(III)-chlorid-hydrat in 25 ml 2n Salzsäure ein. Das erhaltene Gemisch wird 30 Min. bei 60°C gerührt und danach dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 9-Cyan- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.

HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN GRUPPE B 11H-Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine Beispiel 1 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Stufe A:
Herstellung von trans-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol

Ein Gemisch von 5 g Natriumhydrid und 15 g Methyl-4-cyanpyrrol- 2-carboxylat in 75 ml Dimethylformamid wird bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend fügt man 16 g Styroloxid hinzu und erhitzt den Ansatz 6 Std. auf 110°C. Hierauf gießt man das Gemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert zweimal mit jeweils 150 ml Äther. Die wäßrige Phase wird mit Stickstoff gespült und danach mit 2n Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen, luftgetrocknet und mit Äther gewaschen. Man erhält 6,4 g reines trans-2-Carboxy-4-cyan-N- styrylpyrrol vom Fp. 195 bis 196°C (Decarboxylierung).

Anstelle von Natriumhydrid kann auch die äquimolare Menge Kalium-tert.-butylat verwendet werden.

Stufe B:
Herstellung von cis-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol

Eine Lösung von 50 mg trans-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol in 1 ml Acetonitril wird 45 Min. mit einer 450 Watt-Lampe bestrahlt. Anschließend dampft man die Lösung zur Trockene ein und reibt den Rückstand mit Äther an. Das Produkt wird isoliert und luftgetrocknet. Man erhält 37 mg cis-2-Carboxy-4- cyan-N-styrylpyrrol vom Fp. 166 bis 168°C.

Analog Beispiel 1, Stufen A und B, wobei man jedoch anstelle des in Stufe A verwendeten 4-Cyanpyrrol-2-carboxylats bzw. Styroloxids jeweils die äquimolaren Mengen der aus Tabelle I ersichtlichen Methylpyrrolcarboxylate bzw. Styroloxide einsetzt, erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten trans- und cis-N-Styrylpyrrol-2-carbonsäuren gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

Tabelle I

Stufe C:
Herstellung von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin-11-on

Eine Lösung von 35 mg cis-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol in 0,5 ml wasserfreiem Methylendichlorid wird mit 45 µl Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 5 Min. gerührt. Danach fügt man 45 µl Zinn(IV)-chlorid hinzu, rührt das Gemisch weitere 15 Min. und gießt es anschließend in Wasser ein. Nach Neutralisation mit Ammoniumhydroxid extrahiert man zweimal mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann dampft man zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit 0,5 ml Äthylacetat an und filtriert. Man erhält 2-Cyan-11H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 197°C.

Analog Beispiel 1, Stufe C, wobei man jedoch anstelle von cis-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle I ersichtlichen cis-Styrylpyrrole einsetzt, erhält man die in Tabelle II aufgeführten 11H- Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-one gemäß folgender Reaktionsgleichung:

Tabelle II

Beispiel 2 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Stufe A:
Herstellung von trans-4-Cyan-N-styrylpyrrol-2- carbonylchlorid

Ein Gemisch von 2,4 g trans-2-Carboxy-4-cyan-N-styrylpyrrol (von Beispiel 1) und 10 ml Thionylchlorid wird 15 Min. unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 10 ml Toluol und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,45 g (95%) trans-4- Cyan-N-styryl-pyrrol-2-carbonylchlorid vom Fp. 119 bis 121°C.

Stufe B:
Herstellung von 4-Cyan-N-(1,2-dichlor-2-phenyläthyl)- pyrrol-2-carbonylchlorid

Eine Lösung von 256,5 mg trans-4-Cyan-N-styrylpyrrol-2- carbonylchlorid in 5 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 1 mMol Chlor in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 15 Min. dampft man die Lösung zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 307 mg (94%) öliges 4-Cyan-N-(1,2-dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2- carbonylchlorid.

Stufe C:
Herstellung von 2-Cyan-5,6-dichlor-6,11-dihydro- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

231 mg Aluminiumchlorid werden auf einmal in ein Gemisch von 160 mg 4-Cyan-N-(1,2-dichlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2- carbonylchlorid und 0,5 ml Tetrachloräthan eingetragen. Während der Zugabe hält man die Temperatur bei 140°C. Nach 4 bis 5 Min. kühlt man das Gemisch ab, fügt 15 ml Wasser hinzu und extrahiert viermal mit jeweils 10 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g Kieselgel unter Elution mit Benzol/Äthylacetat (Volumverhältnis 3 : 1) chromatographiert. Mit der ersten Fraktion erhält man 47 mg (33%) 2-Cyan-5,6-dichlor-6,11-dihydro-5H- [2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 213 bis 223°C.

Stufe D:
Herstellung von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on

20 mg 2-Cyan-5,6-dichlor-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin-11-on in 0,1 ml Aceton werden bei 70°C mit Chrom- (II)-chlorid, welches unter Stickstoff aus 30 mg Chrom (149 µ; 100 mesh) und 0,1 ml konz. Salzsäure in 0,4 ml Wasser hergestellt wurde, versetzt. Man gießt das Gemisch in 5 ml Wasser ein und extrahiert dreimal mit jeweils 3 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man 13 mg (86%) 2-Cyan- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 197°C.

Beispiel 3 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on Methode I

Stufe A:
Herstellung von Methyl-4-cyan-N-phenacylpyrrol-2- carboxylat

Ein Gemisch von 2 g Methyl-4-cyanpyrrol-2-carboxylat, 2,7 g Kaliumcarbonat, 2,7 g Phenacylbromid und 15 ml Dimethylformamid wird 30 Min. auf 100°C erhitzt und danach in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert zweimal mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Der beim Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wird mit Petroläther angerieben. Man erhält 3 g (84%) Methyl-4-cyan-N- phenacylpyrrol-2-carboxylat vom Fp. 169 bis 172°C.

Stufe B:
Herstellung von 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenäthyl)- pyrrol-2-carbonylchlorid

Ein Gemisch von 270 mg Methyl-4-cyan-N-phenacylpyrrol-2-carboxylat, 0,2 ml 6n Natronlauge und 5 ml Äthanol wird 1 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft. Man erhält 298 mg Trockenrückstand.

Der Rückstand wird in 5 ml wäßrigem Äthanol (Vol.-Verhältnis 1 : 1) aufgenommen. Man versetzt das Gemisch während 30 Min. bei Raumtemperatur mit 40 mg Natriumborhydrid und dampft es danach zur Trockene ein.

Der Rückstand (351 mg) wird mit 2 ml Phosphoroxychlorid und 400 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Man erhitzt die Mischung 18 Std. auf 110°C, dampft danach zur Trockene ein, löst den Rückstand in 25 ml Chloroform, wäscht die Lösung zweimal mit jeweils 20 ml Wasser und trocknet sie. Der beim Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wird an 5 g Kieselgel unter Elution mit Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 1 : 1) chromatographiert. Beim Eindampfen des passenden Eluats erhält man 277 mg öliges 4-Cyan-N-(2-chlor-2- phenäthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid, dessen Kernresonanz- und IR-Spektrum mit der Struktur im Einklang stehen.

Methode II

Stufe A:
Herstellung von 4-Cyan-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)- pyrrol-2-carbonsäurelacton

Analog Beispiel 1, Stufe A, wobei man jedoch anstelle von Natriumhydrid eine katalytische Menge von Kalium-tert.- butylat einsetzt, erhält man 4-Cyan-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)- pyrrol-2-carbonsäurelacton.

Stufe B:
Herstellung von 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)- pyrrol-2-carbonylchlorid

Ein Gemisch von 0,54 g des Lactons von Beispiel 3, Methode II, Stufe A, 1 g Phosphorpentachlorid und 5 ml Phosphoroxychlorid wird 36 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und spült den Rückstand dreimal durch Vakuumdestillation von Toluol. Man erhält 0,54 g (93%) 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol- 2-carbonylchlorid.

Stufe C:
Herstellung von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on

Analog Beispiel 2, Stufe C, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung die äquimolare Menge 4-Cyan-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid einsetzt, erhält man 6-Chlor-2-cyan-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on. Man löst die Verbindung in 5 ml Äthanol, welchem zwei Kaliumhydroxydplätzchen einverleibt wurden, und kocht den Ansatz 15 Min. unter Rückfluß. Anschließend dampft man das Äthanol ab und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 109 mg Rohprodukt, welches an 10 g Kieselgel unter Elution mit Benzol/Äthylacetat (Vol.-Verhältnis 3 : 1) chromatographiert wird. Dabei erhält man reines 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on vom Fp. 197°C.

Beispiel 4 9-Trifluormethylthio-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 42,56 g Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber, 17,27 g 9-Brom-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on, 28 g Elektrolyt-Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyridin wird 18 Std. unter Rühren auf 195°C erhitzt und danach mit 400 ml 6n Salzsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird fünfmal mit jeweils 300 ml 3n Salzsäure und fünfmal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann dampft man zur Trockene ein, wobei man 9-Trifluormethylthio-11H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on erhält.

Beispiel 5 Herstellung von 2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on

222 mg 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on und 222 mg Nickel/Aluminium-Legierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure wird 90 Min. unter Rückfluß gekocht. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man regt die Kristallisation durch Zugabe von Äther an, filtriert die Kristalle ab und trocknet sie an der Luft. Dabei erhält man 2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.

Beispiel 6 9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 1 g 9-Brom-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on, 1 g Kupfer(I)-cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend in eine Lösung von 4 g Eisen(III)chlorid-hydrat in 25 ml 2n Salzsäure eingegossen. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei 60°C, extrahiert es dann dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte dreimal mit jeweils 100 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 9-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen 11-(R¹R²-Aminopropyliden)-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepine.

Beispiel I 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin

Stufe A:
Herstellung von 11-Hydroxy-11-(3-dimethylamino- propyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Eine Lösung von 16 g (0,081 Mol) 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 150 ml einer 1n-Lösung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt den Ansatz 40 Min. unter Eisbadkühlung und danach 90 Min. bei 25°C. Hierauf destilliert man die Hauptmenge des Lösungsmittels unterhalb 45°C bei vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in 500 ml Methylendichlorid und hydrolysiert das Grignard-Addukt durch tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser unter Eisbadkühlung. Man dekantiert die Methylendichloridlösung ab und extrahiert den gelatinösen Niederschlag dreimal mit jeweils 80 ml siedendem Benzol. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und anschließend bei vermindertem Druck eingedampft. Bei Umkristallisation aus Äthanol erhält man 11-Hydroxy-11-(3- dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin vom Fp. 68 bis 70°C.

Stufe B:
Herstellung von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

In eine Lösung von 4,8 g (0,017 Mol) 11-Hydroxy-11-(3- dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin in 70 ml Chloroform wird 5 Min. bei 0°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das entstehende dunkelgefärbte Gemisch wird weitere 5 Min. gerührt und anschließend mit 6m Natronlauge gewaschen. Nach dem Abdampfen des Chloroforms erhält man 4,3 g 11-(3-Dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin in Form eines Öls. Das Öl wird in ein kristallines Oxalat übergeführt, indem man eine Lösung von 266 mg der freien Base in 5 ml Äthanol in ein Gemisch von 90 mg Oxalsäure und 2 ml Äthanol einträgt, und den Niederschlag abfiltriert und lufttrocknet; Fp. 140 bis 165°C (Zers.).

In Beispiel I, Stufe B kann man anstelle des Chlorwasserstoff/ Chloroform-Systems (1) Trifluoressigsäureanhydrid/ Chloroform (2), Trifluoressigsäure (3), Oxalsäure in Äthanol (4), Phosphoroxychlorid/Pyridin (5), Trichloressigsäure/ Äthanol (6), Essigsäure (7) oder Ameisensäure (8) verwenden.

Analog Beispiel I, Stufen A und B, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 6,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin-11-on jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle A ersichtlichen Ketone einsetzt, erhält man nacheinander die ebenfalls aus Tabelle A ersichtlichen 11- Hydroxy-11-(3-R¹,R²-aminopropyl)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepine und 11-(3-R¹,R²-Aminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine gemäß folgendem Reaktionsschema:

Tabelle A

Beispiel II 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin

Stufe A:
Herstellung von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)- 11-hydroxy-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Ein Gemisch von 4 g 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 25°C tropfenweise mit 20 ml Tetrahydrofuran, welches 28,40 mMol 3-(Dimethylamino)-propylmagnesiumchlorid enthält, versetzt. 10 Minuten nach der beendeten Zugabe fügt man 2 ml Wasser hinzu und gießt das Gemisch hierauf in 200 ml Methylendichlorid ein. Danach trocknet man über Natriumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man 3,3 g (60%) eines festen Rückstands von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-11H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin von Fp. 123 bis 126°C.

Stufe B:
Herstellung von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

In ein Gemisch von 2,8 g der 11-Hydroxverbindung in 50 ml Chloroform wird 5 Min. Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei man die Temperatur bei 25°C hält. Anschließend neutralisiert man das Gemisch mit 2n Natronlauge und extrahiert zweimal mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man 2,4 g eines Öls.

Man löst das Öl in 10 ml Acetonitril und versetzt die Lösung mit 1 g Oxalsäure. Man läßt den Ansatz 4 Std. bei Raumtemperatur und hierauf über Nacht im Kühlschrank stehen. Danach werden die Feststoffe isoliert, mit Äther ausgewaschen und luftgetrocknet. Dabei erhält man 2,7 g 2-Cyan-11- (3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- oxalat vom Fp. 185 bis 187°C.

In Beispiel II, Stufe B kann man anstelle des Chlorwasserstoff/ Chloroform-Systems (1) Trifluoressigsäureanhydrid/ Chloroform (2), Trifluoressigsäure (3), Oxalsäure in Äthanol (4), Phosphoroxychlorid/Pyridin (5), Trichloressigsäure/ Äthanol (6), Essigsäure (7) oder Ameisensäure (8) verwenden.

Analog Beispiel II, Stufen A und B, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Cyan-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- 11-on jeweils die äquimolare Menge der aus Tabelle B ersichtlichen Ketone einsetzt, erhält man nacheinander 11- ebenfalls aus Tabelle B ersichtlichen 11-Hydroxy-11- (3-R¹,R²-aminopropyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine und 11-(3-R¹,R²-Aminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin gemäß folgendem Reaktionsschema:

Tabelle B

Beispiel III 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

0,62 g 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-6,11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin und 6,2 g einer pulverförmigen Ni/Al-(1 : 1)-Legierung (BDH Chemicals Ltd., Pool England) in 50 ml 75%iger Ameisensäure werden 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Man kühlt die erhaltene dunkelrote Suspension ab, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, wäscht mit Ameisensäure und dampft zur Trockene ein. Man erhält 3,4 g (57%) des roten Öls, welches beim Abkühlen langsam kristallisiert. Man stellt das Oxalat des 2-Formyl- 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin her, indem man das erwähnte Produkt in sehr wenig Äthanol löst und die Lösung tropfenweise mit einer gesättigten Äthanollösung von Oxalsäure versetzt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin- oxalat vom Fp. 181°C (Zers.).

Wenn man von 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin ausgeht, erhält man dasselbe Produkt.

Analog Beispiel III, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die äquimolare Menge 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyl)-11-hydroxy-11H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin oder 2-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin einsetzt, erhält man 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden-11H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin, welches ein kristallines Oxalat (Salz) vom Fp. 185°C (Zers.) liefert.

Beispiel IV 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Ein Gemisch von 2,9 g 9-Jod-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin, 5,14 g Elektrolyt- Kupferstaub, 9 g Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und 20 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rühren am Dampfbad erhitzt. Anschließend kühlt man das Gemisch in Eis, versetzt es mit 75 ml Benzol, fügt tropfenweise 50 ml 10%ige Natronlauge hinzu, läßt das Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur stehen und filtriert es danach durch Diatomeenerde. Nach einer Benzolwäsche extrahiert man das Filtrat mit Benzol. Die vereinigten Benzolfraktionen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.

Beispiel V 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Analog Beispiel IV, wobei man jedoch anstelle des dort verwendeten 9-Jodderivats die äquimolare Menge 9-Brom-11- (3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin einsetzt, erhält man 9-Trifluormethylthio-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.

Beispiel VI 9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Ein Gemisch von 1 g 9-Jod-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin, 1 g Kupfer(I)- cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Gemisch in eine Lösung von 4 g Eisen(III)chlorid-hydrat in 25 ml 2n Salzsäure ein. Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. bei 60°C und extrahiert es dann dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat. Die saure, wäßrige Lösung wird sodann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man 9-Cyan-11-(3- dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin.

Analog Beispiel VI, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung die äquimolare Menge 9-Brom-11- (3-dimethylaminopropyliden)-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin einsetzt, erhält man 9-Cyan-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.

Beispiel VII Auftrennung der Isomeren von 11-(3-Dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Eine Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin in 35 ml Äthanol wird innerhalb von 20 Min. bei 25°C mit einer Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol versetzt. Anschließend rührt man das Gemisch 16 Std. bei 25°C und filtriert danach das unlösliche Oxalat ab. Man erhält 22,7 g (0,064 Mol) des rohen Oxalats des Isomeren I. Durch Umkristallisation aus 150 ml heißem Wasser erhält man 15,4 g des Oxalats des Isomeren I vom Fp. 188 bis 189°C (der Schmelzpunkt ändert sich bei weiterer Umkristallisation nicht).

Um das Filtrat des rohen Isomeren I aufzuarbeiten, macht man es alkalisch. Dabei erhält man 4,18 g (0,016 Mol) des rohen Isomeren II in Form der freien Base. Eine Lösung der rohen, freien Base in 80 ml Methanol wird mit 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure versetzt. Die erhaltene Lösung behandelt man 5 Min. unter Rückflußbedingungen mit Aktivkohle (Holzkohle). Anschließend filtriert man die Lösung, dampft das Filtrat ein, nimmt das zurückbleibende Öl in 100 ml Acetonitril auf und behandelt die Mischung neuerlich 5 Min. unter Rückflußbedingungen mit Aktivkohle. Die Kohlebehandlung wird noch zweimal wiederholt, wonach man die Lösung eindampft. Die zurückbleibende, halbfeste Substanz löst man in 100 ml Methanol. Man dampft die Lösung ein, löst das zurückbleibende Öl in 20 ml Acetonitril, impft die Lösung an und hält sie bei 5°C. Die sich abscheidenden Kristalle werden pulverisiert, abfiltriert und mit Acetonitril und schließlich mit Äther ausgewaschen. Man erhält 2,68 g (0,0075 Mol) des Oxalats des Isomeren II vom Fp. 110 bis 120°C.

Wie die Kernresonanzanalyse zeigt, besitzen beide Isomeren einen Reinheitsgrad von mindestens 90%.

Beispiel VIII Chromatographische Auftrennung der geometrischen Isomeren von 2-Formyl-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

3,2 g 2-Formyl-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin werden an 300 g Kieselgel adsorbiert. Man eluiert mit 2% Methanol in Chloroform, wobei man Fraktionen von 10 ml auffängt. Das erste Isomere läuft zwischen den Röhrchen (Fraktionen) 70 und 109 aus. Beim Abdampfen des Elutionsmittels von diesen Fraktionen erhält man 0,8 g eines Öls, welches beim Stehen fest wird. Es handelt sich um das Isomere I vom Fp. 104 bis 105°C. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren (1,62 g), schließlich erhält man 0,49 g des Isomeren II, indem man die Fraktionen 160 bis 210 zur Trockene eindampft.

Der Unterschied zwischen den beiden Isomeren läßt sich am besten durch die Kernresonanzanalyse veranschaulichen. Im Falle des Isomeren I absorbieren das Formylproton bei 9,56 Ppm und die N-(CH₃)₂-Protonen bei 2,10 Ppm; beim Isomeren II absorbieren das Formylproton bei 9,61 Ppm und die N-(CH₃)₂- Protonen bei 2,20 Ppm.

Analog Beispiel VIII, wobei man jedoch anstelle des dort eingesetzten 2-Formylderivats jeweils die äquimolare Menge der in den Beispielen I bis VI und XI und den Tabellen A, B beschriebenen Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepine einsetzt, erhält man die entsprechenden geometrischen Isomeren.

Beispiel IX 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-oxalat (Isomeres I)

1,4 g (4,8 mMol) 2-Formyl-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin (Isomeres I von Beispiel VIII), 0,7 g (10 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,85 g (12,5 mMol) Natriumformiat in 20 ml Äthanol werden 5 Min. am Dampfbad erhitzt. Anschließend dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert die erhaltene Lösung mit Methylendichlorid. Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhält man 1,4 g des Oxims.

Das Oxim wird in 10 ml Trichloracetonitril 15 Min. am Dampfbad erhitzt. Anschließend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Methylendichlorid. Nach dem üblichen Waschen und Trocknen erhält man 1,9 g rohes 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin in Form eines braunen Öls.

Man adsorbiert das Öl an 100 g Kieselgel und eluiert mit Chloroform; das erhaltene Trichloracetamid wird verworfen. Durch Elution mit 10% Methanol in Chloroform erhält man reines 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin in Form eines braunen Öls (0,84 g; 60%).

Man löst das Öl in 5 ml Äthanol und setzt es mit 300 mg Oxalsäure (in 0,5 ml Äthanol) um; auf diese Weise erhält man aus der freien Base das Oxalat (0,85 g; 45%) vom Fp. 217°C (Zers.).

Beispiel X 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-oxalat (Isomeres II)

Analog Beispiel IX, wobei man jedoch vom Isomeren II des 2-Formylderivats von Beispiel VIII ausgeht, erhält man 2-Cyan-6,11-dihydro-11-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-oxalat (Isomeres II); Fp. 223°C (Zers.).

Beispiel XI 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Stufe A:
Herstellung von 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-5H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on

Ein Gemisch von 5 g 6,11-Dihydro-2-formyl-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin-11-on, 2,5 g Äthylenglykol, 0,5 g p- Toluolsulfonsäure und 100 ml Toluol wird in einem zur Beseitigung des bei der Umsetzung abgespaltenen Wassers eingerichteten Apparat (Dean-Stark-Apparat) 16 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0°C ab, wäscht es rasch zweimal mit jeweils 50 ml eiskalter 5%iger Natriumcarbonatlösung und trocknet es über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin-11-on in Form eines Öls, welches einen für den Einsatz in der nächsten Stufe ausreichenden Reinheitsgrad aufweist.

Stufe B:
Herstellung von 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11- hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrrolo- [2,1-b][3]benzazepin

Analog Beispiel I, Stufe A, wobei man jedoch das Ketonacetat von Stufe A des vorliegenden Beispiels einsetzt, erhält man 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-- 5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.

Stufe C:
Herstellung von 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin

Eine Lösung von 3 g 6,11-Dihydro-2-(2-dioxolanyl)-11-hydroxy- 11-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin in 20 ml Äthanol mit einem Gehalt von 1 ml Wasser wird mit 2 g Oxalsäure versetzt und das erhaltene Gemisch 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden langer Kühlung auf 0°C erhält man das kristalline Oxalat von 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden) -6,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3] benzazepin vom Fp. 181°C (Zers.).

Analog Beispiel XI, Stufen A, B und C, wobei man jedoch von 2-Formyl-11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin-11-on ausgeht, erhält man 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin.

Beispiel XII Arzneipräparate

Man stellt eine typische Tablettenmischung mit einem Gehalt von 5 mg 2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)-11H- pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin pro Tablette her, indem man den Wirkstoff mit Calciumphosphat, Milchzucker und Stärke unter Aufwendung der aus der nachstehenden Tabelle ersichtlichen Mengen vermischt. Nach der gründlichen Durchmischung der Komponenten vermengt man die trockene Masse weitere 3 Minuten. Dann preßt man das Gemisch zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 129 mg. In analoger Weise können Tabletten erzeugt werden, welche 2-Formyl-11- (3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo [2,1-b][3]benzazepin, 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11- dihydro-5H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin oder eine beliebige der neuen Verbindungen der Erfindung enthalten.

Tablettenrezeptur

Bestandteilmg pro Tablette

2-Formyl-11-(3-dimethylaminopropyliden)- 11H-pyrrolo[2,1-b][3]benzazepin 5 Calciumphosphat52 Milchzucker60 Stärke10 Magnesiumstearat 1

Versuchsbericht

Die muskelrelaxierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird untersucht. Als Vergleichsversuch wird Cyclobenzaprin (Flexiban®), ein anerkannter Arzneistoff gleicher Wirkungsrichtung, herangezogen.

Als Versuchstiere werden ausgewachsene männliche und weibliche Katzen mit einem Körpergewicht von 2-4 kg verwendet. Die Tiere werden mit Äther betäubt. Die Luftröhre wird kanüliert, die Halsschlagadern werden abgeklemmt und die Scheitelbein- und Schläfenknochen werden entfernt, um die Hirnrinde freizulegen. Das Mittelhirn wird sodann vor dem Colliculus superior durchschnitten (präkolliluläre Dezerebrierung). Das Vorhirn wird durch Absaugen entfernt, die A. basilaris wird abgeklemmt, und Oxycel wird auf die Fossa nasalis und Fossa hypophyseos aufgebracht. Die Ätherzufuhr wird sodann abgebrochen, die Carotisklammern werden entfernt, und die Tiere werden in Leinenbinden gelegt, wobei die Hinterbeine frei hängen. Die Hinterbeine werden einzeln mit Federn an einen Grass FTO3-Kraft-Verschiebungs-Transducer zur Aufzeichnung der Reflexaktivität befestigt. Die Reflexe der Hinterbeine werden durch Platinelektroden (Grass E-2) aktiviert, die in 1 cm Abstand in ein Hinterbein unmittelbar vor der Achillessehne implantiert werden. Rechteckige Impulse von 1-5 msec Dauer mit einer Frequenz von 10 Hz werden 5 sec lang in Abständen von 10 min angelegt, wobei die Spannung ausreicht, um die maximalen ipsilateralen Beugereflexe und kontralateralen gekreuzten Streckreflexe hervorzurufen. Vor der Verabreichung der Arzneistoffe wird eine etwa 2stündige Stabilisierungsphase eingehalten. Die Arzneistoffe werden in Kochsalzlösung gelöst und intravenös in die Kopfvene in akkumulativen Dosen in Abständen von 10 min injiziert. Die akkumulative Dosis, die die Reflexe im Vergleich zu den Kontrollreflexen vor der Medikation um 70% oder mehr (ED₇₀) verringert, wird bestimmt. Die Arzneistoffinjektionen werden sodann abgebrochen, und die Aktivität wird weitere zwei Stunden verfolgt. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.

Es zeigt sich, daß die muskelrelaxierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung stärker als die entsprechende Wirkung von Cyclobenzaprin ist. Eine besonders günstige Wirkung ergibt sich bei den Verbindungen L-637, 520 und L-637, 510, d. h. den Verbindungen mit einem Cl-Substituenten in der 9-Stellung.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei die strichlierte Linie eine gesättigte oder ungesättigte Bindung anzeigt,
X Wasserstoff, eine Cyangruppe oder eine Formylgruppe bedeutet,
Y Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine Trifluormethylthiogruppe bedeutet und
R¹ und R² jeweils einen C_1-3-Alkylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der die strichlierte Linie, Y, R¹ und R² jeweils die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X_a die im Anspruch 1 angegebene Definition für X (mit Ausnahme der Formylgruppe) aufweist, dehydratisiert und gegebenenfalls (anschließend oder zuvor), wenn X_α-CN ist, eine Umsetzung mit einer Nickel/Aluminium- Legierung in Ameisensäure durchführt, wobei eine Verbindung mit X=CHO erhalten wird.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.