DE2022694C3

DE2022694C3 - alpha-(3,4-Dihydro-4-oxo-1H-2,3benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethylacetamid und Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE2022694C3
Application number: DE2022694A
Authority: DE
Inventors: Re P Da; E Massarani; I Setnikar; E Sianesi
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati SA
Priority date: 1969-05-09
Filing date: 1970-05-08
Publication date: 1975-06-19
Also published as: DE2022694B2; ZA703127B; FR2051511B1; GB1308022A; CA930360A; SE373585B; IL34479A0; DE2022694A1; ES378815A1; AT299222B; BE749672A; CH511249A; NL7006352A; FR2051511A1; DE2065333A1

Description

SO₁

N—C—C—N H₁

CH,

'5

2. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) o-Carboxy-N-(N',N'-dimethyl-carbamylmethy!)-benzylsulfonamid der Formel

in an sich bekannter Weise mit 3.4-Diiiydro-4-oxo 1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd-3-ylessi>isiiure de Formel

oder einem funktioneilen Derivat derselben kondensiert.

/H₂

c—

S-N

\

H₂

0

/

N

\

CH,

\

CH₃

O₂

Il

I]

\

r~<

S/

OH

(III)

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues 4-O.\odihydrobemothiazin - S - dioxyd sowie Verfahren zur Herstellung desselben.

Gegenstand der Erfindung ist «-(3,4-Dihydro-4-oxolH-2,3-benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethylacetamid der Formel

in an sich bekannter Weise unter Austritt von I Molekül Wasser cyclisiert, oder

b) daß man eine Verbindung der Formel

(Ia)

C-C-N
H,

CH,

CH,

am Stickstoffatom fähigen Verbindung umscl/t. oder

35

40

in an sich bekannter Weise mit einer zum Ersatz des Wasserstoffes durch die Gruppe der Formel

55

CH,

N-C-C—N

H₂ \

CH₃

45 Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I hat wertvolle therapeutische Eigenschaften. Vor allem hat sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und eignet sich besonders gut als Hypnoticum, Schlafmittel bzw. Narkoticum und krampfhemmendes Mittel.

Daher sind erfindungsgemäß auch Arzneimittel, welche aus obiger Verbindung als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen, vorgesehen.

In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche mit der erfindungsgemäßen Verbindung sowie der für ihre hervorragende hypnotische bzw. schlaffördernde und sedative bzw. beruhigende Wirkung bekannten Verg'eichssubstanz 2- Methyl- 3-o-tolyl-4-(3H)-chinazolinon (Methaqualon) und der für ihre hervorragende krampfhemmende Wirksamkeit bekannten Vcrgiciclissubstanz Phenyläthylbarbitursäure (Phenobarbital) zusammengestellt. Zur Ermittlung der Toxizität wurden die Substanzen weißen NMRI-Mäiiscn intraperitoneal verabreicht und zur Ermittlung der hypnotischen bzw. schlaffördernden und krampfhemmenden Wirkungen wurden die Substanzen weißen NMRI-Mäu-

sen peroral eingegeben. Die tödlichen Dosen bei 50% (LD₅₀-Werte) wurden 48 Stunden nach Verabreichunii der Substanzen ermittelt. Für die hypnotischen bzw" schlaffördernden Dosen bei 50% (HD₅₀-Werte) wurde die Hypnose bzw. Schlafförderung als mit dem Verschwinden des Aufrichtungsreflexes zusammenfallend angesehen. Zur Ermittlung der krampfhemmenden wirkung wurden die Tiere 30 Minuten nach Verabreichung der Substanzen einem Elektroschock unterworfen. Die krampfhemmende Dosis ist diejenine, welche 50% der Tiere schützt. Alle Dosen sindin mg/kg Körpergewicht angegeben.

Tabelle 1

Formel

Verbindung
Bezeichnung

ij-(3,4-Dihydro-4-oxo-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd-3-yl )-Ν,Ν-dimethyIacetamid

LD₅₀-Werl

1620

HD₅₀-Werl

150

Krampf-

hemmendc

Dosis

60 Formel I

Verbindung	LD₅₀-	HD₅₀
	Wert	Wert
Bezeichnung
2-Methyl-3-o-tolyl-	605	159
4-(3 H)-chinazolinon
(Vergleichssubstanz)
Phenyläthyl-	250
barbitursäure
(Veraleichssubstanz)

Krampf-

!hemmende

Dosis

50

Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung viel bessere therapeutische: Indizes hat als die Vergleichssubstanzen. Der therapeutische Index der erfindungigemäßen Verbindung hinsichtlich der krampfhemmenden Wirkung (27) ist auch besser als der des aus de: deutschen Auslegeschrift 1 111 191 bekannten (l,4-Butansuitamo)-p-benzoIsuifonamides (20). Die erfindungsgemäße Verbindung ist also den Verbindungen des Standes der Technik überlegen.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I gibt es verschiedene Synthesemöglichkeiten, die durch das folgende Formelschema dargestellt sind.

Formel IV Formel I

H₂ H₂

C C

SO₂ H₂O ,; γ SO₂ H₂N-R

N-R

Formel IX

C —S —Cl
/V/H₂ O₂

—H,0

C —S—N
V/ H₂ O₂

CN

Formel VIII

C—S—N
V^H2 °2

C-OH

Forme] VIl

Formel XI

M = Wasserstoff oder Alkaliatom

C —SO₃M /V/H,

C-SO₃M V/H₂

Formel X

M = Wasserstoff oder Alkaliatom

CH₁

R =■- -CH₂-CO-N

CH₃

Eines der Verfahren des obigen Formelschcmas besteht im Cyclisieren von o-Carbo\y-N-(N'.N'-dimethyl - carbamylmethyl) - benzylsulfonamid (Formel III), zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Polyphosphorsäureoder einer Mischung von Eisessig und wasserfreiem Natriumacetat, gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäureanhydrid. Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel III kann durch Hydrolyse entweder des entsprechenden Carbonsäureamides (Formel V) oder des entsprechenden Nitriles (Formel VIII) erhalten werden.

Gemäß einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, bei welchem eine Verbindung der Formel

Beispielsweise kann also die Gruppe der Formel

(Ia)

Ν—Η

in an sich bekannter Weise mit einer zum Ersatz des Wasserstoffatoms durch die Gruppe der Formel

Il ,

—C—C—N

CH,

am Stickstoffatom fähigen Verbindung umgesetzt wird, vorgesehen.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, bei welchem Dimethylamin der Formel

CH₃

Η—Ν

CH₃

in an sich bekannter Weise mit 3,4-Dihydro-4-oxo-1H - 2,3 -benzothiazin - S - dioxyd - 3 - ylessigsäure der Formel

SO,

Ν —C—C-OH
H₂

(Vl)

oder einem funktioneilen Derivat derselben, vorzugsweise dem Chlorid, kondensiert wird, vorgesehen.

—C-H,

-C-N

CH₃

durch Kondensation des 3,4 - Dihydro - 4 - οχ οίο I H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd-3-ylacetylchlorides mit Dimethylamin der Formel

CH₃

H-N

CH₃

gebildet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

•H3.4-Dihydro-4-oxo-l H-2,3-benzothia/in-S-dioxyd-3-yl)-N.N-dimethylacetamid

(Formel I)

Es wurde eine Mischung aus 9,41 g (0,04 Mol) des Kaliumsalzes von 3.4-Dihydro-4-oxo-2.3-benzothiazin-S-dioxyd und 4,86 g (0,04 Mol) N.N-Dimethylfz-chloracetamid 2 Stunden lang auf 100 C. 1 Stunde lang auf 120 C und 1 Stunde lang auf 160 C erhitzt. Die Reaktionsmasse wurde nach dem Kühlen in Chloroform wieder aufgenojnmen, und die Lösung wurde mit einer verdünnten Lösung von Na₂CO₃ und mit Wasser gewaschen. Aus der organischen Phase verblieb nach dem Trocknen und Eindampfen ein im wesentlichen aus dem erwünschten Produkt zusammen mit einer geringen Menge des am Sauerstoff substituierten Isomers(Lactimform) bestehender Rückstand übrig. Die Reinigung dieses Materials wurde in der Weise erzielt, daß dessen feine Suspension in 400 cm³ einer 20%igen wäßrigen Lösung von Na₂CO₃ 5 Stunden lang unter Rühren bzw. Schütteln auf 60 bis 70 C erhitzt wurde. Nach dem Stehenlassen bei

~ 0 C wurde der feste Stoff gewonnen, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,1g. Schmelzpunkt: 163 bis 165 C, nach dem Umkristallisieren aus Älhylacetat 165 bis 167' C.

so Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete Kaliumsalz von 3,4-Dihydro-4-oxo-l H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd wurde durch unter Rühren bzw. Schütteln erfolgendes Behandeln einer Suspension von 82 g (0,416 Mol) 3,4 - Dihydro - 4 - oxo -1 H - 2,3 - benzothiazin-S-dioxyd in 800 cm³ Methanol mit 208 cm³ 2-n methylalkoholischer Kalilauge erhalten. Zunächst wurde eine Lösung erhalten, aus welcher sich das Salz rasch ausschied. Dieses wurde nach dem Einengen auf ein geringes Volumen in nahezu quantitativer Ausbeute gewonnen und bei 100"C unter Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 249 bis 251 C.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro-4-oxo-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd wurde nach einer der folgenden Verfahrensweisen erhalten:

a) Es wurde eine Lösung von 5,9 g (0.03 Mol) o-Cyanbcnzylsulfonamid in 300 cm³ Wasser mit einem Gehalt an 2,4b (0,06MoI) Natriumhv-

droxyd 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kohle behandelt, filtriert und unter Kühlen in Eis mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Der ausgeschiedene weiße feste Stoff wurde gewonnen, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,4g. Schmelzpunkt: 221 bis 224° C.

b) Es wurden 1,96 g (0,01 Mol) 3,4-Dihydro-4-imino-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd in 20 cm·¹ einer n-Natronlauge 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Ab da wurde wie unter a) weiter vorgegangen, wodurch 1,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227° Cerhalten wurden.

c) Es wurden 1,96 g (0,01 Mol) 3,4-Dihydro-4-imino-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd in 20 cm³ einer η-Salzsäure suspendiert, und die Mischung wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 1,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227° C gewonnen.

d) Es wurden 2,14 g (0,01 Mol) o-Carbamylbenzylsulfonamid, welches nach der folgenden Verfahrensweise e) erhalten wurde, 4 Stunden lang in 20 cm³ einer η-Natronlauge zum Sieden erhitzt. Nach der Behandlung wie unter a) wurden 1,7 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 227 C erhalten.

e) 3,4 - Dihydro - 4 - oxo - 1 H - 2,3 - benzothiazin-S-dioxyd bildete sich zusammen mit o-Carbamylbenzylsulfonamid, wenn o-Chlorcarbonylbenzylsulfochlorid mit Ammoniak behandelt wurde. Zu diesem Zweck wurden zu 180 cm³ bei OC mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem konzentriertem Ammoniak portionsweise unter Rühren brw. Schütteln 7,6 g (0,03 Mol) o-Chlorcarbonylbenzylsulfochlorid zugegeben,und danach wurde das Rühren bzw. Schütteln 2 Stunden lang fortgesetzt, wobei die Temperatur auf OC gehalten wurde. Es wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum bis zur Entfernung des größten Teiles des Ammoniaks eingeengt, worauf sich ein weißes festes Produkt ausschied, welches gewonnen, gewaschen und unter Entfärben mil Kohle aus Wasser kristallisiert wurde. Ausbeute: 3,3 g (weiße Kristalle). Schmelzpunkt: 208 bis 21Γ C.

Durch Ansäuern der Mutterlaugen, aus welchen das rohe Diamid gewonnen wurde, wurde 3.4-Dihydro-4-oxo-! H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd erhalten. Ausbeute: 0,6g. Schmelzpunkt: 216 bis 220° C; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Wasser und Äthanol: 225 bis 227° C.

Das bei der obigen Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete o-Cyanbenzylsulfonamid wurde wie folgt erhalten:

Es wurde eine Lösung von 11,65 g (0,054MoI) ο - Cyanbenzylsulfochlorid (hergestellt nach P. Ruggli, Helv.Chim.Actal4, 544 [1931]) in cm³ Chloroform, 200 cm³ Ammoniak von 24 Grad Baume unter Rühren bzw. Schütteln und Kühlen in Eis rasch zugetropft. Es wurde noch einige Minuten gerührt bzw. geschüttelt, bis bei unterbrochenem Rühren bzw. Schütteln die Chloroformschicht klar wurde. Dann wurden die Phasen getrennt, und aus der wäßrigen Schicht wurden durch Einengen unter vermindertem Druck 7,2 g weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 13TC erhalten.

Durch Einengen der Chloroformphase auf ein geringes Volumen wurde noch 0,85 g brauchbares Produkt erhalten.

Das bei den obigen Verfahrensweisen b) und c) als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro-4-imino-1 H-2,3-benzolhiazin-S-dioxyd wurde wie folgt erhalten:

Es wurde zu 20 cm³ konzentrierter Schwefelsäure 0,785 g (0,004MoI) o-Cyanbenzylsulfonamid zugegeben, es wurde bis zur Bildung einer Lösung gerührt bzw. geschüttelt und auf einem siedenden Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Eis eingegossen und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Der ausgeschiedene weiße feste Stoff wurde gewonnen, gewaschen und aus Wasser kristallisiert. Ausbeute: 0,64 g (weiße Kristalle). Schmelzpunkt: 270 bis 272 C (unter Zersetzung).

Das bei der obigen Verfahrensweisee) als Ausgangsstoff verwendete o-Chlorcarbonylbenzylsutfochlorid (Formel IX) wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 2,38 g (0,010MoI) o-carboxybenzylsulfonsaures Natrium mit 4,16g (0,020MoI) Phosphorpentachlorid innig vermischt, wobei der exotherme Ablauf der Umsetzung mittels Kühlens in Eiswasser gesteuert wurde. Dann wurde 4 Stunden lang in einem Bad von 80 C erhitzt. Es wurde gekühlt, die Reaktions-

• mischung wurde mit Eis behandelt und etwa ¹Z₂ Stunde lang bis zur vollständigen Zersetzung des POCl₃ in einem Eisbad stehengelassen, wodurch ein fester Stoff erhalten wurde, der gewonnen, mit Eiswasser gewaschen, unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und unter Entfärben mit Kohle aus wasserfreiem Petrolälher kristallisiert wurde. Ausbeute: 1,5 g (weiße Kristalle). Schmelzpunkt: 56 bis 58 C.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete o-carboxybenzylsulfonsaure Natrium wurde wie folgt erhalten:

Es wurde eine Mischung aus 8,3 g (0,035 Mol) des Monohydrates von o-cyanbenzylsulfonsaurem Natrium (hergestellt nach P. Ruggli, HeIv. Chim. Acta 14. 543 [1931]) und 40cm³ einer 10%igen (als Gewicht in Volumkonzentration ausgedrückt) wäßrigen Natronlauge 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurde filtriert, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert (gegebenenfalls wurde entfärbt und filtriert), auf etwa 20 cm³ eingeengt und bei 0^c C stehengelassen, wodurch sich weiße Kristalle, welche gewonnen und bei 105 C unter Vakuum getrocknet wurden, ausschieden. Ausbeute 6,5 g. Schmelzpunkt: 295 bis 300⁰C; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol 300⁰C.

Beispiel 2

a-(3,4-Dihydro-4-oxo-3 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd)-3-yl)-N,N-dimethylacetamid

(Formel I)

Es wurde eine Mischung aus 12 g (0,04MoI ο - Carboxy - N - (Ν',Ν' - dimethyl - carbamylmethyl)-benzylsulfonamid, 16g wasserfreiem Natriumacetat

160 cm³ Eisessig und 16 cm³ Essigsäureanhydric 7 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Danach wurde unter vermindertem Druck einge-— dampft, der Rückstand wurde in Eiswasser wieder auf genommen, mit Natriumbicarbonat behandelt, unc nach dem Digerieren wurde das feste Produkt gewon

nen, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5.9 μ. Schmelzpunkt: 165 bis 167 C.

Analyse fur C₁₂H₁₄N₂O₄S:

Berechnet... C 51,05, H 5,0, N 9,92%;
gefunden .... C 50,91, H 5,30, N 9,59%.

Beispiel 3

i(-(3,4-Dihydro-4-oxo-l H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd-3-yI)-N,N-dimethylacelamid

(Forme! I)

Es wurden 2,55 g 3-(Carboxymethyl)-3,4-dihydro-4-0X0-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd mit 20 cm³ wasserfreiem Benzol und 1,1 cm³ Thionylchlorid 8 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei für den Ausschluß von Feuchtigkeit Sorge getragen wurde. Die Mischung wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in wasserfreies Benzol aufgenommen, und es wurde erneut unter Vakuum eingedampft, und diese Folge von Arbeitsgängen wurde noch 2mal wiederholt. Dem in 50 cm³ wasserfreiem Benzol gelösten Rückstand wurden 11 cm³ einer 8,15gewichtsprozentigen benzolischen Lösung von Dimethylamin (in Volumkonzentration ausgedrückt) zugetropft, wobei gerührt bzw. geschüttelt und die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren bzw. Schütteln 1 Stunde lang in einem Eisbad und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, der feste Stoff wurde gesammelt und in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung digeriert, worauf der feste Stoff erneut gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 2,4 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Äthylacetat in Gegenwart von Kohle 1,45 g weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167"C ergab.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3-(Carboxymethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd wurde nach der folgenden Verfahrensweise erhalten:

Es wurde 0,56 g (0,002 Mol) 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4 - dihydro - 4 - oxo -1 H - 2,3 - benzothiazin - S - dioxyd in 3 cm³ Wasser und 1 cm³ konzentrierter Salzsäure -suspendiert, und die Suspension wurde bis zur Erzielung einer vollständigen Lösung (etwa 3 Stunden)

ίο zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung mit Kohle behandelt, siedend filtriert und kristallisieren gelassen, wodurch sich 0,45g Produkt ergab. Schmelzpunkt:

190 bis 192'C.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3 - (Carbäthoxymethyl) - 3,4 - dihydro - 4 - oxo - 1 H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd wurde nach der folgenden Verfahrensweise erhalten:

Es wurden 10 g 3,4-Dihydro-4-oxo-l H-2,3-benzothiazin-S-dioxyd in 75 cm³ 99,9%igem Äthanol suspendiert. Es wurde 10 Minuten lang gerührt bzw. geschüttelt, worauf der Suspension eine durch Lösen von 1,17 g Na in 75 cm³ 99,9%igem Äthanol bereitete Lösung zugetropft und 30 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde. Es wurde gekühlt, und es wurden immer noch unter Rühren bzw. Schütteln 5,69 cm³ Bromessigsäureäthylester in Mischung mit 50 cm³ 99,9%igem Äthanol zugetropft. Daraufhin wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde zur Trockene eingedampft, der Rück-

stand wurde in 180 cm³ einer 5%igen Natronlauge aufgenommen, es wurde 4mal mit je 100 cm³ Äther extrahiert und 2mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers unter Vakuum verblieben 4,5 g eines weißen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 100' C, welcher unmittelbar in der folgenden Stufe eingesetzt werden konnte.

Claims

Patentansprüche:

1. «-(3,4-Dihydro-4-oxo-l H-2.3-benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethyIacetamid der Formel

c) daß man Dimethylamin der Formel

CH,

/
Η — Ν