DE2124953C3

DE2124953C3 - N-substituierte 3,4-Dlhydro-2H-1,2benzothiazin-S-dioxydderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2124953C3
Application number: DE2124953A
Authority: DE
Inventors: Paolo Prof. Da Re; Elena Prof. Massarani; Ivo Prof. Setnikar; Enrico Dr. Mailand Sianesi
Original assignee: Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co Lugano (schweiz)
Current assignee: Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co Lugano (schweiz)
Priority date: 1970-06-11
Filing date: 1971-05-19
Publication date: 1975-07-03
Also published as: IL36248A; CH523906A; GB1337478A; FR2094180B1; BE762273A; DE2124953A1; NL7102509A; FR2094180A1; ZA713102B; DE2124953B2; IL36248A0; ES388284A1

Description

worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel
R¹

— N

R,

in welch letzterer R, für ein Wasserstoffatom steht und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen geradkcttigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt.

2. (3,4-Dihydro-2 H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yI)-N-(isopropyl)-acetamid.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehr Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

;i) 3.4-Dih\dro-2H-l.2-beiizolhia/in-S-dio\\d der Formel

" NH

mit einer Verbindung der allgcP:-.-inen Formel O

0—C-C-R

H,

Uli)

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist und 0 Tür ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest steht, kondensiert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ij

N C-C-Q'
H,

(IV)

worin Q' für ein Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-R

worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist. kondensiert.

Gegenstand der Erfindung sind N-substituierte 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxydderivate der »Ugemeinen Formel

Worin R eine Gruppe der Formel

im welch letzterer R₁ für WasscrstolT steht und R₂ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Vcr-. bindungcn.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Vor allem haben sie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und eignen sich besonders gut als Sedaliva bzw. Beruhigungsmittel, als Hypnotica, Schlafmittel bzw. Narkotica und als krampfhemmcndc Mittel.

Daher sind erfindiingsgemüß auch Arzneimittel, welche aus einer bzw. mehreren der obisien Verbindungen und üblichen Hilfs- und Tragerstoffen bestehen, vorgesehen.

Als besonders bevorzugte Verbindung sei (3.4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-N-(isopropyl)-acetamid genannt.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der für ihre hervorragende hypnotische bzw. .schlaffördernde und sedative bzw. beruhigende Wirkung bekannten Verglcichssubstanz 2-Methyl-3-o-tolyl-4-(3 H)-chinazolinon (Methaqualon) und der für ihre hervorragende krampfhemmende Wirksamkeit bekannten Vergleichssubstanz Phenyläthylbarbitursäure (Phenobarbital) zusammengestellt. Zur Ermittlung der Toxizität wurden die Substanzen weißen NMRI-Mäusen intraperitoneal verabreicht, und zur Ermittlung der hypnotischen bzw. schlaffördernden und krampfhemmenden Wirkungen wurden die Substanzen weißen NMRI-Mäusen peroral eingegeben. Die tödlichen Dosen bei 50",, (LD₅₀-Werte) wurden 48 Stunden nach der Verabreichung der Substanzen ermittelt. Für die hypnotischen bzw. schlaffördernden Dosen bei 50",, (HD,₀-Werte) wurde die Hypnose bzw. Schlafförderiing als mit dem Verschwinden des Aufrichtungsreflexes zusammenfallend angesehen. Zur Ermittlung der krampfhemmenden Wirkung (AcD₅₀-Werte) wurden die Tiere 30 Minuten nach Verabreichung der Substanzen einem Elektroschock unterworfen. Die kramplTiemmende Dosis ist diejenige, welche 50",, der Tiere schützt. Alle Dosen sind in mg/kg Körpergewicht angegeben.

S . /(X

N-C-C-R

i H,

Vcrhinduna Nr.	I	-NH₂
1	H
	-N-C₂H₅
■>	H
	-N-ISo-C₃H₇
3	H
	— r
4	^-C,H,

2-Methyl-3-o-tolyl-4-(3H)-chinazolinon
(Vergleichssubstanz)

Phenyläthylbarbitursäure (Vergleichssubstanz)

LD,„-\Vcrl	1ID₄„-Wcrl	AcD₅₀-WeH
1000		50
870	240
680	100
560	122	28
605	159	...
250		50

Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich mindestens einer Indikation bessere bzw. etwa gleiche therapeutische Indizes haben als die Vergleichssubstanzen. Die therapeutischen Indizes der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der krampfhemmenden Wirkung sind auch besser als bzw. gleich dem des aus der deutschen Auslegeschrift 1111191 bekannten (M-Butansultamo)-p-benzolsulfonamides (20). Es ist auch zu bemerken, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um einer neuen Körperklasse angehörende Verbindungen mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem handelt, einen neuen, d.h. anderen Wirkungsmechanismus zeigen als die Verbindungen des Standes der Technik.

Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) durch in an sich bekannter Weise erfolgende Kondensation von 3,4-Dihydro-2H-l.2-benzothiazin-S-dioxyd der Formel

UI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

—C-C-R
H₁

(HI)

worin R wie oben festgelegt ist und Q für ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest steht. Diese Kondensation wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels durchgeführt :

durch in an sich bekannter Weise erfolgende Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin Q' für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen niederen Alkoxyrest steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-R

worin R wie oben festgelegt ist.
Das 3.4-Dihydro-2 H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd (Formel II), welches im obigen Verfahren a) ein Ausgangsmateiial ist, ist eine neue Verbindung, welche auf verschiedenen Wegen, die durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden, erhalten worden sein kann.

	1.	5	2	124 953
	2.			F'nrmelschemu
NH, · HCI *J\/ '*		NaNC₂. HCl		S — Cl
*\ }\* C-CN H₂	SO,. Cu₂Cl,		C- CN H₂
Verbindung A			Verbindung B

KOH

S (J, K

C CN H,

Verbinduni; Γ:

NH₃ H, i H,O

S — NH,

SO,

C-CN

Verbinduni: C C- C-H, H,

Verbindung

H,

N-

NH, · HCl

I. NaNO,. HCI

C—C—CI

H₂ H₂

Verbindung G

2. SO₂. Cu₂Cl₂

Verbindung D

I NH₃ 2. NaOH

C—Cl
H₂ H₂

Verbindung H

Wie es im obigen Formelschema dargestellt ist, kann vom o-Aminophenylacetonitrilhydrochlorid (Verbindung A) ausgegangen werden, indem dieses letztere in salzsaurer Lösung diazotiert und darauffolgend das Diazoniumderival mit einer essigsauren Lösung von SO₂ in Gegenwart von Cu₂Cl₂ als Katalysator behandelt wird, wodurch das o-Cyanmcthylbenzolsulfochlorid (Verbindung B) erhalten wird; dieses wird durch Einwirkung von Ammoniak in o-Cyanmethylbenzolsulfonamid (Verbindung C) überführt. Durch katalytische Hydrierung dieses Zwischenproduktes in Gegenwart von Palladium-Kohle und in saurem Medium wird das gewünschte 3.4-Dihydro-2H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd (Verbindung D bzw. Formel II) erhalten.

Bei einer Abwandlung wird das o-Cyanmcthylbenzolsulfochlorid (Verbindung B) durch Hydrolyse mit Hilfe von KOH in o-cyanmethylbenzolsulfonsaures Kalium (Verbindung E) überführt, welches durch katalylische Reduktion in Gegenwart \on Palladium-Kohle o-(2-AminoäthyI)-benzolsulfonsäure (Verbindung F) liefert. Diese letztere wird in Gegenwart von POCl₁ in der Wärme unter Austritt von Wasser und Bildung des gewünschten 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzolhiazin-S-dioxydes (Verbindung D bzw. Formel FI) cyclisiert.

Dieses Ausgangsmatcrial (Verbindung D bzw. Formel II) kann auch noch von o-(2-ChIoräthyl)-anilinhydrochlorid (Verbindung G) ausgehend erhalten werden. Dieses letztere ergibt durch Diazoticren in salz-

saurer Lösung und darauffolgendes Behandeln mit einer essigsauren Lösung von SO₂ in Gegenwart von Cu₂Cl₂ als Katalysator o-(2-ChloräthyI)-bcnzolsulfochlorid (Verbindung H). welches durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Ammoniak und Natriumhydroxyd in der Wärmezum gewünschten 3.4-Dihydro-2H-l,2-bcnzotliiazin-S-dioxyd (Verbindung D bzw. Formel II) cyclisicrt wird.

Die Zwischenprodukte o-Cyanmethylbenzolsulfo-'•hlorid (Verbindung B). o-Cyanmethylbcnzolsulfonamid (Verbindung C), o-cyanmethylbenzolsullbnsaures Kalium (Verbindung E). o-(2-Aminoälhyl)-benzolsulfonsäure (Verbindung F) und o-(2-Chloräthyl)-benzolsulfochlorid (Verbindung H) sind neue Verbindungen.

Zur Herstellung des im obigen Verfahren b) als Ausgangsmaterial verwendeten Bcnzothiazinderivatcs (allgemeine Formel IV) wird das 3.4-Dihydro-2H-1.2-benzothiaziii-S-dioxyd (Verbindung D bzw. Formel II) mit einem Halogenalkansäurealkylester in Gegenwart eines alkalischen Mittels behandelt, wodurch der entsprechende Benzothiazin-N-alkansäurcalkylester (allgemeine Formel IV mit Q' = Alkoxyrest) erhalten wird, welcher durch Behandlung mit NaOH zur Saure verseift wird. Die freie Säure wird durch Behandlung mit SOCl₂ in der Wärme in das Chlorid (allgemeine Formel IV mit O' = Chloratom) übergeführt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

(3.4-Oihydro-2H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-acetamid

(Verbindung 1)

35

Es wurden 7.15 g(3.4-Dihydro-2 H-1.2-benzothiazin-S-dio\yd-2-vl)-cssigsäiireälhylester in 50cm^J mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gelassen, wobei von Zeit zu Zeit gerührt bzw. geschüttelt wurde. Danach wurde mit 80 cm³ Methanol verdünnt, einige Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, mit Kohle entfärbt und filtriert. Durch Kühlen wurden 4.7 c weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173 C kristallisiert.

Die Mutterlaugen wurden auf 30 cm' eingeengt, und es wurde noch 0.6 g Produkt mit den charakteristischen Eigenschaften des obigen Produktes erhalten.

Analyse für C₁₀H₁₂N₂O₃S:

Berechnet C 49,98. H 5.03. N 11.66",,:

gefunden: C 50.06. H 5.02. N 11.63",,.

55

Der vorstehend als Ausgangsstoff verwendete (3.4-Dihydro-2H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-essigsäureäthylester wurde wie folgt erhalten:

Es wurden zu einer Lösung von 1,49 g Natrium in 100 cm³ absolutem Alkohol 11.85 g (0.064 Mol) in 125 cm³ absolutem Alkohol gelöstes 3.4-Dihydro-2 H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd zugegeben. Die Mischung wurde mit 10.8 g (0.064 MoI) Bromessigsäureäthylester behandelt und 60 Minuten lang unter RückfluP erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedämpft und der Rückstand mit 3"„iger Nalriumhydroxydlösung behandelt. Es -Aiirde mit Äther extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert. So wurden 6 g Produkt in Form eines sehr viskosen hellgelben Öles mit einem Siedepunkt von 215 C/l mm Hg erhalten.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazJn-S-dioxyd wurde nach einer der folgenden Verfahrensweisen erhalten:

a) Es wurde auf einem Wasserbad eine Suspension von 0,3 g (1,25 Mi!limol)-o-(2-Chloräthyl)-benzolsulfochlorid in 3 cm³ konzentriertem Ammoniak erhitzt. Das suspendierte Material schmolz zunächst und wurde dann wieder fest. Nach Zugabe von 2 cm³ 5gewichtsprozentiger Natriumhydroxydlösung in Volumkonzentration ausgedrückt wurde die Mischung noch ¹I₂ Stunde erhitzt, dann gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Es fiel ein fester Stoff aus, welcher nach dem Kristallisieren aus Wasser 0,19 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157 C ergab.

b) Es wurden 7,04 g (0,035 Mol) o-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonsäurc mit 70 cm³ POCl₃ behandelt, und die Mischung wurde V J₁ Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mit Eis und etwa 20gewichtsprozentiger NaOH-Lösung in Volumkonzentration ausgedrückt behandelt. Die alkalische Lösung wurde in der Hitze mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure angesäuert. So wurden 3,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 154.5 bis 155,5 C in Form von Lamellen bzw. Blättchen erhalten; nach dem Kristallisieren aus Wasser schmolz es bei 157 bis 158 C.

O Es wurden 1 K)g(0,56Mol)kristallisicrteso-Cyanmethylbenzolsulfonamid in 3,65 1 Methanol gelöst, die Lösung wurde in der Hitze mit Kohle behandelt und filtriert, zum mit Eis gekühlten Filtrat wurden 730 cm³ Wasser. 73 cm konzentrierte Salzsäure und 15 g 10"„ige Palladium-Kohle zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Die Absorption erfolgte langsam und dauerte etwa 8 Stunden. Es wurde filtriert, unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und in der Kälte stehengelassen, und das ausgefallene Produkt wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und in einem heißen Luftstrom getrocknet. So wurden 82 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 158 C erhalten.

Das bei der obigen Verfahrensweise a) als Ausgangsstoff verwendete o-(2-Chloräthyl)-benzolsulfochlond wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 34.5 g (0.18 MoI) in einer Mischung aus 20 cm' Wasser. 20 cm³ Eisessig und 40 cm³ konzentrierter Salzsäure suspendiertes o-(2-Chloräthyl)-anilinhydrochlorid (Bennet. ü.M., und Hafez. MM. in J. Chem. Soc. 1941, 287) mit einer Lösung von 12.5 g (0.18 Mol) Natriumnitrit in 30 cm³ Wasser bei 5 C diazotiert. Daraufhin wurde die eiskalte Lösung mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter Rühren bzw. Schütteln auf einmal in eine Mischung aus 180 cm³ Eisessig. 54 g SO₂. 11 g Cu₂Cl₂ und 200 cm³ Benzol eingegossen. Es wurde auf 25 C erhitzt, um die Reaktion in Gang zu bringen, welche danach exotherm verlief, wobei die Temperatur auf C stieg Nach 30 Minuten wurde mit 300 cm³ Was-

509 627/172

scr verdünnt, die Benzolphase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbliebene braune Öl (31 g) wurde destilliert, wobei die bei 117 bis 121°C/0,4 mm Hg siedende Fraktion, die aus einem gelblichen Öl, welches nach Kühlen zum großen Teil fest wurde, bestand, gewonnen wurde; der feste Stoff wurde auf einem porösen Teller oder auf einem Filterpapier gepreßt, mit ein wenig Petroläther behandelt und gewonnen. So wurden 11 g praktisch weißes festes Produkt erhalten. Nach dem Kristallisieren aus Ligroin schmolz es bei 43 bis 45 C.

Die bei der obigen Verfahrensweise b) als Ausgangsstoff verwendete o-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonsäure wurde wie folgt erhalten:

Es wurde eine Lösung von 30,1 g (0,128 Mol) o-cyanmethylbenzolsulfonsaurem Kalium in 1800 cm³ Methanol mit 100 cm³ konzentrierter Salzsäure behandelt. Es wurde in Eis gekühlt und nach dem Abfiltrieren des Kaliumchlorides wurde die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck über 5 g 10"„iger Palladium-Kohle hydriert. Anschließend wurde filtriert, der Katalysator wurde mit heißem Wasser gewaschen, die Filtrate wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus wäßrigem Alkohol kristallisiert. So wurden 18 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von > 300 C erhalten.

Das vorstehend als Ausgangsstoffverwendeteo-cyanmethylbenzolsulfonsaure Kalium wurde wie folgt erhalten:

Es wurden 23,94 g (0,111 Mol) kristallisiertes o-Cyanmethylbenzolsulfochlorid in 1250 cm³ Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 12,45 g in 65 cm³ Methanol gelöstem Kaliumhydroxyd behandelt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Zunächst wurde das pulverförmige Kaliumchlorid abgetrennt; sobald sich Kristalle in Form von Nadeln an den Behälterwänden abzuscheiden begannen, wurde filtriert und bei 0 C stehengelassen. Es schieden sich 16,5 g Produkt aus, durch Einengen der Mutterlaugen auf ein geringes Volumen wurde eine zweite Kristallfraktion erhalten, die nach dem Abtrennen und Kristallisieren aus 85 volumenprozentigem Methanol in Volumkonzentration ausgedrückt noch 5 g Produkt ergab. Es wurde aus einer Mischung aus Methanol und Wasser kristallisiert, und nach dem Trocknen unter Vakuum über P₂O₅ wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von > 300 C erhalten.

Das bei der obigen Verfahrensweise c) als Ausgangsstoff verwendeteo-Cyanmethylbenzolsulfonamid Wurde wie folgt erhalten:

Es wurde die Chloroformlösung des o-Cyanmethylbenzolsulfochlorides aus 253 g (1,5 MoI) o-Aminophenylacetonitril-hydrochlorid \₂ Stunde lang mit tinem mäßigen Ammoniakgasstrom behandelt, wobei die Temperatur auf 20 bis 30 C gehalten wurde. Es wurde in Eis gekühlt, und der feste Stoff wurde gewonnen, wobei mit ein wenig Chloroform gewa- »chen wurde. Der feste Stoff wurde kurz in einem heißen Luftstrom zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet, zur Entfernung des Ammoniumchlorides In Wasser suspendiert und in einem heißen Luftstrom getrocknet. So wurden 157 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160 C erhalten. Durch Kristallisieren aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser und Entfärben mit Kohle wurden 141 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163 C erhalten.

Das vorstehend als Ausgangsstoff verwendete o-Cyanmethylbenzolsulfochlorid wurde wie folgt erhalten :

Es wurden 253 g (1,5 Mol) o-Aminophcnylacetonilrilhydrochlorid (hergestellt durch Salzbildung aus o-Aminophcnylacetonitril [Rousseau, V., und Lindwall, H.G., in J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 3047]) in 1 1 konzentrierter HCl suspendiert und mit 103,5 g (1,5 Mol) in 225 cnr¹ Wasser gelöstem Natriumnilril bei 5 bis 7 C diazotiert. Daraufhin wurde filtriert, und die eiskalte Lösung des Diazoderivates wurde unmittelbar danach in Anteilen in eine Mischung aus 1500 cm³ Essigsäure und etwa 180 g SO₂ eingegossen, wobei die Mischung gerührt bzw. geschüttelt und ihr gleichzeitig zu wiederholten Malen nacheinander insgesamt etwa 30 g Cu₂CI₂ in einer Weise zugesetzt wurden, daß eine kräftige Reaktion eingeleitet und aufrechterhalten wurde (es wurde eine starke Stickstoffentwicklung und eine starke Schaumbildung erhalten). Es wurde noch 1 Stunde gerührt bzw. geschüttelt, mit Wasser verdünnt (Endvplumen der Suspension: etwa 5 1), der gelbe feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, trocknen gelassen bzw. gepreßt und in der Kälte in 3 1 Chloroform gelöst; die Chloroform lösung wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter gleichzeitiger Behandlung mit EnI-färbungskohle in der Kälte filtriert, und diese Chloroformlösung selbst wurde zur Herstellung des o-Cyanmethylbenzolsulfonamides verwendet. Wenn eingedampft und der Rückstand mit ein wenig Ligroin oder 95"„igem Äthylalkohol gewonnen wurde, wurde das o-Cyanmethylbenzolsulfochlorid mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111 C (aus einer Mischung aus Benzol und Ligroin) erhalten.

Beispiel 2

(3.4-Dihydro-2H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-N-(äthyl (-acetamid

(Verbindung 2)

Es wurde 0.54 g (0,78 cm³) [0,012 Mol] Monoäthylamin zu l,07"g (0.004 Mol) in 10 cm³ Äthanol gelöstem(3,4-Dihydro-2 H-1.2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-essigsäureäthylester zugegeben. Das Ganze wurde in einem verschlossenen Behälter bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehengelassen, wobei von Zeit zu Zeit gerührt bzw. geschüttelt wurde. Es wurde kurze Zeit zurr. Sieden erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wurde fest. Er wurde in Äther suspendiert, und der feste Stoff wurde durch Saugfiltration gewonnen.

So wurden 0,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 103.5 bis 105.5 C durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol unter Entfärben mit Kohle erhalten.

Analyse für C₁₂H₁₆N₂O₃S:

Berechnet.. C 53,70, H 6,01, N 10.44, S 11.95%; gefunden .. C 53,83. H 6.01. N 10.35, S 12.19%.

Beispiel 3

(3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-N-(isopropyl)-acetamid

(Verbindung 3)

Es wurden zu einer aus 4,7 g (0,204 Grammatom) metallischem Natrium in 200 cm³ Methanol erhaltenen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur 36,64 g (0,2 Mol) 3,4-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-S-dioxyd zugegeben, und die Mischung wurde etwa 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und gerührt bzw. geschüttelt. Nach dem K ühlenaufRaumtemperatur wurden 27,86 g (0,204 Mol) N-Isopropyl-a-chloracetamid zugegeben, und die Mischung wurde während 3 Stunden unter Rühren bzw. Schütteln erneut zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Methanol fast vollständig abdestillierl, und der Rückstand wurde in 200 cm Methylenchlorid aufgenommen; die organische Lösung wurde 4mal mit je 100 cm³ 0,5 n-NaOH-Lösung und 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Benzol und Hexan kristallisiert, und so wurden 44 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C erhalten.

Analyse für C₁₃H₁₈N₂O₃S:

Berechnet. . C 55,30, H 6,42, N 9,92, S 11,36%; gefunden .. C 55, 25, H 6,44, N 9,77, S 11,53%.

Beispiel 4

(3,4-Dihydro-2 H-1,2-benzothiazin-S-dioxyd-2-yl)-N-(propyl)-acetamid

Die Verbindung wurde nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Sie zeigte nach dem Kristallisieren aus Benzol und Hexan einen Schmelzpunkt von 59 bis 62°C.

Analyse für C₁₃H₁₈N₂O₃S:

Berechnet.. C 55,29, H 6,42, N 9,92, S 11,35%; gefunden .. C 55,57, H 6,25, N 9,95, S 11,38%.

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte 3,4-Dihydro-2H-1.2-benzothiazin-S-dioxvddeiivate der allgemeinen Forme!

./ΟΛ ϋ

i if ■ N-C-C

1 I I H₂